CZ281296B6

CZ281296B6 - Použití bisfenylalkylpiperazinů

Info

Publication number: CZ281296B6
Application number: CZ942606A
Authority: CZ
Inventors: Anders Björk; Gunnar Andersson
Original assignee: Pharmacia Aktiebolag
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1993-04-19
Publication date: 1996-08-14
Also published as: NO20004169D0; ES2139007T3; KR100321319B1; RU2126254C1; CZ260694A3; IL105449A; EE02974B1; IL105449A0; RU94045866A; DE69326459T2; SK279940B6; SE9201239D0; ZA932757B; US5565455A; NO308827B1; JPH08503449A; NO943977L; RO117150B1; JP3245642B2; CA2118512C

Abstract

Použití bisfenylalkylpiperazinů vzorce (I) a jejich kyselých adičních solí pro výrobu léčiva pro úlevu nebo prevenci syndromu potlačení vyplývajícího z užívání drogy nebo zneužité látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužitých látkách. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového použití bisfenylalkylpiperazinů substituovaných pyridilovou nebo pyrimidylovou skupinou při léčení nemocí pocházejících ze zneužití látek. V užším smyslu se předložený vynález týká zlepšení symptomů potlačení a modifikace chování při chtivosti drog.

Dosavadní stav techniky

Je velmi obtížné zbavit se drogové závislosti. To platí, ať se jedná o závislost na etanolu, amfetaminu, barbiturátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu, opiátech a fenciklidinu, nebo podobných látkách. Je tedy nutné vytvořit činidlo, které by omezovalo nebo vylučovalo takové užívání drog, a kdyby to bylo možné, omezovalo nebo vylučovalo symptomy související s potlačením užívání takových drog nebo zneužitých látek.

Rozličné třídy nervových přijímačů a nervových vysílačů v mozku byly zahrnuty do komplexních mechanismů podléhajících například kompulživnímu pití alkoholu. Experimentální poznatky favorizovaly opiátové, dopaminergické, serotonergické a benzodiazepinové podtypy přijímačů.

Na základě velkého počtu genetických a farmakologických studií neurony v limbickém středním mozku a v limbickém předním mozku obsahující serotonin (5-HT) jsou náležitě zčásti obsaženy v základních mechanismech podléhajících například pití alkoholu.

Ve množství zpráv je uvedeno, že blokující ústrojí vstřebávání 5-HT významně omezují příjem etanolu u krys. Tak například bylo zjištěno, že zimelidin (The Marek Index 11, vyd., č. 10024) má potenciální inhibiční působení na úmyslnou konzumaci etanolu u krys. Při pokusech s člověkem bylo zjištěno, že zimelidin zvětšuje počet dnů abstinence, a že působí mírné omezení počtu denních dávek pití. Je dobře známo, že serotonin se užívá při regulaci příjmu potravy i tekutin. Bylo zjištěno, že zimelidin snižuje ingesci zároveň. Je možné, že působení zimelidinu je zprostředkováno větším počtem globálních účinků na konzumační chování spíše než specifickými účinky na zesílení působení etanolu.

Bylo zjištěno, že buspiron (The Měrek Index 11. vyd., č. 1493), částečný 5-HT_1A agonista, je účinný při léčeni úzkosti. Bylo uvedeno, že buspiron významně snižuje konzumaci alkoholu opicemi. Při klinických pokusech, při kterých byl srovnáván buspiron s placebo u jedinců závislých na alkoholu byla nižší rychlost odpadávání u skupiny léčené buspironem, která také ukazovala méně známek touhy.

Amperozid (The Měrek Index 11. vyd., č. 612), 5-HT₂ antagonista, byl uveden jako látka významně snižující příjem alkoholu u krys bez vlivu na konzumaci potravy nebo tělesnou hmotnost.

-1CZ 281296 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že bisfenylalkylpiperaziny vzorce

i³ rc

CHCH₂CH₂CH₂-N< ,^{n a} ₂ R4 (^CH2)n (I) a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, ve kterém a R₂ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a halogen,

R₃ a R₄ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, n je celé číslo rovné 2 nebo 3,

A je zvoleno z následujících pyrimidyl- nebo pyridyl-skupin:

ve kterých R₅ je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a halogen, R_g a R₇ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxy, kyano, nitro, trifluormetyl, COORg, CONRgR₁₀ nebo COB, kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, Rg a R₁₀ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku, B je zvoleno z

R11 /~K -N O w

kde m je celé číslo od 1 do 4, R^^ je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a kde výraz alkyl použitý ve předešlých definicích obsahuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, výraz alkoxy obsahuje přímé a rozvětvené alkoxyskupiny, a halogen znamená fluór, chlór nebo bróm,

-2CZ 281296 B6 jsou neočekávaně účinné a specifické v léčení jednotlivců závislých na drogách nebo zneužitých látkách a trpících symptomy souvisícími s potlačením užívání takových drog nebo látek. Tento poznatek otevírá nový způsob léčení závislosti na drogách, jako je alkohol, halucinogeny, látky utišující pocit méněcennosti, nikotin, opiáty a stimulanty.

Shora uvedený výraz farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli je míněn tak, že zahrnuje tyto soli získané zpracováním základní formy aktivních složek vzorce (I) vhodnými kyselinami, například anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propanová, kyselina glygolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, a kyselina pamoová. Obráceně může být forma soli přeměněna na volnou formu zásady zpracováním zásadou.

Sloučeniny vzorce (I), jakož i jejich příprava a farmakologické vlastnosti, jsou známé z patentového spisu Spojených států amerických číslo 4,937,245.

Příklad provedeni vynálezu

Dvacet let výzkumu spolehlivě ukázalo, že drogy nebo látky zneužívané člověkem jsou obvykle samostatné podávány laboratorními zvířaty. Etanol, amfetamin, barbituráty, benzodiazepinu, kokain, nikotin, opiáty a fencyklidin a podobné látky představují právě několik málo příklad látek zneužívaným člověkem a samostatně podávaných ve zvířecích modelech. Hodnota zvířecích modelů pro vyšetřování farmakologických mechanismů a mechanismů chování podléhajících drogové závislosti byla opakovaně ukázána. Zvířecí modely vskutku představují jediný zdroj pro vyšetřování sloučenin pro zlepšeni nebo modifikaci chování při hledání drog. V souvislosti s tím je zde významné experimentální zjištění ukazující, že společenství v mechanismu procesu požívání drog samotného existuje v mozkovém kmenu, který podléhá zálibě zneužívání shora uvedených drog.

Předložený vynález se týká způsobu léčení nemocí za zneužívání látek tím, že se pacientovi trpícím zneužíváním podává terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli. Specificky se vynález týká úlevy nebo prevence syndromu potlačení vyplývajícího z požívání drogy nebo zneužívané látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužívaných látkách.

Opakované podávání subjektu některých drog jako je alkohol, halucinogeny, látky utišující pocit méněcennosti, nikotin, opiáty a stimulanty může vést k fyzické a/nebo psychologické závislosti na těchto drogách nebo látkách. Když se droga nebo zneužitá látka přestane závislému subjektu podávat, subjekt vyvine určité symtomy jako spánek a poruchy nálady a intenzivní touhu po droze nebo zneužité látce. Tyto symptomy mohou být hromadně popsány jako syndrom potlačení ve spojení se předloženým vynálezem.

-3CZ 281296 B6

Ačkoliv léčiva pro léčení nemocí způsobených zneužitím látek jsou dostupná, zůstávají v široké míře neúčinné a nespecifická a je nutné zlepšení. Anoxerické a jiné účinky látek, jako jsou

5-HT blokéry a buspiron, představují největší překážku pro jejich zavedení do klinického léčení. Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) jsou chemicky i farmakologicky odlišné od dosud navrhovaných léčiv pro léčení drogové závislosti. Přednostní sloučenina je FG5893 metylesterdihydrochloridetylát kyseliny (2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové. FG5893 představuje novou třídu psychotropických činidel tím, že má vysokou afinitu pro receptory 5-HT_1A a 5-HT₂ v kombinaci s potenciálními inhibičními vlastnostmi vstřebávání 5-HT.

Následující příklad má podrobně vysvětlit předložený vynález, aniž by omezoval jeho rozsah.

Metylester 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny g (0,061 molu) 1-(4,4-bis(p-fluórfenyl)butyl)piperazinu 10 g (0,058 molu) metylesteru 2-chlóro-3-pyridinkarboxylové kyseliny a 10 g (0,07 molu) uhličitanu draselného bylo ohříváno a mícháno se 20 ml toluenu při teplotě olejové lázně 120 C po dobu 20 hodin.

Po ochlazení bylo přidáno 40 ml toluenu. Směs byla přefiltrována. Toluenový roztok byl extrahován vodou. Organická fáze byla usušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Výtěžek byl 15 g (55 %) volné báze uvedené sloučeniny. Surová báze byla rozpuštěna v etanolu a byl přidán přebytek kyseliny chlorovodíkové. Byl přidán éter, aby byl sražen metylesterdihydrochloridetylát kyseliny 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové, teplota tání 153 až 66 °C (spékané).

Sůl dihydrochloridu byla rozpuštěna v horké vodě. Roztok byl ochlazen za účelem sražení soli hydrochloridu. Rekrystalizace ze směsi acetonu a éteru dala jako výtěžek metylesterhydrochlorid kyseliny 2-(4-(4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-3-pyridinkarboxylové, teplota tání 167 až 68 °C.

Tabulka 1

Afinita léčiva pro podtypy serotonergických receptorů
		K_± (nM)
Sloučenina	5-HT_1Aa)		5-HT₂b)
FG 5893	0,7		4,0
Buspiron	15		819
Amperozid	805		17

a) Radioligand: ³H-8-OH-DPAT Tkáň: Hippocampus

b) ³H-Ketanserin Cerebrálni cortex

-4CZ 281296 B6

Tabulka 2

Potlačení vstřebávání (³H-5-HT) synaptosomy frontálního kortexu krys.

Sloučenina	IC₅₀ (μΜ)
FG 5893	0,08
Zimelidin	0,12
Buspiron	22
Amperozid	0,32

Podle metody Shank, R.P. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 242:74-84, 1987.

Pro další osvětlení užitečných farmakologických vlastností sloučeniny FG 5893 byl určen účinek FG 5893 podávaného systematicky ve krysách typu Sprague-Dawley indukovaných na chronické pití alkoholu sérií intraperitonálních injekcí kyanamidu podle dříve popsaných pokusných postupů (Critcher, E.C. a R.D. Myers, Alcohol 4:347-353, 1987). Byl zaznamenávám příjem potravy a tělesná hmotnost.

Sloučenina FG 5893 v dávce 0,5, 1,0 a 2,5 mg/kg byla podávána dvakrát denně po tři po sobě následující dny. Zatímco kontrolní injekce fyziologického roztoku neměly vliv na konzumaci alkoholu, všechny dávky sloučeniny FG 5893 však významně omezily příjem alkoholu v absolutní míře g/kg i v poměru množství alkoholu k celkovému příjmu tekutin. Dávky 1,0 a 2,5 mg/kg sloučeniny FG 5893 dále pokračovaly v potlačování konzumace alkoholu během dvou čtyřdenních zkoušek bezprostředně následujících po sledu injekcí a po čtyřicetidenním intervalu. Ani tělesné hmotnosti ani příjem potravy krys nebyly ovlivňovány sloučeninou FG 5893 během podávání nebo po něm, což ukazovalo farmakologickou specificitu působení této sloučeniny. Tento poznatek je významný, protože léčiva, která potlačují chtivost alkoholu podávaná v koncentraci farmakologicky významné, typicky snižují příjem potravy.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich kyselé adiční soli jsou proto určeny k použití při zlepšení symptomů potlačení a při modifikaci chování při chtivosti drog.

Účinná množství sloučenin vzorce (I) a jejich kyselých adičních solí se přednostně podávají pacientovi při potřebě takového léčení obvyklými cestami podávání a formulované v obvyklých farmaceutických směsích obsahujících účinné množství aktivní látky a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič. Takové směsi mohou mít rozličné formy, například roztoky, suspenze, emulze, tablety, kapsle a prášky upravené pro orální podávání, čípky pro transdermální podávání nebo sterilní roztoky pro parenterální podávání.

Vhodná denní dávka pro použití při léčení nemocí ze zneužívání látek se uvažuje mezi 0,01 mg/kg a 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména mezi 0,01 mg/kg a 1 mg/kg tělesné hmotnosti v závis

-5CZ 281296 B6 losti na specifických podmínkách, které mají být léčeny, na věku a hmotnosti specifického pacienta a na odezvě specifického pacienta na léčivo. Přesné individuální dávkování jakož i denní dávkování se určí podle standardních lékařských principů při řízení lékařem.

Uvažují se rozličné přísady pro zlepšení stability nebo usnadnění podávání léčiva. Farmaceutická směs také může obsahovat přídavné terapeuticky užitečné látky jiné než je sloučenina vzorce (I) .

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití bisfenylalkylpiperazinů vzorce (I)

CHCH₂CH₂CH2~V _z ^{n a} ₂ R/tfWn

Ri (I) a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, kde R_x a R₂ jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík a halogen,

A je zvoleno z následujících pyrimidyl- nebo pyridyl-skupin:

ve kterých R₅ je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a halogen, R₆ a R_? jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxy, kyano, nitro, trifluormetyl, COOR₈, CONR_gR₁₀ nebo COB, kde R_g je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, R_g a R_lo jsou shodné nebo různé a jsou zvoleny ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkyl mající 3 až 8 atomů uhlíku,

B je zvoleno z

-6CZ 281296 B6 kde m je celé číslo od 1 do 4, Rjj je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, a kde výraz alkyl použitý ve předešlých definicích obsahuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny, výraz alkoxy obsahuje přímé a rozvětvené alkoxyskupiny, halogen zahrnuje fluór, chlór a bróm, pro výrobu léčiva pro úlevu nebo prevenci syndromu potlačení vyplývajícího z užívání drogy nebo zneužité látky a/nebo pro potlačení drogové závislosti nebo závislosti na zneužitých látkách.

2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že Rj je vodík a R₂ je fluór, R₃ a R₄ jsou vodík, n je rovno 2, A je skupina vzorce 1 6 o 3 4

kde R_g je vodík a R₇ ve třetí poloze je COORg, a kde R_Q je metyl, nebo farmaceuticky přijatelná sůl.