NO318461B1 - Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk - Google Patents
Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk Download PDFInfo
- Publication number
- NO318461B1 NO318461B1 NO20004169A NO20004169A NO318461B1 NO 318461 B1 NO318461 B1 NO 318461B1 NO 20004169 A NO20004169 A NO 20004169A NO 20004169 A NO20004169 A NO 20004169A NO 318461 B1 NO318461 B1 NO 318461B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl
- drug
- halogen
- Prior art date
Links
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 title description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 9
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 title description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 abstract 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- KCELMMIQERXJHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 KCELMMIQERXJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 4
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- -1 alcohol piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- NDCPNKXUTJGQQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 NDCPNKXUTJGQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCNCC1 XMRZXPIHMZRNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N Methyl nicotinate Natural products COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1Cl MYGAJZBZLONIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av bisfenylalkylpiperaziner som angitt i krav 1 ved fremstilling av et medikament for å lette eller forhindre abstinenssymptomer som stammer fra avhengighet av et medikament eller narkotikum og/eller for undertrykkelse av avhengighet av medikamenter eller narkotika. Mere spesielt kan slike medikamenter være egnet til lettelse av tilbaketreknings-symptomer og modifisering av narkotikasøkende oppførsel.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Narkotikaavhengighet er ekstremt vanskelig å unngå. Dette er riktig uansett om avhengigheten er basert på etanol, amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, nikotin, opioider og fencyklidin eller lignende. Det er følgelig et behov for et middel som minsker eller overvinner slik avhengighet og om mulig reduserer eller eliminerer symto-mene relatert til tilbaketrekningen av slike misbrukte droger eller stoffer.
Forskjellige klasser av neuronale reseptorer og neurotran-smittere i hjernen er blitt antydet i komplekse mekanismer som danner basis f.eks. for tvangsmessig drikking av alkohol. Eksperimentelle funn har favorisert de.opioide, dopa-minergiske, serotonergiske og benzodiazepinreseptor-subty-per.
Basert på et stort antall genetiske og farmakologiske studier, synes serotonin- (5-HT) inneholdende neuroner i de limbiske midthjerne- og limbiske forhjerneveier å være delvis involvert i de fundamentale mekanismer som danner basis f.eks. for alkoholdrikking.
Et antall rapporter har etablert at opptak av 5-HT blokkere signifikant minsker etanolinntak hos rotter. F,eks. ble zimelidin (The Merck Index llth Ed., No. 10024) funnet å ha en kraftig inhiberisk virkning på frivillig etanolforbruk hos rotter. I menneskeforsøk ble zimelidin vist å øke antallet abstinensdager og å danne en lett reduksjon i antallet daglige drinker. Det finnes gode bevis for at serotonin er involvert i reguleringen av både mat- og væskeinntak. Zimelidin ble funnet å minske inntaket av mat og alkohol samtidig. Det er følgelig mulig at zimelidins virkning ble fremmet gjennom mere globale effekter på konsummatorisk oppførsel i stedet for spesifikke effekter på etanolforsterkning.
Buspiron (The Merck Index 11. utg., nr. 1493) som er en partiell 5-HTm agonist er blitt funnet å være effektiv for behandling av angst. Buspiron ble rapport å signifikant svekke forbruket av alkoholer hos aper. I et klinisk forsøk som sammenligner buspiron med placebo i alkohol-avhengige individer var det en lavere tilbakefallsgrad hos den buspi-ronbehandlete gruppe, som også rapporterte færre tegn på avhengighet.
Amperozid (The Merck Index 11. utg., nr. 612), som er en 5-TH2 antagonist, ble rapportert signifikant å svekke inntaket av alkohol hos rotter uten å påvirke hverken inntak av mat eller kroppsvektnivået.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå overraskende blitt funnet at bisfenylalkoholpipe-raziner av formel og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssatler derav, hvor
Ri og R2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer;
n er 2 eller 3,
A er valgt fra de følgende pyrimidyl- eller pyridylgrupper:
hvor R5 er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller halogen;
Re og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl,
COOR8, CONR9R10 eller COB; hvor R8 er hydrogen eller alkyl med 1 -tiJ^S-^a-rbona-tome-r-,—-Rg-opg—Rio-er— samme-e-l-l-er—for--skjellige og valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer;
B er valgt fra
hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Rn er valgt fra hydrogen eller alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer,
og når benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket alkyl ment å inkludere rette og forgrenete hydrokarbongrup-
pér; uttrykket alkoksy er ment å inkludere rette og forge-nede alkoksygrupper; uttrykket halogen er ment å inkludere fluor, klor og brom,
er uventet effektive og spesifikke ved behandlingen av individer som er avhengig av drogemisbruk eller stoffmis-bruk, som lider av symptomer relatert til tilbaketrekning av slike droger eller stoffer. Dette funn åpner for anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter som er egnet til å behandle narkotikaavhengighet slik som alkohol, hallucinogener, mindre beroligende midler, nikotin, opiater og stimulerende midler.
Det ovenfor nevnte uttrykk "farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt" er ment å omfatte disse salter erholdt ved å behandle baseformen av de aktive bestanddeler av formel (I) med egnede syrer, slik som f.eks. uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer, slik som eddiksyre, propansyre, glykolsyre. melkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre og pamonsyre. Motsatt kan saltformen bli omdannet til den frie baseform ved behandling med alkali.
Forbindelsene av formel (I) samt deres fremstilling og farmkologiske egenskaper er kjent fra US-patent nr. 4,937,245.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
20 års forskning har stadig vist at narkotiske stoffer som ble misbrukt av mennesker, vanligvis blir frivillig inntatt av laboratoriedyr. Etanol, amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, nikotin, opioider og fencyklidin og lignende er bare noen få eksempler på stoffer misbrukt av mennesket og inntatt på egen hånd i dyremodeller. Verdien av dyremodeller for å undersøke de farmakologiske og opp-førselsmessige mekanismer som ligger under narkotikaavhengighet er gjentatte ganger blitt vist. Faktisk er dyre-modellene vår eneste mulig for å undersøke forbindelser som letter eller modifiserer narkotikaoppsøkende oppførsel. I relasjon til dette er det mange eksperimentelle beviser som støtter at en fellesnevner i mekanismen for den addiktive prosess i seg selv eksisterer i hjernestammen som ligger under tendensen til å misbruke de ovennevnte droger.
Gjentatt tilføring til en pasient av visse narkotika, slik som alkohol, hallucinogener, svakt beroligende midler, nikotin, opiater og stimulerende midler kan føre til fysisk og/eller psykologisk avhengig til denne droge eller dette stoff. Når drogen eller stoffet som misbrukes fjernes fra en avhengig person utvikler personen visse sympotomer som innbefatter søvn- og humørforstyrrelser samt intenst behov for drogen eller det misbrukte stoffet. Disse symptomer kan kollektivt beskrives som et tilbaketrekningsyndrom i forbindelsen med foreliggende oppfinnelse.
Selv om medikamentbehandlinger for lidelser som stammer fra narkotikamisbruk er tilgjengelige forblir disse i stor grad ineffektive og uspesifikke og følgelig er det behov for
forbedring. De anorektiske og andre effekter av f.eks. 5-HT gjenopptakblokkere og buspiron utgjør et hovedhinder for at de blir vurdert til klinisk behandling. Forbindelsene av formel (I) er blitt funnet å være både kjemisk og farmakologisk forskjellige fra de medikamenter som tidligere er antydet for behandlingen av narkotikaavhengighet. En fore-trukken forbindelse er FG5893 (2-[4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarboksylsyremetylesterdihy-drokloridetylat. GF5893 representerer en ny og ukjent klasse av psykotropiske midler ved at de har høy affinitet for både 5-HTiA og 5-HT2 reseptorer i kombinasjon med kraftig 5-HT gjenopptaksinhiberende egenskaper.
Det følgende eksempel er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
2-( 4-( 4, 4-( 4- fluorfenyl) butyl]- 1- piperazinyl]- 3- pyridin-karboksylsyremetylester
20 g (0,061 mol) 1-[4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl]-piperazin, 10 g (0,058 mol) 2-klor-3-pyridinkarboksylsyremetylester og 10 g (0,07 mol) kaliumkarbonat ble oppvarmet og omrørt med 20 ml toluen ved 120 °C (temperatur til oljebad) i 20 timer.
Etter avkjøling ble 40 ml toluen tilsatt. Blandingen ble filtert. Toluenoppløsningsn ble ekstrahert med H20. Den organiske fase ble tørket over vannfritt Na2SOfl og inndam-pet for å gi 15 g (55%) av den frie base av titelforbindel-sen. Den grove base ble oppløst i etanol og overskudd av HC1 i etanol ble tilsatt. Eter ble tilsatt for å felle ut 2-[4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridin-karboksylsyremetylesterdihydrokloridetylat, smp. 153-66 °C (sintrert).
Dihydrokloridsaltet ble oppløst i varmt H2O. Oppløsningen
ble avkjølt for å felle ut hydrokloridsaltet. Omkrystalli-sasjon fra aceton/eter ga 2-[4-[4,4-bis(4-fluorfeyl]butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarboksylsyremetylesterhydroklorid, smp. 167-68 °C.
For videre å illustrere de nyttige farmakologiske egenskaper av FG5893 ble effekten av FG5893 tilført systemisk bestemt i Sprague-Dawley rotter indusert til å drikke alkohol kronisk ved en serie intraperitoneale injeksjoner av cyanamid i henhold til forsøksprosedyrene beskrevet tidligere (Critcher, E.C. og R.D. Myers, Alcohol 4:347-353, 1987). Inntak av mat og kroppsvekt ble nedtegnet.
FG 5893 i en dose på 0,5/ 1,0 og 2,5 mg/kg ble administrert to ganger pr. dag i tre påfølgende dager. Mens kontrollin-jeksjoner av fysiologisk saltvann var uten effekt på alko-holforbruk reduserte alle doser FG5893 signifikant inntaket av alkohol med hensyn til både absolutt g pr. kg og mengde alkohol i forhold til totalt væskeinntak. Videre fortsatte 1,0 og 2,5 mg/kg dosene av FG5893 å undertrykke alkoholkon-sumpsjonen over 2 4-dagers tester umiddelbart etter injek-sjons se kvens en og etter et 40-dagers intervall. Hverken kroppsvekter eller inntak av mat hos rottene ble påvirket av FG5893 hverken under eller etter dets tilførsel, noe som antyder en farmakologisk virkningsspesifisitet av denne forbindelse. Dette funn er bemerkelsesverdig fordi medika-mentene som svekker preferansen for alkohol konsumert i en konsentrasjon av farmakologisk viktighet typisk hemmer inntaket av mat.
Forbindelsen av formel (I) og deres syreaddisjonssalter er følgelig indikert for bruk ved fremstilling av medikamenter til lettelse av tilbaketrekkelsessymptomer og ved modifisering av narkotikasøkende oppførsel.
Effektive mengder av forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter ble fortrinnsvis tilført til en pasient i behov av slik behandling i henhold til vanlige tilfør-ingsruter og formulert i vanlige farmasøytiske blandinger omfattende en effektiv mengde av den aktive bestanddel og et passende farmasøytisk akseptabelt bæremateriale. Slike blandinger kan anta en mengde former, f.eks. oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, kapsler og pulvere fremstilt for oral administrasjon, plaster for transdermal administrasjon eller sterile oppløsninger for parenteral administrasj on.
En egnet daglig dose for bruk ved behandlingen av narko-tikamisbruksforstyrrelser er tenkt å variere mellom 0,01 mg/kg til omkring 10 mg/kg kroppsvekt, spesielt 0,01 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt, avhengig av den spesifikke tilstand som skal behandles, alderen og vekten hos den enkelte pasient, og den enkelte pasients respons fil medisinerin-gen. Den nøyaktige individuelle dose såvel som den daglige dose vil bli bestemt i henhold til standard medisinske prinsipper under henvisning fra en lege.
Claims (2)
1. Anvendelse av bisfenylalkylpiperaziner av formel
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor Ri og R2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer;
n er 2 eller 3,
A er valgt fra de følgende pyrimidyl- eller pyridylgrupper:
hvor R5 er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller halogen; R6 og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CONR9R10 eller COB; hvor R8 er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer; R9 og Rio er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer;
B er valgt fra
hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Ru er valgt fra hydrogen eller alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer,
og når den benyttes i de foregående definisjoner, er uttrykket alkyl ment å innbefatte rette og forgrenete hydrokarbongrupper; uttrykket alkoksy er ment å innbefatte rette og forgrenede alkoksygrupper; uttrykket halogen er ment å innbefatte fluor, klor og brom, ved fremstilling av et medikament for å lette eller forhindre abstinenssymptomer som stammer fra avhengighet av et medikament eller et narkotikum og/eller for undertrykkelse av avhengighet av medikamenter eller narkotika.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor Ri er hydrogen og R2 er fluor, hvor R3 og R4 er hydrogen, hvor n er 1, hvor A er
hvor R6 er hydrogen og R7 ved 3-posisjonen er COORe, og hvor Ra er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9201239A SE9201239D0 (sv) | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Agents for treating substance abuse disorders |
PCT/SE1993/000339 WO1993020821A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-04-19 | Agents for treating substance abuse disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20004169L NO20004169L (no) | 1994-10-20 |
NO20004169D0 NO20004169D0 (no) | 2000-08-21 |
NO318461B1 true NO318461B1 (no) | 2005-03-21 |
Family
ID=20386004
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO943977A NO308827B1 (no) | 1992-04-21 | 1994-10-20 | Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk |
NO20004169A NO318461B1 (no) | 1992-04-21 | 2000-08-21 | Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO943977A NO308827B1 (no) | 1992-04-21 | 1994-10-20 | Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5565455A (no) |
EP (1) | EP0637242B1 (no) |
JP (1) | JP3245642B2 (no) |
KR (1) | KR100321319B1 (no) |
AT (1) | ATE184484T1 (no) |
AU (1) | AU659941B2 (no) |
BG (1) | BG62154B1 (no) |
BR (1) | BR9306361A (no) |
CA (1) | CA2118512C (no) |
CZ (1) | CZ281296B6 (no) |
DE (1) | DE69326459T2 (no) |
DK (1) | DK0637242T3 (no) |
EE (1) | EE02974B1 (no) |
ES (1) | ES2139007T3 (no) |
GR (1) | GR3032030T3 (no) |
HU (1) | HU223463B1 (no) |
IL (1) | IL105449A (no) |
NO (2) | NO308827B1 (no) |
PH (1) | PH31051A (no) |
RO (1) | RO117150B1 (no) |
RU (1) | RU2126254C1 (no) |
SE (1) | SE9201239D0 (no) |
SK (1) | SK279940B6 (no) |
UA (1) | UA27884C2 (no) |
WO (1) | WO1993020821A1 (no) |
ZA (1) | ZA932757B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
ATE491689T1 (de) | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6090780A (en) * | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
EP2422775A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
SI2484346T1 (sl) | 2006-06-19 | 2017-05-31 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Farmacevtski sestavki |
US8642016B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
US5217987A (en) * | 1989-10-30 | 1993-06-08 | Berger Stephen P | Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
-
1992
- 1992-04-21 SE SE9201239A patent/SE9201239D0/xx unknown
-
1993
- 1993-04-19 EP EP93911554A patent/EP0637242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 RO RO94-01692A patent/RO117150B1/ro unknown
- 1993-04-19 DK DK93911554T patent/DK0637242T3/da active
- 1993-04-19 US US08/325,212 patent/US5565455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 UA UA94105949A patent/UA27884C2/uk unknown
- 1993-04-19 JP JP51825193A patent/JP3245642B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 ES ES93911554T patent/ES2139007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-19 HU HU9403020A patent/HU223463B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 AT AT93911554T patent/ATE184484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 WO PCT/SE1993/000339 patent/WO1993020821A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-19 CA CA002118512A patent/CA2118512C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 CZ CZ942606A patent/CZ281296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 AU AU40437/93A patent/AU659941B2/en not_active Ceased
- 1993-04-19 SK SK1269-94A patent/SK279940B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 BR BR9306361A patent/BR9306361A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-19 RU RU94045866A patent/RU2126254C1/ru active
- 1993-04-19 IL IL105449A patent/IL105449A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 DE DE69326459T patent/DE69326459T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 ZA ZA932757A patent/ZA932757B/xx unknown
- 1993-04-21 PH PH46084A patent/PH31051A/en unknown
-
1994
- 1994-10-19 BG BG99129A patent/BG62154B1/bg unknown
- 1994-10-20 NO NO943977A patent/NO308827B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 KR KR1019940703758A patent/KR100321319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 EE EE9400398A patent/EE02974B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-02 GR GR990403117T patent/GR3032030T3/el unknown
-
2000
- 2000-08-21 NO NO20004169A patent/NO318461B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0538422B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders | |
IE83379B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse | |
NO318461B1 (no) | Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk | |
RU2197245C2 (ru) | Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами | |
KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
WO2019100057A1 (en) | Use of morphinans for treating cocaine addiction, pruritis, and seizure disorders | |
MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |