MXPA04012879A - Grageas de bupropion de liberacion controlada. - Google Patents

Abstract

La formulacion a proteger, son grageas de liberacion controlada de bupropion de concentracion de 25 mg hasta 500 mg, que buscan realizar con menor dosis y en tomas unicas al dia poder obtener el mismo efecto terapeutico, el cual funciona como un tratamiento para la depresion, coadyuvante para suprimir el tabaquismo, ademas de disminuir su efectos secundarios.

Description

FORMULACION DE GRAGEAS DE BUPROPION DE LIBERACION CONTROLADA CAMPO DE LA INVENCION Tecnología Farmacéutica OBJETO DE LA INVENCIÓN El objeto de realizar una formulación de grageas de liberación controlada, es que en dicha formulación el principio activo se libere de forma lenta, pero continua con la finalidad de que nos proporcione ventajas terapéuticas de su efecto de liberación sostenida, ofreciendo con control de las reacciones adversas, con una disminución en el número de tomas al día.

En otro estudio se evalúo si realizaba una sola toma o si se espaciaban las tomas, encontrándose que cuando se deben espaciar las tomas a los pacientes para disminuir los efectos adversos, aun así se encontraron efectos adversos debido a que no todos los pacientes eliminaban el producto a la misma velocidad.

ANTECEDENTES Antecedentes de Bupropion y Formula Química.

El bupropión es una aminocetona con actividad noradrenérgica y dopaminérgica aprobado por la FDA para tratar depresiones, derivado de la clorpropiofenona.

Su nombre químico es l- S-clorofeni ^-til^l-dimetileti aminoj-l-propanona, con un peso molecular de 239.75 g/mol, su formula molecular es C13H18 5CINO. Éste medicamento es utilizado solo como antidepresivo y como coadyuvante para suprimir el habito del tabaquismo, se señala además que el tratamiento comienza con dosis de 100 y 150 mg diarios, los cuales se pueden administrar en una toma diaria.

Este medicamento, sirve como antidepresivo, además de ser un coadyuvante para suprimir el tabaquismo ayuda al tratamiento para retirar el hábito de fumar y se le ha asociado para la ayuda de bajar de peso. El bupropión es presentado en la forma farmacéutica de grageas de liberación prolongada, nuestra innovación es que son grageas de liberación controlada SBK, para mantener por largos periodos los niveles terapéuticos del fármaco del paciente y a una misma concentración, a diferencia de la liberación prolongada que libera por largo periodos del tiempo el activo pero sin regular las cantidades liberadas del medicamento.

FORMULA ESTRUCTURAL O Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. El bupropión es un inhibidor de la norepinefrina, serotonina y la dopamina, aunque su mecanismo de acción es desconocido se presume que actúa sobre los sitios noradrenérgicos y dopaminérgicos, Zarrindast y Colaboradores concluyeron en un estudio hecho en ratas que el mecanismo de acción del bupropión es a través de un mecanismo dopaminergico, lo cual refuerza la teoría anterior.

El caso del bupropión la manera de cómo actúa cuando se utiliza como coadyuvante para suprimir el tabaquismo tampoco es conocido, ya que se presumía que este un antagonista de la nicotina, pero estudios elaborados por Richard Young y Glennon, demostraron que el bupropión no es un antagonista de la nicotina.

Por lo anteriormente mencionado, y lo que se ha encontrado en funciones del bupropión, nos ayuda a inferir que el bupropión es un estabilizador del estado de ánimo (como antidepresivo), además de como coadyuvante a dejar de fumar.

Farmacocinética.

Posteriormente a una administración oral, el bupropión se encuentra en plasma a las 2 horas, tiene una vida media de 14 horas, después de una administración simple 6 horas después solo se encuentra en plasma el 30 % del bupropión con referencia a la concentración máxima, aun todavía no se ha establecido la relación de la concentración de bupropión y la cantidad administrada.

Se ha observado que cuando se administra el bupropión junto con los alimentos el efecto terapéutico se retarda aproximadamente una hora, por lo que es aconsejable no tomar junto con los alimentos.

Efectos adversos. En los datos combinados de los estudios de monoterapia, el bupropión en concentración de 300 mg y de 400 mg, se observa que entre mas se incremente la dosis de bupropión a los pacientes estos, incrementan los síntomas de efectos adversos. Por ejemplo, los reportes de agitación, rash, náusea y migraña tuvieron una frecuencia significativamente menor que en los pacientes bajo tratamiento con menor dosis de bupropión, que en los pacientes tratados con una dosis significativamente mayor de bupropión tabla 1. La frecuencia global de erupción cutánea fue semejante en todos los grupos de tratamiento, a pesar de las dosis relativamente altas de bupropion utilizada durante el primer mes de los estudios de doble ciego.

Tabla 1.

Como se observa en la tabla anterior los efectos adversos reportados más frecuentemente en los estudios controlados con placebo de bupropion como tratamiento adicional son el rash, náusea, agitación, y migraña.

Aunque estos eventos se reportaron más frecuentemente en los pacientes tratados con bupropion que en los que son tratados con placebo, las diferencias rara vez alcanzaron relevancia estadística, ya fuese en los estudios individuales o en un meta-análisis de cuatro estudios controlados.

Los eventos adversos reportados en los estudios abiertos de tratamiento adicional para los adultos y los reportados espontáneamente, son cualitativamente semejantes a los reportados en los estudios controlados, pero también se han reportados los siguientes efectos adversos insomnio, anorexia, boca seca, dolor de cabeza, náuseas constipación y dolor abdominal, por lo que no hay que descartar todos estos efectos cuando se administre bupropión al paciente.

Descontinuaciones. En los estudios clínicos, las descontinuaciones del tratamiento con bupropión por eventos adversos se presentaron con baja frecuencia. En un (0.4 %) cuando hubo incremento significativo de bupropión de 300 mg/día a 450 mg/día. Aunque se hicieron pruebas de que tanto toleraban los pacientes el bupropión y se encontró que a dosis de 600 mg/día se incrementa la incidencia de ataques en los pacientes a 2.3 %, a 900 mg/día la incidencia se incrementa a 2.8%.

En otro estudio se evalúo si realizaba una sola toma o si se espaciaban las tomas, encontrándose que de preferencia se deben espaciar las tomas a los pacientes para disminuir los efectos adversos, pero aun así encontraron efectos adversos debido a que no todos los pacientes eliminaban a la misma velocidad el bupropión, entre los factores que favorecen los efectos adversos del fármaco están los siguientes.

? Paciente. Si este tiene un trauma en la cabeza o es propenso a ataques, tumores de sistema nerviosos central, o si tiene cirrosis hepática.

? Situación clínica. Se observa que se incrementan las reacciones adversas si el paciente es alcohólico, o utiliza sedantes, si es adicto a las drogas o si es diebetico.

? Medicamentos. Entre los medicamentos que interaccionan y causan reacciones adversas con el bupropion se encuentran los psicóticos, los antidepresivos, la teofilina y las benzodiazepinas.

DESCRIPCION DE LA INVENCION DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Manejo del medicamento. El medicamento que contiene bupropión que se encuentra en el mercado como Anfebutamona (bupropión) como principios activos, es utilizado como un antidepresivo, además de ser utilizado como coadyuvante para suprimir ei hábito del tabaquismo, el cual se encuentra como grageas de liberación prolongada Manejo del medicamento a proteger. El medicamento también contiene el principio activo Anfebutamona (bupropión), proponemos su uso como grageas de liberación controlada.

Cantidades Utilizadas En las presentaciones de grageas que hay, son de 150 mg, Las dosis que se administran es la siguiente: 150 mg al día, toma única, en caso de requerir 300 mg/día la toma es dos veces al día, con un espacio mínimo de 8 horas entre cada toma. Cualquier incremento de dosis debe ser con intervalos mínimos de 1 semana.

En el tratamiento que proponemos deben utilizar dosis 100, 150 y 300 mg cada 24 horas y continuar con una dosis de mantenimiento a las mismas concentraciones de 100, 150 o 300 mg/día, sin incremento de dosis debido a que la liberación controlada libera en forma regulada el fármaco en el organismo, en caso de incrementar dosis debe ser al juicio del medico que lleva al tratamiento.

Las diferencia de las dosis son únicamente las que nosotros proponemos, una dosis de 100, 150 y 300 mg/día y que la liberación del fármaco que se encuentra en el mercado es de liberación prolongada, pudiendo ser hasta 2 tomas al día con un espacio mínimo de 8 horas y la liberación de nuestro producto es controlada con una sola toma cada 24 horas.

Se prefiere proteger la siguiente invención entre un rango de 25 y 500 mg de bupropión con grageas de liberación controlada; al inicio el tratamiento también inicia con 100 y 150 mg, las dosis de mantenimiento son 100 a 300 mg, la diferencia es que una toma cada 24 horas, y administraciones iguales o menores a 300 mg.

Como se ha usado. Este medicamento a sido utilizado en el tratamiento de la depresión y como coadyuvante para suprimir el tabaquismo. La presente invención propone su uso en el tratamiento de la depresión también y como coadyuvante para suprimir el tabaquismo, la única diferencia son las tomas que se le administran al paciente que es única cada 24 horas y no es mayor a 300 mg/día.

Procedimiento para la formulación. La finalidad de querer obtener grageas de liberación controlada, es debido a que el bupropión provoca crisis epilépticas a los pacientes cuando se incrementan sus dosis diarias, mayores de 300 mg, como se reporta anteriormente que hay una incidencia de 0.4 % de crisis a los pacientes que se les han administrado concentraciones de 450 mg/día y de 2.8 % cuando es de 900 mg/día. Para ello se busca liberar el producto de manera continua sin la necesidad de varias tomas, las cuales se aconseja que sean tomas únicas al día, además de que el paciente no consuma o se le administre cantidades mayores de bupropión a 300 mg/día, disminuyendo con esto los efectos secundarios que presenta el bupropión.

Diferencias. La diferencia con el medicamento existente en el mercado. La forma farmacéutica es de liberación controlada, la cual nos proporciona mayor control del tiempo de liberación de principio activo, pero manteniendo constantes los niveles terapéuticos del fármaco en sangre, mientras que las grageas del innovador son de liberación prolongada lo cual hace que el fármaco se libere durante mucho tiempo pero no regula los niveles de la liberación del fármaco.

Otra diferencias es las tomas en forma repetida con el innovador en ocasiones son necesarias 2 o más tomas según los prescrito por el medico para alcanzar cubrir la cantidad del fármaco en el día, cantidades que incluso son de 450 mg, para poder alcanzar el efecto terapéutico.

Beneficios.

Los beneficios del medicamento es que su forma farmacéutica se encuentra en grageas de liberación controlada las dosis es una toma cada 24 horas, beneficio del tratamiento a pacientes con depresión, el otro beneficio que se encontró debido a que, son dosis menores a 300 mg/día se reducen los efectos secundarios y tóxicos que son provocados por el principio activo al mantener los niveles terapéuticos, pero no incrementa mayor concentración para causar los efectos secundarios.

Biodisponibilidad. En el caso de grageas aún no se puede indicar que es más biodisponible debido a que no se ha realizado el estudio de comparación.

FORMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA PARA (Bupropión), F.F. GRAGEAS DE LIBERACION CONTROLADA FORMULA CUALITATIVA: Cada gragea de liberación controlada contiene contienen: Bupropión Clorhidrato 25 a 500 mg Excipiente c.b.p 1 tableta FORMULA CUANTITATIVA: Se evapora durante el proceso.

La que en tabla anterior se describe, es un medicamento que sirve como antidepresivo y coadyuvante para el tratamiento de dejar de fumar este producto va a liberar el fármaco por periodos prolongados de tiempo sosteniendo los niveles de concentración en sangre, por lo que al ingerirse debe se libera de forma lenta para absorberse en el organismo por periodos prolongados, conservando con ello los niveles terapéuticos de fármaco en sangre y por consiguiente disminuyen el numero de tomas del paciente y alcanzando un óptimo aprovechamiento del fármaco en el paciente.

En esta fórmula el bupropión es el principio activo que va a realizar el efecto farmacológico y las reacciones secundarias.

La hidroxipropilmetil celulosa 100,000 y la polivinilpirrolidona son los excipientes que realizarán la matriz, debido a las características de ambos excipientes, en el cual uno es soluble en soluciones acuosas mismas que absorben al principio activo y la polivinilpirrolidona es insoluble en soluciones acuosas, ésto nos ayuda a retardar que la liberación del fármaco. Esta matriz en particular dá la liberación sostenida al bupropión, debido a que aunque se probó la formulación con otros excipientes que nos dan la liberación controlada, éstos no se ajustaron a los parámetros de calidad requeridos, debido a que liberaban el principio activo en poco tiempo, o lo retardan más de lo esperado, por lo que cuando se probo esta matriz de hidroxipropilmetil celulsa 100,000 y polivinilpirrolidona se observó que llibera conforme a los requerimientos esperados.

La tableta para tener propiedades de volumen y flujo, además para la compactación se le adicionó la lactosa monohidratada y la lactosa monohidatada malla 200 como el diluentes de la gragea.

El estearato de magnesio y el ácido esteárico son utilizados como lubricantes y el dióxido de silicio como antiadherente, cuya finalidad de ambos es proporcionarle al polvo la lubricación y fluidez respectivamente adecuada para evitar que el mismo se pegue a los punzones de la tableteadora, además de evitar problemas de variación de peso durante la compresión de grageas.

El resto de excipientes se mezclan y se dispersan en agua. Estos son utilizados para recubrir la tableta con cierto limite de espesor, y los cuales va dar origen a la gragea la parte estética, observándose ésta lisa en toda su superficie, además que evita el sabor del principio activo. En esta tabla lo único que se dice o indica es la formulación de la gragea a proteger.

PROCESO DE FABRICACIÓN DE GRAGEAS. 1. Tamizar a través de la malla establecida las materias primas. 2. Colocar en el siguiente orden al mezclador de listón las materias primas. a. Hidroxipropilmetil celulosa. b. Polivinilpirrolidona. c. Clorhidrato de Bupropión d. Lactosa Monohidratada. e. Lactosa Monohidratada malla 200 Una vez colocadas las materias primas anteriormente mencionadas, proceder a mezclar el tiempo establecido.

Posteriormente después de haber realizado la mezcla, sin bajar el producto colocar las siguientes materias primas. a. Dióxido de Silicio. b. Estearato de Magnesio. c. Acido esteárico 5. Proceder a mezclar el tiempo establecido, una vez terminado de mezclar bajar el producto, recolectarlo y proceder a tabletear según las especificaciones establecidas. 6. Una vez tableteado el producto, proceder a recubrir. Para ello se prepara la suspensión con las materias primas que se describen a continuación: a. Etilcelulosa. b. Agua purificada. 7. Una vez hecha la suspensión proceder a recubrir la grageas según especificaciones establecidas; una vez terminado de recubrir bajar el producto y proceder a acondicionar.

Claims (1)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito de manera suficiente y clara mi invención, considero como una novedad y por lo tanto redamo de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas: Butrew tiene mejor control en su liberación, debido a que la disolución del sistema SBK - 24 horas, es 10 al 20 % en una hora, alcanzando una liberación gradual en las siguientes 4 a 8 horas y una liberación total del 100% en 24 horas. Bupropión es una gragea de liberación controlada denominado sistema SBK, mismo que se ha desarrollado en base a excipientes de una tecnología actual que nos permite un mejor control de la liberación del principio activo. ' De acuerdo a las presentaciones del bupropión que va desde 25 mg a 500 mg se ajustarían a las diversas necesidades de la práctica médica, lo que nos permite con este sistema, diseñar dosis individualizadas.

1. FORMULACION DE GRAGEAS DE LIBERACION CONTROLADA DE BUPROPION CARACTERIZADO POR: Contener los siguientes componentes. De 25 mg hasta 500 mg de Bupropion. De 15.0 % hasta 40 % de Hidroxipropilmetil celulosa. De 4.0 % hasta 10.0 % de Polivinilpirrolidona. De 10.0 % hasta 40.0 % Lactosa Monohidratada. De 10.0 % hasta 40.0 % Lactosa Monohidratada Malla 200. De 0.5 % hasta 2.0 % de Estearato de Magnesio. De 0.5 % hasta 2.0 % de Acido Esteárico. De 0.5 % hasta 2.0 % de Dióxido de Silicio. De 0.01 % hasta 2.0 % de Alcohol Etílico. De 3.0 % hasta 10.0 % de Etilcelulosa. De 3.0 % hasta 10.0 % Agua Purificada. Se reclama la composición de acuerdo a la reivindicación 1 donde se prefiere la siguiente formulación de grageas de liberación controlada para las siguientes concentraciones. PRINCIPIO ACTIVO: CLORHIDRATO DE BUPROPION 115.20 mg 172.80 mg 345.6 mg EXCIPIENTES: HIDROXIPROPILMETIL CELULOSA 33.77% 33.77% 30.00% POLIVINILPIRROLIDONA 4.00 % 4.00 % 3.50 % LACTOSA MONOHIDRATADA 24.50 % 24.50 % 20.50 % LACTOSA MONOHIDRATADA 24.50 % 24.50 % 24.50 % MALLA 200 ACIDO ESTEARICO 1.0 % 1.0 % 0.83 % DIOXIDO DE SILICIO 1.0 % 1.0 % 1.0 % ESTEARATO DE MAGNESIO 1.0 % 1.0 % 1.0 % RECUBRIMIENTO: ETILCELULOSA 1.44 % 1.44 % 1.44 % AGUA PURIFICADA 1.017 % 1.017 % 1.017 % TOTAL 225.0 mg 425.0 mg 425.00 mg Se reclaman las grageas de liberación controlada de acuerdo a la reivindicación 1, así como las concentraciones en que se especifican sus composiciones. El uso de las grageas de liberación controlada de acuerdo a la reivindicación 2, la dosis administrada para un sostenimiento de tratamiento con bupropión va de 100 mg/día hasta 300 mg/día. El uso de acuerdo a la reivindicación 4 donde la dosis preferida de sostenimiento utilizada es de 100 , 150, 225 y 300 mg/día.