CZ281296B6 - Použití bisfenylalkylpiperazinů - Google Patents
Použití bisfenylalkylpiperazinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281296B6 CZ281296B6 CZ942606A CZ260694A CZ281296B6 CZ 281296 B6 CZ281296 B6 CZ 281296B6 CZ 942606 A CZ942606 A CZ 942606A CZ 260694 A CZ260694 A CZ 260694A CZ 281296 B6 CZ281296 B6 CZ 281296B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- alkyl
- carbon atoms
- abuse
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 abstract description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NDCPNKXUTJGQQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 NDCPNKXUTJGQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 5
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- KCELMMIQERXJHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 KCELMMIQERXJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCNCC1 XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004590 drinking behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- GDOUPTUHKYEAME-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GDOUPTUHKYEAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1Cl MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Použití bisfenylalkylpiperazinů vzorce (I) a jejich kyselých adičních solí pro výrobu léčiva pro úlevu nebo prevenci syndromu potlačení vyplývajícího z užívání drogy nebo zneužité látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužitých látkách.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití bisfenylalkylpiperazinů substituovaných pyridilovou nebo pyrimidylovou skupinou při léčení nemocí pocházejících ze zneužití látek. V užším smyslu se předložený vynález týká zlepšení symptomů potlačení a modifikace chování při chtivosti drog.
Dosavadní stav techniky
Je velmi obtížné zbavit se drogové závislosti. To platí, ať se jedná o závislost na etanolu, amfetaminu, barbiturátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu, opiátech a fenciklidinu, nebo podobných látkách. Je tedy nutné vytvořit činidlo, které by omezovalo nebo vylučovalo takové užívání drog, a kdyby to bylo možné, omezovalo nebo vylučovalo symptomy související s potlačením užívání takových drog nebo zneužitých látek.
Rozličné třídy nervových přijímačů a nervových vysílačů v mozku byly zahrnuty do komplexních mechanismů podléhajících například kompulživnímu pití alkoholu. Experimentální poznatky favorizovaly opiátové, dopaminergické, serotonergické a benzodiazepinové podtypy přijímačů.
Na základě velkého počtu genetických a farmakologických studií neurony v limbickém středním mozku a v limbickém předním mozku obsahující serotonin (5-HT) jsou náležitě zčásti obsaženy v základních mechanismech podléhajících například pití alkoholu.
Ve množství zpráv je uvedeno, že blokující ústrojí vstřebávání 5-HT významně omezují příjem etanolu u krys. Tak například bylo zjištěno, že zimelidin (The Marek Index 11, vyd., č. 10024) má potenciální inhibiční působení na úmyslnou konzumaci etanolu u krys. Při pokusech s člověkem bylo zjištěno, že zimelidin zvětšuje počet dnů abstinence, a že působí mírné omezení počtu denních dávek pití. Je dobře známo, že serotonin se užívá při regulaci příjmu potravy i tekutin. Bylo zjištěno, že zimelidin snižuje ingesci zároveň. Je možné, že působení zimelidinu je zprostředkováno větším počtem globálních účinků na konzumační chování spíše než specifickými účinky na zesílení působení etanolu.
Bylo zjištěno, že buspiron (The Měrek Index 11. vyd., č. 1493), částečný 5-HT1A agonista, je účinný při léčeni úzkosti. Bylo uvedeno, že buspiron významně snižuje konzumaci alkoholu opicemi. Při klinických pokusech, při kterých byl srovnáván buspiron s placebo u jedinců závislých na alkoholu byla nižší rychlost odpadávání u skupiny léčené buspironem, která také ukazovala méně známek touhy.
Amperozid (The Měrek Index 11. vyd., č. 612), 5-HT2 antagonista, byl uveden jako látka významně snižující příjem alkoholu u krys bez vlivu na konzumaci potravy nebo tělesnou hmotnost.
-1CZ 281296 B6
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že bisfenylalkylpiperaziny vzorce
i3 rc
CHCH2CH2CH2-N< ,n a 2 R4 (CH2)n (I) a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, ve kterém a R2 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a halogen,
R3 a R4 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n je celé číslo rovné 2 nebo 3,
A je zvoleno z následujících pyrimidyl- nebo pyridyl-skupin:
ve kterých R5 je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a halogen, Rg a R7 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxy, kyano, nitro, trifluormetyl, COORg, CONRgR10 nebo COB, kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, Rg a R10 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku, B je zvoleno z
R11 /~K -N O w
kde m je celé číslo od 1 do 4, R^^ je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a kde výraz alkyl použitý ve předešlých definicích obsahuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, výraz alkoxy obsahuje přímé a rozvětvené alkoxyskupiny, a halogen znamená fluór, chlór nebo bróm,
-2CZ 281296 B6 jsou neočekávaně účinné a specifické v léčení jednotlivců závislých na drogách nebo zneužitých látkách a trpících symptomy souvisícími s potlačením užívání takových drog nebo látek. Tento poznatek otevírá nový způsob léčení závislosti na drogách, jako je alkohol, halucinogeny, látky utišující pocit méněcennosti, nikotin, opiáty a stimulanty.
Shora uvedený výraz farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli je míněn tak, že zahrnuje tyto soli získané zpracováním základní formy aktivních složek vzorce (I) vhodnými kyselinami, například anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propanová, kyselina glygolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, a kyselina pamoová. Obráceně může být forma soli přeměněna na volnou formu zásady zpracováním zásadou.
Sloučeniny vzorce (I), jakož i jejich příprava a farmakologické vlastnosti, jsou známé z patentového spisu Spojených států amerických číslo 4,937,245.
Příklad provedeni vynálezu
Dvacet let výzkumu spolehlivě ukázalo, že drogy nebo látky zneužívané člověkem jsou obvykle samostatné podávány laboratorními zvířaty. Etanol, amfetamin, barbituráty, benzodiazepinu, kokain, nikotin, opiáty a fencyklidin a podobné látky představují právě několik málo příklad látek zneužívaným člověkem a samostatně podávaných ve zvířecích modelech. Hodnota zvířecích modelů pro vyšetřování farmakologických mechanismů a mechanismů chování podléhajících drogové závislosti byla opakovaně ukázána. Zvířecí modely vskutku představují jediný zdroj pro vyšetřování sloučenin pro zlepšeni nebo modifikaci chování při hledání drog. V souvislosti s tím je zde významné experimentální zjištění ukazující, že společenství v mechanismu procesu požívání drog samotného existuje v mozkovém kmenu, který podléhá zálibě zneužívání shora uvedených drog.
Předložený vynález se týká způsobu léčení nemocí za zneužívání látek tím, že se pacientovi trpícím zneužíváním podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Specificky se vynález týká úlevy nebo prevence syndromu potlačení vyplývajícího z požívání drogy nebo zneužívané látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužívaných látkách.
Opakované podávání subjektu některých drog jako je alkohol, halucinogeny, látky utišující pocit méněcennosti, nikotin, opiáty a stimulanty může vést k fyzické a/nebo psychologické závislosti na těchto drogách nebo látkách. Když se droga nebo zneužitá látka přestane závislému subjektu podávat, subjekt vyvine určité symtomy jako spánek a poruchy nálady a intenzivní touhu po droze nebo zneužité látce. Tyto symptomy mohou být hromadně popsány jako syndrom potlačení ve spojení se předloženým vynálezem.
-3CZ 281296 B6
Ačkoliv léčiva pro léčení nemocí způsobených zneužitím látek jsou dostupná, zůstávají v široké míře neúčinné a nespecifická a je nutné zlepšení. Anoxerické a jiné účinky látek, jako jsou
5-HT blokéry a buspiron, představují největší překážku pro jejich zavedení do klinického léčení. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) jsou chemicky i farmakologicky odlišné od dosud navrhovaných léčiv pro léčení drogové závislosti. Přednostní sloučenina je FG5893 metylesterdihydrochloridetylát kyseliny (2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové. FG5893 představuje novou třídu psychotropických činidel tím, že má vysokou afinitu pro receptory 5-HT1A a 5-HT2 v kombinaci s potenciálními inhibičními vlastnostmi vstřebávání 5-HT.
Následující příklad má podrobně vysvětlit předložený vynález, aniž by omezoval jeho rozsah.
Metylester 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny g (0,061 molu) 1-(4,4-bis(p-fluórfenyl)butyl)piperazinu 10 g (0,058 molu) metylesteru 2-chlóro-3-pyridinkarboxylové kyseliny a 10 g (0,07 molu) uhličitanu draselného bylo ohříváno a mícháno se 20 ml toluenu při teplotě olejové lázně 120 C po dobu 20 hodin.
Po ochlazení bylo přidáno 40 ml toluenu. Směs byla přefiltrována. Toluenový roztok byl extrahován vodou. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Výtěžek byl 15 g (55 %) volné báze uvedené sloučeniny. Surová báze byla rozpuštěna v etanolu a byl přidán přebytek kyseliny chlorovodíkové. Byl přidán éter, aby byl sražen metylesterdihydrochloridetylát kyseliny 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové, teplota tání 153 až 66 °C (spékané).
Sůl dihydrochloridu byla rozpuštěna v horké vodě. Roztok byl ochlazen za účelem sražení soli hydrochloridu. Rekrystalizace ze směsi acetonu a éteru dala jako výtěžek metylesterhydrochlorid kyseliny 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové, teplota tání 167 až 68 °C.
Tabulka 1
| Afinita léčiva pro podtypy serotonergických receptorů | |||
| K± (nM) | |||
| Sloučenina | 5-HT1Aa) | 5-HT2b) | |
| FG 5893 | 0,7 | 4,0 | |
| Buspiron | 15 | 819 | |
| Amperozid | 805 | 17 |
a) Radioligand: 3H-8-OH-DPAT Tkáň: Hippocampus
b) 3H-Ketanserin Cerebrálni cortex
-4CZ 281296 B6
Tabulka 2
Potlačení vstřebávání (3H-5-HT) synaptosomy frontálního kortexu krys.
| Sloučenina | IC50 (μΜ) |
| FG 5893 | 0,08 |
| Zimelidin | 0,12 |
| Buspiron | 22 |
| Amperozid | 0,32 |
Podle metody Shank, R.P. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 242:74-84, 1987.
Pro další osvětlení užitečných farmakologických vlastností sloučeniny FG 5893 byl určen účinek FG 5893 podávaného systematicky ve krysách typu Sprague-Dawley indukovaných na chronické pití alkoholu sérií intraperitonálních injekcí kyanamidu podle dříve popsaných pokusných postupů (Critcher, E.C. a R.D. Myers, Alcohol 4:347-353, 1987). Byl zaznamenávám příjem potravy a tělesná hmotnost.
Sloučenina FG 5893 v dávce 0,5, 1,0 a 2,5 mg/kg byla podávána dvakrát denně po tři po sobě následující dny. Zatímco kontrolní injekce fyziologického roztoku neměly vliv na konzumaci alkoholu, všechny dávky sloučeniny FG 5893 však významně omezily příjem alkoholu v absolutní míře g/kg i v poměru množství alkoholu k celkovému příjmu tekutin. Dávky 1,0 a 2,5 mg/kg sloučeniny FG 5893 dále pokračovaly v potlačování konzumace alkoholu během dvou čtyřdenních zkoušek bezprostředně následujících po sledu injekcí a po čtyřicetidenním intervalu. Ani tělesné hmotnosti ani příjem potravy krys nebyly ovlivňovány sloučeninou FG 5893 během podávání nebo po něm, což ukazovalo farmakologickou specificitu působení této sloučeniny. Tento poznatek je významný, protože léčiva, která potlačují chtivost alkoholu podávaná v koncentraci farmakologicky významné, typicky snižují příjem potravy.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich kyselé adiční soli jsou proto určeny k použití při zlepšení symptomů potlačení a při modifikaci chování při chtivosti drog.
Účinná množství sloučenin vzorce (I) a jejich kyselých adičních solí se přednostně podávají pacientovi při potřebě takového léčení obvyklými cestami podávání a formulované v obvyklých farmaceutických směsích obsahujících účinné množství aktivní látky a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič. Takové směsi mohou mít rozličné formy, například roztoky, suspenze, emulze, tablety, kapsle a prášky upravené pro orální podávání, čípky pro transdermální podávání nebo sterilní roztoky pro parenterální podávání.
Vhodná denní dávka pro použití při léčení nemocí ze zneužívání látek se uvažuje mezi 0,01 mg/kg a 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména mezi 0,01 mg/kg a 1 mg/kg tělesné hmotnosti v závis
-5CZ 281296 B6 losti na specifických podmínkách, které mají být léčeny, na věku a hmotnosti specifického pacienta a na odezvě specifického pacienta na léčivo. Přesné individuální dávkování jakož i denní dávkování se určí podle standardních lékařských principů při řízení lékařem.
Uvažují se rozličné přísady pro zlepšení stability nebo usnadnění podávání léčiva. Farmaceutická směs také může obsahovat přídavné terapeuticky užitečné látky jiné než je sloučenina vzorce (I) .
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Použití bisfenylalkylpiperazinů vzorce (I)
CHCH2CH2CH2~V z n a 2 R/tfWn
Ri (I) a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, kde Rx a R2 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a halogen,
R3 a R4 jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n je celé číslo rovné 2 nebo 3,
A je zvoleno z následujících pyrimidyl- nebo pyridyl-skupin:
ve kterých R5 je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a halogen, R6 a R? jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxy, kyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CONRgR10 nebo COB, kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, Rg a Rlo jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku,
B je zvoleno z
-6CZ 281296 B6 kde m je celé číslo od 1 do 4, Rjj je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a kde výraz alkyl použitý ve předešlých definicích obsahuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, výraz alkoxy obsahuje přímé a rozvětvené alkoxyskupiny, halogen zahrnuje fluór, chlór a bróm, pro výrobu léčiva pro úlevu nebo prevenci syndromu potlačení vyplývajícího z užívání drogy nebo zneužité látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužitých látkách.
kde Rg je vodík a R7 ve třetí poloze je COORg, a kde RQ je metyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201239A SE9201239D0 (sv) | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Agents for treating substance abuse disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260694A3 CZ260694A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ281296B6 true CZ281296B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=20386004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942606A CZ281296B6 (cs) | 1992-04-21 | 1993-04-19 | Použití bisfenylalkylpiperazinů |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565455A (cs) |
| EP (1) | EP0637242B1 (cs) |
| JP (1) | JP3245642B2 (cs) |
| KR (1) | KR100321319B1 (cs) |
| AT (1) | ATE184484T1 (cs) |
| AU (1) | AU659941B2 (cs) |
| BG (1) | BG62154B1 (cs) |
| BR (1) | BR9306361A (cs) |
| CA (1) | CA2118512C (cs) |
| CZ (1) | CZ281296B6 (cs) |
| DE (1) | DE69326459T2 (cs) |
| DK (1) | DK0637242T3 (cs) |
| EE (1) | EE02974B1 (cs) |
| ES (1) | ES2139007T3 (cs) |
| GR (1) | GR3032030T3 (cs) |
| HU (1) | HU223463B1 (cs) |
| IL (1) | IL105449A (cs) |
| NO (2) | NO308827B1 (cs) |
| PH (1) | PH31051A (cs) |
| RO (1) | RO117150B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126254C1 (cs) |
| SE (1) | SE9201239D0 (cs) |
| SK (1) | SK279940B6 (cs) |
| UA (1) | UA27884C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993020821A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932757B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
| SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
| SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
| DK1027336T3 (da) | 1997-10-27 | 2005-01-24 | Neurosearch As | Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
| US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
| US6090780A (en) * | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
| EP1551372B8 (en) | 2002-09-20 | 2018-08-01 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
| US8642016B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5217987A (en) * | 1989-10-30 | 1993-06-08 | Berger Stephen P | Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving |
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
-
1992
- 1992-04-21 SE SE9201239A patent/SE9201239D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-19 IL IL105449A patent/IL105449A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 CZ CZ942606A patent/CZ281296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 ES ES93911554T patent/ES2139007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 SK SK1269-94A patent/SK279940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 EP EP93911554A patent/EP0637242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 WO PCT/SE1993/000339 patent/WO1993020821A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-19 AT AT93911554T patent/ATE184484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 RO RO94-01692A patent/RO117150B1/ro unknown
- 1993-04-19 UA UA94105949A patent/UA27884C2/uk unknown
- 1993-04-19 AU AU40437/93A patent/AU659941B2/en not_active Ceased
- 1993-04-19 DE DE69326459T patent/DE69326459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 DK DK93911554T patent/DK0637242T3/da active
- 1993-04-19 CA CA002118512A patent/CA2118512C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 JP JP51825193A patent/JP3245642B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 RU RU94045866A patent/RU2126254C1/ru active
- 1993-04-19 US US08/325,212 patent/US5565455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 HU HU9403020A patent/HU223463B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 BR BR9306361A patent/BR9306361A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-20 ZA ZA932757A patent/ZA932757B/xx unknown
- 1993-04-21 PH PH46084A patent/PH31051A/en unknown
-
1994
- 1994-10-19 BG BG99129A patent/BG62154B1/bg unknown
- 1994-10-20 NO NO943977A patent/NO308827B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 KR KR1019940703758A patent/KR100321319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 EE EE9400398A patent/EE02974B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-02 GR GR990403117T patent/GR3032030T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-21 NO NO20004169A patent/NO318461B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU653797B2 (en) | New use of diphenylbutyl-piperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders | |
| CZ281296B6 (cs) | Použití bisfenylalkylpiperazinů | |
| IE73873B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| DE68910922T2 (de) | Pyridyl- und Pyrimidinylderivate. | |
| US6221858B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
| JPH07509711A (ja) | 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体 | |
| KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
| RO115725B1 (ro) | Esteri ai acidului nicotinic, procedee de preparare, compozitie care ii contine, si metoda de tratament | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain | |
| PL173812B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100419 |