NO318461B1 - Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk - Google Patents

Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk Download PDF

Info

Publication number
NO318461B1
NO318461B1 NO20004169A NO20004169A NO318461B1 NO 318461 B1 NO318461 B1 NO 318461B1 NO 20004169 A NO20004169 A NO 20004169A NO 20004169 A NO20004169 A NO 20004169A NO 318461 B1 NO318461 B1 NO 318461B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
alkyl
drug
halogen
Prior art date
Application number
NO20004169A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004169L (no
NO20004169D0 (no
Inventor
Anders Bjork
Gunnar Andersson
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20004169L publication Critical patent/NO20004169L/no
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of NO20004169D0 publication Critical patent/NO20004169D0/no
Publication of NO318461B1 publication Critical patent/NO318461B1/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46Hydrolases (3)
    • A61K38/48Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av bisfenylalkylpiperaziner som angitt i krav 1 ved fremstilling av et medikament for å lette eller forhindre abstinenssymptomer som stammer fra avhengighet av et medikament eller narkotikum og/eller for undertrykkelse av avhengighet av medikamenter eller narkotika. Mere spesielt kan slike medikamenter være egnet til lettelse av tilbaketreknings-symptomer og modifisering av narkotikasøkende oppførsel.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Narkotikaavhengighet er ekstremt vanskelig å unngå. Dette er riktig uansett om avhengigheten er basert på etanol, amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, nikotin, opioider og fencyklidin eller lignende. Det er følgelig et behov for et middel som minsker eller overvinner slik avhengighet og om mulig reduserer eller eliminerer symto-mene relatert til tilbaketrekningen av slike misbrukte droger eller stoffer.
Forskjellige klasser av neuronale reseptorer og neurotran-smittere i hjernen er blitt antydet i komplekse mekanismer som danner basis f.eks. for tvangsmessig drikking av alkohol. Eksperimentelle funn har favorisert de.opioide, dopa-minergiske, serotonergiske og benzodiazepinreseptor-subty-per.
Basert på et stort antall genetiske og farmakologiske studier, synes serotonin- (5-HT) inneholdende neuroner i de limbiske midthjerne- og limbiske forhjerneveier å være delvis involvert i de fundamentale mekanismer som danner basis f.eks. for alkoholdrikking.
Et antall rapporter har etablert at opptak av 5-HT blokkere signifikant minsker etanolinntak hos rotter. F,eks. ble zimelidin (The Merck Index llth Ed., No. 10024) funnet å ha en kraftig inhiberisk virkning på frivillig etanolforbruk hos rotter. I menneskeforsøk ble zimelidin vist å øke antallet abstinensdager og å danne en lett reduksjon i antallet daglige drinker. Det finnes gode bevis for at serotonin er involvert i reguleringen av både mat- og væskeinntak. Zimelidin ble funnet å minske inntaket av mat og alkohol samtidig. Det er følgelig mulig at zimelidins virkning ble fremmet gjennom mere globale effekter på konsummatorisk oppførsel i stedet for spesifikke effekter på etanolforsterkning.
Buspiron (The Merck Index 11. utg., nr. 1493) som er en partiell 5-HTm agonist er blitt funnet å være effektiv for behandling av angst. Buspiron ble rapport å signifikant svekke forbruket av alkoholer hos aper. I et klinisk forsøk som sammenligner buspiron med placebo i alkohol-avhengige individer var det en lavere tilbakefallsgrad hos den buspi-ronbehandlete gruppe, som også rapporterte færre tegn på avhengighet.
Amperozid (The Merck Index 11. utg., nr. 612), som er en 5-TH2 antagonist, ble rapportert signifikant å svekke inntaket av alkohol hos rotter uten å påvirke hverken inntak av mat eller kroppsvektnivået.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå overraskende blitt funnet at bisfenylalkoholpipe-raziner av formel og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssatler derav, hvor
Ri og R2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer;
n er 2 eller 3,
A er valgt fra de følgende pyrimidyl- eller pyridylgrupper:
hvor R5 er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller halogen;
Re og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl,
COOR8, CONR9R10 eller COB; hvor R8 er hydrogen eller alkyl med 1 -tiJ^S-^a-rbona-tome-r-,—-Rg-opg—Rio-er— samme-e-l-l-er—for--skjellige og valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer;
B er valgt fra
hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Rn er valgt fra hydrogen eller alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer,
og når benyttet i de foregående definisjoner er uttrykket alkyl ment å inkludere rette og forgrenete hydrokarbongrup-
pér; uttrykket alkoksy er ment å inkludere rette og forge-nede alkoksygrupper; uttrykket halogen er ment å inkludere fluor, klor og brom,
er uventet effektive og spesifikke ved behandlingen av individer som er avhengig av drogemisbruk eller stoffmis-bruk, som lider av symptomer relatert til tilbaketrekning av slike droger eller stoffer. Dette funn åpner for anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter som er egnet til å behandle narkotikaavhengighet slik som alkohol, hallucinogener, mindre beroligende midler, nikotin, opiater og stimulerende midler.
Det ovenfor nevnte uttrykk "farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt" er ment å omfatte disse salter erholdt ved å behandle baseformen av de aktive bestanddeler av formel (I) med egnede syrer, slik som f.eks. uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer, slik som eddiksyre, propansyre, glykolsyre. melkesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre og pamonsyre. Motsatt kan saltformen bli omdannet til den frie baseform ved behandling med alkali.
Forbindelsene av formel (I) samt deres fremstilling og farmkologiske egenskaper er kjent fra US-patent nr. 4,937,245.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
20 års forskning har stadig vist at narkotiske stoffer som ble misbrukt av mennesker, vanligvis blir frivillig inntatt av laboratoriedyr. Etanol, amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, nikotin, opioider og fencyklidin og lignende er bare noen få eksempler på stoffer misbrukt av mennesket og inntatt på egen hånd i dyremodeller. Verdien av dyremodeller for å undersøke de farmakologiske og opp-førselsmessige mekanismer som ligger under narkotikaavhengighet er gjentatte ganger blitt vist. Faktisk er dyre-modellene vår eneste mulig for å undersøke forbindelser som letter eller modifiserer narkotikaoppsøkende oppførsel. I relasjon til dette er det mange eksperimentelle beviser som støtter at en fellesnevner i mekanismen for den addiktive prosess i seg selv eksisterer i hjernestammen som ligger under tendensen til å misbruke de ovennevnte droger.
Gjentatt tilføring til en pasient av visse narkotika, slik som alkohol, hallucinogener, svakt beroligende midler, nikotin, opiater og stimulerende midler kan føre til fysisk og/eller psykologisk avhengig til denne droge eller dette stoff. Når drogen eller stoffet som misbrukes fjernes fra en avhengig person utvikler personen visse sympotomer som innbefatter søvn- og humørforstyrrelser samt intenst behov for drogen eller det misbrukte stoffet. Disse symptomer kan kollektivt beskrives som et tilbaketrekningsyndrom i forbindelsen med foreliggende oppfinnelse.
Selv om medikamentbehandlinger for lidelser som stammer fra narkotikamisbruk er tilgjengelige forblir disse i stor grad ineffektive og uspesifikke og følgelig er det behov for
forbedring. De anorektiske og andre effekter av f.eks. 5-HT gjenopptakblokkere og buspiron utgjør et hovedhinder for at de blir vurdert til klinisk behandling. Forbindelsene av formel (I) er blitt funnet å være både kjemisk og farmakologisk forskjellige fra de medikamenter som tidligere er antydet for behandlingen av narkotikaavhengighet. En fore-trukken forbindelse er FG5893 (2-[4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarboksylsyremetylesterdihy-drokloridetylat. GF5893 representerer en ny og ukjent klasse av psykotropiske midler ved at de har høy affinitet for både 5-HTiA og 5-HT2 reseptorer i kombinasjon med kraftig 5-HT gjenopptaksinhiberende egenskaper.
Det følgende eksempel er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
2-( 4-( 4, 4-( 4- fluorfenyl) butyl]- 1- piperazinyl]- 3- pyridin-karboksylsyremetylester
20 g (0,061 mol) 1-[4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl]-piperazin, 10 g (0,058 mol) 2-klor-3-pyridinkarboksylsyremetylester og 10 g (0,07 mol) kaliumkarbonat ble oppvarmet og omrørt med 20 ml toluen ved 120 °C (temperatur til oljebad) i 20 timer.
Etter avkjøling ble 40 ml toluen tilsatt. Blandingen ble filtert. Toluenoppløsningsn ble ekstrahert med H20. Den organiske fase ble tørket over vannfritt Na2SOfl og inndam-pet for å gi 15 g (55%) av den frie base av titelforbindel-sen. Den grove base ble oppløst i etanol og overskudd av HC1 i etanol ble tilsatt. Eter ble tilsatt for å felle ut 2-[4-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridin-karboksylsyremetylesterdihydrokloridetylat, smp. 153-66 °C (sintrert).
Dihydrokloridsaltet ble oppløst i varmt H2O. Oppløsningen
ble avkjølt for å felle ut hydrokloridsaltet. Omkrystalli-sasjon fra aceton/eter ga 2-[4-[4,4-bis(4-fluorfeyl]butyl]-1-piperazinyl]-3-pyridinkarboksylsyremetylesterhydroklorid, smp. 167-68 °C.
For videre å illustrere de nyttige farmakologiske egenskaper av FG5893 ble effekten av FG5893 tilført systemisk bestemt i Sprague-Dawley rotter indusert til å drikke alkohol kronisk ved en serie intraperitoneale injeksjoner av cyanamid i henhold til forsøksprosedyrene beskrevet tidligere (Critcher, E.C. og R.D. Myers, Alcohol 4:347-353, 1987). Inntak av mat og kroppsvekt ble nedtegnet.
FG 5893 i en dose på 0,5/ 1,0 og 2,5 mg/kg ble administrert to ganger pr. dag i tre påfølgende dager. Mens kontrollin-jeksjoner av fysiologisk saltvann var uten effekt på alko-holforbruk reduserte alle doser FG5893 signifikant inntaket av alkohol med hensyn til både absolutt g pr. kg og mengde alkohol i forhold til totalt væskeinntak. Videre fortsatte 1,0 og 2,5 mg/kg dosene av FG5893 å undertrykke alkoholkon-sumpsjonen over 2 4-dagers tester umiddelbart etter injek-sjons se kvens en og etter et 40-dagers intervall. Hverken kroppsvekter eller inntak av mat hos rottene ble påvirket av FG5893 hverken under eller etter dets tilførsel, noe som antyder en farmakologisk virkningsspesifisitet av denne forbindelse. Dette funn er bemerkelsesverdig fordi medika-mentene som svekker preferansen for alkohol konsumert i en konsentrasjon av farmakologisk viktighet typisk hemmer inntaket av mat.
Forbindelsen av formel (I) og deres syreaddisjonssalter er følgelig indikert for bruk ved fremstilling av medikamenter til lettelse av tilbaketrekkelsessymptomer og ved modifisering av narkotikasøkende oppførsel.
Effektive mengder av forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter ble fortrinnsvis tilført til en pasient i behov av slik behandling i henhold til vanlige tilfør-ingsruter og formulert i vanlige farmasøytiske blandinger omfattende en effektiv mengde av den aktive bestanddel og et passende farmasøytisk akseptabelt bæremateriale. Slike blandinger kan anta en mengde former, f.eks. oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, kapsler og pulvere fremstilt for oral administrasjon, plaster for transdermal administrasjon eller sterile oppløsninger for parenteral administrasj on.
En egnet daglig dose for bruk ved behandlingen av narko-tikamisbruksforstyrrelser er tenkt å variere mellom 0,01 mg/kg til omkring 10 mg/kg kroppsvekt, spesielt 0,01 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt, avhengig av den spesifikke tilstand som skal behandles, alderen og vekten hos den enkelte pasient, og den enkelte pasients respons fil medisinerin-gen. Den nøyaktige individuelle dose såvel som den daglige dose vil bli bestemt i henhold til standard medisinske prinsipper under henvisning fra en lege.

Claims (2)

1. Anvendelse av bisfenylalkylpiperaziner av formel samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor Ri og R2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og halogen; R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer; n er 2 eller 3, A er valgt fra de følgende pyrimidyl- eller pyridylgrupper: hvor R5 er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller halogen; R6 og R7 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer, alkoksy med 1 til 5 karbonatomer, hydroksy, cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CONR9R10 eller COB; hvor R8 er hydrogen eller alkyl med 1 til 5 karbonatomer; R9 og Rio er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer; B er valgt fra hvor m er 1, 2, 3 eller 4; Ru er valgt fra hydrogen eller alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og når den benyttes i de foregående definisjoner, er uttrykket alkyl ment å innbefatte rette og forgrenete hydrokarbongrupper; uttrykket alkoksy er ment å innbefatte rette og forgrenede alkoksygrupper; uttrykket halogen er ment å innbefatte fluor, klor og brom, ved fremstilling av et medikament for å lette eller forhindre abstinenssymptomer som stammer fra avhengighet av et medikament eller et narkotikum og/eller for undertrykkelse av avhengighet av medikamenter eller narkotika.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor Ri er hydrogen og R2 er fluor, hvor R3 og R4 er hydrogen, hvor n er 1, hvor A er hvor R6 er hydrogen og R7 ved 3-posisjonen er COORe, og hvor Ra er metyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20004169A 1992-04-21 2000-08-21 Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk NO318461B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201239A SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Agents for treating substance abuse disorders
PCT/SE1993/000339 WO1993020821A1 (en) 1992-04-21 1993-04-19 Agents for treating substance abuse disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004169L NO20004169L (no) 1994-10-20
NO20004169D0 NO20004169D0 (no) 2000-08-21
NO318461B1 true NO318461B1 (no) 2005-03-21

Family

ID=20386004

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943977A NO308827B1 (no) 1992-04-21 1994-10-20 Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk
NO20004169A NO318461B1 (no) 1992-04-21 2000-08-21 Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO943977A NO308827B1 (no) 1992-04-21 1994-10-20 Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5565455A (no)
EP (1) EP0637242B1 (no)
JP (1) JP3245642B2 (no)
KR (1) KR100321319B1 (no)
AT (1) ATE184484T1 (no)
AU (1) AU659941B2 (no)
BG (1) BG62154B1 (no)
BR (1) BR9306361A (no)
CA (1) CA2118512C (no)
CZ (1) CZ281296B6 (no)
DE (1) DE69326459T2 (no)
DK (1) DK0637242T3 (no)
EE (1) EE02974B1 (no)
ES (1) ES2139007T3 (no)
GR (1) GR3032030T3 (no)
HU (1) HU223463B1 (no)
IL (1) IL105449A (no)
NO (2) NO308827B1 (no)
PH (1) PH31051A (no)
RO (1) RO117150B1 (no)
RU (1) RU2126254C1 (no)
SE (1) SE9201239D0 (no)
SK (1) SK279940B6 (no)
UA (1) UA27884C2 (no)
WO (1) WO1993020821A1 (no)
ZA (1) ZA932757B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
ATE491689T1 (de) 1997-10-27 2011-01-15 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6344222B1 (en) 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6090780A (en) * 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US8642016B2 (en) 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5217987A (en) * 1989-10-30 1993-06-08 Berger Stephen P Dopamine uptake inhibitors in reducing substance abuse and/or craving
SE9100860D0 (sv) * 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69326459D1 (de) 1999-10-21
AU4043793A (en) 1993-11-18
CA2118512A1 (en) 1993-10-28
CA2118512C (en) 2004-07-27
ATE184484T1 (de) 1999-10-15
CZ260694A3 (en) 1995-09-13
SK126994A3 (en) 1995-07-11
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21
RU2126254C1 (ru) 1999-02-20
DE69326459T2 (de) 2000-03-23
HUT71420A (en) 1995-11-28
KR100321319B1 (ko) 2002-07-27
RU94045866A (ru) 1996-10-20
DK0637242T3 (da) 2000-03-27
HU9403020D0 (en) 1994-12-28
IL105449A (en) 1998-02-22
AU659941B2 (en) 1995-06-01
SK279940B6 (sk) 1999-06-11
HU223463B1 (hu) 2004-07-28
NO943977L (no) 1994-10-20
RO117150B1 (ro) 2001-11-30
EP0637242B1 (en) 1999-09-15
ES2139007T3 (es) 2000-02-01
EE02974B1 (et) 1997-04-15
BG99129A (bg) 1995-08-28
EP0637242A1 (en) 1995-02-08
NO943977D0 (no) 1994-10-20
CZ281296B6 (cs) 1996-08-14
NO308827B1 (no) 2000-11-06
PH31051A (en) 1998-02-03
NO20004169L (no) 1994-10-20
WO1993020821A1 (en) 1993-10-28
BR9306361A (pt) 1998-06-30
KR950701221A (ko) 1995-03-23
IL105449A0 (en) 1993-08-18
JPH08503449A (ja) 1996-04-16
UA27884C2 (uk) 2000-10-16
ZA932757B (en) 1993-10-28
US5565455A (en) 1996-10-15
JP3245642B2 (ja) 2002-01-15
GR3032030T3 (en) 2000-03-31
NO20004169D0 (no) 2000-08-21
BG62154B1 (bg) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0538422B1 (en) New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance disorders
IE83379B1 (en) New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse
NO318461B1 (no) Midler til behandling av lidelser som stammer fra narkotikamisbruk
RU2197245C2 (ru) Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами
KR100491027B1 (ko) 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진
WO2019100057A1 (en) Use of morphinans for treating cocaine addiction, pruritis, and seizure disorders
MXPA98009265A (en) Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees