[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die den antiviralen Wirkstoff Brivudin enthalten, für die Behandlung von Herpes-zoster-Infektionen oder der postherpetischen Neuralgie und die Verwendung von Brivudin zur Herstellung eines Medikamentes für eine einmal tägliche Verabreichung, welches zur Behandlung von Herpes-zoster-Infektionen oder zur Verhinderung des Auftretens einer postherpetischen Neuralgie eingesetzt wird.
Stand der Technik
[0002] Während der letzten zehn Jahre hat die Anzahl der klinisch nützlichen Arzneimittel, die für die Chemotherapie von Viruserkrankungen eingeführt worden sind, beträchtlich zugenommen. Seit seiner Einführung 1982 wird orales Acyclovir in grossem Umfang zur Behandlung von akutem Herpes zoster bei immunkompetenten Patienten verwendet.
Ein Hauptnachteil der Acyclovir-Therapie besteht jedoch darin, dass aufgrund seiner begrenzten biologischen Verfügbarkeit häufige und hohe Dosen erforderlich sind, die häufig zu einer schlechten Verträglichkeit führen.
[0003] Dies hat zur Entwicklung eines neuen antiviralen Mittels (Penciclovir) und zu sogenannten Proarzneimitteln wie Valaciclovir (dem Proarzneimittel von Acyclovir) und Famciclovir (dem Proarzneimittel von Penciclovir) geführt. Bisher ermöglicht Famciclovir die bequemste Behandlung von akutem Herpes zoster bei älteren Patienten mit einer Dosierung von 3 Tabletten oder Kapseln pro Tag, verglichen mit 5 Tabletten täglich für Acyclovir und 6 Tabletten täglich für Valaciclovir.
Famciclovir mildert die akuten Anzeichen und Symptome von Herpes zoster ebenso wie Acyclovir und bietet einen Schutz gegen die mit Herpes zoster verbundenen anhaltenden Schmerzen oder die PHN. Wegen der weniger häufigen Einnahme in niedrigeren Dosen und ohne ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen, verglichen mit Acyclovir, ist diese Behandlung vorteilhaft und bequemer, insbesondere für ältere Patienten. Die empfohlene tägliche Dosis variiert zwischen 750 und 1500 mg (Degreef et al, 1994, "Int. J. Antimicrob. Agents" 4, 241-246; Tyring et al., 1995, "Ann. Intern.
Med." 123, 89-96; Dworkin et al., 1995, "Antiviral Res.", 26, 344; Dworkin et al., 1996, "Pain" 67, 241-251; Dworkin et al., 1998, "Antiviral Researc", 33., 73-85).
[0004] Brivudin, ein Nucleosid-Analogon, ist ein starkes virostatisches Agens mit einer selektiven Aktivität gegenüber dem Varicella-zoster-Virus (VZV) und dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2947-2951; De Clercq et al., 1980, "J. Infect. Dis." 141, 563-574).
[0005] Obgleich die Synthese der viralen DNA gehemmt ist, bleiben die Zellfunktionen weitgehend unbeeinflusst.
Die anhaltende Weiterentwicklung von Brivudin während der letzten Jahre betraf die Behandlung von VZV-Infektionen bei immun-kompetenten Patienten.
[0006] Auf der Basis der Ergebnisse einer Reihe von nicht-kontrollierten und kontrollierten Studien wurde Brivudin in Deutschland 1990 für die Behandlung von HSV-1- und VZV-Infektionen bei immun-geschwächten Patienten in einer Dosis von 125 mg drei- oder viermal täglich zugelassen (DeClereq et al., 1980, "Br. Med. J", 281, 1178; Tricot et al., 1986, "J. Med. Virology", 18, 11-20; Wutzler et al., 1995, "J. Med.
Virology", 46, 252-257; vgl. auch die dem pharmazeutischen Produkt Helpin, das 1992 in Deutschland auf den Markt gebracht worden ist, beigefügte Fachinformation).
Beschreibung der Erfindung
[0007] Bei neueren, grossen, multinationalen Studien bei immunkompetenten Patienten mit Herpes zoster wurde überraschend gezeigt, dass eine Dosierungsverordnung von 125 mg Brivudin einmal täglich an 7 Tagen der fünfmal täglich durchgeführten oralen Standard-Behandlung mit 800 mg Acyclovir in Bezug auf die dermatologischen Endpunkte (5-Ho-b/0078BC) statistisch überlegen ist.
Eine Überwachung nach der Studie bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter, die an diesen Studien teilgenommen hatten und bei denen nach Beendigung der Studie eine PHN aufgetreten war, zeigte ein signifikant geringeres Auftreten der PHN nach der Behandlung mit Brivudin, verglichen mit Acyclovir (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).
[0008] Brivudin bietet daher überraschenderweise die Möglichkeit, Herpes-zoster-Patienten mit einer einzigen 125-mg-Tablette pro Tag zu behandeln anstelle der hohen und häufigen Dosierungs-Behandlungen mit Acyclovir, Valaciclovir oder Famciclovir. Eine einzige 125-mg-Tablette pro Tag ist um so überraschender, wenn man sie in Relation setzt zu dem früheren Behandlungsplan mit viermal 125 mg täglich, wie 1990 in Deutschland für die Behandlung von HSV-1- und VZV-Infektionen bei immun-geschwächten Patienten zugelassen.
Mit diesem Dosierungsplan von einmal täglich wurde ein weiteres überraschendes Ergebnis erzielt: nämlich dass das Auftreten der postherpetischen Neuralgie (PHN) abnahm.
Beschreibung der Figuren
[0009]
<tb>Fig. 1:<sep>Fig. 1 ist eine graphische Darstellung einer Studie zur Auffindung der wirksamen Dosis von Brivudin. Sie stellt die Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem proportionalen Cox-Zufalls-Modell, sowie das einseitige untere 95% Zuverlässigkeitsintervall für eine Patientengruppe nach Verabreichung von 1 X 125 mg Brivudin im Vergleich zu einer Patientengruppe nach Verabreichung von 5 X 800 mg Acyclovir (per Protokoll-Population) dar.
<tb>Fig. 2:<sep>Fig. 2 ist eine graphische Darstellung einer Studie zur Bestätigung der in Fig. 1 dargestellten Wirksamkeit von Brivudin. Sie stellt die Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem proportionalen Cox-Zufalls-Modell, sowie das einseitige untere 95% Zuverlässigkeitsintervall für eine Patientengruppe nach Verabreichung von 1 X 125 mg Brivudin im Vergleich zu einer Patientengruppe nach Verabreichung von 5 X 800 mg Acyclovir (per Protokoll-Population) dar.
Versuche
[0010] Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Brivudin bei immunkompetenten erwachsenen Patienten mit Herpes zoster zu beurteilen, wurden vor kurzem drei grosse Pivotal-Studien (die Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c) nach dem GCP-Standard durchgeführt.
Alle vier Studien waren prospektiv und wiesen ein multizentrales doppelblindes randomisiertes parallelisiertes Design auf.
[0011] Die Patienten wurden bis zu 35 Tage lang beobachtet, um die Abheilung eines Hautausschlags und die Beendigung der Schmerzen in der akuten Phase zu bewerten. Alle Patienten waren immunkompetent. Es wurden nur erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter einbezogen.
[0012] Der primäre Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit war in allen drei Studien "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbrechen von neuen Bläschen". Dieser Parameter parallelisiert die virale Replikation in der Haut und beschreibt daher die virostatische Wirksamkeit eines Arzneimittels. Es ist in der Literatur anerkannt und wird als zuverlässigstes klinisches Anzeichen gegenüber anderen kutanen Manifestationen angesehen.
Weitere Parameter zur Beurteilung der Abheilung des Hautausschlags waren "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum Beginn einer Krustenbildung", "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zur Beendigung der Krustenbildung" und "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum Abfallen der Krusten". Die Verteilung von Hautläsionen und das Auftreten anderer Komplikationen wurden ebenfalls beurteilt.
[0013] Die in der Literatur am häufigsten angewendeten Massnahmen zur Beurteilung der Wirksamkeit einer antiviralen Therapie bei Herpes zoster sind die Dauer des Hautausschlags und das Auftreten und die Intensität von Schmerzen während der akuten Phase der Infektion. Neuerdings hat jedoch die postherpetische Neuralgie eine zunehmende Bedeutung bei der Beurteilung der Wirksamkeit von antiviralen Therapien gewonnen.
Daher wurden zur Beurteilung der möglichen Wirkung von Brivudin in Bezug auf die Verminderung des Auftretens einer postherpetischen Neuralgie vorläufige retrospektive Doppelblind-Poststudien-Überwachungs-Studien zusätzlich mit Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter durchgeführt, die in die Studien einbezogen worden waren.
[0014] In der Tabelle 1 sind die Versuche aufgezählt, die bei immunkompetenten Patienten mit Herpes zoster durchgeführt wurden.
Frühere nicht kontrollierte Studien, die bei immun-geschwächten Patienten durchgeführt worden waren, die ein erstes Anzeichen für die potentielle Wirksamkeit von Brivudin ergeben hatten, werden nachstehend nicht diskutiert.
Tabelle 1: Übersicht über die klinischen Versuche
[0015]
<tb>Studien-Code<sep>Beschreibung<sep>Behandlungs-Arme und tägliche Dosierung (7-tägige Behandlung, wenn nichts anderes angegeben ist)
<tb>5-Ho-a<sep>Studie zum Auffinden der Dosis (Phase II)<sep>Brivudin 125 mg X 1
Brivudin 62,5 mg X 1
Brivudin 31,25 mg X 1
Acyclovir 800 mg X 5
<tb>5-Ho-b<sep>Studie zur Bestätigung der Wirksamkeit (Phase III)<sep>Brivudin 125 mg X 1
Acyclovir 800 mg X 5
<tb>5-Ho-c<sep>Studie zur Bestätigung der Wirksamkeit (Phase III)<sep>Brivudin 125 mg X 1 für 3 Tage
Acyclovir 800 mg X 5
<tb>5-Ho-a+b-PHN<sep>Überwachung der PHN nach der Studie<sep>Brivudin 125 X 1
Acyclovir 800 mg X 5
<tb>5-Ho-c-PHN<sep>Überwachung der PHN nach der Studie<sep>Brivudin 125 X 1 für 3 Tage
Acyclovir 800 mg X 5Diese klinischen Versuche werden nachstehend in chronologischer Reihenfolge beschrieben.
[0016] Zur statistischen Auswertung wurden die Risiko-Verhältnisse aus der Cox-Regression mit Covariablen errechnet und das einseitige untere 95%-Zuverlässigkeitsintervall bestimmt.
Studie 5-Ho-a
[0017] Da die Brivudin-Plasma-Konzentrationen beim Menschen, dem einmal am Tage 125 mg verabreicht worden sind, das 10- bis 50-Fache der IC50 der klinischen Stämme des Varicella-zoster-Virus betragen, und da ausserdem die pharmakokinetischen Humandaten zeigten, dass die Brivudin-Plasma-Konzentrationen nach einer einzigen Verabreichung von 125 mg Brivudin 24 h lang oberhalb der IC50 gehalten wurden, wurde vernünftigerweise angenommen,
dass eine einmal tägliche Verabreichung von 125 mg Brivudin für die Behandlung von Herpes zoster ausreichend sein würde.
[0018] In der Studie 5-Ho-a, einer mit 642 Patienten durchgeführten Studie der Phase II, wurde deshalb eine einmal tägliche Verabreichung von 125 mg Brivudin an 7 Tagen exploratorisch bewertet im Vergleich zu 5 X 800 mg Acyclovir an 7 Tagen.
Es wurden zwei Studien-Arme mit einmal täglichen Brivudin-Dosen von 62,5 mg und 32,25 mg für sieben Tage zusätzlich durchgeführt, um auch die Wirksamkeit niedrigerer Dosen zu untersuchen.
[0019] Diese Studie zeigte, dass eine Verabreichung von 1 X 125 mg Brivudin für 7 Tage an Patienten mit akutem Herpes zoster ebenso wirksam ist wie die Behandlung mit 5 X 800 mg Acyclovir für 7 Tage in Bezug auf den primären Parameter "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbruch neuer Bläschen" sowie in Bezug auf alle sekundären Parameter einschliesslich "der Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum Aufhören der Schmerzen (Intensität Null oder gering)" als dem klinisch relevanteren sekundären Parameter.
Eine statistische Analyse des primären Wirksamkeits-Parameters und des Schmerz-Parameters zeigte, dass eine Verabreichung von 1 X 125 mg Brivudin der Behandlung mit Acyclovir nicht unterlegen war. Bezüglich des Parameters "Zeit ab Beginn der Behandlung bis zur Beendigung der Krustenbildung" konnte exploratorisch eine Überlegenheit erzielt werden. Eine graphische Darstellung der Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem proportionalen Cox-Zufalls-Modell für die 1 X 125 mg Brivudin-Gruppe im Vergleich zu der 5 X 800 mg Acyclovir-Gruppe ist in der Fig. 1 dargestellt. Ein Risiko-Verhältnis von grösser als 1 zeigt einen besseren Behandlungseffekt von Brivudin vs. Acyclovir an.
Der untere Grenzwert des einseitigen unteren 95%-Zuverlässigkeitsintervalls oberhalb der 0.8-Linie (gestrichelte Linie) zeigt die Nicht-Unterlegenheit und oberhalb der 1,0-Linie (durchgezogene Linie) die Überlegenheit von 1 X 125 mg Brivudin vs. 5 X 800 mg Acyclovir an.
[0020] Brivudin weist eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung auf. Die Überlegenheit gegenüber einem Placebo wurde in einem statistisch und klinisch signifikanten Umfang bei immunkompetenten Patienten mit einer akuten Herpes-zoster-Infektion gezeigt. Die Brivudin-Behandlung mit einer Dosis von 1 X 125 mg an sieben Tagen ist mindestens ebenso wirksam wie die Behandlung mit 5 X 800 mg Acyclovir an sieben Tagen in Bezug auf die Dauer des Auftretens von Bläschen und von akuten Schmerzen.
Diese Ergebnisse führten zusammen mit den oben genannten pharmakokinetischen Betrachtungen zu der Auswahl von 125 mg Brivudin einmal täglich als Behandlung der Wahl.
Studie 5-Ho-b
[0021] Die Studie der Phase III 5-Ho-b wurde mit 1227 Patienten durchgeführt, um eine bestätigende Statistik für den Vergleich von 1 X 125 mg Brivudin an sieben Tagen mit 5 X 800 mg Acyclovir an sieben Tagen bei immunkompetenten Patienten mit Herpes zoster zu erhalten. Eine Untergruppe von Patienten im Alter von 50 Jahren und älter wurde auch getrennt bewertet.
[0022] Eine graphische Darstellung der Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem proportionalen Cox-Zufallsmodell für die 1 X 125 mg Brivudin-Gruppe im Vergleich zu der 5 X 800 mg Acyclovir-Gruppe ist in der Fig. 2 dargestellt. Wie in Fig. 1 zeigt ein Risiko-Verhältnis von grösser als 1 einen besseren Behandlungseffekt von Brivudin vs.
Acyclovir an. Der untere Grenzwert des einseitigen unteren 95%-Zuverlässigkeitsintervalls oberhalb der 0.8-Linie (gestrichelte Linie) zeigt die Nicht-Unterlegenheit und oberhalb der 1,0-Linie (durchgezogene Linie) die Überlegenheit von 1 X 125 mg Brivudin vs. 5 X 800 mg Acyclovir an.
Studie 5-Ho-c: Verkürzung der Behandlungsdauer
[0023] Um die Wirksamkeit einer 3-tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin einmal täglich bei Patienten mit Herpes zoster zu beurteilen, wurde eine weitere grosse Studie durchgeführt unter Anwendung genau des gleichen Studiendesigns wie die Studie 5-Ho-b. Die Verabreichung von 125 mg Brivudin einmal täglich an drei Tagen (gefolgt von vier Tagen mit der Verabreichung eines Placebos) wurde verglichen mit einer Behandlung mit 800 mg Acyclovir 5 mal täglich an 7 Tagen.
[0024] Beteiligt waren insgesamt 1336 Patienten.
Die Ergebnisse zeigen, dass diese Dosierungsverordnung von Brivudin der Behandlung mit Acyclovir in der Standard-Dosierung in Bezug auf die primäre Wirksamkeitsvariable nicht unterlegen ist. Eine Überlegenheit konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
[0025] Diese Daten mit einer verkürzten Behandlungsdauer stützen daher die Annahme, dass Brivudin tatsächlich eine wirksame Behandlung darstellt, wenn es einmal täglich bei Herpes zoster an immunkompetente Erwachsene verabreicht wird, und sie stützt den Wert der Ergebnisse, die in den vorhergehenden Studien erhalten wurden.
Primäre Wirksamkeitsvariable
[0026] Für den primären Parameter konnte eine Überlegenheit der Brivudin-Gruppe im Vergleich mit der Acyclovir-Gruppe nachgewiesen werden. Das bestätigende Testverfahren war statistisch signifikant mit einem Wert von 5%.
Das geschätzte Risiko-Verhältnis betrug 1,14 für die Per-Protokoll-Population, was einen um 14% besseren Effekt (der Endpunkt wurde schneller erreicht) bei Patienten anzeigt, die mit 1 X 125 mg Brivudin behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit Acyclovir behandelt wurden. Der entsprechende deskriptive Mittelwert für die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbruch von Herpes-zoster-Bläschen war um 25% kleiner für Brivudin (Mittelwert 13,5 h) als für Acyclovir (Mittelwert 18,0 h).
[0027] Für die primäre Wirksamkeitsvariable der Brivudin-Behandlung wurde somit bestätigend gezeigt,
dass sie statistisch signifikant der Acyclovir-Behandlung überlegen ist.
Sekundäre Wirksamkeitsvariable
[0028] Die statistischen Tests für alle sekundären Wirksamkeitsvariablen einschliesslich der klinisch relevanten Schmerz-Parameter zeigten eine Äquivalenz zwischen 1 X 125 mg Brivudin und 5 X 800 mg Acyclovir.
[0029] Die Verbreitung von Hautläsionen (Brivudin: 1; Acyclovir: 2) und andere Komplikationen (Brivudin: 0;
Acyclovir: 6) traten bei weniger als 1% der Patienten in beiden Gruppen auf.
[0030] Die Subgruppen-Analyse bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter ergab ähnliche Ergebnisse wie diejenigen, die bei der Gesamtpopulation erhalten wurden, mit einer um 18% besseren Behandlungs-Wirkung für die primäre Wirksamkeitsvariable bei Patienten, die mit Brivudin behandelt worden waren, verglichen mit solchen, die mit Acyclovir behandelt worden waren.
[0031] Die Überlegenheit von Brivudin gegenüber Acyclovir konnte bestätigt werden durch konfirmatorische Statistiken für die primäre Wirksamkeitsvariable.
Die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf alle sekundären Variablen einschliesslich der Schmerzparameter konnte mit einem Signifikanz-Wert von 5% gezeigt werden.
[0032] Bei der Subpopulation von Patienten mit einem Alter von 50 Jahren oder älter wurde ein noch grösserer Vorteil bezüglich des primären Wirksamkeitsparameter gefunden für Brivudin im Vergleich zu Acyclovir.
Überwachung der postherpetischen Neuralgie nach der Studie
[0033] Es wurden zwei retrospektive Überwachungen nach der Studie unter Doppelblind-Bedingungen gemäss dem GCP-Standard durchgeführt, um das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie (PHN) bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter zu untersuchen:
1) : Ausgewählt aus den Studien 5-Ho-a und 5-Ho-b (7-tägige Brivudin-Behandlung vs. 7-tägige Acyclovir-Behandlung)
2) :
Ausgewählt aus der Studie 5-Ho-c (3-tägige Brivudin-Behandlung vs. 7-25 tägige Acyclovir-Behandlung)
[0034] Patienten, die nach einem Telefonkontakt über mit Zoster zusammenhängende Schmerzen nach dem Ende der Studie berichteten, wurden in das medizinische Zentrum eingeladen und untersucht, um das Auftreten einer PHN zu bestätigen und um Fragen zu beantworten in Bezug auf die Art der Schmerzen.
Die PHN wurde definiert als Schmerzen in durch Herpes zoster hervorgerufenen Dermatomen nach Beendigung der individuellen Studie (die Patienten hatten die Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c zu beenden, wenn alle Krusten abgefallen waren oder am Tag 35 nach Beginn der Behandlung, welcher Termin auch immer zuerst kam).
[0035] Die Studien wurden unter Blind-Bedingungen durchgeführt (sowohl die Patienten als auch die untersuchenden Mediziner kannten nicht die Behandlung, die während der Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c durchgeführt worden war), was die Ergebnisse dieser Studien stark aufwertet.
1.
Überwachung der PHN nach der Studie im Anschluss an eine 7-tägige Brivudin-Behandlung
[0036] Eine grosse Gruppe von 608 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter aus den Studien 5-Ho-a und 5-Ho-b wurde retrospektiv erneut untersucht (zwischen 8 und 17 Monaten nach der Behandlung), um die Vorteile von Brivudin in Bezug auf die Verhinderung des Auftretens der postherpetischen Neuralgie zu bewerten. In der Patientengruppe, die vorher sieben Tage lang mit 125 mg Brivudin behandelt worden war, berichteten 32,7% davon, dass sie nach Beendigung der Studie an einer postherpetischen Neuralgie litten, während in der Acyclovir-Behandlungsgruppe der Mengenanteil 43,5% betrug. Das relative Risiko für das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie war somit um 25% niedriger bei der 125 mg Brivudin-Gruppe, verglichen mit der Acyclovir-Gruppe.
Dies war eine statistisch signifikante Verminderung und kann als klinisch relevanter Vorteil von Brivudin angesehen werden.
2. Überwachung in Bezug auf die PHN nach der Studie im Anschluss an eine 3-tägige Brivudin-Behandlung
[0037] Diese Studie umfasste Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter, die einer 3-tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin oder dem 7-tägigen Standard-Dosierungsplan mit Acyclovir bei der Studie 5-Ho-c unterzogen worden waren.
Die Patienten wurden zwischen 3 und 8 Monate nach der Behandlung befragt.
[0038] Die Ergebnisse zeigen, dass das Auftreten der postherpetischen Neuralgie bei Patienten, die einer 3-tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin einmal täglich unterzogen worden waren, im Vergleich zu derjenigen bei Patienten, die einer Acyclovir-Behandlung in der Standard-Dosierung sieben Tage lang unterzogen worden waren, vergleichbar war (41,6% vs. 39,7%).
[0039] Diese zusätzlichen Daten stützen den Nachweis, dass 125 mg Brivudin, drei Tage lang einmal täglich verabreicht, der Acyclovir-Behandlung von Herpes zoster nicht unterlegen ist.
Beispiele
[0040] Die nachfolgenden Angaben sind als nicht-beschränkendes Beispiel der vorliegenden Erfindung anzusehen.
Beispiel 1: 1 Brivudin 125 mg-Tablette - Tabletten mit sofortiger Freisetzung
[0041]
<tb>Nr.<sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose<sep>74,0
<tb>3<sep>Lactosemonohydrat<sep>37,0
<tb>4<sep>Povidon. K-Wert 25<sep>6,5
<tb>5<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>6<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>245,0
Beispiel 2
[0042]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose<sep>74,0
<tb>3<sep>Maisstärke<sep>37,0
<tb>4<sep>Povidon. K-Wert 25<sep>6,5
<tb>5<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>6<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>245,0
Beispiel 3
[0043]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>Cellulose-Pulver<sep>74,0
<tb>3<sep>Lactose<sep>37,0
<tb>4<sep>Povidon. K-Wert 25<sep>6,5
<tb>5<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>6<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>245,0
Beispiel 4
[0044]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose<sep>74,0
<tb>3<sep>Maisstärke<sep>37,0
<tb>4<sep>Copovidon VA 64<sep>6,5
<tb>5<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>6<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>245,0
Beispiel 5
[0045]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose<sep>74,0
<tb>3<sep>Lactose<sep>37,0
<tb>4<sep>Copovidon. VA 64<sep>6,5
<tb>5<sep>Collidon CL<sep>5,0
<tb>6<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>7<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>245,0
Beispiel 6
[0046]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose/Aerosil 98/2<sep>122,5
<tb>3<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>4<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>250,0
Beispiel 7
[0047]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose/Aerosil 98/2<sep>100,5
<tb>3<sep>Collidon CL<sep>22,0
<tb>4<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>5<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>250,0
Beispiel 8 - Kapsel mit sofortiger Freisetzung
[0048]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose<sep>122,5
<tb>3<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>4<sep>gereinigtes Wasser<sep>
<tb><sep><sep>250,0
Beispiel 9 - beschichtete Tablette mit sofortiger Freisetzung
[0049]
<tb>Nr. <sep>Ausgangsmaterial<sep>mg/Tablette
<tb>1<sep>Brivudin<sep>125,0
<tb>2<sep>mikrokristalline Cellulose-Pulver<sep>74.0
<tb>3<sep>Lactosemonohydrat<sep>32,0
<tb>4<sep>Aerosil<sep>5,0
<tb>5<sep>Copovidon. VA 64<sep>6,5
<tb>6<sep>Magnesiumstearat<sep>2,5
<tb>7<sep>Hydroxypropylmethylcellulose<sep>5,0
<tb>8<sep>Macrogol 6000<sep>1,5
<tb>9<sep>Titandioxid<sep>4,5
<tb><sep><sep>256,0