CZ291107B6 - Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu - Google Patents

Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu Download PDF

Info

Publication number
CZ291107B6
CZ291107B6 CZ19983559A CZ355998A CZ291107B6 CZ 291107 B6 CZ291107 B6 CZ 291107B6 CZ 19983559 A CZ19983559 A CZ 19983559A CZ 355998 A CZ355998 A CZ 355998A CZ 291107 B6 CZ291107 B6 CZ 291107B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
drug
halogen
formula
Prior art date
Application number
CZ19983559A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ355998A3 (cs
Inventor
Anders Björk
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Ab filed Critical Pharmacia & Upjohn Ab
Publication of CZ355998A3 publication Critical patent/CZ355998A3/cs
Publication of CZ291107B6 publication Critical patent/CZ291107B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Pou it slou eniny obecn ho vzorce I a jej ch farmaceuticky p°ijateln²ch adi n ch sol s kyselinou, kde R.sub.1.n. je bu halogen, nebo vod k a R.sub.2.n. je halogen; X je CH.sub.2.n., O nebo S; R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou stejn nebo r zn a jsou vybr ny z vod ku nebo ni ho alkylu; n je 2 nebo 3; A je vybr n z pyrimidinyl- nebo pyridylskupin vzorce (a), (b) nebo (c), kde R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou definov ny v popisu, pro v²robu l ku pro zm rn n nebo pro prevenci abstinen n ho syndromu vznikl ho v d sledku z vislosti na l ku nebo na n vykov l tce a/nebo pro potla en z vislosti na l c ch nebo na n vykov²ch l tk ch.\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového použití jistých pyridyl- a pyrimidinylpiperazinů substituovaných v 1-pozici piperazinového kruhu v léčbě závislostí na návykových látkách. Přesněji se tento vynález týká zmírnění abstinenčních příznaků a modifikace chování při vyhledávání léku.
Dosavadní stav techniky
Léková závislost je mimořádně obtížně překonatelná. Toto platí, ať se jedná o závislost na ethanolu, amfetaminu, barbiturátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu, opiátech a fen15 cyklidinu a nebo o jinou závislost. Existuje proto potřeba činidla snižujícího nebo překonávajícího takovou toxikomanii a pokud možno redukujícího nebo eliminujícího příznaky spojené s odebráním takových léků nebo substancí, které jsou předmětem toxikomanie.
Různé třídy neuronálních receptorů a neurotransmiterů v mozku se předpokládané účastní 20 v komplexním mechanismu odpovědném například za nutkavé pití alkoholu. Experimentální zjištění upřednostňují opiátové, dopaminergní, serotoninergní a benzodiazepinové podtypy receptorů.
Na základě velkého počtu farmakologických a genetických studií bylo zjištěno, že neurony 25 obsahující serotonin (5-HT) v limbickém středním mozku a drahách limbický systém-přední mozek, se pravděpodobně účastní, částečně, v základním mechanismu odpovědném například za pití alkoholu.
Buspiron (Měrek index, 11. vydání, č. 1493), parciální 5-HT1A agonista, byl shledán účinným 30 v léčbě úzkosti. Bylo popsáno, že buspiron významně snižuje konzumaci alkoholu u opic.
V klinickém pokusu srovnávajícím buspiron a placebo u jedinců závislých na alkoholu byl nižší stupeň opilství ve skupině léčené buspironem, u kterého bylo také popisováno méně známek neodolatelné chuti po alkoholu.
Bylo popsáno, že amperozid (Měrek index, 11. vydání, č. 612), antagonista 5-HT2, významně snižuje příjem alkoholu u krys jak bez ovlivnění příjmu potravy, tak tělesné hmotnosti (Myers a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 661 až 667 (1992)). Také bylo popsáno, že bisfenylalkyl-2-pyridinylpiperazinový derivát FG5893 má podobný účinek jako amporozid (Singh a kol., Alcohol 10, 243 až 248 (1993)).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití piperazinových derivátů obecného vzorce I kde *2
(I),
-1 CZ 291107 B6
Ri je buď halogen, nebo vodík a R2 je halogen;
X je CH2,0 nebo S;
R3 a R| jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu; n je 2 nebo 3;
A je vybrán z následujících pyrimidinyl- nebo pyridylskupin
kde
R5 je vybrán z vodíku, nižšího alkylu nebo halogenu;
Ró a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu, halogenu, nižší alkoxy-, hydroxy-, kyano-, nitroskupiny, trifluormethylu, COORg, CONR9R10 nebo COB;
kde R« nebo nižší alkyl;
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu a cykloalkylu;
B je vybrán ze skupin vzorce
kde m je 1,2,3 nebo 4;
R11 je vybrán z vodíku nebo nižšího alkylu, kde při použití ve výše uvedených definicích znamená termín nižší alkyl uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;
cykloalkyl zahrnuje cyklické uhlovodíky skupiny mající od 3 do 8 atomů uhlíku;
nižší alkoxyskupina zahrnuje alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;
halogen znamená F, Cl a Br, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku 40 závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách.
-2CZ 291107 B6
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití piperazinových derivátů obecného vzorce I, kde
R! je vodík a R2 je halogen, zejména F;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku a nižšího alkylu;
n je 2;
A je skupina vzorce
a X, Rj, Ró a R7 mají význam uvedený výše, kde termín nižší alkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 5 atomů uhlíku;
pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti a léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití piperazinových derivátů obecného vzorce I, kde
Ri jevodíkaR2jeF;XjeCH2;
R3 a R4 jsou vodík; n je 2;
A je skupina vzorce
a Re a R7 mají význam uvedený výše, pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách.
Dále se detailněji popisuje předmětný vynález v širších souvislostech.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou překvapivě účinné a specifické v léčbě jedinců závislých na lécích nebo návykových látkách, trpících příznaky spojenými s odebráním takových léků nebo návykových látek. Toto zjištění otevírá nový způsob pro léčbu lékových závislostí, jako je závislosti na alkoholu, halucinogenech, slabých sedativech, nikotinu, opiátech a stimulacích.
-3CZ 291107 B6
Výše uvedený termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ zahrnuje soli, které jsou získány reakcí bazické formy aktivní sloučeniny obecného vzorce I s vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina pamoová. Naopak, soli mohou být přeměněny na volnou bázi reakcí s vhodným alkalickým činidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich použití v jiných oblastech medicíny, jsou známy z dřívějška (viz patent US 5 034 390, který je zde uveden jako odkaz).
Výhodné substance podle předkládaného vynálezu mají monoarylbutylový postranní řetězec. Substance podle W0 93/20 821 mají diarylbutylový postranní řetězec. Tento chemický rozdíl způsobuje signifikantní rozdíl ve farmakologickém účinku příslušných substancí - viz dále v příkladech, tabulka 2.
Dvacet let výzkumů prokázalo, že léky nebo návykové látky, které jsou užívány lidmi, jsou obvykle vyhledávané laboratorními zvířaty. Ethanol, amfetamin, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, nikotin, opiáty a fenylcyklidin - to je pouze několik příkladů látek užívaných lidmi a vyhledávaných zvířaty ve zvířecích modelech. Hodnota zvířecích modelů pro výzkum farmakologických a behaviorálních mechanismů odpovědných za lékové závislost byla opakovaně prokázána. Skutečně, zvířecí modely jsou naším jediným prostředkem pro výzkum sloučenin pro zmírnění nebo modifikaci vyhledávání léku. V souvislosti s tím zde existuje významný experimentální důkaz podporující hypotesu, že v mozkovém kmenu existuje společný mechanismus pro návykový proces, který je odpovědný za predispozici k abusu výše uvedených léků.
Léková závislost obsahuje dvě významné charakteristiky, chronické nutkavé a nekontrolovatelné užívání léků a abstinenční syndrom při ukončení požívání léku. Studie ukázaly, že osoba závislá na alkoholu často také podléhá závislosti na jiných návykových látkách, například na kokainu. Subjektivní účinky těchto dvou látek u závislého jedince mohou být často spíše podobnější, než odlišné. Návykové látky mají různé účinky na několik neurotransmiterů a systémů, které nakonec vedou k produkci příjemného pocitu, který je mnoha jedinci dychtivě vyhledáván. Toto často případně vyvolává závislost, která je spojena se sociálními zdravotními následky.
Biologické teorie lékového „posílení“ objevily, že požívání takových návykových léků, jako je například ethanol, kokain a nikotin, přímo nebo nepřímo aktivuje centrální „substráty odměny“, které zprostředkují motivované chování a posílení. Významné důkazy ukazují na účast mesokortikolimbického dopaminového systému ve zprostředkování akutních účinků těchto návykových léků. Proto zde existuje významný důkaz, který ukazuje na společný biologický základ pro „posílení“ vzniklé v důsledku požívání ethanolu a jiných návykových látek včetně kokainu a nikotinu.
Předkládaný vynález se týká způsobu pro léčbu závislosti na návykových látkách, ve kterém je pacientovi s návykem podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Přesněji se vynález týká zmírnění nebo prevence abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo návykové látce a/nebo potlačení závislosti na léčku nebo návykové látce.
Opakované podání jistých léků jako je alkohol, halucinogeny, slabá sedativa, nikotin, opiáty a stimulancia subjektu může vést k fyzikální a/nebo psychologické závislosti na tomto léku nebo látce. Pokud je lék nebo látka odepřena závislému subjektu, pak se u subjektu vyvinou určité příznaky zahrnující poruchy spánku a nálady a intenzivní touhu po léku nebo návykové látce. Tyto příznaky mohou být ve spojitosti s předkládaným vynálezem dohromady popsány jako abstinenční syndrom.
-4CZ 291107 B6
Ačkoliv jsou medikamentosní terapie závislostí na návykových látkách dostupné, zůstávají významně neúčinné a nespecifické a proto existuje potřeba jejich zlepšení. Anorektické a jiné účinky blokátorů vychytávání 5-HT a buspironu tvoří hlavní překážku jejich klinického použití. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou jak chemicky, tak farmakologicky odlišné od těchto léčiv, což naznačuje možnost jejich použití pro léčbu lékové závislosti. Sloučeniny obecného vzorce I představují novou třídu psychotropních činidel tím, že mají vysokou afinitu pro jak 5-HT 1 A, tak pro 5-HT2 receptory a tím, že mají nízké nebo střední charakteristiky inhibice vychytávání 5-HT.
Výhodnou sloučeninou je (l-(4-(p-fluorfenyl)-butyl)-4-(6-methyl-2-pyridinyl)piperazin fumarát, zde označený jako sloučenina A. Následující příklady jsou míněny jako ilustrace předkládaného vynálezu bez omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Afinita sloučeniny A a jiných léků působících na serotoninergních receptorem byla určena podle standartních postupů. Výsledky jsou presentovány v tabulce 1, dále.
Tabulka 1 - Afinita léku pro podtypy serotoninengních receptorů
Sloučenina Kj hodnota, nM
5HT1a Místaa) 5-HT2A Místab)
Sloučenina A 0,9 10
Sloučenina Bc 1,7 1,6
Amperozid 805 16
Buspiron 15 819
FG5893d 0,7 4,0
Radioligand: 3H-8-OH-DPAT Tkáň: hippocampus b) Radioligand: 3H-ketanserin Tkáň: mozková kůra c) Chemický název: l-(4-(p-fluorfenyl)-butyl)-4-(3-ethoxy-2-pyridinyl)-piperazin fumarat d) Chemický název: 2-(4-(4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl)-l-piperazinyl)-3-pyridin-kyselina karboxylová, methylester dichloridethylát
Po demonstraci toho, že chemické rozdíly mezi sloučeninami podle WO 93/20 821 a sloučenina podle předkládaného vynálezu způsobují různé farmakologické účinky bylo hodnoceno vychytávání (3H)-5-HT. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, dále
-5CZ 291107 B6
Tabulka 2 - Vychytávání (3H)-5-HT synaptosomy frontální kůry mozkové krys
Sloučenina IC50(pM)
Sloučenina A 12
Amperozid 0,32
Buspiron 22
FG5893 0,08
IC50 je koncentrace léku, která inhibuje vychytávání o 50 %.
Účinky léků na příjem alkoholu.
Pro další ilustraci výhodných farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce I byl určen účinek systémově podané sloučeniny A na krysy preferující alkohol (P). Vzhledem k charakteru 10 jejich pití se zdá, že P zvířata představují validní genetický model pro napodobení lidského alkoholismu (McBride a kl., Alcohol 7: 199 - 205, 1990; Lankford a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 8: 293 - 299, 1991). Po stabilizaci maximálních preferovaných koncentrací alkoholu v průběhu čtyřech dní byla podávána sloučenina A v dávce 2,5 a 10 mg/kg dvakrát denně po dobu čtyř následujících dní. Zatímco kontrolní injekce salinického roztoku byly bez efektu na 15 konzumaci alkoholu, v průběhu podávání obou dávek sloučeniny A se významně redukoval příjem alkoholu jak ve smyslu absolutním, g/kg, tak ve smyslu poměru alkoholu ku celkovému příjmu tekutin. Nejvyšší dávka sloučeniny A redukovala příjem alkoholu o >40 %. Během pěti následujících dnů po podávání sloučeniny A se příjem alkoholu u krys obnovil, nicméně, stále zůstával nižší než byl příjem před léčbou. Kromě toho, každá dávka zvyšovala v průběhu 20 podávání injekcí příjem potravy a vody nad úroveň před léčbou. Po injekcích sloučeniny A s příjem potravy a vody vrátil na úroveň před podáním léku.
Sloučeniny obecného vzorce I ajejich adiční soli s kyselinami jsou proto indikovány pro použití ve zmírnění abstinenčních příznaků a pro modifikaci vyhledávání léčiva.
25
Účinná množství sloučenin obecného vzorce I ajejich adičních solí s kyselinami jsou výhodně podány pacientům, kteří potřebují takovou léčbu, obvyklými způsoby podání a jsou formulovány v obvyklých farmaceutických přípravcích obsahujících účinné množství aktivní složky a vhodný farmaceuticky přijatelný nosič. Takové přípravky mohou mít různé formy, například to mohou 30 být roztoky suspenze, emulze, tablety, kapsle a prášky připravené pro orální podání, náplasti pro transdermální podání a sterilní roztoky pro parenterální podání.
Vhodná denní dávka pro léčbu závislosti na návykových látkách se bude pohybovat v rozmezí od 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, přesněji od 0,1 mg/kg do 2 mg/kg tělesné 35 hmotnosti, podle určitého léčeného stavu, věku a hmotnosti určitého pacienta a odpovědi určitého pacienta na medikaci. Přesná jednotlivá dávka, stejně jako denní dávka, bude určena podle standardních lékařských zásad lékařem.
Také se předpokládá použití různých aditiv pro zvýšení stability nebo pro snadnější podání léku. 40 Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat další terapeuticky použitelné substance jiné než sloučeniny obecného vzorce I.

Claims (3)

1. Použití piperazinových derivátů obecného vzorce I
XCHjCHjCHg— N N-A
RfícH^n
Rs
O), kde
Ri je buď halogen, nebo vodík a R2 je halogen;
Y je CH2, O nebo S;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku nebo nižšího alkylu; n je 2 nebo 3;
A je vybrán z následujících pyrimidinyl- nebo pyridylskupin kde
R5 je vybrán z vodíku, nižšího alkylu nebo halogenu;
Rí a R7 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu, halogenu, nižší alkoxyhydroxy-, kyano-, nitroskupiny, trifluormethylu, COORg, CONR9RI0 nebo COB;
kde Rg je vodík nebo nižší alkyl;
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku, nižšího alkylu a cykloalkylu;
B je vybrán ze skupin vzorce
R11
R11 Λλ N O / w kde m je 1,2, 3 nebo 4;
Rn je vybrán z vodíku nebo nižšího alkylu, kde při použití ve výše uvedených definicích znamená termín nižší alkyl uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 5 atomů uhlíku;
5 cykloalkyl zahrnuje cyklické uhlovodíky skupiny mající od 3 do 8 atomů uhlíku;
nižší alkoxyskupina zahrnuje alkoxykupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají od 1 do 5 atomů uhlíku;
ío halogen znamená F, Cl a Br, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinou, pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku 15 závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na návykových látkách.
2. Použití piperazinových derivátů obecného vzorce I, kde
20 Ri je vodík a R2 je halogen, zejména F;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z vodíku a nižšího alkylu;
n je 2;
A je skupina vzorce a X, R5, R« a R7 mají význam uvedený v nároku 1,
30 kde termín nižší alkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 5 atomů uhlíku;
pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na 35 návykových látkách,.
3. Použití piperazinových derivátů obecného vzorce I, kde
Ri jevodíkaR2jeF;XjeCH2;
R3 a R4 jsou vodík; n je 2;
A je skupina vzorce
-8CZ 291107 B6 a Ré a R7 mají význam uvedený v nároku 1, pro výrobu léku pro zmírnění nebo pro prevenci abstinenčního syndromu vzniklého v důsledku závislosti na léku nebo na návykové látce a/nebo pro potlačení závislosti na lécích nebo na 5 návykových látkách.
CZ19983559A 1996-05-06 1997-04-22 Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu CZ291107B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601708A SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ355998A3 CZ355998A3 (cs) 1999-06-16
CZ291107B6 true CZ291107B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=20402456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983559A CZ291107B6 (cs) 1996-05-06 1997-04-22 Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6221858B1 (cs)
EP (1) EP0900082B1 (cs)
JP (1) JP2000509711A (cs)
CN (1) CN1111408C (cs)
AT (1) ATE208197T1 (cs)
AU (1) AU704695B2 (cs)
BR (1) BR9708922A (cs)
CA (1) CA2253473A1 (cs)
CZ (1) CZ291107B6 (cs)
DE (1) DE69708084T2 (cs)
DK (1) DK0900082T3 (cs)
ES (1) ES2167743T3 (cs)
HU (1) HUP9902802A3 (cs)
IL (1) IL126795A (cs)
NO (1) NO316611B1 (cs)
NZ (1) NZ332484A (cs)
PT (1) PT900082E (cs)
RU (1) RU2197245C2 (cs)
SE (1) SE9601708D0 (cs)
WO (1) WO1997041858A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69826883T2 (de) 1997-10-27 2005-02-03 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6344222B1 (en) 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
FR2827172B1 (fr) * 2001-07-13 2004-07-02 Pf Medicament Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
US8642016B2 (en) 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299928A (en) 1980-03-14 1981-11-10 Mobay Chemical Corporation Impact modified polycarbonates
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
JP3571114B2 (ja) * 1995-07-11 2004-09-29 ポーラ化成工業株式会社 麻薬拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO985063L (no) 1999-01-05
HUP9902802A3 (en) 2002-01-28
DE69708084T2 (de) 2002-06-06
CN1223583A (zh) 1999-07-21
ATE208197T1 (de) 2001-11-15
AU2796097A (en) 1997-11-26
NO985063D0 (no) 1998-10-30
DE69708084D1 (de) 2001-12-13
DK0900082T3 (da) 2002-02-18
HUP9902802A2 (hu) 2000-05-28
WO1997041858A1 (en) 1997-11-13
CZ355998A3 (cs) 1999-06-16
NO316611B1 (no) 2004-03-08
NZ332484A (en) 2001-01-26
PT900082E (pt) 2002-04-29
RU2197245C2 (ru) 2003-01-27
IL126795A (en) 2003-05-29
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06
CA2253473A1 (en) 1997-11-13
ES2167743T3 (es) 2002-05-16
EP0900082A1 (en) 1999-03-10
JP2000509711A (ja) 2000-08-02
US6221858B1 (en) 2001-04-24
AU704695B2 (en) 1999-04-29
CN1111408C (zh) 2003-06-18
IL126795A0 (en) 1999-08-17
EP0900082B1 (en) 2001-11-07
BR9708922A (pt) 1999-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69231680T2 (de) Neue verwendung von diphenylbutyl-piperazincarboxamiden zur behandlung von störungen im zusammenhang mit der verwendung giftiger stoffen
JP3245642B2 (ja) 物質濫用疾患治療剤
CZ291107B6 (cs) Lék pro zmírnění nebo prevenci abstinenčního syndromu
KR100491027B1 (ko) 물질남용질환치료를위한피리딜-및피리미딜-피페라진
MXPA98009265A (en) Piridil- and pyrimidil-piperazines in the treatment of disorders from the abuse of sustain
US7538106B2 (en) Application of 2-cyano-10- (2-methyl-3- (methylamino)- propyl) phenothiazine or a pharmaceutically acceptable salt as medicament
EP0621781A1 (en) Use of 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives for the treatment of psychoses
JPH07502517A (ja) 精神病の治療のためのアリールインドールの使用
WO2004071512A1 (en) Application of 2-cyano-10- (2-methyl-3- (methylamino)- propyl) phenothiazine or a pharmaceutically acceptable salt as medicament

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060422