BG99129A - Средства за лечение на смущения,причинени от неправилна употреба на вещества - Google Patents

Средства за лечение на смущения,причинени от неправилна употреба на вещества Download PDF

Info

Publication number
BG99129A
BG99129A BG99129A BG9912994A BG99129A BG 99129 A BG99129 A BG 99129A BG 99129 A BG99129 A BG 99129A BG 9912994 A BG9912994 A BG 9912994A BG 99129 A BG99129 A BG 99129A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
alkyl
halogen
different
Prior art date
Application number
BG99129A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62154B1 (bg
Inventor
Anders Bjoerk
Gunnar Andersson
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of BG99129A publication Critical patent/BG99129A/bg
Publication of BG62154B1 publication Critical patent/BG62154B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Средството включва като активен компонент съединение с обща формула, в която радикалите имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до метод за облекчаване или профилактикана абстинентен синдром на лекарствена зависимост или назависимост, предизвикана от злоупотреба с други вещества. По метода се прилага ефективно количествоот бисфенилалкилпиперазини с формула i и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.

Description

Област на техниката ♦
Настоящото изобретение се отнася до нова употреба на някои пиридил- и пиримидилзаместени бифенилалкилпиперазини за лечение на смущения причинени от неправилна употреба на вещества. По-специално настоящото изобретение се отнася до подобрение в абстинентните симптоми и за изменяне поведението на непреодолимо желание за употреба на лекарствено средство.
Предшествуващо състояние на техниката
Извънредно труно е да се избегне лекарствената зависимост. Това е така независимо от това дали зависимостта е обусловена от етанол, амфетамин, барбитурати, бензодиазепини, кокаин, никотин, опиоиди и фенциклидин или подобни. Има нужда следователно от средство, което да намалява или да преодолява такова пристрастяване и ако е възможно да намалява или елиминира абстинентните симптоми на такива лекарствени средства или вещества, с които се злоупотребява.
- 9 .
В сложния механизъм, лежащ в основата например на принудителното пиене на алкохол са включени различни класи от невронални рецептори и невротрансмитери в мозъка. Експериментални открития доказват участието на опиоидния, допаминергичния, серотонергичния и бензодиазепиновия рецепторни подтипове.
На базата на голям брой генетични и фармакологични изследвания се допуска, че серотонин (5-НТ) съдържащите неврони от пътищата в лимбичния среден мозък и лимбичния преден мозък участват частично във фундаменталиите механизми лежащи в основата на пиенето на алкохол.
В много научни съобщения е установено, че блокерите на 5НТ- поемането значително намаляват поглъщането на алкохол от плъхове. Например, за зимелидина (The Merck Index 11th Ed., № 10024) е намерено, че има мощен инхибиращ ефект върху волевата консумация на етанол от плъхове. При опити с хора за зимелидина е показано, че увеличава броя на абстинентните дни и че произвежда слабо намаляване на броя на ежедневните отливания. Има много доказателства, че серотонинът е въвлечен в регулацията на поглъщането както на храна така и на течности. Намерено е, че зимелидинът намалява смилането на храна и алкохол едновременно. Възможно е следователно действието на зимелидина да е с посредничеството на по-глобални ефекти върху консуматорното поведение, отколкото специфичните ефекти върху увеличаването на алкохола.
За буспирона (The Merck Index 11th Ed.№ 1493), специфичен 5-НТ агонист е установено, че е ефективен за лечение на безпокойство. Съобщено е, че буспиронът намалява значително консумацията на алкохол от маймуни.
В клинични опити, при които се сравнява буспирон с плацебо при индивиди с алкохолна зависимост, има по-ниска степен на абстинентност при третираната с буспирон група, която също дава по-слаби признаци на непреодолимо желание за алкохол.
За амперозида (The Merck Index llth.Ed.,№ 612),
5-HT2 антагонист, е съобщено, че значително намалява поглъщането на алкохол от плъхове без да се засегне нито консумацията на храна, нито нивото на телесното тегло.
Резюме на изобретението
Сега по изненадващ начин е намерено, че бисфенилакилпиперазини с обща формула
и техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли, където R-ΐ и R2 са еднакви или различни и означават водород или халоген,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, η означава 2 или 3,
А означава пиридилна или пиримидилна група
“ft8>···къето R5 означава водород, алкил c 1 до 5 въглеродни атоми или халоген, Rg и R7 са еднакви или различни и означават водород, халоген, алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 5 въглеродни атоми, хидрокси, циано, нитро, трифлуорометил, COORg, CONRgRjg или COB, където Rg означава водородд или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, Rg и R^g са еднакви или различни и означават водород, алкил с 1 о 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, В означава групите
където m означава 1, 2, 3 или 4, Rj j означава водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, и както са използвани горните дефиниции терминът алкил включва въглеводородни групи с права или разклонена верига, терминът алкокси включва алкокси групи с права или разклонена верига, терминът халоген се отнася до флуор, хлор или бром, са неочаквано ефективни и специфични за лечение на индивиди пристрастени към лекарствени средства или вещества, с които се злоупотребява, страдащи от симптоми свързани с отхвърляне на такива лекарствени средства или вещества. Това постижение открива нов метод за лечение на зависимост от лекарствени средства като алкохол, халюциногени, транквилизатори, никотин, опиати и стимуланти.
Споменатият по-горе израз фармацевтичноприемлива присъединителна с киселина сол се отнася до соли получени чрез обработване на базичната форма на активната съставка с формула (I) с подходяща киселина, например солна киселина, киселина, киселина, киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна оцетна киселина, пропионова киселина, гликолова млечна киселина, ябълчна киселина, янтарна фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина и памоена киселина. Обратно, съединението под формата на сол може да се превърне вв свободна база обработване с алкални.
Съединенията с формула (I), както и тяхното получаване и фармакологични свойства са известни от чрез
САЩ патент № 4 937 245.
Подробно описание на изобретението
Двадесет годишни изследвания по същество са показали, че лекарствени средства или вещества, с които хората злоупотребяват, обикновено лабораторните животни приемат сами. Етанол, амфетамин, барбитурати, бензодиазепини, кокаин, никотин, опиоиди и фенциклидин и подобни са само няколко примера на вещества, с които човек злоупотребява и които животните сами приемат при модели с животни. Стойността на моделите с животни за изследване на фармакологичните и поведенчески механизми лежащи в основата на лекарствената зависимост е многократно показана. В действителност, моделите с животни са единствената опора за изследване на съединенията за подобряване или изменение на поведението на непреодолимо желание за употреба на лекарствено средство. Във връзка с това има значителни експериментални доказателства в подкрепа на това, че общото в механизма на процеса на пристрастяване се намира в мозъчния ствол, което лежи в основата на пристрастяването към злоупотреба с гореспоменатите лекарствени средства.
Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на смущения от неправилна употреба на вещества, като на пациента страдащ от неправилна употреба се дава терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол на същото. По-специално изобретението се отнася до облекчаване или преодоляване на абстинентния синдром, който е резултат от пристрастяването към лекарственото средство или вещество, с което се злоупотребява и/или за подтискане на зависимостта от лекарствени средства или вещества, с които се злоупотребява.
Многократното приемане от даден субект на известни лекарствени средства като алкохол, халоциногени, транквилизатори, никотин, опиати и стимуланти може да доведе до физическа и/или психологическа зависимост от това лекарствено средство или вещество. Когато лекарственото средство или вещество се отхвърли от зависимия субект, последният развива някои симптоми включително смущения на съня и настроението и непреодолимо желание за употреба на лекарственото средство или веществото, с което се злоупотребява. Тези симптоми в комбинация могат да бъдат описани като абстинентен синдром съгласно насотящото изобретение.
Въпреки че съществуват медикаментозни лечения на смущения в резултат на неправилна употреба на вещества, те остават много неефективни и неспецифични, поради което има нужда да бъдат подобрени. Анорексичният и други ефекти например на блокерите на 5-НТ повторно поемане и буспирона са главното препятствие за тяхното разглеждане като възможни за клинично лечение. За съединенията с формула (I) е намерено, че се различават от тези лекарствени средства предложени досега за лечение на лекарствена зависимост, както химически така и фармокологично. Предпочитано съединение е FG 5893 метилов естер на (2- [4- (4,4-бис(4-флуорофенил) бутил} -1 - пипера зинил}-3пиридинкарбоксилна киселина дихидрохлорид етилат). FG5893 представлява непознат и нов клас психотропни средства притежаващ висок афинитет към и 5-НТ2 рецепторите в комбинация с мощните му свойства на подтискане на 5-НТ повторното поемане.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение, без да ограничават неговия обхват.
Метилов естер на(2-[4-[4,4-бис(4-луорофенил)бутил| -1 - пиперазинил]-3-пиридинкарбоксилна киселина g (0,061 mol) 1 -{4,4-бис(р-флуорофенил)бутил]пиперазин, 10 g (0,058 mol ) метилов естер на 2-хлоро-Зпиридинкарбоксилна киселина и 10 g (0,07 mol) калиев карбонат се нагряват и разбъркват с 20 ml толуен при 120°С (температура на маслена баня) в продължение на 20 часа.
След охлаждане се прибавя 40 ml толуен. Сместа се филтрира. Толуеновият разтвор се екстрахира с вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява като се получава 15 g (55%) свободна база на съединението съгласно заглавието. Суровата база се разтваря в етанол и се прибавя в излишък НС1 в етанол.Прибавя се етер, за да се утаи метилов естер на(2-[4-[4,4-бис(4флуоро фенил) бутил]-1 - пипер аз инил]-3-пиридинкар боксилна киселина дихидрохлорид етилат, т. на топене 153-66°С (синтерован).
Дихидрохлоридната сол се разтваря в гореща вода. Разтворът се охлажда до утаяване на хидрохлоридната сол. След прекристализация из ацетон/етер се получава метилов естер на(2- [4 - [4,4-бис(4-флуорофенил) бутил] -1 - пиперазинил]-3 пиридинкарбоксилна киселина хидрохлорид, т. на топене 16768°С.
ТАБЛИЦА 1
Афинитет на лекарственото средство към серото-
нергичните подтипове Kj (пМ)
Съединение 5-НТ1Аа) 5-НТ2 Ь)
FG5893 0,7 4,0
Буспирон 15 819
Амперозид 805 17
а) Радиолиганда: 3H-8-OH-DPAT Тъкан: Хипокампус
Ь) 3Н-кетансерин Мозъчна кора
WwТАБЛИЦА 2
Инхибиране повторното поемане на (^Н-5-НТ) от синаптозоми от челна мозъчна кора на плъх Съединение IC50 ( μΜ)
FG58930,08
Зимелидин0,12
Буспирон22
Амперозид0,32
Съгласно метода на Shank, R.P. и сътр., J.Pharmacol. Exp.Ther. 242:74-84, 1987.
За да се илюстрират по-нататък полезните фармакологични свойства на FG5893, ефектът на FG5893 даван системно, се определя на плъхове порода Sprague-Dawley, подтиквани да пият алкохол хронически, посредством серия интраперитонеални инжекции с цианамид съгласно експерименталната процедура описана по-рано (Critcher, Е.С. and R.D. Myers, Alkohol 4:347-353, 1987). Регистрират се поглъщането на храна и телесното тегло.
FG5893 в дози от 0,5, 1,0 и 2,5 mg/kg се прилага два пъти дневно в продължение на три посредователни дни. Докато контролните инжекции с физиологичен ефект са без ефет върху консумацията на алкохол, всички дози от FG5893 значително намаляват поглъщането на алкохол както като абсолютно съотношение g/kg така и съотношението алкохол към общото количество приети течности. Освен това, дозите от 1,0 и 2,5 mg/kg от FDG5893 продължават да подтискат консумацията на алкохол още два четиридневни опита непосредствено следващи инжекционната последователност и след 40 дневен интервал. Нито телесното тегло, нито поглъщането на храна се повлияват от GF5893 нито по време на лечението, нито след него, което показва фармакологична специфичност на действието на това съединение. Това откритие е за отбелязване, тъй като лекарствени средства, които намаляват предпочитанието към алкохол консумиран в концентрация на фармакологична последователност, обикновено предизвикват нежелание за приемане на храна.
Съединенията с формула (I) и техни присъединителни с киселина соли за предпочитане се дават на пациенти нуждаещи се от такова лечение, по обичайните пътища на прилагане, като се приготвят в обичайните фармацевтични състави съдържащи ефективно количество от активния компонент и подходящ фармацевтичноприемлив носител. Такива състави могат да се приготвят в разнообразни форми, например разтвори, суспензии, емулсии, таблети, капсули и прахове, пригодени за орално приложение, пластири за трансдермално приложение или стерилни разтвори за парентерално приложение.
Подходящата дневна доза за използване при лечение на смущения причинени от неправилна употреба на вещества варира от 0,01 mg/kg до около 10 mg/kg телесно тегло, поспециално от 0,01 mg/kg до 1 mg/kg телесно тегло, в зависимост от конкретното състояние, което ще се лекува, от възрастта и теглото на конкретния пациент и специфичния отговор на пациента към лечението. Точната индивидуална доза, както и дневната доза се определят съгласно стандартните медицински принципи под ръководството на лекаря.
Могат да се използват различни добавки за увеличаване на стабилността или по-лесното приемане на лекарственото средство. Фармацевтичните състави могат също да съдържат допълнителни терапевтично полезни вещества различни от съединението с формула (I).

Claims (4)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Употреба на бисфенилалкилпиперазини с формула
    CHCH2CH2CH2-N N-A
    У <снгС *3 лК
    И) wи техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли, където Ri и R2 са еднакви или различни и означават водород или халоген,
    R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, η означава 2 или 3,
    А означава пиридилна или пиримидилна група къето R5 означава водород, алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или халоген, Rg и R7 са еднакви или различни и означават водород, халоген, алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 5 въглеродни атоми, хидрокси, циано, нитро, трифлуорометил, COOR3, CONRgRjQ или СОВ, където Rg означава водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, Rg и Rjg са еднакви или различни и означават водород, алкил с о 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, В означава групите където m означава 1, 2, 3 или 4, R-i ι означава водород или алкил с до 5 въглеродни атоми, и както са използвани горните дефиниции терминът алкил включва въглеводородни групи с права или разклонена верига, терминът алкокси включва алкокси групи с права или разклонена верига, терминът халоген се отнася до флуор, хлор или бром, за приготвяне на лекарствено средство за облекчаване или предотвратяване на абстинентния синдром в резултат на пристрастяване към лекарствено средство или вещество, с което се злоупотребява и/или за подтискане на зависимостта от лекарствени средства или вещества, с които се злоупотребява.
  2. 2. Метод за облекчаване или предпазване от абстинентен синдром, резултат от пристрастяване към лекарствено средство или вещество, с което се злоупотребява и/или за подтискане на зависимостта от лекарствени средства или вещества, с които се злоупотребява, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество бисфенил алкилпиперазини с формула и техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли, където Rj и R2 са еднакви или различни и означават водород или халоген,
    R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, η означава 2 или 3,
    А означава пиридилна или пиримидилна група къето R5 означава водород, алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или халоген, Rg и R7 са еднакви или различни и означават водород, халоген, алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 5 въглеродни атоми, хидрокси, циано, нитро, трифлуорометил, COOR3, CONRgRjo или СОВ, където Rg означава водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, R9 и Rjo са еднакви или различни и означават водород, алкил с 1 о 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атоми, В озна чава групите | 11 /' \
    -Ν Ο \__/ където m означава 1, 2, 3 или 4, Rji означава водород или алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, и както са използвани горните дефиниции терминът алкил включва въглеводородни групи с права или разклонена верига, терминът алкокси включва алкокси групи с права или разклонена верига, терминът халоген се отнася до флуор, хлор или бром.
  3. 3. Употреба съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че Rj означава водород и
    R4 са водород, η означава числото 2
    R2 означава флуор, R3 и
    А означава където Rg означава водород и R7 на З-място означава COORg, където
    Rg означава метил или негова фармацевтичноприемлива сол.
  4. 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че Rj означава водород и R2 означава флуор, R3 и
    R4 са водород, η означава числото 2 , А означава където Rg означава водород и на З-място означава COORg, където Rg означава метил или негова фармацевтичноприемлива сол.
BG99129A 1992-04-21 1994-10-19 Средства за лечение на смущения, причинени от неправилнаупотреба на вещества BG62154B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201239A SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Agents for treating substance abuse disorders
PCT/SE1993/000339 WO1993020821A1 (en) 1992-04-21 1993-04-19 Agents for treating substance abuse disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99129A true BG99129A (bg) 1995-08-28
BG62154B1 BG62154B1 (bg) 1999-04-30

Family

ID=20386004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99129A BG62154B1 (bg) 1992-04-21 1994-10-19 Средства за лечение на смущения, причинени от неправилнаупотреба на вещества

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5565455A (bg)
EP (1) EP0637242B1 (bg)
JP (1) JP3245642B2 (bg)
KR (1) KR100321319B1 (bg)
AT (1) ATE184484T1 (bg)
AU (1) AU659941B2 (bg)
BG (1) BG62154B1 (bg)
BR (1) BR9306361A (bg)
CA (1) CA2118512C (bg)
CZ (1) CZ281296B6 (bg)
DE (1) DE69326459T2 (bg)
DK (1) DK0637242T3 (bg)
EE (1) EE02974B1 (bg)
ES (1) ES2139007T3 (bg)
GR (1) GR3032030T3 (bg)
HU (1) HU223463B1 (bg)
IL (1) IL105449A (bg)
NO (2) NO308827B1 (bg)
PH (1) PH31051A (bg)
RO (1) RO117150B1 (bg)
RU (1) RU2126254C1 (bg)
SE (1) SE9201239D0 (bg)
SK (1) SK279940B6 (bg)
UA (1) UA27884C2 (bg)
WO (1) WO1993020821A1 (bg)
ZA (1) ZA932757B (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
DK1027336T3 (da) 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6344222B1 (en) 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6090780A (en) * 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
EP1551372B8 (en) 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US8642016B2 (en) 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5217987A (en) * 1989-10-30 1993-06-08 Berger Stephen P Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving
SE9100860D0 (sv) * 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
NO308827B1 (no) 2000-11-06
IL105449A (en) 1998-02-22
UA27884C2 (uk) 2000-10-16
WO1993020821A1 (en) 1993-10-28
SK279940B6 (sk) 1999-06-11
EP0637242A1 (en) 1995-02-08
EP0637242B1 (en) 1999-09-15
RU2126254C1 (ru) 1999-02-20
CA2118512A1 (en) 1993-10-28
AU659941B2 (en) 1995-06-01
JPH08503449A (ja) 1996-04-16
DK0637242T3 (da) 2000-03-27
ZA932757B (en) 1993-10-28
NO20004169D0 (no) 2000-08-21
NO943977L (no) 1994-10-20
BG62154B1 (bg) 1999-04-30
RU94045866A (ru) 1996-10-20
HUT71420A (en) 1995-11-28
CA2118512C (en) 2004-07-27
DE69326459T2 (de) 2000-03-23
IL105449A0 (en) 1993-08-18
BR9306361A (pt) 1998-06-30
NO943977D0 (no) 1994-10-20
ATE184484T1 (de) 1999-10-15
NO20004169L (no) 1994-10-20
SK126994A3 (en) 1995-07-11
ES2139007T3 (es) 2000-02-01
RO117150B1 (ro) 2001-11-30
GR3032030T3 (en) 2000-03-31
KR950701221A (ko) 1995-03-23
DE69326459D1 (de) 1999-10-21
PH31051A (en) 1998-02-03
HU9403020D0 (en) 1994-12-28
AU4043793A (en) 1993-11-18
CZ281296B6 (cs) 1996-08-14
NO318461B1 (no) 2005-03-21
JP3245642B2 (ja) 2002-01-15
KR100321319B1 (ko) 2002-07-27
HU223463B1 (hu) 2004-07-28
EE02974B1 (et) 1997-04-15
US5565455A (en) 1996-10-15
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21
CZ260694A3 (en) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0538422B1 (en) New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders
IE83379B1 (en) New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse
BG99129A (bg) Средства за лечение на смущения,причинени от неправилна употреба на вещества
US6221858B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
KR100491027B1 (ko) 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진
MXPA98009265A (en) Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain
JPH07502517A (ja) 精神病の治療のためのアリールインドールの使用