RU2197245C2 - Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами - Google Patents
Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2197245C2 RU2197245C2 RU98122110/14A RU98122110A RU2197245C2 RU 2197245 C2 RU2197245 C2 RU 2197245C2 RU 98122110/14 A RU98122110/14 A RU 98122110/14A RU 98122110 A RU98122110 A RU 98122110A RU 2197245 C2 RU2197245 C2 RU 2197245C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- halogen
- different
- same
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 6
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000006213 aryl hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 12
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIMKTPDKKJYCEK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(4-fluorophenyl)butyl]-4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=N1 KIMKTPDKKJYCEK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N amperozide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000388 amperozide Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к применению некоторых пиридил- и пиримидил-пиперазинов, замещенных в положении 1 кольца пиперазина арилалкильной, арилоксиалкильной или арилтиоалкильной группой, эффективных в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала психотропных средств, обладающих высоким сродством как к 5-НТ1А-, так и 5-НТ2A-рецепторам и от слабого до умеренного 5-НТ-ингибирующим свойством при повторном введении. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Область изобретения
Данное изобретение связано с новым применением некоторых пиридил- и пиримидил-пиперазинов, замещенных в положении 1 кольца пиперазина арилалкильной, арилоксиалкильной или арилтиоалкильной группой, в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами. В частности, настоящее изобретение относится к облегчению абстинентного синдрома и к модификации наркотически зависимого поведения (злоупотребления наркотиками).
Данное изобретение связано с новым применением некоторых пиридил- и пиримидил-пиперазинов, замещенных в положении 1 кольца пиперазина арилалкильной, арилоксиалкильной или арилтиоалкильной группой, в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами. В частности, настоящее изобретение относится к облегчению абстинентного синдрома и к модификации наркотически зависимого поведения (злоупотребления наркотиками).
Обоснование изобретения
Наркотической, лекарственной зависимости избежать чрезвычайно трудно. Это справедливо в отношении зависимости от этанола, амфетамина, барбитурата, бензодиазепина, кокаина, никотина, препаратов опия и фенилциклидина либо от подобных им препаратов. Таким образом, существует потребность в средстве, снижающем или преодолевающем такую склонность и, если возможно, снижающем или устраняющем симптомы, связанные с воздержанием от злоупотребления такими средствами или наркотическими веществами.
Наркотической, лекарственной зависимости избежать чрезвычайно трудно. Это справедливо в отношении зависимости от этанола, амфетамина, барбитурата, бензодиазепина, кокаина, никотина, препаратов опия и фенилциклидина либо от подобных им препаратов. Таким образом, существует потребность в средстве, снижающем или преодолевающем такую склонность и, если возможно, снижающем или устраняющем симптомы, связанные с воздержанием от злоупотребления такими средствами или наркотическими веществами.
Различные классы нервных рецепторов и нейромедиаторов человеческого мозга вовлечены в комплексные механизмы, лежащие, к примеру, в основе непреодолимого влечения человека к употреблению алкоголя. Экспериментальные данные преимущественно относятся к опиоидным, допаминергическим, серотонергическим и бензодиазепиновым подклассам рецепторов.
На основании большого числа генетических и фармакологических исследований предполагается, что содержащие серотонин (5-НТ) нейроны в проводящих путях, соединяющих краевой-средний мозг и краевой-передний мозг, вовлечены, отчасти, в основные механизмы, лежащие в основе, к примеру, алкогольной зависимости.
Найдено, что (buspiron) баспирон (The Merck Index 11th Ed., N 1493), вещество, обладающее частичным сродством к 5-НТ1А-рецептору, эффективно в лечении патологического состояния тревоги. Сообщалось, что баспирон существенно снижает потребление алкоголя обезьянами. В клиническом испытании в сравнении баспирона с плацебо на пациентах, страдающих алкогольной зависимостью, обнаружено снижение количества пьющих в группе, пролеченной баспироном, для которой также гораздо реже отмечаются симптомы пристрастия к спиртному.
Сообщалось, что (amperozide) амперозид (The Merck Index 11th Ed., N 1493), 5-НТ2A-антагонист, значительно снижает потребность в алкоголе у крыс, не влияя при этом ни на потребление пищи, ни на уровень веса тела (Myers et al. , Pharmacol. Biochem. Behav. 43: 661-667, 1992). Сообщалось также, что производное бисфенилалкил-2-пиридинил-пиперазина, FG5893, обладает сходным амперозид-подобным действием. (Singh et al., Alcohol 10: 243-248, 1993).
Краткое описание изобретения
Было удивительно обнаружить, что соединения общей формулы (I):
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли,
где R1 обозначает либо галоген, либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает СН2, O или S;
R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбирают из следующих пиримидильных или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила и циклоалкила; В выбирают из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 углеродными атомами;
подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
неожиданно оказались эффективными и специфичными в лечении пациентов, подверженных лекарственной или наркотической зависимости, страдающих от симптомов, связанных с лишением таких лекарств или наркотических средств. Это открытие раскрывает новый способ лечения зависимости от наркотиков, таких как алкоголь, галлюциногены, слабые транквилизаторы, никотин, опиаты и стимуляторы.
Было удивительно обнаружить, что соединения общей формулы (I):
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли,
где R1 обозначает либо галоген, либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает СН2, O или S;
R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбирают из следующих пиримидильных или пиридильных групп:
где R5 выбирают из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила и циклоалкила; В выбирают из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбирают из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 углеродными атомами;
подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
неожиданно оказались эффективными и специфичными в лечении пациентов, подверженных лекарственной или наркотической зависимости, страдающих от симптомов, связанных с лишением таких лекарств или наркотических средств. Это открытие раскрывает новый способ лечения зависимости от наркотиков, таких как алкоголь, галлюциногены, слабые транквилизаторы, никотин, опиаты и стимуляторы.
Подразумевается, что вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения" включает соли, полученные обработкой основной формы активных ингредиентов формулы (I) соответствующими кислотами, такими как, к примеру, неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или органические кислоты, например уксусная кислота, пропановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота и памовая кислота. И наоборот, форма соли может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.
Соединения формулы (I) сами по себе, а также их применение в других областях медицины известны в уровне техники (см. патент США N 5034390).
Предпочтительные соединения по данной заявке имеют моноарилбутильную боковую цепь. Однако соединения по WO 93/20821 имеют диарилбутильную боковую цепь. Это химическое различие приводит к существенному различию в фармакологическом воздействии на соответствующие вещества - смотри ниже в примерах, таблица 2.
Подробное описание изобретения
Двадцатилетние исследования последовательно продемонстрировали, что лекарственные средства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно лабораторные животные принимают самостоятельно. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиаты, фенциклидин и тому подобные вещества представляют как раз некоторые примеры веществ, которыми злоупотребляет человек и которые вводятся при моделях на животных без вмешательства врача. Полезность моделей животных для исследования фармакологического и поведенческого механизмов, лежащих в основе наркотической зависимости, была неоднократно продемонстрирована. Фактически модели на животных являются единственным выходом для исследования соединений с целью уменьшения или модификации наркотической зависимости. В отношении этого существует значительное число экспериментальных доказательств, подтверждающих, что общность в механизме процессов привыкания как таковая находится (существует) в стволе мозга, который поддерживает склонность к злоупотреблению вышеупомянутыми наркотиками.
Двадцатилетние исследования последовательно продемонстрировали, что лекарственные средства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно лабораторные животные принимают самостоятельно. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиаты, фенциклидин и тому подобные вещества представляют как раз некоторые примеры веществ, которыми злоупотребляет человек и которые вводятся при моделях на животных без вмешательства врача. Полезность моделей животных для исследования фармакологического и поведенческого механизмов, лежащих в основе наркотической зависимости, была неоднократно продемонстрирована. Фактически модели на животных являются единственным выходом для исследования соединений с целью уменьшения или модификации наркотической зависимости. В отношении этого существует значительное число экспериментальных доказательств, подтверждающих, что общность в механизме процессов привыкания как таковая находится (существует) в стволе мозга, который поддерживает склонность к злоупотреблению вышеупомянутыми наркотиками.
Наркотическое привыкание включает две важные характеристики, хроническое непреодолимое влечение или неконтролируемое применение наркотического средства и абстинентный синдром (синдром отмены), когда прекращается применение наркотика. Изучения показывают, что пациент, зависящий от алкоголя, часто одновременно злоупотребляет другими веществами, например кокаином. Субъективные влияния этих двух веществ на зависимый индивидуум могут часто выглядеть скорее похожими, чем различными. Злоупотребление наркотиками оказывает различные влияния на некоторые нейромедиаторы и системы, которые в конечном счете взаимодействуют, что дает ощущение благополучия, к достижению которого многие жадно стремятся. Эта тенденция часто в конечном счете порождает зависимость, которая имеет связанные с ней социальные и медицинские последствия.
Биологические теории наркотической системы поощрения (наркотического привыкания) сосредоточены вокруг предположения, что лекарственные препараты, являющиеся предметом злоупотребления, включающие, к примеру, этанол, кокаин и никотин, прямо или опосредованно активируют центральные "награждающие субстраты", это опосредует мотивацию поведения и злоупотребления (наркотиками). Значительная часть фактов (данных) подразумевает вовлечение мезокортиколимбической системы допамина в опосредование острых воздействий этих наркотических средств злоупотребления. Следовательно, существует множество оснований, чтобы предположить общее биологическое обоснование для привыкания к этанолу и другим препаратам злоупотребления, включающим кокаин и никотин.
Данное изобретение относится к способу лечения болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами, путем введения страдающему от наркотической зависимости пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В частности, изобретение связано с ослаблением или предупреждением абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или с подавлением зависимости от лекарственного препарата или вещества, которым злоупотребляют.
Повторное введение пациенту некоторых лекарственных препаратов, таких как алкоголь, галлюциногены, слабые транквилизаторы, никотин, препараты опия и стимуляторы, может привести к физической и/или психологической зависимости от этого лекарственного средства или вещества. Когда вещество злоупотребления забирают у зависимого пациента, у пациента проявляются некоторые симптомы, включающие сонливость, приступы дурного настроения и глубокое пристрастие к лекарству злоупотребления. Эти симптомы в совокупности могут быть определены согласно данному изобретению как абстинентный синдром.
Хотя существуют медикаментозные лечения болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими веществами, они остаются большей частью неэффективными и неспецифическими и поэтому нуждаются в усовершенствовании. Отвращение к пище (анорексия) и другие эффекты, к примеру, 5-НТ-блокаторов повторного введения и баспирона составляют основное препятствие для их клинического применения. Найдено, что соединения формулы (I) как химически, так и фармакологически отличаются от лекарственных средств, ранее предложенных для лечения наркотической зависимости. Соединения формулы (I) представляют новый и неизведанный класс психотропных средств, обладающих высоким сродством как к 5-НТ1А-, так и 5-НТ2A-рецепторам и от слабого до умеренного 5-НТ-ингибирующим свойством при повторном применении.
Предпочтительным соединением является фумарат (1-[4-(п-фторфенил)-бутил] -4-(6-метил-2-пиридинил)-пиперазина, ниже называемый соединением А. Последующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения без ограничения объема изобретения.
Примеры
Сродство соединения А и других лекарственных средств, воздействующих на серотонергические рецепторы, определяют по стандартным методикам. Результаты представлены в таблице 1.
Сродство соединения А и других лекарственных средств, воздействующих на серотонергические рецепторы, определяют по стандартным методикам. Результаты представлены в таблице 1.
Чтобы продемонстрировать, что химические различия между соединениями по WO 93/20821 и соединениями по данному изобретению оказывают различные фармакологические влияния, оценивают поглощение [3Н]-5-НТ. Результаты представлены в таблице 2.
Воздействия лекарственных средств на потребление алкоголя
Чтобы дополнительно проиллюстрировать полезные фармакологические свойства соединений формулы (I), определяют воздействие систематически вводимого соединения А на крыс, пристрастных к алкоголю (Р). Ввиду картины пристрастия к пьянству, Р-животное, по-видимому, представляет действующую генетически обоснованную модель, приближенную к человеческому состоянию алкоголизма (McBride et al., Alcohol 7: 199-205, 1990; Lankford et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 8: 293-299, 1991). После установления предпочитаемых концентраций алкоголя, постоянно вводимых в течение четырех дней, соединение А в дозе 2,5 и 10 мг/кг вводят дважды в день в течение четырех последующих дней. Тогда как контрольные инъекции солевого раствора не оказывают воздействия на потребление алкоголя, во время введения обеих доз соединения А существенно снижается потребление алкоголя как в смысле абсолютного количества г/кг, так и в смысле отношения спирта к общему количеству потребляемой жидкости. Наибольшая доза соединения А снижает потребление алкоголя до >40%. Во время пяти дней, следующих за введением соединения А, потребность крыс в алкоголе возвращается, однако остается все еще существенно ниже предшествующего лечению уровня. Кроме того, во время периода инъекции каждая доза увеличивает потребность в приеме пищи и воды до уровней выше предшествующих обработке. После окончания инъекций соединения А количество потребляемой пищи и воды возвращается к предшествующим введению лекарств уровням.
Чтобы дополнительно проиллюстрировать полезные фармакологические свойства соединений формулы (I), определяют воздействие систематически вводимого соединения А на крыс, пристрастных к алкоголю (Р). Ввиду картины пристрастия к пьянству, Р-животное, по-видимому, представляет действующую генетически обоснованную модель, приближенную к человеческому состоянию алкоголизма (McBride et al., Alcohol 7: 199-205, 1990; Lankford et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 8: 293-299, 1991). После установления предпочитаемых концентраций алкоголя, постоянно вводимых в течение четырех дней, соединение А в дозе 2,5 и 10 мг/кг вводят дважды в день в течение четырех последующих дней. Тогда как контрольные инъекции солевого раствора не оказывают воздействия на потребление алкоголя, во время введения обеих доз соединения А существенно снижается потребление алкоголя как в смысле абсолютного количества г/кг, так и в смысле отношения спирта к общему количеству потребляемой жидкости. Наибольшая доза соединения А снижает потребление алкоголя до >40%. Во время пяти дней, следующих за введением соединения А, потребность крыс в алкоголе возвращается, однако остается все еще существенно ниже предшествующего лечению уровня. Кроме того, во время периода инъекции каждая доза увеличивает потребность в приеме пищи и воды до уровней выше предшествующих обработке. После окончания инъекций соединения А количество потребляемой пищи и воды возвращается к предшествующим введению лекарств уровням.
Кроме того, соединения формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли показаны к применению для ослабления абстинентного синдрома и модификации наркотически зависимого поведения.
Эффективные количества соединений формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей предпочтительно вводят нуждающимся в таком лечении пациентам общепринятыми способами введения и формируют в обычные фармацевтические композиции, включающие эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть в различных формах, например в растворах, суспензиях, эмульсиях, таблетках, капсулах и порошках, предназначенных для перорального введения, пластырей для чрескожного введения или стерильных растворов для парентерального введения.
Предполагается, что подходящая суточная доза для применения в лечении болезненных состояний, вызываемых злоупотреблением наркотиками, варьируется между 0,1 мг/кг и 10 мг/кг веса тела, особенно в пределах от 0,1 мг/кг до 2 мг/кг веса тела, в зависимости от специфического состояния, требующего лечения, возраста и веса конкретного пациента и специфической реакции пациента на медикаментозные средства. Точная индивидуальная доза, равно как суточная доза, определяются согласно стандартным медицинским принципам под руководством врача.
Предполагаются различные добавки для повышения стабильности или легкости применения лекарственного средства. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества, иные, чем соединения формулы (I).
Claims (3)
1. Применение соединения формулы (I):
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R1 обозначает либо галоген либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает СН2, О или S;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных или пиридильных групп:
где R5 выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
для получения лекарственных препаратов в целях ослабления или предупреждения абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или для подавления зависимости от злоупотребляемого лекарственного препарата или вещества.
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R1 обозначает либо галоген либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает СН2, О или S;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных или пиридильных групп:
где R5 выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ, где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
для получения лекарственных препаратов в целях ослабления или предупреждения абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или для подавления зависимости от злоупотребляемого лекарственного препарата или вещества.
2. Способ ослабления или предупреждения абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или подавления зависимости от злоупотребляемого лекарственного препарата или вещества, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I)
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R1 обозначает либо галоген, либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает CH2, О или S;
R3 и R4 одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных и пиридильных групп:
где R5 выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ;
где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr.
и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R1 обозначает либо галоген, либо водород и R2 обозначает галоген;
Х обозначает CH2, О или S;
R3 и R4 одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных и пиридильных групп:
где R5 выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R6 и R7 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR8, CONR9R10 или СОВ;
где R8 обозначает водород или низший алкил; R9 и R10 одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из
где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R11 выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr.
3. Применение по п. 1, где R1 обозначает водород, и R2 обозначает галоген, особенно F; R3 и R4 одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила; n обозначает 2; А обозначает
4. Способ по п. 2, где R1 обозначает водород и R2 обозначает галоген, особенно F; R3 и R4 одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила; n обозначает 2; А обозначает
5. Применение по п. 1, где R1 обозначает водород и R2 обозначает F; Х обозначает СН2; R3 и R4 обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает
6. Способ по п. 2, где R1 обозначает водород и R2 обозначает F; Х обозначает СН2; R3 и R4 обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает
4. Способ по п. 2, где R1 обозначает водород и R2 обозначает галоген, особенно F; R3 и R4 одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила; n обозначает 2; А обозначает
5. Применение по п. 1, где R1 обозначает водород и R2 обозначает F; Х обозначает СН2; R3 и R4 обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает
6. Способ по п. 2, где R1 обозначает водород и R2 обозначает F; Х обозначает СН2; R3 и R4 обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601708A SE9601708D0 (sv) | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
| SE9601708-2 | 1996-05-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98122110A RU98122110A (ru) | 2000-09-27 |
| RU2197245C2 true RU2197245C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=20402456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98122110/14A RU2197245C2 (ru) | 1996-05-06 | 1997-04-22 | Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221858B1 (ru) |
| EP (1) | EP0900082B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000509711A (ru) |
| CN (1) | CN1111408C (ru) |
| AT (1) | ATE208197T1 (ru) |
| AU (1) | AU704695B2 (ru) |
| BR (1) | BR9708922A (ru) |
| CA (1) | CA2253473A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291107B6 (ru) |
| DE (1) | DE69708084T2 (ru) |
| DK (1) | DK0900082T3 (ru) |
| ES (1) | ES2167743T3 (ru) |
| HU (1) | HUP9902802A3 (ru) |
| IL (1) | IL126795A (ru) |
| NO (1) | NO316611B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ332484A (ru) |
| PT (1) | PT900082E (ru) |
| RU (1) | RU2197245C2 (ru) |
| SE (1) | SE9601708D0 (ru) |
| WO (1) | WO1997041858A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE491689T1 (de) | 1997-10-27 | 2011-01-15 | Neurosearch As | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
| US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
| US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
| US8106074B2 (en) | 2001-07-13 | 2012-01-31 | Pierre Fabre Medicament | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence |
| FR2827172B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2004-07-02 | Pf Medicament | Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides |
| US8642016B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4299928A (en) | 1980-03-14 | 1981-11-10 | Mobay Chemical Corporation | Impact modified polycarbonates |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
-
1996
- 1996-05-06 SE SE9601708A patent/SE9601708D0/xx unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR9708922A patent/BR9708922A/pt unknown
- 1997-04-22 JP JP9539828A patent/JP2000509711A/ja not_active Ceased
- 1997-04-22 NZ NZ332484A patent/NZ332484A/xx unknown
- 1997-04-22 ES ES97922236T patent/ES2167743T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 IL IL12679597A patent/IL126795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CN CN97195958A patent/CN1111408C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 AU AU27960/97A patent/AU704695B2/en not_active Ceased
- 1997-04-22 US US09/180,292 patent/US6221858B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 CA CA002253473A patent/CA2253473A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-22 PT PT97922236T patent/PT900082E/pt unknown
- 1997-04-22 EP EP97922236A patent/EP0900082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 CZ CZ19983559A patent/CZ291107B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000673 patent/WO1997041858A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 RU RU98122110/14A patent/RU2197245C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 HU HU9902802A patent/HUP9902802A3/hu unknown
- 1997-04-22 AT AT97922236T patent/ATE208197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 DK DK97922236T patent/DK0900082T3/da active
- 1997-04-22 DE DE69708084T patent/DE69708084T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-30 NO NO985063A patent/NO316611B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902802A3 (en) | 2002-01-28 |
| DE69708084D1 (de) | 2001-12-13 |
| EP0900082A1 (en) | 1999-03-10 |
| CZ291107B6 (cs) | 2002-12-11 |
| DE69708084T2 (de) | 2002-06-06 |
| CN1111408C (zh) | 2003-06-18 |
| NO985063L (no) | 1999-01-05 |
| CZ355998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| WO1997041858A1 (en) | 1997-11-13 |
| SE9601708D0 (sv) | 1996-05-06 |
| IL126795A (en) | 2003-05-29 |
| PT900082E (pt) | 2002-04-29 |
| NO985063D0 (no) | 1998-10-30 |
| ES2167743T3 (es) | 2002-05-16 |
| AU704695B2 (en) | 1999-04-29 |
| CN1223583A (zh) | 1999-07-21 |
| HUP9902802A2 (hu) | 2000-05-28 |
| ATE208197T1 (de) | 2001-11-15 |
| BR9708922A (pt) | 1999-08-03 |
| NO316611B1 (no) | 2004-03-08 |
| AU2796097A (en) | 1997-11-26 |
| CA2253473A1 (en) | 1997-11-13 |
| JP2000509711A (ja) | 2000-08-02 |
| US6221858B1 (en) | 2001-04-24 |
| EP0900082B1 (en) | 2001-11-07 |
| IL126795A0 (en) | 1999-08-17 |
| DK0900082T3 (da) | 2002-02-18 |
| NZ332484A (en) | 2001-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2095062C1 (ru) | Блокатор синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмерному потреблению лекарств или веществ, вызывающих привыкание, фармакологическая композиция на его основе и способ облегчения или предотвращения синдрома отмены | |
| IE83379B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse | |
| EP0637242B1 (en) | Agents for treating substance abuse disorders | |
| RU2197245C2 (ru) | Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами | |
| KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
| MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060423 |