JPH08503449A - 物質濫用疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効量の式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 物質濫用疾患治療剤 発明の分野 本発明は物質濫用疾患の治療におけるある種のピリジル-およびピリミジル-置 換ビスフェニルアルキルピペラジンの新規用途に関する。さらに詳しく云えば、 本発明は禁断症候群の改善および薬物欲求反応（耽溺性）を緩和することに関す る。 発明の背景 薬物依存症は回避することが極めて困難である。このとこは、その依存症がエ タノール、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニ コチン、オピオイドおよびフェンシクリジン等によるいずれかの１種であるかど うかにかかわらず真実である。従って、このような常用癖を減少または克服する 薬剤、しかも可能ならば、濫用のかかる薬物または物質の禁断症候群を減少また は除去する薬剤が必要である。 脳内の種々のニューロンレセプターおよび神経伝達物質は、例えば強迫感にと らわれて飲んでしまうアルコール飲用の根底にある複雑な機序に関係している。 実験による研究成果はオピオイド、ドーパミン作用性、セロトニン作用性および ベンゾジアゼピンのレセプターサブタイプに向けられることが多かった。 多くの遺伝学的および薬理学的研究によれば、辺縁系中脳および辺縁系前脳経 路中にあるセロトニン（5-HT）含有ニューロンが幾分かは、例えばアルコール飲 用の根底にある基本的機序に関係するもののようである。 多数の報告では、ラットにおいて5-HT摂取遮断剤がエタノール摂取を有意に減 ずることを立証している。例えばジメリジン（The Merch Index 11th Ed.，No.1 0024参照）は、ラットにおいて自発的エタノール摂取に対して強力な抑制作用を 有することが見出された。ヒトでの試みでは、ジメリジンは絶対禁酒の日数を増 加させ、かつ１日当たりの飲酒回数を若干減少させることを示した。飲物および 流体の両摂取の規制にセロトニンが関係しているという充分な証拠が存在してい る。ジメリジンは食物およびアルコールの摂取を同時に減少させることが見出さ れた。すなわち、ジメリジンの作用はエタノールに対する増強された特異的作用 であるというよりもむしろ食物摂取行動に及ぼす全体的な作用によって仲介され るものである可能性がある。 部分的な5-HT_1Aアゴニストのブスピロン（Buspiron，The Merch Index 11th E d．No．1493参照）は不安の治療に有効であることが見出されている。ブスピロ ンは、サルによるアルコール摂取を有意に減少させることが報告された。アルコ ール依存の各個体に関してブスピロンをプラセボと比較する臨床的試みにおいて 、ブスピロン処理群に落伍者の割合がより少なかった。また、渇望の徴候もほと んどないことが報告されている。 5-HT₂アンタゴニストのアンペロジド（Amperozide，The MerchIndex 11th Ed. ，No.612参照）は、食物の摂取または体重のレベルのいずれにも影響を及ぼさず にラットのアルコール摂取を有意に減少させることが報告された。 発明の要旨 意外なことに、本発明により式 〔式中R₁およびR₂は同じであるかまたは相異なっていて、水素またはハロゲンか ら選択され； R₃およびR₄は同一であるかまたは相異なっていて、水素またはC_1〜5アルキル から選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル−またはピリジル基： ｛上記式中、R₅は水素、C_1〜５アルキルまたはハロゲンから選択され；R₆および R₇は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハロゲン、C_1〜5アルキル、C_{1 〜5} アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR₈（こ こでR₈は水素またはC_1〜5アルキルである）、CONR₉R₁₀（ここでR₉およびR₁₀は同 一であるかまたは相異なっていて、水素、C_1〜5アルキルまたはC_3〜8シクロアル キルである）またはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり；R₁₁は水素またはC_1〜5ア ルキルから選択される）から選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用語は直鎖および分枝鎖状 炭化水素基を包含することを意味し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖 状アルコキシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語はフルオロ、クロ ロおよびブロモを包含することを意味する〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンおよびその医薬上許容しうる酸付加 塩が濫用性を有する薬物または物質に対して中毒になっていて、かかる薬物また は物質の禁断症状を病んでいる各個体の治療に予想外に有効かつ特異的であるこ とが見出された。この発見により薬物例えばアルコール、幻覚誘発薬、マイナー トランキライザー、ニコチン、阿片剤および刺激剤への依存症の新規治療方法が 見出される。 前記の「医薬上許容しうる酸付加塩」の用語は式（Ｉ）で表される活性成分の 塩基形態を適当な酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような 無機酸または例えば酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク 酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパモイック（pamoic）酸のような有機酸 で処理することにより得られる該塩からなることを意味する。逆に、塩形態はア ルカリでの処理により遊離塩基形態に変換されうる。 式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製造および薬理学的性質は米国特許第4,937, 245号で知られている。 発明の詳細な説明 20年の研究によれば、ヒトが濫用する薬物または物質は実験動物により通常、 自己投与によることが一貫して証明されてきた。エタノール、アンフェタミン、 バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コ カイン、ニコチン、オピオイドおよびフェンシンクリジン等は、ヒトが濫用しそ して動物モデルでも自己投与される物質のほんの僅かな例である。薬物依存症の 根底にある薬理学的機序および挙動機序を調査するための動物モデルの有用性が 繰り返し証明されている。実際、動物モデルは薬物欲求反応（耽溺性）を改善ま たは緩和する化合物を調査するために我々が唯一の頼みとするものである。これ に関して、常用癖過程それ自体の機序における共通の習慣は、前記薬物の濫用へ の先行愛好を根底に有する脳幹に存在するということを支持する多数の実験的な 証明がある。 本発明は薬物濫用患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容しうる酸付加塩を投与することにより物質濫用疾患を治療する方法に関する 。具体的には、本発明は、濫用性を有する薬物または物質の常習癖から生起する 禁断症候群の軽減または予防および／または濫用性を有する薬物または物質への 依存症の抑制に関する。 ある種の薬物例えばアルコール、幻覚誘発薬、マイナートランキライザー、ニ コチン、オピエートおよび剌激剤の患者への反復投与は、その薬物または物質へ の身体的および／または心理学的依存を生起させうる。濫用性を有する薬物また は物質が、その薬物に依存している中毒患者から取り上げられると、患者はある 種の症状例えば睡眠および気分障害並びに濫用性を有する薬物または物質を求め る激しい渇望を発現する。これらの症状は本発明ではひとまとめにして禁断症候 群として記載する。 物質濫用疾患のための薬物治療は利用可能であるけれども、それらは非常に効 果的でないし、しかも非特異的である。従って、改善 が必要とされている。例えば5-HT再摂取遮断剤およびブスピロンの食欲不振およ び他の作用は、臨床治療上でのそれらの使用を考慮する際に主要な障害となる。 本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、薬物依存症の治療用に従来示唆されてき た前記薬物とは化学的および薬理学的の両面において相違していることが見出さ れた。好ましい化合物はFG 5893（２-〔４-〔4,4-ビス（４-フルオロフェニル） ブチル〕-１-ピペラジニル〕-３-ピリジンカルボン酸メチルエステルジ塩酸塩エ チラート）である。FG 5893は、強力な5-HT再摂取抑制性質と組合せて5-HT_1Aと5 -HT₂の両レセプターにおいて高いアフィニティーを有することにより、新規種類 の向精神病剤に相当する。 以下に、本発明を実施例により説明するが、それらは本発明の範囲を限定する ものではない。 ２-〔４-〔4,4-ビス（４-フルオロフェニル）ブチル〕-１-ピペラジニル〕-３- ピジンカルボン酸メチルエステル １-〔4,4-ビス（ｐ-フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン20g（0.061モル） 、２-クロロ-３-ピリジンカルボン酸メチルエステル10g（0.058モル）および炭 酸カリウム10ｇ（0.07モル）を120℃（油浴温度）で20時間トルエン20mlととも に加熱し、撹拌した。 冷却後トルエン40mlを加えた。混合物を濾過した。トルエン溶液をH₂Oで抽出 した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させて標記化合物の遊離塩基15g（55 ％）を得た。粗塩基をエタノール中に溶解し、エタノール中の過剰HClを加えた 。エーテルを加えて２-〔４-〔4,4-ビス（４-フルオロフェニル）ブチル〕-１- ピペラジニル〕-３-ピリジンカルボン酸メチルエステルジ塩酸塩エチラート を沈殿させた。m.p.153〜166℃（半融状）。 このジ塩酸塩を熱H₂Oに溶解した。溶液を冷却して塩酸塩を沈殿させた。アセ トン／エーテルから再結晶して２-〔４-〔4,4-ビス（４-フルオロフェニル）ブ チル〕-１-ピペラジニル〕-３-ピリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た 。m.p.167〜168℃。 FG 5893の有用な薬理学的性質をさらによく説明するために、前記実験操作に 従ってシアナミドの一連の腹腔内注射により慢性的に アルコールを飲むようにさせたスプラク-ダウレイ（Spraque-Dawley）種ラット において、全身的に投与されたFG 5893の効果を測定した（Critcher，E.C．and R.D．Myers，Alcohol 4：347-353，1987参照）。食物の摂取量および体重を記録 した。 0.5mg／kg，1.0mg／kgおよび2.5mg／kgの投与量のFG 5893を１日に２回、連続 ３日間投与した。生理的食塩水の対照注射はアルコール摂取に効果がなかったが 、全ての投与量のFG 5893は絶対的なg／kgおよびアルコール摂取量対全流体摂取 量の割合の双方においてアルコールの摂取を有意に減少させた。さらに、1.0mg ／kgおよび2.5mg／kgの投与量のFG 5893は注射連続の直後および40日間隔の後の ２回にわたって行われた４日試験においてアルコール摂取を抑制し続けた。ラッ トの体重または食物摂取のいずれもはFG 5893により、それの投与中または投与 後のいずれもにおいて影響されなかった。従って、それは該化合物の作用の薬理 学的特異性を示唆している。この発見は、アルコール飲用の願望を薬理学的成果 を有する濃度で減少させる薬理が、典型的には食物の摂取を損うという理由から 考えると注目に値する。 従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は禁断症候群の改善および 薬理要求反応の緩和に使用するために必要とされる。 有効量の式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、このような治療を必要 とする患者に通常の投与経路にしたがって投与し、そして有効量の活性成分およ び医薬上許容しうる適当な担体からなる通常の医薬組成物で処方するのが好まし い。該組成物は種々の形態例えば経口投与用に調製される溶液、懸濁液、乳液、 錠剤、カプセル剤および粉剤、経皮投与用のパッチ剤または非経口投与用の滅菌 溶 液の形態をとることができる。 物質濫用疾患治療に使用するのに適当な１日当たりの投与量は、治療すべき特 定の状態、特定患者の年齢および体重並びに医薬に対する患者の特異的反応によ り左右されるが、体重１kg当たり0.01mg〜約10mg特に好ましくは0.01mg〜１mgで 変化することが考えられる。正確な個々の投与量および１日当たりの投与量は、 内科医の指示の下で標準的な医療原則に従って決定されるであろう。 薬物投与の安定性および容易性を強化するための種々の添加剤の含有が考慮さ れる。また該医薬組成物は式（Ｉ）の化合物以外のさらに別の治療上有用な物質 も含有することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 211/14 9284−4Ｃ 213/80 9164−4Ｃ 239/42 Ｚ 8615−4Ｃ 295/18 Ａ 9283−4Ｃ Ｚ 9283−4Ｃ 401/06 403/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）濫用性を有する薬物または物質の常用癖から生ずる禁断症候群の軽減または 予防用および／または濫用性を有する薬物または物質の依存症の抑制用の医薬を 製造するための式 〔式中R₁およびR₂は同じであるかまたは相異なっていて、水素またはハロゲンか ら選択され； R₃およびR₄は同一であるかまたは相異なっていて、水素またはC_1〜5アルキル から選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル-またはピリジル基： ｛上記式中、R₅は水素、C_1〜5アルキルまたはハロゲンから選択され；R₆およびR₇ は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハロゲン、C_1〜5アルキル、C_{1〜 5} アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR₈（ここ でR₈は水素またはC_1〜5アルキルである）、CONR₉R₁₀（ここでR₉およびR₁₀は同一 であるかまたは相異なっていて、水素、C_1〜5アルキルまたはC_3〜8シクロアルキ ルである）またはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり；R₁₁は水素またはC_1〜5ア ルキルから選択される）から選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用語は直鎖および分枝鎖状 炭化水素基を包含することを意味し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖 状アルコキシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語はフルオロ、クロ ロおよびブロモを包含することを意味する〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンおよびその医薬的に許容しうる酸付 加塩の使用。 ２）式 〔式中R₁およびR₂は同じであるかまたは相異なっていて、水素またはハロゲンか ら選択され； R₃およびR₄は同一であるかまたは相異なっていて、水素またはC_1〜5アルキル から選択され； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジル-またはピリジル基： ｛上記式中、R₅は水素、C_1〜5アルキルまたはハロゲンから選択され；R₆およびR₇ は同一であるかまたは相異なっていて、水素、ハ ロゲン、C_1〜5アルキル、C_1〜5アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、COOR₈（ここでR₈は水素またはC_1〜5アルキルである）、CONR₉R₁₀ （ここでR₉およびR₁₀は同一であるかまたは相異なっていて、水素、C_1〜5アル キルまたはC_3〜8シクロアルキルである）またはCOB（ここでＢは から選択され、その際ｍは１、２、３または４であり；R₁₁は水素またはC_1〜5ア ルキルから選択される）から選択される｝から選択され； そして前記各定義で使用する場合の「アルキル」の用語は直鎖および分枝鎖状 炭化水素基を包含することを意味し、「アルコキシ」の用語は直鎖および分枝鎖 状アルコキシ基を包含することを意味し、「ハロゲン」の用語はフルオロ、クロ ロおよびブロモを包含することを意味する〕 で表されるビスフェニルアルキルピペラジンおよびその医薬的に許容しうる酸付 加塩の有効量を投与することからなる濫用性を有する薬物または物質の常用癖か ら生ずる禁断症候群の軽減または予防方法および／または濫用性を有する薬物ま たは物質における依存症の抑制方法。 ３）式中、R₁が水素でありそしてR₂がフルオロであり、R₃およびR₄が水素であり 、ｎが２であり、Ａが （式中、R₆は水素であり、３-位でのR₇はCOOR₈であり、ここでR₈はメチルである ）である化合物またはその医薬上許容しうる塩の請求項１記載の使用。 ４）式中、R₁が水素であり、そしてR₂がフルオロであり、R₃およびR₄が水素で （式中、R₆は水素であり、３-位でのR₇はCOOR₈であり、ここでR₈はメチルである ）である化合物またはその医薬的に許容しうる塩の請求項２記載の方法。