EA009896B1 - Композиция для лечения гриппа, способ ее стабилизации - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтике. Оно предназначено для лечения гриппа. За счет стабилизации композиции ее можно производить промышленным способом. Комплексный лекарственный препарат обладает действием на основные симптомы гриппа: лихорадку, головную боль, суставные и мышечные боли, геморрагические проявления, ринит, кашель, обладает жаропонижающим, противовоспалительным, противовирусным, антиаллергическим, общеукрепляющим действием за счет входящих в него компонентов. Композиция состоит из аскорбиновой кислоты, анальгина, ацетилсалициловой кислоты, рутина, димедрола, солей кальция. Предлагаемый комплексный препарат обладает способностью влиять на репродукцию вирусов гриппа А и В. Препарат используется для перорального приема. При лечении гриппа предлагаемой композицией сроки лечения гриппа сокращаются на 2-3 дня. Композиция по изобретению обладает длительным сроком хранения, т.е. стабильна. Это достигается тем, что несовместимые химически компоненты смеси разнесены в две разные капсулы или таблетки, которые при одновременном приеме дают терапевтический эффект.

Description

Изобретение относится к медицине и является пероральным средством для лечения гриппа. Изобретение относится к фармацевтике, так как представляет лекарственную форму длительного срока хранения, стабильную, пригодную к промышленному производству.

Грипп - одна из наиболее массовых респираторных инфекций. В эпидемический период на территории Российской Федерации заболевают гриппом и другими вирусными острыми респираторными заболеваниями от 10 до 20 млн чел. Массовость данной инфекции нередко сочетается с высокой частотой осложненных случаев заболевания и даже летальными исходами.

Грипп - вирусное заболевание, характеризующееся острым началом, непродолжительным течением с явлениями общей интоксикации, поражением слизистой оболочки дыхательных путей, лихорадкой, поражением нервной и сердечно-сосудистой систем, сопровождается лейкопенией с лимфопенией, появлением мышечных и суставных болей, явлением общей слабости.

Инкубационный период при гриппе типа А составляет от нескольких часов до 2 суток, при гриппе типа В - до 3 суток [1].

Лечение гриппа включает в себя симптоматическую и этиотропную терапию. Медикаментозное лечение проводят в зависимости от тяжести заболевания, его течения, от наличия тех или иных осложнений. Используют для лечения жаропонижающие, противовоспалительные, противовирусные, антиаллергические, общеукрепляющие лекарственные средства.

Этиотропная терапия гриппа состоит в применении противовирусных препаратов, блокирующих репродукцию вируса на различных стадиях репликативного цикла. Одним из наиболее эффективных препаратов в этиотропной терапии является ремантадин [2]. Однако в процессе лечения ремантадином, к сожалению, сразу не исчезают симптомы болезни, связанные с интоксикацией и катаральными явлениями. Симптоматические препараты обычно при гриппе применяют раздельно. Для снятия головной боли, мышечных и суставных болей применяют ацетилсалициловую кислоту [3], анальгин [4] и другие жаропонижающие и болеутоляющие препараты.

Необходимость лечения гриппа комплексными препаратами, воздействующими на различные клинические проявления болезни одновременно, привела к появлению различных антигриппозных композиций.

Известен препарат «Колдрекс». В его состав входят парацетамол, фенилэфрин, кофеин, терпингидрат и аскорбиновая кислота [5]. К недостаткам препарата следует отнести то, что он содержит психостимулятор кофеин, который может препятствовать сну (нарушение сна характерно для гриппа, поэтому кофеин усугубляет этот симптом). «Колдрекс» содержит парацетамол, курсовое применение которого способствует развитию гепатотоксических эффектов. Финилэфрин на фоне каппиляротоксикоза способствует нарушению гемодинамики в жизненно важных органах (легких, головного мозга).

Под названием «Антигриппин» в справочнике Видаля приведен препарат в виде шипучих таблеток, содержащий парацетамол, аскорбиновую кислоту, хлорфенамин [6]. Парацетамол, рекомендованный для снятия лихорадки в этой композиции, как и в «Колдрексе», может привести к развитию гепатотоксических эффектов.

Прототипом предлагаемого изобретения является композиция для перорального применения, составляемая по аптечной прописи и содержащая ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, рутин, димедрол и соли кальция (кальция лактат или кальция глюконат) в весовом отношении 53:32:2:2:11. Недостатком данного препарата является слабая анальгетическая активность, наличие которой имеет важное значение в симптоматическом лечении гриппа. Данная экстемпоральная смесь была проверена на больных гриппом, вызванных вирусом Α(Η3Ν2), Α(Η1Ν1) и В. Она не влияла ни на степень, ни на продолжительность температурной реакции. Указанная композиция несколько улучшала самочувствие больных, приводила к менее выраженным катаральным явлениям [7]. Количество ацетилсалициловой кислоты в смеси равно 0,5 г.

Применение данной композиции в ряде случаев из-за 53% присутствия порошкообразной (кристаллической) ацетилсалициловой кислоты может спровоцировать обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки.

Аптечная смесь не обладает стабильностью.

Целью предлагаемого изобретения является создание такого комбинированного средства для лечения гриппа, которое одновременно действует на основные симптомы гриппа: лихорадку, головную боль, боли в глазных яблоках, мышечную боль, ломоту в суставах, геморрагические проявления, ринит, кашель, которое содержит низкий процент ацетилсалициловой кислоты, способно оказывать этиотропный терапевтический эффект, т.е. обладать более высокой клинической эффективностью и спектром действия, по сравнению с прототипом.

Целью предлагаемого изобретения является также создание комбинированного средства для лечения гриппа, обладающего высокой стабильностью, пригодного к промышленному производству.

Сущностью созданного изобретения является то, что в композицию дополнительно введен анальгин, а количество ацетилсалициловой кислоты снижено в два раза. Высокая стабильность предлагаемой композиции обеспечена тем, что несовместимые между собой вещества разнесены в две отдельные капсулы или таблетки. Применение анальгина в лечении гриппа известно [4]. Его назначают при лихорадоч

- 1 009896 ных состояниях, невралгиях, головной боли. Анальгин быстро создает в крови высокую концентрацию препарата при пероральном введении. Этими свойствами пользовались, включая его в пропись аптечного антигриппина вместо ацетилсалициловой кислоты [8]. Состав: анальгин: аскорбиновая кислота: кальций глицерофосфат:димедрол:рутин в весовом отношении (мг) 500:300:100:20:10 рекомендован больным гриппом при противопоказании принимать ацетилсалициловую кислоту. Такой комплексный препарат эффективен в отношении купирования основных симптомов гриппа [9].

Зная о совместном применении анальгина с амидопирином [4] и не встречая назначений одновременно анальгина с ацетилсалициловой кислотой, авторы в аптечную пропись ввели 21,5% ацетилсалициловой кислоты и 32,5% анальгина.

Анализ механизмов действия компонентов такой композиции начали делать после того, как был получен неожиданный результат при лечении гриппа. Применение такого комплексного препарата, в среднем, на 2-3 дня сократило длительность фебрильного периода ОРВИ, причем по мере нарастания симптомов и тяжести заболевания эффективность препарата повышалась.

У больных не наблюдали осложнений со стороны слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (диспектических симптомов и болей в желудке).

Клинические испытания предлагаемого по изобретению лекарственного средства были проведены в НИИ гриппа РАМН в группе больных острыми респираторно-вирусными инфекциями. Результаты, характеризующие субъективную и объективную оценку его эффективности, представлены в табл. 1-3.

Результаты испытаний подтвердили высокую клиническую эффективность комплексного препарата. Он оказывает действие и как средство симптоматической терапии, и как средство, влияющее на репродукцию вирусов гриппа.

Таблица 1

Влияние заявляемого средства на продолжительность фебрильной фазы ОРВИ (дни)

Группа	Тяжесть заболевания
Легкая (в днях)	Средняя (в днях)	Тяжелая (в днях)
Основная	1	2-3	3-5
Контрольная	2-3	3-5	5-7

Таблица 2

Влияние заявляемого средства на показатели иммунной системы у больных ОРВИ

Показатель	Единицы измерения	Контрольная группа	Основная группа
Начало лечения	Конец лечения	Начало лечения	Конец лечения
Лизоцим	мг/л	8.8+0.4	12.3+0.5	10.5+2.0	11.4+1.3
Комплемент	Ед	52.1+2.6	52.7+5.4	48.0+4.5	48.9+6.1
1§А	Мг/л	167+11	170+30	157+21	175+20*
1ёМ	Мг/л	134+9	133+9	119+13	155+15*
	мг/л	194+7	199+16	188+15	204+7*

Таблица 3

Влияние заявляемого средства на функциональное состояние макрофагов крови

Группа больных	Процент фагоцитирующих мононуклеаров	Процент мононуклеарных фагоцитов, содержащих вирусные включения
	до лечения	после печения	до лечения	После лечения
Основная	8,3+3,1	33,7+6,2*	49,6+13,1	12,0+4,3*
Контрольная	11,1+3,0	20,5+7,2	47,2+7,6	ί 32,2+8,0

* Различия с показателем до лечения достоверны, р<0,01.

Сравнение с результатами лечения гриппа смесью препаратов по аптечной прописи [7], когда в ней использовали одну ацетилсалициловую кислоту или один анальгин при сохранении всех других компонентов в композиции, показало ощутимое преимущество совместного использования ацетилсалициловой кислоты и анальгина в композиции, причем ацетилсалициловой кислоты в ней - 21,5%, анальгина 32,5%.

Лабораторные и клинические испытания компонентов предлагаемой композиции приведены ниже. Для понимания механизма действия их проверяли на эффективность симптоматического лечения гриппа и на вирусную репродукцию.

Противовирусное действие ацетилсалициловой кислоты и рутина изучали на вирусах гриппа А и В. Результаты исследований прямой противовирусной активности представлены в табл. 4.

- 2 009896

Таблица 4 Действие препаратов на репродукцию вирусов гриппа А и В на культуре

клеток Уего
Препарат	Подавление репродукции вирусов гриппа
А ,	В
Аскорбиновая кислота 100 мкг/мл	1 30	30
200 мкг/л	42	38
250 мкг/л	45	44
Ацетилсалициловая кислота 10-мкг/мл	56	12
Рутин 10 мкг/мл	36	41
20 мкг/мл	62	64

В качестве эталона использовался препарат ремантадин, который в концентрации 25 мкг/мл подавлял репродукцию вирусов гриппа А до 85% от контроля.

Так, выявлено, что рутин обладает прямой противовирусной активностью, хотя ранее [7] считался индифферентным при гриппе.

Эффективность совместного применения в композиции ацетилсалициловой кислоты и анальгина объясняется их механизмом действия на вирусы гриппа А и В.

Анальгин-1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-Ы-метансульфонат натрия.

Структура препарата, включающая фенильный радикал, делает его частично гидрофобным, а наличие Ν-метансульфонатной группы сильно уравновешивает полярность 4-аминопиразолонового радикала, что приводит к проявлению мембранотропных свойств препарата. Мембранотропные свойства препарата делают его эффективным блокатором Κ'/Να' ионных каналов, что обеспечивает одновременно обезболивающий и противовоспалительный эффекты.

Известно, что пиролидиновые и пиразоловые производные адамантанов проявляют противовирусную активность [10].

Предположительно, у вирусов гриппа типа А анальгин действует на функции белка М2. Действие на вирусы гриппа В осуществляется, вероятно, через влияние на репродукцию вирусов гриппа опосредованно через блокаду противовоспалительной реакции инфицированных клеток. Для анальгина возможен также более широкий спектр мишеней среди вирусных белков. Отмечено, что анальгин в определенных условиях начинает обладать отчетливым эффектом на репликацию вирусов гриппа типов А и В. Он подавляет репродукцию вирусов гриппа А(113Ν2) на 60%, а вирусов гриппа В на 68% в концентрации от 40 до 60 мкг/мл. По-видимому, сочетание ацетилсалициловой кислоты и анальгина приводит композицию в наиболее активную форму по действию на гриппозную инфекцию, сочетая противовирусный эффект с симптоматическим лечением.

Таким образом, введя дополнительно в известную композицию анальгин, удалось снизить в 2 раза количество ацетилсалициловой кислоты и в то же время получить комплексный препарат с повышенной активностью для лечения гриппа. Соотношение компонентов в композиции: ацетилсалициловая кислота:анальгин:аскорбиновая кислота:рутин:димедрол:препараты кальция: наполнитель в мас.%: 21,5:32,5:26:1,7:2,6:13,5:2,2. Предлагаемая композиция для лечения гриппа, в частном случае, состоит из ацетилсалициловой кислоты, анальгина, аскорбиновой кислоты, рутина, димедрола, кальция глюконата, кальция стеарата, талька в мас.%: 21,5:32,5:26:1,7:2,6:13:0,5:2,2.

Взятая за прототип, композиция относится к аптечной прописи [7]. Ее состав при хранении оказывается нестабильным. Уменьшение сети аптек с рецептурными отделами, призванными готовить лекарства по прописям, заставляет искать пути перевода производства лекарственных препаратов на промышленный способ, при котором готовые лекарственные формы должны при этом обладать стабильностью.

Целью изобретения, как было сказано выше, являлось создание препарата на основе компонентов, несовместимых в одном порошке или в одной капсуле, стабильным. Композиция, заявляемая по изобретению, обладая более эффективным лечебным действием, чем прототип, так же, как прототип, в порошкообразном виде или в виде капсул, для длительного хранения не подходит. Она не стабильна. Ее характеристики абсолютно идентичны прототипу.

Сущностью изобретения является то, что несовместимые в процессе хранения между собой лекарственные вещества разнесены в две отдельные капсулы или таблетки. Прием одновременно этих двух таблеток или капсул дает лечебный эффект, так как здесь полностью сохранена заявляемая композиция.

Готовые лекарственные средства (ГЛС) подлежат длительному хранению. В них не должно происходить химическое взаимодействие отдельных компонентов, приводящее к нарушению свойств лекарственного препарата.

Для получения ГЛС смешанных фармацевтических композиций для промышленного выпуска используются различные приемы: грануляция, капсуляция, получение многослойных таблеток и т.д. Не

- 3 009896 редко технологические приемы значительно удорожают препарат.

Приведенные исследования показали, что наиболее оптимальным технологическим подходом является комбинация субстанций с учетом их химической совместимости. В результате получен бинарный препарат: каждая из капсул или таблеток для одновременного приема содержит химически совместимые субстанции.

Состав каждой из капсул или таблетки представлен в табл. 5.

Таблица 5

Состав бинарного препарата для лечения гриппа

Заявляемое средство	в масс.%
Ацетилсалициловая кислота	43	Капсула А
Аскорбиновая кислота	52
Рутин	3.4
Тальк	1,6
Анальгин	65	Капсула Б
Димедрол	5,2
Кальция глюконат	26
Тальк	2.8
Кальция стеарат	1

Сравнительные испытания заявляемого лекарственного средства проводили, оценивая стабильность его аптечной прописи без анальгина, т.е. прототипа. Аптечную пропись - все компоненты смеси были расфасованы в одну капсулу, обозначенную в таблицах испытаний «Средство 2».

Оценку стабильности заявляемого средства в сравнении со средством 2 проводили в климатической камере при температуре 30°С и относительной влажности 70% при условии хранения препаратов на протяжении 24 месяцев. Анализ образцов проводили каждые три месяца. При выявлении в образцах отклонений от заданного уровня показателей, характеризующих качество препаратов, они из дальнейшего испытания изымались. В табл. 6-8 представлены систематизированные результаты испытаний заявляемого средства в процессе хранения в сравнении с прототипом.

Таблица 6

Исходные показатели качества капсулированных форм заявляемого средства и средства 2

Исследуемый образец	Заявляемое средство	Средство 2
Капсула А	Капсула Б	Капсула
Содержимое капсулы	Порошок белого цвета без запаха	Порошок зеленоватожелтоватого цвета без запаха	Порошок зеленоватожелтоватого цвета без запаха
Количество капсул	50	50	50
Содержание салициловой кислоты	0,1%	Нет	0,1%
Содержание активных веществ: Ацетилсалициловой КИСЛОТЫ. Аскорбиновой кислоты Рутина Димедрола Кальция глюконата Анальгина	в граммах 0,251 0,150 0,010	в граммах 0.010 0,102 0,251	в граммах 0,252 0,151 0,010 0,010 0,101
Заключение 1 1	Соответствует требованиям	Соответствует требованиям	Соответствует требованиям

- 4 009896

Таблица 7 Результаты сравнительных испытаний заявляемого средства и средства 2 на стабильность в условиях хранения в течение 3 месяцев

Исследуемый образец	Заявляемое средство	Средство 2
Капсула А	Капсула Б	Капсула
Содержимое капсулы	Порошок белого цвета без запаха	Порошок зеленоватожелтоватого цвета без запаха	Порошок слипшийся в плотные комки неоднородные по окраске зеленовато-
			бурового цвета с резким запахом уксусной кислоты
Количество капсул	50	50	50
Содержание салициловой кислоты	0,1%	Нет	4,3%
Содержание активных веществ: Ацетилсалициловой кислоты Аскорбиновой кислоты Рутина Димедрола Кальция глюконата Анальгина	в граммах 0,251 0,151 0,010	в граммах 0.010 0,103 0,252	в граммах 0,210(*) 0,120(*) 0,010 0,091 0,101
Заключение	Соответствует требованиям	Соответствует требованиям	Не соответствует по внешнему виду, по количеству салициловой кислоты и снижению активных (*) веществ

Таблица 8

Результаты испытаний заявляемого средства на стабильность в условиях хранения в течение 24 месяцев

Исследуемый образец .	Заявляемое средство
Капсула А	Капсула Б
Содержимое капсулы	Порошок белого цвета без запаха	Порошок зеленоватожелтоватого цвета без запаха
Количество капсул	50	50
Содержание салициловой кислоты	0,2%	Нет
Содержание активных веществ:	в граммах	в граммах
Ацетилсалициловой кислоты Аскорбиновой кислоты Рутина Димедрола Кальция глюконата Анальгина	0,246 0,146 0,010	0.010 0,101 0,252
Заключение	Соответствует требованиям	Соответствует требованиям

- 5 009896

Как видно из данных, представленных в табл. 6-8, заявляемое средство при хранении в условиях климатической камеры практически не изменило показателей своих свойств, в то время как средство 2 продемонстрировало низкую стабильность, которая выразилась, как в изменении внешнего вида содержимого капсул, так и в появлении большого количества (>4%) салициловой кислоты - продукта распада ацетилсалициловой кислоты на уксусную и салициловую кислоты.

В промышленном производстве капсулы разного наполнения окрашены пищевыми красителями в разные цвета, что делает их удобными при приеме больными гриппом. Различную окраску имеют и таблетки заявляемой композиции.

Испытания в клинике композиции в капсулах на больных гриппом и острыми респираторновирусными инфекциями дали результаты, абсолютно совпадающие с результатами, представленными в табл. 1-3.

Комплексный препарат обладает стабильностью и высокой клинической эффективностью, сокращает фебрильный период, сокращает продолжительность болезни на 2-3 дня.

Список литературы

1. Грипп. Под ред. Г.И. Карухина, Лениздат, «Медицина», 1986.

2. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита А.В., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 1999. Е-5.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1, М., 1987, с. 184-185.

5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 1999. Б-307.

6. Там же, Б-41.

7. Грипп. Под ред. Г.И. Карпухина, Лениздат, «Медицина», 1986, с. 285.

8. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. М., 1984.

9. Исаков В. А. Современные средства симптоматической терапии гриппа и ОРЗ. Тегга Меб1са. 1999, № 1(14), с. 3-5.

10. Ко1осоигщ Ν., Ко1осоигщ А., Ео8со1о8 С.В. е1 а1. 1. Меб. Сйет., 1996, νοί. 39, № 17, р. 3307-3318.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Антигриппозный комплексный препарат для перорального назначения, включающий аскорбиновую кислоту, рутин, димедрол, препараты кальция, анальгин и наполнитель, характеризующийся тем, что активные компоненты при этом сгруппированы по химической совместимости в две капсулы или таблетки, составляющие вместе одноразовую дозу, при следующем соотношении компонентов, на каждую капсулу или таблетку А, мас.%:

   ацетилсалициловая кислота43,0 аскорбиновая кислота52,0 рутин3,4 тальк1,6 капсулу или таблетку Б, мас.%:

   анальгин65,0 димедрол5,2 кальция глюконат26,0 тальк2,8 кальция стеарат1,0
2. 2. Антигриппозный комплексный препарат по п.1, включающий в качестве препарата кальция лактат и/или глюконат кальция.
3. 3. Антигриппозный комплексный препарат по п.1, включающий в качестве наполнителя стеарат кальция и/или тальк.