JP2006528155A - 3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の、ヒト男性患者の抗不整脈事象治療及び/又は予防のための使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び/又は予防のための使用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換における使用に関する。
Description
本発明は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の新規の医療的使用、特に好ましくはテジサミル(tedisamil)並びに前記化合物の製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又は前記化合物の溶媒和物の新規の医療的使用に関する。
式Iの9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロノナン化合物及びその薬理学的活性は、公開されている欧州特許番号EP103833号及びそれに対応する米国特許番号第4550112号及びフィンランド特許番号FI76338号から公知である。式Iの化合物は、前記の特許明細書に記載され、かつ該明細書に記載されている方法によって製造できる9,9−N,N′−テトラ置換された3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の亜型である。前記特許明細書は、その化合物が有用な心臓作用特性、特に酸素貯蔵作用並びに心拍数及び心調律に対する作用を一般的に有しており、かつ高い生理学的許容性を特徴とすることを開示している。従ってその化合物は、低用量でさえ十分な抗不整脈作用を示す。更に、心臓の収縮力に対する不所望な悪影響は極めて少ない;すなわち、その化合物は、抗不整脈又は心臓不応期延長の作用と、第二の筋変力陰性の作用との比が特に好ましい。
更に、ブロウら(Burow et al)の米国特許番号第5164401号には、その化合物は排泄ナトリウムと排泄カリウムとの比が好ましい顕著な利尿作用をも有していることが記載されている。
更に、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の特定の塩及びその製造法が、US5324732号に記載されている。例えば、US5324732号は前記化合物のフマル酸塩を記載しており、該塩は1モルのその化合物につき1.5モルのフマル酸を含有する。この文献はまた、公開されている欧州特許番号第EP103833号及びこれに対応する米国特許番号第4550112号に記載されている式Iの化合物の幾つかの一般的な薬理活性についての参照を提供している。また米国特許番号第4912113号は、新規3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物及びその薬理特性及び中間体を提供している。しかしながら、引用した特許は、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明していない。
参照された先行技術の特許文献は、ヒトに関するいかなる臨床データをも含まないが、提供された全ての薬理学的証拠がラット及びイヌのような動物の前臨床試験に限定されるものであることに触れる価値はある。更に、幾つかの前臨床の結果はまた、科学文献に記載されている。例えば、フィッシュバッフら(Fischbach et al)は、「慢性心房性粗動イヌモデルにおけるテジサミル」("Tedisamil in a Chronic Canine Model of Atrial Flutter")(心臓血管薬理学紀要(Journal of Cardiovascular Pharmacology)34巻2号1999年8月、212〜218頁)、及び「2種のイヌモデルにおける実験的抗不整脈薬剤テジサミルによる心房性細動の変換」("Conversion of Atrial Fibrillation by the Experimentasl Antiarrhythmic Drug Tedisamil in Two Canine Models ")(心臓血管電気生理学紀要(Journal of Cardiovascular Electrophsiology)12巻10号2001年10月、1138〜1144頁)にも記載している。しかしながら、フィッシュバッフらは、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。オピエら(Opie et al)は、「冠状物疾病におけるテジサミル:心房性細動治療における付加的な利点はあるか?」("Tedisamil in Coronory Disease: Additional Benefits in Therapy of Atrial Fibrillation ?")(心臓血管薬理学及び治療紀要(Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics)8巻別冊1、2003年、S33〜S37頁)で論じている。オピエらは、単離され冠状物結紮されたラットの心臓においてなされた研究及び弛緩及び収縮域の長さの運動誘発性虚血に対するテジサミルの作用についてなされた研究並びに運動中のイヌにおける心筋酸素消費についてなされた研究のデータ及び図をもたらしている。テジサミルが抗虚血特性を有することも述べられており、このことはラットの心臓、ウサギ、走行中のイヌ及びヒトにおいて研究されている;しかしながら、オピエらは、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。
更に、ジュリアス・パップら(Julius Papp et al)は、「閾値の心房性及び心室性の細動−粗動に対する、麻酔ネコにおけるキニジンと比較した場合のベルトサミルの作用」("Effects of Bertosamil on Atrial and Ventricular Treshold for Fibrillo -Flutter in Comparison with Quinidine in Anaesthetized Cats")(薬理学研究(Pharmaclogical Research)25巻別冊2、1992年、156〜157頁)及び「ウサギの心房性及び心室性の膜内外電位差に対するベルトサミルの作用」("Effects of Bertosamil on Rabbit Atrial and Ventricular Transmembrane Potentials")(薬理学研究(Pharmaclogical Research)25巻、別冊2、1992年、139〜140頁)を記載している。しかしながら、パップらも、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。
ニコラス・A・フロレス(Nicholas A. Flores)は、治験薬における現在の見解(Current Opinion in Investigational Drugs)2巻1号、2001年、97〜103頁の表題「テジサミル ゾルファイ社」("Tedisamil Solvay")のもとでヒトでの臨床段階研究に関わっているが、種々の性についてのテジサミルの作用の差異は報告されていない。
本発明の課題は、抗不整脈事象治療及び予防が必要なヒト男性患者の治療にあたる新規の医療的使用又は新規の治療方法を提供することである。
本発明の別の課題は、ヒト男性患者における使用について改善された活性プロファイルを有する新規の抗不整脈医薬組成物を提供することである。
驚くべきことに、本発明の課題は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びに前記化合物の製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又は前記化合物の溶媒和物が、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換に特に好適であることを見出したことによって達成される。本発明の更なる態様によれば、前記課題は、本発明において記載された少なくとも1種の抗不整脈に有効な3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物のヒト男性患者における抗不整脈に有効な量を有する抗不整脈医薬組成物を提供することによって達成される。
従って、本発明の対象は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、それらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び予防用の医薬製剤、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換用の医薬製剤の製造のための使用である。
ヒト男性患者におけるこの新規の医療的使用に好適な化合物は、式I:
R2は、低級アルキル基を表し、かつ
R3は、低級アルキル基を表すか、又は
R2及びR3は、一緒に、3〜6個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつ
R4は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する3〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基、4〜9個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基、式a:
Zは、1〜3個の炭素原子を含有するアルキレン鎖又はフェニル基に結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す]に相当する基、又は
式b:
R7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す]に相当する基を表す]に相当する3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物又はそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物である。
ヒト男性患者における新規の医療的使用に特に好適な本発明にかかる化合物は、式1で表され、その式中、R1は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す化合物である。更に好ましい式Iの化合物においては、置換基R4は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表すか、又は式bに相当する基を表す。
ヒト男性患者における新規の医療的使用に好ましい本発明にかかる化合物は、式Iで表され、その式中、R1は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表し、かつR4は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す化合物である。前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物は、式Iで表され、その式中、R2及びR3は、一緒に、4〜5個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつR1及びR4は、それぞれ互いに無関係に、3〜4個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又はシクロプロピルメチル基を示す9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物であってよい。この化合物群に好ましい塩は、9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物のフマル酸塩であり、該塩は、1モルの式Iの化合物につき1.5モルのフマル酸を含有する。
ヒト男性患者における新規の医療的使用に更に好ましい本発明にかかる化合物は、N,N′−ジシクロプロピル−メチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(テジサミル)、N−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン及びそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物からなる群から選択された化合物である。この化合物群に好ましい塩は、N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(テジサミル)のフマル酸塩又はN−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンのフマル酸塩であり、該塩は、1モルの前記9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物につき1.5モルのフマル酸を含有する。
代替的に、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物の酸付加塩として、塩酸塩も、ヒト男性患者における本発明にかかる新規の医療的使用に極めて好適である。
特に好ましい3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物は、9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物であるテジサミル及びその生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物であり、それらをヒト男性患者における抗不整脈治療及び予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換にあたる医療薬剤の製造のための化合物として使用することが特に好ましい。テジサミルの酸付加塩を使用する場合には、テジサミル塩酸塩の形で、又はテジサミルセスキフマル酸塩の形で、本発明によって、ヒト男性患者の治療に使用することが好ましい。更に薬理学的に適合するテジサミルの酸付加塩は、欧州特許番号EP103833号から公知である。例えば、無機酸、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、特に塩酸との塩;又は有機酸、例えば低級脂肪族のモノカルボン酸又はジカルボン酸、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸又はサリチル酸との塩;又はスルホン酸、例えば低級アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又は場合によりベンゼン環がハロゲン又は低級アルキルで置換されたベンゼンスルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸との塩が、式Iの化合物の生理学的に許容性の酸付加塩として好適である。
驚くべきことに、式Iに相当する3,7,9,9−テトラ置換された3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、前記の既知の一般的な心臓作用特性の他に、ヒト男性患者の抗不整脈における優れた作用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換における優れた作用を特徴とすることを見出した。式Iの化合物のヒト男性患者における優れた抗不整脈作用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は細動の正常洞調律(NSR)への変換における優れた抗不整脈作用は、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、例えばテジサミル及びその酸付加塩が、ヒト男性患者における抗不整脈作用治療及び/又は予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換に驚くべきほどに好適であることを証明するヒトでの臨床試験データによって示すことができる。
臨床試験の設定の説明及び結果
A)ヒトにおける臨床試験 第II相
驚くべきことに、ヒトにおける第一の試験の分析は、有効性について性差がみられること、例えばテジサミルでの治療の際には、ヒト男性患者は女性患者と比べて高い変換率を示すことを示した。更に、ヒト男性患者は、ヒト女性患者と比べて安全性の問題をほとんど有さない。従って驚くべきことに、テジサミルは、抗不整脈治療、特に発症早期の心房性細動(Afib)の正常洞調律(NSR)への変換にあたりヒト男性患者に対する特異性を示すことを、ヒト女性患者と比較した場合に見出した。
A)ヒトにおける臨床試験 第II相
驚くべきことに、ヒトにおける第一の試験の分析は、有効性について性差がみられること、例えばテジサミルでの治療の際には、ヒト男性患者は女性患者と比べて高い変換率を示すことを示した。更に、ヒト男性患者は、ヒト女性患者と比べて安全性の問題をほとんど有さない。従って驚くべきことに、テジサミルは、抗不整脈治療、特に発症早期の心房性細動(Afib)の正常洞調律(NSR)への変換にあたりヒト男性患者に対する特異性を示すことを、ヒト女性患者と比較した場合に見出した。
ヒトにおける第一の臨床試験は、静脈内テジサミルの、心房性細動又は粗動の患者における正常洞調律への急速な変換における有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた逐次増加用量群の試験(Sequential Ascending Dose Group Study)であった。使用された有効成分は、テジサミル二塩酸塩であった。この試験を第II相試験として設定して、3〜4カ国の35〜40箇所の施設で実施した。試験期間:スクリーニング:48時間以内;治療(入院患者):単一の30分間の注入;安全性調査:24時間の連続的遠隔測定(入院患者)及び28日間の安全性調査。
この試験の第一の有効性についての目的は、任意の用量のテジサミルの、心房性細動/粗動の停止におけるプラシーボに対する優位性を、ヒトにおいて、その注入開始後2.5時間以内の任意の時点で(少なくとも60秒にわたって)正常洞調律(NSR)に変わったヒト患者の百分率によって測定して示すことであった。第二の有効性についての目的は、プラシーボ対照のテジサミルの静脈内注入の開始後2.5時間の時点で洞調律が続いているヒト患者の百分率を決定すること;プラシーボ対照のテジサミルの静脈内注入の開始後24時間の時点で洞調律が続いているヒト患者の百分率を決定すること;プラシーボ対照のテジサミルの注入開始後の変換時間を決定すること;及びプラシーボ対照のテジサミルの用量反応関係及び血漿中濃度反応関係を決定することであった。安全性についての目的:プラシーボ対照のテジサミルの安全性及び許容性を決定することであった。
以下のヒト試験のための方法論:プラシーボ対照の静脈内テジサミルの有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた、逐次増加用量群の試験を適用した。この試験薬剤を、30分にわたって注入して、その際、10分以内にその用量の半分を受容させ、かつ残りの20分以内にその用量の半分を受容させた。第一の患者群に、0.4mg/kg体重(bw)だけ受容させ、その際、10分以内に0.2mg/kgbwとして注入し、続いて20分以内に0.2mg/kgbwだけ注入した。次に高い用量である0.6mg/kgbw(10分以内に0.3mg/kgbwだけ注入し、続いて20分以内に0.3mg/kgbwだけ注入した)を、最初の用量が査定(盲検化)されかつ安全と判明された後にのみ投与した。第三段階は、より高い用量を用いて加えてよい。テジサミル血中濃度を、注入の間(10分及び30分の時点)、正常洞調律への変換時、再発時及び注入開始後24時間の時点にわたって査定した。
計画されたヒト被験者数:無作為化された330人(1つの用量群につき110人の患者)。
診断及び結論のための主要な基準:
最初の発症又は再発症として生ずる、>3時間かつ<48時間の持続時間の心房性細動又は粗動。
最初の発症又は再発症として生ずる、>3時間かつ<48時間の持続時間の心房性細動又は粗動。
試験製品、用量及び投与様式:
テジサミル(0.4mg/kg体重)
テジサミル(0.6mg/kg体重)
両方の投与量は、静脈内投与計画として設定する。
テジサミル(0.4mg/kg体重)
テジサミル(0.6mg/kg体重)
両方の投与量は、静脈内投与計画として設定する。
基準の療法、用量及び投与様式:
30分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ(賦形剤)。
30分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ(賦形剤)。
治療期間:
全注入時間は30分であり、10分以内にその用量の半分を注入し、そして残りの20分以内にその用量の半分を注入する。
全注入時間は30分であり、10分以内にその用量の半分を注入し、そして残りの20分以内にその用量の半分を注入する。
評価基準:
1)有効性:
第一の有効性:試験薬剤の注入開始後2.5時間以内の任意の時点で(少なくとも60秒にわたって)正常洞調律に変わったヒト患者の百分率。
第二の有効性:注入の開始後2.5時間及び24時間の時点でNSRのヒト患者の百分率;変換時間;用量反応関係及び濃度反応関係。
1)有効性:
第一の有効性:試験薬剤の注入開始後2.5時間以内の任意の時点で(少なくとも60秒にわたって)正常洞調律に変わったヒト患者の百分率。
第二の有効性:注入の開始後2.5時間及び24時間の時点でNSRのヒト患者の百分率;変換時間;用量反応関係及び濃度反応関係。
2)安全性:
物理的試験、ECG、24時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
物理的試験、ECG、24時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
統計的方法:
全ての有効性の変量を、心房性細動のヒト患者及び心房性粗動のヒト患者について別個に評価した。変換の百分率を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるロジスティック回帰モデルを使用して比較した。変換時間を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるコックスの比例ハザード・モデルを使用して比較した。用量反応関係及び濃度反応関係を、記述統計を使用して調査した。ヒト患者数の計算のために、以下の推定を行った:
1:心房性細動患者については、プラシーボ群における(注入開始後2.5時間以内の任意の時点での)正常洞調律への変換の百分率は20%に等しく、かつ臨床的な有意差は20%である。
2:心房性粗動患者については、プラシーボ群における正常洞調律への変換の百分率は10%に等しく、かつ臨床的な有意差は40%である。
全ての有効性の変量を、心房性細動のヒト患者及び心房性粗動のヒト患者について別個に評価した。変換の百分率を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるロジスティック回帰モデルを使用して比較した。変換時間を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるコックスの比例ハザード・モデルを使用して比較した。用量反応関係及び濃度反応関係を、記述統計を使用して調査した。ヒト患者数の計算のために、以下の推定を行った:
1:心房性細動患者については、プラシーボ群における(注入開始後2.5時間以内の任意の時点での)正常洞調律への変換の百分率は20%に等しく、かつ臨床的な有意差は20%である。
2:心房性粗動患者については、プラシーボ群における正常洞調律への変換の百分率は10%に等しく、かつ臨床的な有意差は40%である。
有効性についての暫定的分析を、第一段階及び第二段階の途中で、外部の統計学者によって実施した。この目的は、使用されるテジサミルの用量が有効性を有さない段階を完了させることである。それぞれの暫定的分析は、技術的には、第一の有効性の変量についてのテジサミルとプラシーボとの比較のための、予測される効力の算出であった。この有効性分析と同時に、かつ更に(適用可能であれば)それぞれの段階の終盤に、盲検化された安全性審査を実施した。
B)ヒトにおける臨床試験 第III相
ヒトにおける第二の試験の分析は、第一の試験の知見、例えば有効性についての性差がみられること、例えばヒト男性患者をテジサミルで治療した際に、女性患者と比べて高い変換率を示すことを裏付けるものであった。
ヒトにおける第二の試験の分析は、第一の試験の知見、例えば有効性についての性差がみられること、例えばヒト男性患者をテジサミルで治療した際に、女性患者と比べて高い変換率を示すことを裏付けるものであった。
ヒトにおける第二の臨床試験は、発症早期の心房性細動又は粗動を伴う被検者における静脈内テジサミルセスキフマル酸塩の、正常洞調律への急速な変換における有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされたパラレルデザイン試験であった。
使用された有効成分は、テジサミルセスキフマル酸塩であった。この試験を、第II相試験と設定し、そして5カ国の30〜40箇所の施設で実施した。試験期間:スクリーニング:48時間以内;治療(入院患者):単一の30分間の注入;安全性調査:24時間の連続的遠隔測定(入院患者)及び28日間の安全性調査。
ヒトにおける第一の有効性についての目的は、任意の用量のテジサミルセスキフマル酸塩の、(少なくとも60秒にわたる)正常洞調律への急速な変換におけるプラシーボに対する優位性を、注入の開始後2.5時間以内の任意の時点でそれに変わった被検者の百分率によって測定して示すことであった。第二の有効性についての目的は、プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の注入開始後2.5時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつその注入開始後2.5時間の時点で正常洞調律の被検者の百分率を決定すること;プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の静脈内注入の開始後2.5時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつその注入開始後24時間の時点で正常洞調律の被検者の百分率を決定すること;注入開始後2.5時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつ退院時に正常洞調律のヒト被検者の百分率を決定すること;プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の注入開始後の正常洞調律への変換時間を決定すること;プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の用量反応関係及び濃度反応関係を決定すること;及びプラシーボ対照のテジサミルのDC電気的除細動に必要なエネルギー決定することであった。安全性についての目的:プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の安全性及び許容性を決定することであった。
以下の方法論:プラシーボ対照の静脈内テジサミルセスキフマル酸塩の有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた試験を適用した。この試験薬剤を30分にわたって注入し、その際、10分以内にその用量の半分を受容させ、かつ残りの20分以内のその用量の半分を受容させた。被検者は:
− 1kgの体重(bw)につき0.32mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.16mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.16mg/kgbw);又は
− 1kgbwにつき0.48mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.24mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.24mg/kgbw);又は
− 1kgbwにつき0.64mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.32mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.32mg/kgbw);又は
− 30分間のプラシーボ注入
の何れかを受けるように無作為に割り当てた。
− 1kgの体重(bw)につき0.32mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.16mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.16mg/kgbw);又は
− 1kgbwにつき0.48mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.24mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.24mg/kgbw);又は
− 1kgbwにつき0.64mgのテジサミル遊離塩基(10分以内に0.32mg/kgbw、引き続いて20分以内に0.32mg/kgbw);又は
− 30分間のプラシーボ注入
の何れかを受けるように無作為に割り当てた。
計画されたヒト被検者数:
212人の無作為化された心房性細動の被検者(1つの治療群につき53人のヒト被検者)。これらの被検者は、第一の標的の母集団である。更に、この試験の範囲内に登録されるべきと考えられる心房性粗動の80人の被検者(1つの治療群につき20人)。しかしながら、この試験は、計画された心房性細動の被験者数に到達すれば、全ての心房性粗動の被検者を登録させることなく完了させることができた。
212人の無作為化された心房性細動の被検者(1つの治療群につき53人のヒト被検者)。これらの被検者は、第一の標的の母集団である。更に、この試験の範囲内に登録されるべきと考えられる心房性粗動の80人の被検者(1つの治療群につき20人)。しかしながら、この試験は、計画された心房性細動の被験者数に到達すれば、全ての心房性粗動の被検者を登録させることなく完了させることができた。
診断及び結論のための主要な基準:
最初の発症又は再発症として生ずる、>3時間かつ<45日の持続時間の心房性細動又は粗動。
最初の発症又は再発症として生ずる、>3時間かつ<45日の持続時間の心房性細動又は粗動。
試験製品、用量及び投与様式:
試験製品、用量及び投与様式:
− テジサミル遊離塩基0.32mg/kg体重(0.51mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.4mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
− テジサミル遊離塩基0.48mg/kg体重(0.77mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.6mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
− テジサミル遊離塩基0.64mg/kg体重(1.02mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.8mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
この投与量は、静脈内投与計画として設定する。
このプロトコールのテジサミルの用量は、テジサミル遊離塩基を意味する。
試験製品、用量及び投与様式:
− テジサミル遊離塩基0.32mg/kg体重(0.51mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.4mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
− テジサミル遊離塩基0.48mg/kg体重(0.77mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.6mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
− テジサミル遊離塩基0.64mg/kg体重(1.02mg/kgのテジサミルセスキフマル酸塩及び0.8mg/kgのテジサミル二塩酸塩に相当)
この投与量は、静脈内投与計画として設定する。
このプロトコールのテジサミルの用量は、テジサミル遊離塩基を意味する。
基準の療法、用量及び投与様式:
テジサミル注入と同様に、30分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ(賦形剤)。
テジサミル注入と同様に、30分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ(賦形剤)。
治療期間:
全注入時間は30分であり、その際、10分以内でその用量の半分を注入し、そして残りの20分でその用量の半分を注入する。
全注入時間は30分であり、その際、10分以内でその用量の半分を注入し、そして残りの20分でその用量の半分を注入する。
評価基準:
1)有効性:
第一の有効性:試験薬剤の注入開始後2.5時間以内の任意の時点で(少なくとも60秒にわたって)正常洞調律に変わったヒト被験者の百分率。
第二の有効性:注入開始後2.5時間以内の任意の時点で、かつ24時間の時点で、並びに退院時に正常洞調律であるヒト試験者の百分率、変換時間、用量反応関係及び濃度反応関係並びにDC電気的除細動エネルギー。
1)有効性:
第一の有効性:試験薬剤の注入開始後2.5時間以内の任意の時点で(少なくとも60秒にわたって)正常洞調律に変わったヒト被験者の百分率。
第二の有効性:注入開始後2.5時間以内の任意の時点で、かつ24時間の時点で、並びに退院時に正常洞調律であるヒト試験者の百分率、変換時間、用量反応関係及び濃度反応関係並びにDC電気的除細動エネルギー。
2)安全性:
物理的試験、ECG、24時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
物理的試験、ECG、24時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
統計的方法:
変換の百分率は、治療群間で、(ピアソン)カイ二乗統計を使用して比較する。変換時間は、治療群間で、ログランク検定を使用して比較する。用量反応関係及び濃度反応関係並びにDC電気的除細動に必要なエネルギーは、記述統計を使用して調査する。心房性細動の被験者と心房性粗動の被験者とを、別個に分析する。更に、両方の母集団を、分析のためにプールする。心房性粗動の被験者の母集団に関する全ての分析を診査とみなす。
変換の百分率は、治療群間で、(ピアソン)カイ二乗統計を使用して比較する。変換時間は、治療群間で、ログランク検定を使用して比較する。用量反応関係及び濃度反応関係並びにDC電気的除細動に必要なエネルギーは、記述統計を使用して調査する。心房性細動の被験者と心房性粗動の被験者とを、別個に分析する。更に、両方の母集団を、分析のためにプールする。心房性粗動の被験者の母集団に関する全ての分析を診査とみなす。
第1表:発症早期の心房性細動(Afib)のNSRへの変換
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
第2表:発症早期の心房性細動(Afib)のNSRへの変換
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
心房性細動のヒト患者
ITTヒト患者標本;DC電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
心房性細動のヒト患者
ITTヒト患者標本;DC電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
第3表:発症早期の心房性細動(Afib)のNSRへの変換
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
ITTヒト患者標本;DC電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
注入開始後2.5時間以内の任意の時点でのNSRへの変換
ITTヒト患者標本;DC電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
これらのデータから、抗不整脈治療において、特に発症早期の心房性細動(Afib)/粗動の正常洞調律(NSR)への変換に際して、ヒト男性患者における抗不整脈が、ヒト女性患者と比べてテジサミルでの治療に対して特異的な反応を示すことを知ることができる。
特に驚くべきことは、ヒト男性患者における3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物の有効性であり、このことは、前記のヒトにおける試験結果、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び/又は予防の試験結果、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)のNSRへの変換の試験結果によって証明される。それというのも、かかるヒトの有効性についての性差は、ヒトの両方の性別におけるテジサミルを用いる広範にわたる多様な調査においてこれまで観察されていないからであり、特にこの性特異性は、前記技術水準に記載された前臨床動物試験においても観察されていないからである。
テジサミルの有効性がヒト患者での試験において見出された結果から、テジサミル様の3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミルそれ自体並びにそれらの酸付加塩によれば、ヒト男性患者での変換率がヒト女性患者での変換率と比べて高くなることが示されるということをまとめることができる。前記の時間を超えて注入を延長しても、変換率は高くならない。この結果から、安全性に関してまとめることができる:30分の投与計画において観察されたほとんど全てのTdP(トルサード・ド・ポワント)は、ヒト女性患者におけるものであった。一人のヒト男性患者のみが、3114試験(3114study)において0.72の高い投与量でTdPを示したにすぎない。
療法剤として、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物が、慣用の医薬用助剤及び/又は担体と一緒に、ヒト投与専用の固形又は液状の医薬製剤中に本発明により含まれていてよい。固形製剤の例は、経口投与できる製剤、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは代替的に坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬用の無機及び/又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンの他に、慣用の医薬用助剤、例えば滑沢剤又は崩壊錠剤を含有していてよい。液状製剤、例えば3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特の好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物の懸濁液又はエマルションは、慣用の希釈剤、例えば水、油及び/又は沈殿防止剤、例えばポリエチレングリコール等を含有していてよい。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等が添加されていてよい。
3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物は、医薬用の助剤及び/又は担体と、公知のとおりに混合又は配合してよい。ヒト専用の固形医薬品形の製造のために、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、好ましくは9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物は、例えば助剤及び/又は担体と慣用的に混合してよく、かつ湿式又は乾式的に顆粒にしてよい。この顆粒又は粉末は、カプセル中に直接流し込むか又は中心錠内に慣用的に圧縮してよい。これらは、所望により公知のとおりにコーティングしてよい。
実施例
以下の実施例1〜3は、式Iの有効物質を含有する本発明にかかる医薬製剤、及びかかる医薬製剤の製造を説明するものである。以下の実施例は、テジサミル二塩酸塩を含有する医薬製剤の製造を説明する。テジサミルセスキフマル酸塩を含有する医薬製剤は、これと同様に得ることができる。
以下の実施例1〜3は、式Iの有効物質を含有する本発明にかかる医薬製剤、及びかかる医薬製剤の製造を説明するものである。以下の実施例は、テジサミル二塩酸塩を含有する医薬製剤の製造を説明する。テジサミルセスキフマル酸塩を含有する医薬製剤は、これと同様に得ることができる。
実施例1:錠剤組成:
20部 N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
30部 トウモロコシデンプン
55部 ラクトース
5部 ポリビニルピロリドン
2部 ステアリン酸マグネシウム
3部 タルク
合計115部。
20部 N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
30部 トウモロコシデンプン
55部 ラクトース
5部 ポリビニルピロリドン
2部 ステアリン酸マグネシウム
3部 タルク
合計115部。
製造方法
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕ラクトースとを混合機内で混合させた。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン(“Kollidon 25”BASF社製)の脱イオン水での20%溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を2mmのふるいに通して、棚上で40℃で乾燥させ、次いで1mmのふるい(Frewitt型装置)に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及びタルクとを混合した後に、115mgの質量の錠剤を、それぞれの錠剤が20mgの有効物質を含有するように圧縮した。
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕ラクトースとを混合機内で混合させた。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン(“Kollidon 25”BASF社製)の脱イオン水での20%溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を2mmのふるいに通して、棚上で40℃で乾燥させ、次いで1mmのふるい(Frewitt型装置)に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及びタルクとを混合した後に、115mgの質量の錠剤を、それぞれの錠剤が20mgの有効物質を含有するように圧縮した。
実施例2:カプセル剤組成
20部 N−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二水素フマル酸塩
20部 トウモロコシデンプン
45部 ラクトース
3部 ポリビニルピロリドン
1.5部 ステアリン酸マグネシウム
0.5部 高分散されたケイ酸
合計90部。
20部 N−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二水素フマル酸塩
20部 トウモロコシデンプン
45部 ラクトース
3部 ポリビニルピロリドン
1.5部 ステアリン酸マグネシウム
0.5部 高分散されたケイ酸
合計90部。
製造方法
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕されたラクトースとを混合機内で混合した。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン(“Kollidon 25”BASF社製)の脱イオン水での20%溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を、1.6mmのふるい(Frewitt型装置)に通して、棚上で40℃で乾燥させ、次いで1mmのふるい(Frewitt)に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及び高分散されたケイ酸(“Aerosil200”Degussa社製)とを混合した後に、その90mgをその都度、自動カプセル化装置によって、それぞれのカプセルが20mgの有効物質を含有するように、サイズ4号のゼラチン製の硬カプセル剤に充填した。
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕されたラクトースとを混合機内で混合した。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン(“Kollidon 25”BASF社製)の脱イオン水での20%溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を、1.6mmのふるい(Frewitt型装置)に通して、棚上で40℃で乾燥させ、次いで1mmのふるい(Frewitt)に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及び高分散されたケイ酸(“Aerosil200”Degussa社製)とを混合した後に、その90mgをその都度、自動カプセル化装置によって、それぞれのカプセルが20mgの有効物質を含有するように、サイズ4号のゼラチン製の硬カプセル剤に充填した。
実施例3:アンプル組成(1アンプル当たり)
5mg N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
16mg 塩化ナトリウム
2.0mlにするための注射用水。
5mg N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩
16mg 塩化ナトリウム
2.0mlにするための注射用水。
製造方法
塩化ナトリウムを、注射用水に溶解させた。この有効物質を、撹拌しつつ添加し、そして溶解させた。十分な注射用水を、最終容量になるまで添加した。この混合物を、0.25マイクロメートルのメンブランフィルターに通した。2.15mlのアリコートを褐色のガラス製アンプルに充填し、そしてこのアンプルを気密的に閉じた。このアンプルを30分にわたって121℃で水蒸気を用いて滅菌した。得られた注射液2mlは、5mgの有効物質を含有する。
塩化ナトリウムを、注射用水に溶解させた。この有効物質を、撹拌しつつ添加し、そして溶解させた。十分な注射用水を、最終容量になるまで添加した。この混合物を、0.25マイクロメートルのメンブランフィルターに通した。2.15mlのアリコートを褐色のガラス製アンプルに充填し、そしてこのアンプルを気密的に閉じた。このアンプルを30分にわたって121℃で水蒸気を用いて滅菌した。得られた注射液2mlは、5mgの有効物質を含有する。
Claims (10)
- 3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物、それらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び/又は予防用の医薬製剤、好ましくは、ヒト男性患者における発症早期の心房性細動(Afib)又は粗動の正常洞調律(NSR)への変換用の医薬製剤の製造のための使用。
- 3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、式I:
R2は、低級アルキル基を表し、かつ
R3は、低級アルキル基を表すか、又は
R2及びR3は、一緒に、3〜6個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつ
R4は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する3〜6個の炭素原子を含有するアルケニル基、4〜9個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基、式a:
Zは、1〜3個の炭素原子を含有するアルキレン鎖又はフェニル基と結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す]に相当する基、又は
式b:
R7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す]に相当する基を表す]若しくはそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物に相当する、請求項1に記載の使用。 - R1は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項1に記載の使用。
- R4は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基、4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又は式bに相当する基を表す、請求項1に記載の使用。
- R1は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表し、かつR4は、3〜6個の炭素原子を含有するアルキル基又は4〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項1に記載の使用。
- 前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、式Iで表され、その式中、R2及びR3は、一緒に、4〜5個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつR1及びR4は、それぞれ互いに無関係に、3〜4個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又はシクロプロピルメチル基を示す9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物である、請求項1に記載の使用。
- 前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、前記9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物のフマル酸塩であり、該塩は、1モルの式Iの化合物につき1.5モルのフマル酸を含有する、請求項6に記載の使用。
- 前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、N−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び/又はそれらの溶媒和物からなる群から選択された、請求項1に記載の使用。
- 前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、N,N′−ジシクロプロピルメチル−9,9−テトラメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンのフマル酸塩又はN−イソブチル−N′−イソプロピル−9,9−ペンタメチレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンのフマル酸塩であり、該塩は、1モルの前記9,9−アルキレン−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物につき1.5モルのフマル酸を含有する、請求項8に記載の使用。
- 前記3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン化合物が、それらの塩酸塩である、請求項1、5又は7の何れか1項に記載の使用。
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