EP1307195A2 - Cilansetron enthaltende arzneimittel zur behandlung nicht-obstipativer männlicher ibs-patienten - Google Patents

Cilansetron enthaltende arzneimittel zur behandlung nicht-obstipativer männlicher ibs-patienten

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EP1307195A2
EP1307195A2 EP01954044A EP01954044A EP1307195A2 EP 1307195 A2 EP1307195 A2 EP 1307195A2 EP 01954044 A EP01954044 A EP 01954044A EP 01954044 A EP01954044 A EP 01954044A EP 1307195 A2 EP1307195 A2 EP 1307195A2
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EP
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cilansetron
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ibs
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treatment
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Werner Cautreels
Claus Rudolf Steinborn
Heinz Günter KRAUSE
Steven David Caras
Egbertus Hendrikus Evert Biesheuvel
Albertus Hermannus Dirk Plekkenpol
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Solvay Pharmaceuticals GmbH
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Definitions

  • the present invention relates to a new medical use of cilansetron or its acid addition salts.
  • Cilansetron is a 5HT 3 receptor antagonist, which falls under the scope of the European patent EP 0 297 651 Bl and which has the chemical name (R) - (-) -4, 5, 6, 8, 9, 10- hexahydro- 10- [(2-methyl-lH-imidazol-l-yl) methyl] -llH-pyrido- [3, 2, 1-j] -carbazol-11-one carries.
  • European patent EP 0 601 345 B1 already discloses the use of, inter alia, cilansetron for the production of pharmaceutical preparations for the treatment of functional disorders of the lower intestinal tract associated with increased sensitivity to pain and / or abnormally accelerated stool passage in the colon area in larger mammals and humans.
  • non-constipative diarrhea-predominant IBS patient group
  • WO 99/17755 mentions alosetron, which in clinical trials showed significantly better efficacy in female IBS patients compared to efficacy in male IBS patients. In these clinical trials, male test subjects treated with alosetron did not find any significant improvement in their condition compared to the placebo group.
  • cilansetron is stated to be within the scope of the disclosure.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBS refers to a group of symptoms associated with pain and / or a feeling of discomfort in the lower abdomen and changed bowel activities such as diarrhea, constipation (constipation) or alternating diarrhea and constipation. Since no clearly definable physiological or other organic findings can be cited as the cause of IBS, the medical diagnosis of this disease is usually based on the absence or presence of a number of symptoms which are generally regarded as typical for IBS and, for example, in the " Ro e Criteria "(cf. WG Thompson et al., Gastroent. Int. 2 (1989) 92-95; WG Thompson et al., Gut 45/11 (1999) II 43 - II 47; WG Thompson, Lancet 341 ( 1993) 1569 - 1572).
  • cilansetron can preferably be used in the form of the cilansetron hydrochloride.
  • the cilansetron hydrochloride monohydrate is usually used.
  • Further pharmacologically acceptable acid addition salts of cilansetron are known from EP 0 297 651 B1.
  • BID dosage a dosage of 5HT 3 receptor antagonists
  • TID dosage a dosage of IBS patients of both sexes.
  • Examples of 5HT 3 receptor antagonists which can be administered more advantageously in triple daily doses include alosetron, azasetron, dolasetron, granisetron, indisetron, itasetron, lerisetron, ondansetron, ramosetron, tropisetron and (R) -zacoprid. It has proven to be particularly advantageous for the treatment of IBS patients of both sexes to administer cilansetron or its pharmacologically acceptable acid addition salts and / or solvates to the patients three times a day, for example in doses between 1 mg and 16 mg per administration.
  • cilansetron or a pharmacologically acceptable acid addition salt of cilansetron can be contained according to the invention in solid or liquid pharmaceutical preparations together with customary pharmaceutical auxiliaries and / or carriers.
  • solid preparations are orally administrable preparations such as tablets, dragees, capsules, powders or granules or suppositories.
  • These preparations can pharmaceutically customary inorganic and / or organic carriers, such as. B. talc, milk sugar or starch in addition to pharmaceutically customary auxiliaries, for example lubricants or tablet disintegrants.
  • Liquid preparations such as suspensions or emulsions of cilansetron can contain the usual diluents such as water, oils and / or suspending agents such as polyethylene glycols and the like. Additional auxiliaries can also be added, e.g. B. preservatives, flavor corrections and the like.
  • Cilansetron or a pharmacologically acceptable acid addition salt of cilansetron can be mixed and formulated with the pharmaceutical auxiliaries and / or carriers in a manner known per se.
  • cilansetron or an acid addition salt can be mixed, for example, with the auxiliaries and / or excipients in a conventional manner and granulated wet or dry. The granules or powder can be filled directly into capsules or pressed into tablet cores in the usual way. If desired, these can be dragged in a known manner.
  • the active ingredient is mixed with cornstarch and fine powdered lactose in a mixer.
  • the resulting mixture is moistened with a 20% solution of polyvinylpyrolidone (Kollidon 25 R from BASF) in demineralized water. If necessary, further demineralized water is added.
  • the moist granulate is passed through a 2 mm sieve. , dried on trays at 40 ° C and then passed through a 1 mm sieve (Frewitt machine). After mixing the granules with magnesium stearate and talc, tablets with a weight of 114 mg are pressed therefrom, so that each tablet contains 4 mg of active ingredient.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cilansetron für die Behandlung von nicht-obstipativen männlichen IBS-Patienten.

Description

Cilansetron enthaltende Arzneimittel zur Behandlung nicht-obstipativer männlicher IBS-Patienten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von Cilansetron oder dessen Säureadditions- salzen.
Cilansetron ist ein 5HT3-Rezeptor-Antagonist, welcher unter den Umfang des europäischen Patentes EP 0 297 651 Bl fällt und welcher den chemischen Namen (R) - (-) -4, 5 , 6, 8, 9, 10- Hexahydro-10- [ (2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl] -llH-pyrido- [3 , 2 , 1-j ] -carbazol-11-on trägt.
Aus dem europäischen Patent EP 0 601 345 Bl ist bereits die Verwendung von unter anderem Cilansetron zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von mit erhöhter Schmerzempfindlichkeit und/oder anomal beschleunigter Stuhlpassage im Colonbereich verbundenen funktioneilen Störungen der unteren Darmwege in größeren Säugetieren und Menschen bekannt. Zu den funktioneilen Störungen, welche durch u. a. Cilansetron behandelbar sind, zählt beispielsweise auch das "Irritable Bowel Syndrome" (= IBS, Reizdarm- syndrom) , insbesondere in Verbindung mit einer anomal beschleunigten Stuhlpassage durch das Colon.
In der internationalen Patentanmeldung, Veröffentli- chungs-Nr. WO 99/17755, werden 5HT3-Rezeptor-Antagonisten beschrieben, welche sich besonders gut zur Behandlung von nicht-obstipativen (= Diarrhoe-prädominante IBS-Patienten- gruppe; im Gegensatz zu der Obstipations-prädominanten IBS- Patientengruppe) weiblichen IBS-Patienten eignen. Als Beispiel wird in der WO 99/17755 Alosetron genannt, welches in klinischen Versuchen eine deutlich bessere Wirksamkeit an weiblichen IBS-Patienten zeigte, verglichen mit der Wirksamkeit an männlichen IBS-Patienten. An mit Alosetron behandelten männlichen Testpersonen wurde in diesen klinischen Versuchen keine aussagekräftige Verbesserung des Befindens gegenüber der Placebo-Gruppe festgestellt. In einer Ausführungsform des Anmeldungsgegenstandes der WO 99/17755 wird u„ a. auch Cilansetron als unter den Umfang der Offenbarung fallend angegeben.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Cilansetron gleichermaßen zur Behandlung von nicht-obstipativen männlichen und weiblichen Patienten, welche am Reizdarmsyndrom (= IBS) leiden, geeignet ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder Solvaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe des Reizdarmsyndroms (= IBS) bei nicht-obstipativen männlichen Patienten.
IBS bezeichnet eine Gruppe von mit Schmerzen und/oder einem Gefühl des Unwohlseins im Unterleib sowie veränderten Darmaktivitäten einhergehenden Symptomen wie Diarrhöe, Obstipation (= Konstipation) oder wechselweise Diarrhöe und Obstipation. Da bislang noch keine eindeutig faßbaren physiologischen oder anderen organischen Befunde als Ursache für IBS angegeben werden können, stützt sich die ärztliche Diagnose dieser Krankheit üblicherweise auf das Fehlen oder Vorhandensein einer Reihe von Symptomen, welche allgemein als typisch für IBS angesehen werden und beispielsweise in den "Ro e Criteria" (vgl. W. G. Thompson et al . , Gastroent. Int. 2 (1989) 92 - 95; W. G. Thompson et al . , Gut 45/11 (1999) II 43 - II 47; W. G. Thompson, Lancet 341 (1993) 1569 - 1572) festgehalten sind. Erfindungsgemäß kann Cilansetron vorzugsweise in Form des Cilansetron-Hydrochlorids eingesetzt werden. Üblicherweise wird das Cilansetron-Hydrochlorid-Monohydrat eingesetzt. Weitere pharmakologisch verträgliche Säureadditions- salze von Cilansetron sind aus der EP 0 297 651 Bl bekannt.
Klinische Untersuchungsdaten belegen die überraschende Eignung von Cilansetron zur Behandlung von nicht-obstipativen IBS-Patienten von gleichermaßen männlichem wie weiblichem Geschlecht :
In einer 12-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie mit Zufallsauswahl ( "rando ized" ) und parallelen Versuchsgruppen wurde die Wirkung von Cilansetron auf nicht-obstipative IBS-Patienten beiderlei Geschlechts untersucht. Als nicht-obstipative Patienten wurden im Rahmen der Studie IBS-Patienten angesehen, deren KrankheitsSymptome den "Rome Criteria" (s. o.) entsprachen und deren Stuhlbeschaffenheit und Stuhlhäufigkeit die folgenden Kriterien erfüllte:
i) <25 % durch Obstipation beeinträchtigte IBS-Ereignisse.
ii) Als nicht-obstipativ charakterisiert entsprechend den
"Rome criteria" (s. o., Personen, welche nicht <3 Darmbewegungen (= "bowel movements") pro Woche und/oder harte/klumpige Stuhlbeschaffenheit aufweisen) .
iii) <4 Tage (aufeinanderfolgend oder nicht aufeinanderfolgend) ohne Darmbewegung während einer zweiwöchigen Beobachtungsperiode (= "run-in period") .
iv) Durchschnittliche Stuhlbeschaffenheit >4 (entsprechend der "Bristol-Stuhlskala" ) während einer zweiwöchigen Beobachtungsperiode . Ebenfalls wurden solche Patienten in die Studie einbezogen, sofern sie die Frage nach Schmerzen/Gefühl des Unwohlseins im Unterleib nur in <50 % der Fälle mit "Nein" beantworteten oder welche ihre Schmerzen/ihr Gefühl des Unwohlseins im Unterleib für <2 mal während einer zweiwöchigen Beobachtungsperiode als "einschränkend" beurteilten.
Es wurde Cilansetron in Dosierungen von 1, 2, 8 und 16 mg eingesetzt. Wöchentlich wurden die Patienten auf "angemessene Linderung" (= Primärer Wirksamkeits-Parameter) ihrer IBS-Symptome hin überprüft (Bauchschmerzen wie Schmerzen im Abdomen, anomale Darmtätigkeit) . Bauchschmerzen wie Schmerzen im Abdomen, Stuhlbeschaffenheit und Stuhlhäufigkeit wurden täglich von den Patienten bewertet (= Sekundäre Wirksamkeits- Parameter) .
In einem vorläufigen Ergebnis der Doppelbindstudie wurden die Daten von insgesamt 454 Patienten (297 weibliche Patienten und 157 männliche Patienten) ausgewertet und in der nachfolgenden Tabelle aufgetragen. Entsprechend den der klinischen Doppelblindstudie zugrundeliegenden Kriterien wurden in den beiden Patienten-Untergruppen der männlichen IBS- Patienten und der weiblichen IBS-Patienten die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Erfolgsquoten betreffend die "angemessene Linderung" der IBS-Symptome festgestellt:
Tabelle
Der "primäre Wirksamkeits-Parameter" entspricht der Erfolgsquote (= "responder rate") auf die den Patienten wöchentlich gestellte Frage, ob sie im Verlauf der jeweils vorangegangenen Woche eine "angemessene Linderung" ihrer IBS- Symptome (Schmerzen/Gefühl des Unwohlseins im Unterleib; anomale Darmaktivitäten) erfahren hätten. Als "Erfolgsperson" (= "responder") wird ein Patient oder eine Patientin angesehen, welcher/welche wenigstens vier Wochen lang behandelt wurde und welcher/welche die ihm/ihr gestellte Frage ob eine "angemessene Linderung" seiner/ihrer IBS-Symptome eingetreten sei, wenigstens für die Hälfte seiner/ihrer Behandlungsperiode mit "Ja" beantwortet hat.
Nach dem Abschluß der Doppelblindstudie konnten die Daten von insgesamt 471 Patienten (308 weibliche Patienten und 163 männliche Patienten) ausgewertet werden. Die abschließenden Erfolgsquoten wurden zu 40 % für die Placebo- gruppe, 62 % für die Dosis 1 mg Cilansetron (TID) , 53 % für die Dosis 2 mg Cilansetron (TID) , 55 % für die Dosis 8 mg Cilansetron (TID) und 63 % für die Dosis 16 mg Cilansetron (TID) bestimmt. Die Erfolgsquoten waren bei der männlichen Patientengruppe und bei der weiblichen Patientengruppe sehr ähnlich. Die größten Unterschiede wurden bei der Dosierung 1 mg Cilansetron (TID) beobachtet.
Aus den vorstehend angegebenen Daten ist ersichtlich, daß die nicht-obstipativen IBS-Patienten beiderlei Geschlechts auf die Behandlung mit Cilansetron in allen untersuchten Dosierungen ansprechen.
Besonders überraschend ist die durch die vorgenannten Untersuchungsergebnisse belegte Wirksamkeit von Cilansetron bei der Behandlung nicht-obstipativer (= Diarrhoe-prädominan- ter) männlicher IBS-Patienten, da der Fachmann aus dem Inhalt der WO 99/17755 den Schluß ziehen mußte, Cilansetron sei - ebenso wie Alosetron - vorzugsweise nur zur Behandlung nicht-obstipativer weiblicher IBS-Patienten geeignet.
Vorbekannte 5HT3-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung von IBS üblicherweise zweimal täglich (= "BID-Dosie- rung") verabreicht. Als vorteilhafter zur Behandlung von IBS-Patienten beiderlei Geschlechts erweist es sich jedoch, 5HT3-Rezeptor-Antagonisten statt dessen dreimal täglich, beispielsweise in Dosierungen von jeweils 1 mg bis 16 mg an IBS- Patienten beiderlei Geschlechts zu verabreichen (= "TID- Dosierung"). Besonders bevorzugt ist es, die dreimal tägliche Einnahme von 5HT3-Antagonisten über den Tag zu verteilen und insbesondere nach den Hauptmahlzeiten (morgens, mittags und abends) zu verordnen. Beispiele für 5HT3-Rezeptor-Antagonis- ten, welche vorteilhafter in dreifach täglicher Dosierung verabreicht werden können, umfassen Alosetron, Azasetron, Dolasetron, Granisetron, Indisetron, Itasetron, Lerisetron, Ondansetron, Ramosetron, Tropisetron und (R) -Zacoprid. Als besonders vorteilhaft zur Behandlung von IBS-Patienten beiderlei Geschlechts erweist es sich, Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und/oder Solvate dreimal täglich an die Patienten zu verabreichen, beispielsweise jeweils in Dosierungen zwischen 1 mg und 16 mg pro Verabreichung.
Als Heilmittel kann Cilansetron oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz von Cilansetron erfindungsgemäß zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in festen oder flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein. Als Beispiele fester Präparate seien oral applizierbare Präparate wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Granulate genannt oder auch Supposito- rien. Diese Präparate können pharmazeutisch übliche anorganische und/oder organische Trägerstoffe, wie z. B. Talkum, Milchzucker oder Stärke neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln, beispielsweise Gleitmitteln oder Tablettensprengmit- teln, enthalten. Flüssige Präparate wie Suspensionen oder Emulsionen von Cilansetron können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Öle und/oder Suspensionsmittel wie Poly- ethylenglykole und dergleichen enthalten. Es können zusätzlich weitere Hilfsstoffe zugegeben werden wie z. B. Konservierungsmittel, Geschmackskorrigenzien und dergleichen. Cilansetron oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz von Cilansetron kann mit den pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in an sich bekannter Weise gemischt und formuliert werden. Zur Herstellung fester Arzneiformen kann Cilansetron oder ein Säureadditionssalz beispielsweise mit den Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden. Diese können gewünschtenfalls in bekannter Weise dragiert werden.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung von Cilanse- tron-Hydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen erläutern.
Beispiel 1; Tabletten
Zusammensetzung :
Cilansetron-Hydrochlorid-Monohydrat 4 Teile
Maisstärke 30 Teile
Lactose 70 Teile
Kollidon 25R 5 Teile
Magnesiumstearat 2 Teile
Talkum 3 Teile
Gesamt: 114 Teile
Herstellungsvorschrift :
Der Wirkstoff wird mit Maisstärke und feinpulveriger Lactose in einem Mischer vermischt. Die entstandene Mischung wird mit einer 20%igen Lösung von Polyvinylpyrolidon (Kollidon 25R der Fa. BASF) in entmineralisiertem Wasser durchfeuchtet. Falls erforderlich, wird weiteres ent ineralisiertes Wasser hinzugefügt. Das feuchte Granulat wird durch ein 2 mm-Sieb pas- siert, bei 40 °C auf Horden getrocknet und anschließend durch ein 1 mm-Sieb (Frewitt-Maschine) passiert. Nach dem Vermischen des Granulates mit Magnesiumstearat und Talkum werden daraus Tabletten mit einem Gewicht von 114 mg gepreßt, so daß jede Tablette 4 mg Wirkstoff enthält.
Ebenso können andere, beispielsweise aus der EP 0 895 782 A2 bekannte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron verwendet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und/oder Solvaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe des Reizdarmsyndroms (= IBS) bei nicht-obstipativen männlichen Patienten.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von Cilansetron-Hydrochlo- rid.
3. Verwendung nach Anspruch 1 von Cilansetron-Hydrochlo- rid-Monohydrat .
4. Verwendung mindestens eines 5HT3-Rezeptor-Antago- nisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, für die Behandlung von Patienten beiderlei Geschlechts, welche am Reizdarmsyndrom (= IBS) leiden, durch dreimal tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin mindestens ein 5HT3-Rezeptor-Antagonist in einer Dosierung von 1 mg bis 16 mg eingesetzt wird.
6. Verwendung nach Anspruch 4, worin die dreimal tägliche Verabreichung jeweils nach den Hauptmahlzeiten morgens, mittags und abends erfolgt.
7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei als 5HT3-Rezeptor- Antagonisten Alosetron, Azasetron, Dolasetron, Granisetron, Indisetron, Itasetron, Lerisetron, Ondansetron, Ra osetron, Tropisetron und/oder (R) -Zacoprid eingesetzt werden.
8. Verwendung nach Anspruch 4, wobei als 5HT3-Rezeptor- Antagonist Cilansetron oder dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und/oder Solvate eingesetzt werden.
EP01954044A 2000-07-26 2001-07-18 Cilansetron enthaltende arzneimittel zur behandlung nicht-obstipativer männlicher ibs-patienten Withdrawn EP1307195A2 (de)

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DE10036645 2000-07-26
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DE10123447A DE10123447A1 (de) 2000-07-26 2001-05-14 Cilansetron enthaltende Arzneimittel zur Behandlung nicht-obstipativer männlicher IBS-Patienten
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