PL173812B1 - Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego - Google Patents

Abstract

Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych piperazyny przedstawionych wzorem 1, w którym R oznacza grupę metyTk" lową lub oba podstawniki R wzięte razem tworzą grupę tetrametylenową, i/lub ich do- <^S puszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem.

Description

Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierającego jako składnik czynny N-heterocyklopochodne piperazyny. Środek ten przeznaczony jest zwłaszcza do leczenia nerwic lękowych.

Znane są i dostępne na rynku leki o działaniu psychotropowym z grupy pochodnych pirymidynopiperazyny, takie jak buspiron, gepiron i ipsapiron, wykazujące silne działanie przeciwlękowe, o mechanizmie działania różnym od benzodiazepin. Uważa się, że działanie przeciwlękowe tych leków jest ściśle związane z ich powinowactwem do receptorów serotoniny subpopulacji 5HT1A. W przeciwieństwie do leków z grupy benzodiazepin agonistów receptorów serotoniny typu 5HT1A charakteryzuje bardzo wysoka wybiórczość działania i związana z tym niższa częstość występowania działań ubocznych, zwłaszcza działania uspokajającego, jak również brak interakcji z alkoholem i innymi środkami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz niewystępowanie uzależnień psychofizycznych (W. Kostowski i A. Płaźnik, Polski Tyg. Lek., nr 51/51, strony 1647-1649, rok 1988).

Szeroko prowadzone są badania farmakologiczne i badania kliniczne nad nowymi agonistami receptorów 5HT1A, ukierunkowane głównie na poszukiwanie związków o silniejszym działaniu od leków obecnych już na rynku oraz związków o zwiększonej selektywności działania. Związki tego typu i zawierające je środki farmaceutyczne ujawnione są na przykład w opisach patentowych USA nr 4892943 i 4804751, FR nr 2621586 i zgłoszeniu międzynarodowym PCT nr W090-02552. W polskim opisie patentowym nr 161 295 ujawniono nowe N-heterocyklopochodne piperazyny oraz sposób ich otrzymywania. Obecnie okazało się, że pochodne te posiadają właściwości silnych i selektywnych agonistów receptorów serotoniny 5HT1A i w związku z tym mogą znaleźć zastosowanie jako składniki czynne leków.

Istotą wynalazku jest środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierający jako składnik czynny co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową lub oba podstawniki R wzięte razem tworzą grupę tetrametylenową, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami.

Określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami odnosi się do nietoksycznych i nie wywierających szkodliwego działania na organizm soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbowy, benzoesowy i podobne.

173 812

Korzystnie środek według wynalazku zawiera składnik czynny w postaci chlorowodorku.

Środek farmaceutyczny zawiera ponadto znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze.

N-Heterocyklopochodne piperazyny o wzorze otrzymuje się sposobem opisanym w polskim opisie patentowym nr 161 295 przez reakcję kondensacji odpowiadającej pochodnej N-heterocyklopiperazyny z 1,4-dihalogenobutanem.

Środek według wynalazku może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Może być on podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo i przezskórnie.

Jako nośniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie dopuszczalne farmaceutycznie substancje nieorganiczne lub organiczne, służące do wytwarzania form galenowych, znane w praktyce farmaceutycznej i nie reagujące z substancją czynną. Nośnik dobrany jest zależnie od żądanej postaci gotowej. Do odpowiednich nośników należą na przykład woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak skrobie i pochodne skrobi, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, stearynian magnezu, talk, wazelina.

Jako substancje pomocnicze w środku farmaceutycznym według wynalazku znajdują zastosowanie środki konserwujące, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki zapachowo-smakowe i inne środki pomocnicze znane w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci leku i potrzeb.

Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Do znanych form do podawania doustnego należą tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy lub krople. Do podawania doodbytniczego-czopki. Do podawania pozajelitowego służą jałowe roztwory, na przykład roztwory wodne lub olejowe, subtelne zawiesiny lub emulsje, które mogą być podawane w postaci pojedynczych iniekcji lub wlewów ciągłych oraz implanty. Do podawania pozajelitowego mogą być również sporządzane liofilizowane proszki, z których roztwór przygotowuje się ex tempore przez roztworzenie odpowiednim rozcieńczalnikiem.

Stałe formy doustne mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami mieszania i tabletkowania bezpośredniego lub z uprzednią granulacją. Takie operacje są oczywiście znane ze stanu techniki. Tabletki mogą być powlekane według metod znanych specjalistom, w szczególności powłoką odporną na działanie soku żołądkowego lub powłoką regulującą tempo uwalniania substancji czynnej.

Formy doustne ciekłe przygotowuje się rozpuszczając lub zawieszając substancję czynną w wodzie lub w innych rozpuszczalnikach z konwencjonalnymi dodatkami, na przykład dodatkami smakowo-zapachowymi. Formy takie mogą również mieć postać produktu suchego do roztwarzania wodą lub innym rozcieńczalnikiem ciekłym bezpośrednio przed użyciem.

Formy do podawania pozajelitowego sporządza się z substancji czynnej i jałowego vehiculum. Zależnie od zastosowanego stężenia może to być roztwór lub zawiesina. Przy otrzymywaniu roztworów substancja czynna może być rozpuszczona w wodzie do iniekcji i filtrowana w sposób jałowy do odpowiednich fiolek lub ampułek i szczelnie zamykana. Korzystnie w vehiculum ciekłym rozpuszczone są substancje pomocnicze, takie jak na przykład środki konserwujące, środki buforujące i utrzymujące izotoniczność roztworu. Dla zwiększenia trwałości mieszanka po napełnieniu ampułki może być liofilizowana. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporządza się w zasadzie w taki sam sposób poza tym, że substancję czynną zamiast rozpuszczania zawiesza się w ciekłym nośniku, ewentualnie z dodatkiem środków wspomagających jednolitą dystrybucję substancji czynnej, a wyjaławiania nie przeprowadza się przez filtrację.

Zawartość składnika czynnego w środku farmaceutycznym według wynalazku wynosi między 1 mg a 500 mg na jednostkową formę dawkowania, zwłaszcza między 10 mg a 100 mg.

173 812

Dawka dobowa środka farmaceutycznego według wynalazku przy stosowaniu go do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza depresji, w przeliczeniu na substancję czynną, wynosi od 0,5 mg/kg wagi ciała do 50 mg/kg wagi ciała, korzystnie od 1 do 10 mg/kg i zależy między innymi od drogi podawania.

Jednakże w każdym przypadku faktyczną dawkę dobową ustala lekarz prowadzący w oparciu o dane odnośnie wieku chorego, jego stanu ogólnego, stopnia zaawansowania i przebiegu choroby, chorób towarzyszących i innych czynników mogących wpłynąć na wysokość dawki leku, a także w oparciu o swoją wiedzę, umiejętności i doświadczenie zawodowe.

Badania farmakologiczne przeprowadzone in vitro oraz na zwierzętach wykazały przydatność N-heterocyklopochodnych piperazyny o wzorze 1 jako składników czynnych środków farmaceutycznych. Opis oraz wyniki przeprowadzonych badań przedstawiono poniżej.

Wyniki badań farmakologicznych.

W przedstawionym poniżej opisie badań określenie Związek A odnosi się do związku w wzorze 1, w którym oba podstawniki R oznaczają grupę metylową, to jest do 4,4-dimetylo-l-[4-[4-(2-chinolino)-l-piperazynylo]butylo]-2,6-piperydynodionu w postaci chlorowodorku, natomiast określenie związek B odnosi się do związku o wzorze 1, w którym oba podstawniki R tworzą razem grupę tetrametylenową, to jest do 8-{4-[4-(2-chinolino)-lpiperazynylojbutyloj-^-azaspiro-^^dekano^Adionu w postaci chlorowodorku.

1. Badanie powinowactwa do mózgowych receptorów serotoninowych 5HT1A w mózgu szczura.

Doświadczenia przeprowadzono na szczurach samcach szczepu Wistar o wadze 220-250 g. Zwierzęta zabijano przez dekapitację. Mózgi natychmiast wyjmowano i zamrażano w temperaturze -20°C. Po rozmrożeniu mózg homogenizowano w buforze TRIS · HC1 o pH 7,4 i inkubowano w temperaturze 37°C przez 15 minut w celu usunięcia endogennej 5-HT, a następnie wirowano przez 20 minut w 70000 g. Osad homogenizowano powtórnie w 60 objętościach buforu w temperaturze 0°C. Reakcję wiązania przeprowadzono w naczynkach reakcyjnych Eppendorfa. Każda próbka zawierała 800 μ! homogenatu (133 mg tkanki mózgowej), 100 μ\ [3HJ-8-OH-DPAT (aktywność swoista 229 Ci/mmol - 8,47 TBq/mmol) firmy Amersham oraz w różnych stężeniach 100 /ul nieznakowane związki 1 i 2. Po wymieszaniu przez 2 sekundy na mieszadle rotacyjnym próbki inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut. Po zakończeniu inkubacji próbki sączono przez filtry z włóknem szklanym (Whatman GF/C) i dwukrotnie przemywano 5 ml zimnego buforu. Filtry po wysuszeniu w naczyniach scyntylacyjnych zalewano 10 ml płynu scyntylac^nego o składzie: 50 mg POPOP, 4 g PpO, 20 ml metanolu, 1000 ml toluenu. Radioaktywność próbek mierzono w liczniku scyntylacyjnym f-my Kontron o wydajności 60%. W tym samym układzie przeprowadzono oznaczenie dla użytego jako związek porównawczy chlorowodorku buspironu.

Jako 100% przyjęto całkowite wiązanie [3H] 8-OH-DPAT w próbce nie zawierającej substancji badanej. Na podstawie 9 niezależnych doświadczeń wykonanych podwójnie przy stosowaniu wzrastającego stężenia badanego związku wykreślono krzywe wypierania z receptora związku znakowanego. Na podstawie tych krzywych określono wartość IC50, to jest takie stężenie badanego związku, które w 50% hamuje wiązanie związku znakowanego z receptorem.

Oznaczone w ten sposób wartości IC50 wynoszą:

IC50₇

Związek A: 3 x 10 mola/1

Związek B: 10^-6 mok/Zl

Chlorowodorek buspironu: 10'⁵ ιγ^οΕι/Ι

Związki A i B wykazują powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych 5HT1A na poziomie zbliżonym do buspironu, użytego jako związek referencyjny.

2. Badania farmakologiczne wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.

Badania wykonano na myszach stada outbred Ipf:MIZ obu płci o masie ciała 20-24 g oraz na szczurach samcach stada Ipf:RIZ o masie ciała 160-180 g.

173 812

Testowane związki podawano zwierzętom dożołądkowo w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylocelulozie w stałych objętościach 0,2 ml/10 g masy ciała myszom i 0,2 ml/100 g masy ciała szczurom. Jako związki odniesienia stosowano buspiron albo gepiron.

A. Badanie zachowania myszy i toksyczności ostrej

Badania przeprowadzono metodą Irwina (Irwin S., Psychopharmacol. (Berlin) 1968,13,222) i Morpugo (Morpugo C., Arzneimittel-Forsch./Drug Res., 1971,21,172). Związki podawano grupom myszy (n=5) w dawkach 3, 10, 30, 100, 300 i 600 mg/kg. Orientacyjną toksyczność ostrą oznaczono na podstawie padnięć zwierząt w ciągu 24 godzin. Ciągłą obserwację myszy prowadzono przez 4 godziny od podania, oceniając: ruchliwość spontaniczną, koordynację ruchową, odruchy: rogówkowy, uszny i postawy, wrażliwość na bodźce dotykowe i bólowe, ptozę i katalepsję. Wyniki badań przedstawiono poniżej w tabeli 1.

Tabela 1

Zachowanie myszy i orientacyjna toksyczność ostra

Preparat	LD50 mg/kg p.o.	Najmniejsza dawka w mg/kg p.o. wywołująca
zmniejszenie ruchliwości	ptozę	skłonność do kctclepeji	drżenia i drgawki kloniczne
Związek A	450	100	100	300	600
Związek B	800	100	300	--	1000
Buspiron	530	100	300	100	300

Toksyczność ostra (LD50) związku A jest zbliżona do buspironu; mniej toksyczny jest związek B. Wszystkie związki dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego; pierwsze efekty działania obserwowano już po 10 minutach od podania. Wspólną ich cechą jest wyraźne działanie neurodepresyjne, występujące po dużych dawkach, a przejawiające się zmniejszeniem ruchliwości, przymknięciem szpary powiekowej (ptoza), oraz po związku A i buspironie skłonnością do katalepsji (pozostawanie zwierzęcia w bezruchu w nadanej mu pozycji).

B. Ruchliwość spontaniczna myszy według Dewsa (Dew( S., Brit. J.Phjrmacol., 1953, 8, 46).

Myszom podawano badane związki w dawce zbliżonej do 1/5 LD50. Po 30 lub 60 minutach od podania preparatu zwierzęta umieszczano w aparacie rejestrującym z fotokomórką i oceniano ruchliwość w ciągu 30 minut. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Tabela 2

Ruchliwość spontaniczna myszy

Preparat Dawka w mg/kg p.o.	Liczba impulsów ±SE po:	% działania po:
30 min.	60 min.	30 min.	60 min.
Kontrola	626,6 ±04,4	-	-
B^hon 100	151,5±44,6	-	-	75,8X
Kontrola	722,0±73,9	750,0±5,7	-	-
Związek A 100	311,0±67,0	517,0±86,6	-57,0X	-31,1x
Kontrola	676,6+76,5	692,5 ±62,8	-	-
Związek B 160	310,4±52,1	286,0 ±70,5	-54,1x	-58,7X
80	499,6±90,2	552,6±93,0	-26,1	-20,2

x -p<0,05

173 812

Oba związki zmniejszają ruchliwość spontaniczną u myszy w dawce 1/5 LD50, ale w stopniu mniejszym niż buspiron podany w analogicznej dawce. Efekty uzyskane dla związku A po 30 minutach od podania były silniejsze niż po 1 godzinie.

C. Stereotypia apomorfinowa według Costalla (Costall B., Europ. J. Pharmacol., 1974, 27, 46).

Apomorfinę podawano szczurom podskórnie w dawce 3 mg/kg po 1 godzinie od podania badanego związku. Oceny zachowania pojedynczych zwierząt dokonywano co 15 minut przez 1 godzinę według 4-punktowej skali: '1-przerywane węszenie, 2-ciągłe węszenie, 3-ciągłe lizanie, 4-gryzienie. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Stereotypia wywołana u szczurów apomorfiną

Preparat	Dawka mg/kg p.o.	Liczba punktów x ±SE
15'	30'	45'	60'
Kontrola	-	2,8± 0,2	2,8 ±0,2	3,0±0,3	3,0±0,3
Gepiron	100	3,0 ±0,0	3,0±0,0	3,4±0,24	3,4±0,24
Związek A	100	3,2 ±0,25	3,2 ±0,25	1,7±1,0	0
Kontrola	--	2,4±0,24	3,2 ±0,37	3,0±0,31	0,8±0,37
Związek B	160	2,4±0,24	3,2 ±0,20	2,8 ±0,73	1,2±0,31

Zarówno gepiron jak i związki A i B w dawce zbliżonej do 1/5 LD50 nie zapobiegają wystąpieniu stereotypowego zachowania szczurów wywołanego apomorfiną. Buspiron natomiast w dużych dawkach takie działanie posiada (patrz H. Shimizu i współpr., Japan J. Pharmacol. 45, 493-500, 1987). Świadczy to o blokowaniu receptora dopaminergicznego. Można przypuszczać, że związki A i B, podobnie jak gepiron, mają bardziej selektywne działanie jeśli chodzi o powinowactwo do receptora serotoninergicznego niż buspiron.

Jak wynika z przeprowadzonych badań farmakologicznych, związki A i B posiadają zdolność wiązania się z mózgowymi receptorami 5HT1A, co świadczy o możliwości ich zastosowania w środkach psychotropowych o działaniu przeciwlękowym. W testach farmakologicznych na zwierzętach wykazują one działanie jakościowo zbliżone do buspironu, wykazując w niektórych przypadkach właściwości korzystniejsze, na przykład niższą toksyczność, słabsze działanie neurodepresyjne oraz wyższą selektywność (brak działania dopaminergicznego).

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania środka farmaceutycznego według wynalazku. Przykłady te jednakże w żaden sposób nie ograniczają zakresu ochrony, gdyż specjalista z dziedziny farmacji stosowanej może bez dokonywania dalszych wynalazków opracować inne receptury środka według wynalazku na podstawie znanej i dostępnej wiedzy i umiejętności, z wykorzystaniem znanych technik i substancji pomocniczych.

Przykład I. Tabletka doustna

Sporządzono tabletkę o następującym składzie:

Składnik czynny w postaci chlorowodorku	- 0,010 g
Laktoza	- 0,061 g
Skrobia ziemniaczana	- 0,009 g
Celuloza mikrokrystaliczna Żelatyna lub poliwinylopirolidon	- 0,000 g
lub hydroksypropylometyloceluloza	- 0,002 g
Talk	- 0,004 g
Stearynian magnezu	- 0,000 g - 0,250 g

173 812

Przykład II. Kapsułki Sporządzono mieszaninę o składzie:

Składnik czynny w postaci chlorowodorku	-0,01g
Laktoza	-0,13g
Talk	-0,04g
Stearynian magnezowy	-0,02g
Mieszaniną tą napełniano twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład III. Roztwór do iniekcji
Skład roztworu do iniekcji:
Składnik czynny w postaci chlorowodorku	-1g
Glikol propylenowy	-50g
Woda do iniekcji	- do 1000ml

173 812

Wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych piperazyny przedstawionych wzorem 1, w którym R oznacza grupę metylową lub oba podstawniki R wzięte razem tworzą grupę tetrametylenową, i/lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem.
2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik czynny w postaci chlorowodorku.