CZ355998A3 - Pyridil a pyrimidylpiperaziny pro léčení poruch způsobených odejmutím drogy - Google Patents
Pyridil a pyrimidylpiperaziny pro léčení poruch způsobených odejmutím drogy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ355998A3 CZ355998A3 CZ983559A CZ355998A CZ355998A3 CZ 355998 A3 CZ355998 A3 CZ 355998A3 CZ 983559 A CZ983559 A CZ 983559A CZ 355998 A CZ355998 A CZ 355998A CZ 355998 A3 CZ355998 A3 CZ 355998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- halogen
- different
- drug
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- -1 opiates Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N amperozide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000388 amperozide Drugs 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OONUIJYCYIPEFY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(3-ethoxypyridin-2-yl)-4-[4-(4-fluorophenyl)butyl]piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOC1=CC=CN=C1N1CCN(CCCCC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 OONUIJYCYIPEFY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KIMKTPDKKJYCEK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(4-fluorophenyl)butyl]-4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=N1 KIMKTPDKKJYCEK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití jistých pyridyl- a pyrimidylpiperazinů substituovaných v 1-pozici piperazinového kruhu aralkyl-, aryloxyalkyl- nebo arylthioalkylskupinou v léčbě závislostí na návykových látkách. Přesněji se tento vynález týká zmírnění abstinenčních příznaků a modifikace chování při vyhledávání léku.
Dosavadní stav techniky
Léková závislost je mimořádně obtížně překonatelná. Toto platí, at se jedná o závislost na ethanolu, amfetaminu, barbiturátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu, opiátech a fencyklidinu a nebo o jinou závislost. Existuje proto potřeba činidla snižujícího nebo překonávajícího takovou toxikomanii a, pokud možno redukujícího nebo eliminujícího příznaky spojené s odebráním takových léků nebo substancí, které jsou předmětem toxikomanie.
Různé třídy neuronálních receptorů a neurotransmiterů v mozku se předpokládané účastní v komplexním mechanismu odpovědném například za nutkavé pití alkoholu. Experimentální zjištění upřednostňují opiátové, dopaminergní, serotoninergní a benzodiazepinové podtypy receptorů.
Na základě velkého počtu farmakologických a genetických • · • · · · ft · • · ft • ftft ftft • ftft ftft • ····<· · • · ftftft • ftftft ft · · studií bylo zjištěno, že neurony obsahující serotonin (5-HT) v limbickém středním mozku a drahách limbický systém-přední mozek, se pravděpodobně účastní, částečně, v základním mechanismu odpovědném například za pití alkoholu.
Buspiron (Merck index 11. vydání, č. 1493), parciální 5-HTIA agonista, byl shledán účinným v léčbě úzkosti. Bylo popsáno, že buspiron významně snižuje konzumaci alkoholu u opic. V klinickém pokusu srovnávajícím buspiron a placebo u jedinců závislých na alkoholu byl nižší stupeň opilství ve skupině léčené buspironem, u které bylo také popisováno méně známek neodolatelné chuti po alkoholu.
Bylo popsáno, že amperozid (The Merc Index 11. vydání, ó. 612), antagonista 5-HT2, významně snižuje příjem alkoholu u krys bez ovlivnění příjmu potravy a tělesné hmotnosti (Myers a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 43: 661 - 667, 1992). Také bylo popsáno, že bisfenylalkyl-2-pyridinylpiperazinový derivát FG5893 má podobný účinek jako amperozid (Singh a kol., Alcohol 10: 243 - 248, 1993).
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny podle obecného vzorce (I)
0) • · • *
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, kde
R-L je bud halogen, nebo vodík a R2 je halogen;
X je CH2, O nebo S;
r3 a r4 ísou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu;
n j e 2 nebo 3;
A je vybrán z následujících pyrimidyl- nebo pyridylskupin;
kde
R5 je vybrán z vodíku, nižšího alkylu nebo halogenu;
Rg a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu, halogenu, nižší alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, trifluormethyl, COORg, CONRgR10 nebo COB;
kde Rg je vodík nebo nižší alkyl;
Rg a R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu a cykloalkylu;
B je vybrán z • · · · · · «V * v • · · * · · · • · · ·· · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · ···· · · ···· · ·· * · 9 O · ·
R11 rh kde m je 1, 2, 3 nebo 4;
Ri;l je vybrán z vodíku nebo nižšího alkylu, kde při použití ve výše uvedených definicích znamená termín nižší alkyl uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;
cykloalkyl zahrnuje cyklické uhlovodíkové skupiny mající od 3 do 8 atomů uhlíku;
nižší alkoxy zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;
halogen znamená F, Cl a Br, jsou překvapivě účinné a specifické v léčbě jedinců závislých na lécích nebo návykových látkách, trpících příznaky spojenými s odebráním takových léků nebo návykových látek. Tento objev otevírá nový způsob pro léčbu lékových závislostí, jako je závislost na alkoholu, halucinogenech, slabých sedativech, nikotinu, opiátech a stimulanciích.
Výše uvedený termín farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnuje ty soli, které jsou získány reakcí basické formy aktivní přísady obecného vzorce (I) s vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, nebo · 0 • 0 · · · 0 · · · • 0« 0 0 0 0000
0000 0 0 0 00 0·· 00·
0 ···· organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina pamová. Naopak, soli mohou být přeměněny na volnou bázi reakcí s vhodným alkalickým činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce (I), stejně jako jejich použití v jiných oblastech medicíny, jsou známy z dřívějška (viz US patent č. 5 034 390, který je zde uveden jako odkaz).
Výhodné substance podle předkládaného vynálezu mají monoarylbutylový postraní řetězec. Substance podle WO 93/20821 mají diarylbutylový postraní řetězec. Tento chemický rozdíl způsobuje signifikantní rozdíl ve farmakologickém účinku příslušných substancí - viz dále v příkladech, tabulka 2.
Dvacet let výzkumů prokázalo, že léky nebo návykové látky, které jsou užívány lidmi, jsou obvykle vyhledávané laboratorními zvířaty. Ethanol, amfetamin, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, nikotin, opiáty a fenylcyklidin - to je pouze několik příkladů látek užívaných lidmi a vyhledávaných zvířaty ve zvířecích modelech. Hodnota zvířecích modelů pro výzkum farmakologických a behaviorálních mechanismů odpovědných za lékovou závislost byla opakovaně prokázána. Skutečně, zvířecí modely jsou naším jediným prostředkem pro výzkum sloučenin pro zmírnění nebo modifikaci vyhledávání léku. V souvislosti s tím zde existuje významný experimentální důkaz podporující hypotesu, že v mozkovém kmenu existuje společný mechanismus pro návykový proces, frfr · frfr fr fr · · • · · fr frfrfrfr fr • · • frfrfr · • · · · fr · frfr · • frfr • · frfr • frfr fr frfr frfr který je odpovědný za predispozici k abusu výše uvedených léků.
Léková závislost obsahuje dvě významné charakteristiky, chronické nutkavé a nekontrolovatelné užívání léků a abstinenční syndrom při ukončení požívání léku. Studie ukázaly, že osoba závislá na alkoholu často také podléhá závislosti na jiných návykových látkách, například na kokainu. Subjektivní účinky těchto dvou látek u závislého jedince mohou být často spíše podobnější, než odlišné. Návykové látky mají různé účinky na několik neurotransmiterů a systémů, které nakonec vedou k produkci příjemného pocitu, který je mnoha jedinci dychtivě vyhledáván. Toto často případně vyvolává závislost, která je spojena se sociálními zdravotními následky.
Biologické teorie lékového posílení” objevily, že požívání takových návykových léků, jako je například ethanol kokain a nikotin, přímo nebo nepřímo aktivuje centrální substráty odměny, které zprostředkují motivované chování a posílení. Významné důkazy ukazují na účast mesokortikolimbického dopaminového systému ve zprostředkování akutních účinků těchto návykových léků. Proto zde existuje významný důkaz, který ukazuje na společný biologický základ pro posílení vzniklé v důsledku požívání ethanolu a jiných návykových látek včetně kokainu a nikotinu.
Předkládaný vynález se týká způsobu pro léčbu závislosti na návykových látkách, ve kterém je pacientovi s návykem podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli • « to • toto • · · • · · · · • to • · · <» t • · · · · to s kyselinou. Přesněji se vynález týká zmírnění nebo prevence abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo návykové látce a/nebo potlačení závislosti na léku nebo návykové látce.
Opakované podání jistých léků jako je alkohol, halucinogeny, slabá sedativa, nikotin, opiáty a stimulancia subjektu může vést k fyzikální a/nebo psychologické závislosti na tomto léku nebo látce. Pokud je lék nebo látka odepřena závislému subjektu, pak se u subjektu vyvinou určité příznaky zahrnující poruchy spánku a nálady a intenzivní touhu po léku nebo návykové látce. Tyto příznaky mohou být ve spojitosti s předkládaným vynálezem dohromady popsány jako abstinenční syndrom.
Ačkoliv jsou medikamentosní terapie závislostí na návykových látkách dostupné, zůstávají významně neúčinné a nespecifické a proto existuje potřeba jejich zlepšení. Anorektické a jiné účinky blokátorů vychytávání 5-HT a buspironu tvoří hlavní překážku jejich klinického použití. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou jak chemicky, tak farmakologicky odlišné od těchto léčiv, což naznačuje možnost jejich použití pro léčbu lékové závislosti. Sloučeniny obecného vzorce (I) představují novou třídu psychotropních činidel tím, že mají vysokou afinitu pro jak 5-HT1A, tak pro 5-HT2 receptory a tím, že mají nízké nebo střední charakteristiky inhibice vychytávání 5-HT.
Výhodnou sloučeninou je (l-(4-(p-fluorfenyl)-butyl)-4-(6-methyl-2-pyridiny1)piperazin fumarat, zde označený jako sloučenina A. Následující příklady jsou míněny jako ilustrace
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4· 4 4
4444 • 4 *
4 4 4 4 4
444444 4 4
4 4 4 4 4 g — 4444 4 44 44 předkládaného vynálezu bez omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Afinita sloučeniny A a jiných léků působících na serotoninergních receptorech byla určena podle standartních postupů. Výsledky jsou presentovány v tabulce 1, dále.
Tabulka 1 - Afinita léku pro podtypy serotoninergních receptorů
Sloučenina | hodnoty, nM | |
SHTia Místaa) | 5 HT2A Místa*3) | |
Sloučenina A | 0,9 | 10 |
Sloučenina Bc | 1,7 | 1,6 |
Amperozid | 805 | 16 |
Buspiron | 15 | 819 |
FG5893d | 0,7 | 4,0 |
a) Radioligand: | 3H-8-OH-DPAT | Tkáň: hippocampus |
Radioligand: | 3H-ketanserin | Tkáň: mozková kůra |
c) Chemický název: 1-(4-(p-fluorfenyl)-butyl)-4-(3-ethoxy-2-pyridinyl)-piperazin fumarat
Chemický název: 2-(4-(4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl)-l-piperazinyl)-3-pyridin-kyselina karbozylová, methylester dichlo φ φ • ΦΦ φφ φ · · · · φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ · _ g _ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ ridethylat
Pro demonstraci toho, že chemické rozdíly mezi sloučeninami podle WO 93/20821 a sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobují různé farmakologické účinky bylo hodnoceno vychytávání (3H)-5-HT. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, dále.
Tabulka 2 - Vychytávání (3H)-5-HT synaptosomy frontální kůry mozkové krys
Sloučenina | IC“ (μΜ) |
Sloučenina A | 12 |
Amperozid | 0,32 |
Buspiron | 22 |
FG5893 | 0,08 |
IC50' 3e k°ncentrace léku, která inhibuje vychytávání o 50%.
Účinky léků na příjem alkoholu
Pro další ilustraci výhodných farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce (I) byl určen účinek systémově podané sloučeniny A na krysy preferující alkohol (P). Vzhledem k charakteru jejich pití se zdá, že P zvířata představují validní genetický model pro napodobení lidského alkoholismu (McBride a kl., Aleohol 7: 199 - 205, 1990; Lankford a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 8: 293 - 299, 1991). Po stabilizaci maximálních preferovaných koncentrací ««· · • · 9 • · · 4 • ···· * ·
4 4
4 4
9 4 9 · 9
4 9
444 444 • ·
4 44 alkoholu v průběhu čtyřech dní byla podávána sloučenina A v dávce 2,5 a 10 mg/kg dvakrát denně po dobu čtyř následujících dní. Zatímco kontrolní injekce salinického roztoku byly bez efektu na konzumaci alkoholu, v průběhu podávání obou dávek sloučeniny A se významně redukoval příjem alkoholu jak ve smyslu absolutním, g/kg, tak ve smyslu poměru alkoholu ku celkovému příjmu tekutin. Nejvyšší dávka sloučeniny A redukovala příjem alkoholu o >40%. Během pěti následujících dnů po podávání sloučeniny A se příjem alkoholu u krys obnovil, nicméně, stále zůstával nižší než byl příjem před léčbou. Kromě toho, každá dávka zvyšovala v průběhu podávání injekcí příjem potravy a vody nad úroveň před léčbou. Po injekcích sloučeniny A se příjem potravy a vody vrátil na úroveň před podáním léku.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich adiční soli s kyselinami jsou proto indikovány pro použití ve zmírnění abstinenčních příznaků a pro modifikaci vyhledávání léčiva.
Účinná množství sloučenin obecného vzorce (I) a jejich adičních solí s kyselinami jsou výhodně podány pacientům, kteří potřebují takovou léčbu, obvyklými způsoby podání a jsou formulovány v obvyklých farmaceutických přípravcích obsahujících účinné množství aktivní složky a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič. Takové přípravky mohou mít různé formy, například to mohou být roztoky suspenze, emulse, tablety, kapsle a prášky připravené pro orální podání, náplasti pro transdermální podání a sterilní roztoky pro parenterální podání.
Vhodná denní dávka pro léčbu závislostí na návykových •0 ·000 • 0
0 0 0 0 0 0
000 00 0 0000
0000 000 00 000 000
0 0000 0 ·
- 11 - ···♦ · ·· ·· ··
0 0 « látkách se bude pohybovat v rozmezí od 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přesněji od 0,1 mg/kg do 2 mg/kg tělesné hmotnosti, podle určitého léčeného stavu, věku a hmotnosti určitého pacienta a odpovědi určitého pacienta na medikaci. Přesná jednotlivá dávka, stejně jako denní dávka, bude určena podle standartních lékařských zásad lékařem.
Také se předpokládá použití různých aditiv pro zvýšení stability nebo pro snadnější podání léku. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat další terapeuticky použitelné substance jiné než sloučeniny obecného vzorce (I).
7\J 3.Ss^ -QS
• 0 ·
Claims (6)
- Patentové nároky1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, kdeR-j_ je buď halogen, nebo vodík a R2 je halogen;X je CH2, 0 nebo S;R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu;n j e 2 nebo 3;A je vybrán z následujících pyrimidyl- nebo pyridylskupin:R7R7 kde • fr frfr • frfr frfr fr frfrfrfr • frfr frfr · frfrfrfr • fr··· · · fr frfr frfrfr frfrfr « fr frfrfrfr « fr • frfrfr · frfr frfr frfr frfr • fr · • fr fr···R5 je vybrán z vodíku, nižšího alkylu nebo halogenu;R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu, halogenu, nižší alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, trifluormethyl, COORg, CONRgR10 nebo COB;kde Rg je vodík nebo nižší alkyl;Rg a R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu a cykloalkylu;B je vybrán zR11R11 r~\N 0 •o nižšího alkylu, kde při kde m je 1, 2, 3 nebo 4;R]_l je vybrán z vodíku ne použití ve výše uvedených definicích znamená termín nižší alkyl uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;cykloalkyl zahrnuje cyklické uhlovodíkové skupiny mající od 3 do 8 atomů uhlíku;nižší alkoxy zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;halogen znamená F, Cl a Br, • 0 0 0 0 ·0 00 00 0000 0000 00000 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 » 00 00 00 00 pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách.
- 2. Způsob pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách vyznačuj ícísetím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I)R,F>-xch2ch2ch2- / n-aT7 R^íCH^nR, (I) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, kdeR-£ je buď halogen, nebo vodík a R2 je halogen;X je CH2, 0 nebo S;R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu;n j e 2 nebo 3;A je vybrán z následujících pyrimidyl- nebo pyridyl• 0 skupin:kde r5 3e vybrán z vodíku, nižšího alkylu nebo halogenu;R6 a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu, halogenu, nižší alkoxy, hydroxy, kyano, nitro, trifluormethyl, COORg, CONRgR10 nebo COB;kde Rg je vodík nebo nižší alkyl;Rg a Rlo jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu a cykloalkylu;B je vybrán zR11N. XCH,)mRl 1 /~h-N O \—/ kde m je 1, 2, 3 nebo 4;R-L2 je vybrán z vodíku nebo nižšího alkylu, kde při použití ve výše uvedených definicích znamená termín nižší alkyl uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;cykloalkyl zahrnuje cyklické uhlovodíkové skupiny mající ···· · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · 99 99 99 99 9 9 alkylu;N—N=/ podle nároku 2vyznačující se od 3 do 8 atomů uhlíku;nižší alkoxy zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;halogen znamená F, Cl a Br.
- 3. Použití podle nároku 1, kdeR-L je vodík a R2 je halogen, zejména F;R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího n je 2;A je
- 4. Způsob tím, žeRx je vodík a R2 je halogen, zejména F;R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu;n je 2;A je0 0 00 0 • 0 • 00 0 0- 17 00 ·· • 0 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 • · 0 0 ·· · 0 · · 0 · · 0 0 0 0 0 0 0 0N=/NR6R7
- 5. Použití podle nároku 1, kdeR-L je vodík a R2 je F; X je CH2;R3 a R4 jsou vodík; n je 2;A jeNR6R7
- 6. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, žeR-L je vodík a R2 je F; X je CH2;R3 a R4 jsou vodík; n je 2;A jeNR6R7
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9601708A SE9601708D0 (sv) | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ355998A3 true CZ355998A3 (cs) | 1999-06-16 |
CZ291107B6 CZ291107B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=20402456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983559A CZ291107B6 (cs) | 1996-05-06 | 1997-04-22 | Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6221858B1 (cs) |
EP (1) | EP0900082B1 (cs) |
JP (1) | JP2000509711A (cs) |
CN (1) | CN1111408C (cs) |
AT (1) | ATE208197T1 (cs) |
AU (1) | AU704695B2 (cs) |
BR (1) | BR9708922A (cs) |
CA (1) | CA2253473A1 (cs) |
CZ (1) | CZ291107B6 (cs) |
DE (1) | DE69708084T2 (cs) |
DK (1) | DK0900082T3 (cs) |
ES (1) | ES2167743T3 (cs) |
HU (1) | HUP9902802A3 (cs) |
IL (1) | IL126795A (cs) |
NO (1) | NO316611B1 (cs) |
NZ (1) | NZ332484A (cs) |
PT (1) | PT900082E (cs) |
RU (1) | RU2197245C2 (cs) |
SE (1) | SE9601708D0 (cs) |
WO (1) | WO1997041858A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69826883T2 (de) | 1997-10-27 | 2005-02-03 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
FR2827172B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2004-07-02 | Pf Medicament | Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides |
US8106074B2 (en) | 2001-07-13 | 2012-01-31 | Pierre Fabre Medicament | Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence |
US8642016B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4299928A (en) | 1980-03-14 | 1981-11-10 | Mobay Chemical Corporation | Impact modified polycarbonates |
SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
-
1996
- 1996-05-06 SE SE9601708A patent/SE9601708D0/xx unknown
-
1997
- 1997-04-22 CZ CZ19983559A patent/CZ291107B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 PT PT97922236T patent/PT900082E/pt unknown
- 1997-04-22 NZ NZ332484A patent/NZ332484A/xx unknown
- 1997-04-22 EP EP97922236A patent/EP0900082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 JP JP9539828A patent/JP2000509711A/ja not_active Ceased
- 1997-04-22 CA CA002253473A patent/CA2253473A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-22 CN CN97195958A patent/CN1111408C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 DK DK97922236T patent/DK0900082T3/da active
- 1997-04-22 BR BR9708922A patent/BR9708922A/pt unknown
- 1997-04-22 AU AU27960/97A patent/AU704695B2/en not_active Ceased
- 1997-04-22 IL IL12679597A patent/IL126795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 HU HU9902802A patent/HUP9902802A3/hu unknown
- 1997-04-22 DE DE69708084T patent/DE69708084T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 AT AT97922236T patent/ATE208197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 RU RU98122110/14A patent/RU2197245C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 US US09/180,292 patent/US6221858B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000673 patent/WO1997041858A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 ES ES97922236T patent/ES2167743T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-30 NO NO985063A patent/NO316611B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE208197T1 (de) | 2001-11-15 |
IL126795A (en) | 2003-05-29 |
EP0900082A1 (en) | 1999-03-10 |
CN1111408C (zh) | 2003-06-18 |
NO316611B1 (no) | 2004-03-08 |
IL126795A0 (en) | 1999-08-17 |
EP0900082B1 (en) | 2001-11-07 |
PT900082E (pt) | 2002-04-29 |
AU704695B2 (en) | 1999-04-29 |
AU2796097A (en) | 1997-11-26 |
BR9708922A (pt) | 1999-08-03 |
HUP9902802A3 (en) | 2002-01-28 |
DE69708084T2 (de) | 2002-06-06 |
CN1223583A (zh) | 1999-07-21 |
DE69708084D1 (de) | 2001-12-13 |
CZ291107B6 (cs) | 2002-12-11 |
NO985063D0 (no) | 1998-10-30 |
NO985063L (no) | 1999-01-05 |
SE9601708D0 (sv) | 1996-05-06 |
HUP9902802A2 (hu) | 2000-05-28 |
ES2167743T3 (es) | 2002-05-16 |
CA2253473A1 (en) | 1997-11-13 |
US6221858B1 (en) | 2001-04-24 |
WO1997041858A1 (en) | 1997-11-13 |
RU2197245C2 (ru) | 2003-01-27 |
JP2000509711A (ja) | 2000-08-02 |
DK0900082T3 (da) | 2002-02-18 |
NZ332484A (en) | 2001-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2095062C1 (ru) | Блокатор синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмерному потреблению лекарств или веществ, вызывающих привыкание, фармакологическая композиция на его основе и способ облегчения или предотвращения синдрома отмены | |
IE83379B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse | |
RU2126254C1 (ru) | Применение бисфенилалкилпиперазинов для лечения расстройств, вызванных злоупотреблением веществами, и способ лечения | |
CZ355998A3 (cs) | Pyridil a pyrimidylpiperaziny pro léčení poruch způsobených odejmutím drogy | |
EA006896B1 (ru) | Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии | |
KR20000029647A (ko) | 양극성장애의치료방법 | |
KR100491027B1 (ko) | 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진 | |
MXPA98009265A (en) | Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain | |
US20040171610A1 (en) | Application of 2-cyano-10- (2-methyl-3- (methylamino)- propyl) phenothiazine or a pharmaceutically acceptable salt as medicament | |
JP2001502696A (ja) | エイズによる痴呆を処置する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060422 |