TW473466B - Therapeutic nucleosides - Google Patents

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Description

473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'Λ ^ 0 5 附件三：第88111311號專利申請案 W，^ 中文說明書修正頁民國90年1月呈五、發明說明（1 ) 本發明係關於嘌呤核苷類似物，其含有不飽和之碳環 取代糖殘基’其藥學上之可接受的衍生物及其在藥物治療 ’特別是在某些病毒感染之治療用途。 A I D S (後天免疫不全徵候群）是一種免疫抑制或 免疫破壞性的疫病，它能夠預期到致死的伺機感染。 A I D S本質上有關於τ細胞蔓延性地消耗，特別在幫助 一誘發細胞所產的0 K T4表面標誌。人類免疫不全病毒 (Η I V )能夠下列人中複製性的分離出來。如a I D S 的病人或具有A I D S發病前症狀的病人。Η I V是細胞 破壞的和顯現選擇性的感染和破壞產生ΟΚΤ4標誌的Τ 細胞及它現在一般認爲Η I V是A I D S的病因。 自從發現Η I V是A I D S的病因之後，許多抗一 Η I V化學治療藥劑的計畫已經被提出，此藥劑有效的治 療A I D S的患著。因此，例如美國專利 4，724 ’ 232描述3’ —疊氮基一 3，一去氧胸嘧啶 (其具有兹多吳啶（zidovudine)之公認名）它的藥學上 可接受衍生物和及其在治療人類逆轉病毒感染包括 A I D S和有關臨床病症的用途。vince等人之Antiviral Reserch，9 (1/2) ，120 (1988)描述某種碳 環核苷類似物及其抗Η I V之用途。在Second International Conference on Antivial Research, ffil.l.iamburg，'TA， April 1 0 — 1 4 ，1 9 8 8 ，揭不 (± ) — 9 —(順式-4—(羥甲基）-2 —環戊烯基） 烏嘌呤（NSC — 614846)，其已知爲碳病毒。 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 l·.--·'訂---------续 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -4 - nf) i. os 473466 A7 B7____ 五、發明說明（2 ) 聞名世界的B型肝炎病毒（HBV)是另一種重要的 病毒致病原。它是常發生亞洲國家和盛行在非洲撒哈拉以 南。這病毒有關於原發肝細胞上皮癌致病原因。 近來，美國估計有5 0 0 0 0到一百萬之帶原者。慢 性活性肝炎會從超過2 5 %之帶原者中發生’並且通常進 一步導致肝硬化。據做計在美國每年有5 0 0 0人死於Η Β V有關之肝硬化。即使當全球之Η Β V疫苗已上市’仍 持續有抗Η Β V有效之化合物的需要。眾多之固有帶原者 (全世界估計有2 2 0百萬人）無法因接種疫苗而獲益且 會持續處於Η Β V誘發之肝臟疾病的危險中。帶原人口是 爲可疑之個人感染的來源’而使得特別是在地區性或高危 險群如靜脈注射藥物濫用者及同性戀者中之疾病持續發生 。因此，有需要控制慢性感染及肝細胞癌發生的有效抗病 毒劑。 Η Β V病毒感染的臨床影響包括頭痛，發燒，疲倦， 噁心，嘔吐，食慾減退及腹痛。病毒之複製通常被免疫反 應來控制，而在人類中恢復期持續數星期或數目，但感染 可能更嚴重而導致如上述之固有慢胜肝臟疾病。 歐洲專利349 2 42揭示某種6 -取代嘌呤碳環核苷及其 在藥物治療上之用途特別是在HIV及Η Β V感染治療上。 在這些核苷中爲化合物（±)—順式~ 4 —〔 2 —胺基一6 —(環丙胺基）一9Η —嚷岭一 9 一基〕_2_環戊烯一1 —甲醇和（±)—順式—4 —〔 2 —胺基一6—(環丙甲 胺基）—9Η —嘌呤_9 一基〕—2 —環戊烯一1—甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裝------^ IK—訂--------- S, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - 473466 A7 ___B7_ 五、發明說明（3 ) ，即每一個均爲其相關對映體之消旋混合物形成。 吾人已發現上述二化合物之個別經分離的對映體及其 藥學上之衍生物具有有利的抗病毒活性，特別是抗Η I V 及Η Β V感染，並有低的細胞毒性且/或可作爲具有此種 活性之化合物之製備中的中間物。 依本發明之一特徵，乃要提供一種通式I之對映體化 合物 ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ν NJ
A (I) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中，R示環丙胺基或N —環丙基一 N —甲胺基， 且A示（IS，4R)或（1R，4S)構型之2 —環戊 烯一1 —甲醇一 4基）及其衍生物（例如，酯類，鹽類及 酯類之鹽）。該化合物及其衍生物每~個係以對映體形式 存在，而實質上無對應之對映體（例如，少於1 〇%W/ W之程度，較佳爲少於5%W/W之程度）。 式（I )化合物應被了解包括以下構型之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-6 - 473466 A7 B7
Μ
五、發明說明（
N
OH (IB) (其中R如上所定義） 因此，式（I )之對映體化合物（即，實質上無對應 之對映體）包括： 1) (1 S，4R)—順式—4 —〔2—胺基—6 — (環丙胺基）—9H —嘌呤一 9 一基〕—2 —環戊烯一1 --------訂·---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 基 4 Η 4 Η II 19 19 式 9 式一 式 | 順 I 順 } 順 } 一呤 I 基 I 基 } 嘌 } 胺。} 胺 s _ R 甲醇 S 甲 4 Η 4 - 甲 4 -， 9 ， Ν I ， Ν R I s | 1 R -1 ) 1 基 I 1 基 {基 { 丙烯 {丙 。} 胺。} 環戊 } 環 醇 2 丙醇 3 | 環 4 I 甲環甲Νι Ν _ ( _ ( 2 ) 2 2 2 呤 嘌 I 烯 基戊 胺環 6 6- 基 胺 9 基 6- 基 胺 9 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7 - 473466 Α7 Β7 五、發明說明（5 ) 2 —環戊烯一1—甲醇》 下文中稱爲式（I )之（1 S，4R)對映化合物的 化合物1 )及3 )具有負（―）旋光度，其已被發現具有 特殊潛在之抗Η I V及HBV感染的活性，且這些化合物 及其藥學上可接受之衍生物是本發明較佳之體系。在投服 時，這些化合物具有以下之進一步的優點：其可穿透腦血 液障礙以在中樞神經系統中提供高濃度之化合物及其活性 代謝物，該中樞神經系統中Η I V感染的顯示是特別的衰 弱。以上之化合物1)，以其特別潛在之抗Η IV及ΗΒ V感染活性來衡量，是特別合適的。此化合物亦被發現具 有比3’ 一疊氫基_3’ 一去氧胸嘧啶更低的骨髓前驅細 胞毒性。 吾人進一步發現以上化合物2)及4)(下文稱式（ I )之（1R，4 S)對映體化合物）之磷酸鹽衍生物具 有正（+ )旋光度，其具有潛在之抗病毒（如以上所指者 )活性。因此，這些磷酸鹽衍生物是本發明另外之較佳體 系。 本文中所指之式（I )之（1R，4S)對映體化合 物的&磷酸鹽衍生物'係指一種衍生物，其中磷酸鹽被吸 附在式（I )之1 一甲醇基團上，且磷酸鹽包括單，二重 及三重磷酸鹽。 式（I )之母（1R，4S)對映體化合物及其非磷 酸鹽衍生物用來作爲製備該磷酸鹽衍生物之中間體。 以上之式（I )之（1 S，4 R)對映體化合物及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-8 - — I,.--------_ 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) 藥學上可接受之衍生物及式（I )之（1R，4S)對映 體化合物的磷酸鹽衍生物在下文中稱爲依本發明之抗病毒 化合物。 依本發明之進一步之特徵，乃要提供： a )依本發明之抗病毒化合物，其係用於藥物治療， 特別是用於治療或預防逆轉病毒感染或B型肝炎病毒感染 〇 b ) —種在受體內（如哺乳（動物，諸如人類）治療 或預防逆轉病毒感染或B型肝炎病毒感染的方法，其包括 以治療有效量之依本發明的抗病毒化合物來治療受體；以 及 c)依本發明之抗病毒化合物在製備藥物上的用途， 該藥物係用於治療或預防上述之任何感染或病症上。 逆轉病毒感染可依本發明來治療或預防之實例包括人 類逆轉病毒感染如人類免疫不全病毒（HI V) > Η I V 一1 ，HIV-2及人類Τ細胞淋巴趨化病毒（HLIV )如HTLV — I或HTLV-Π感染。依本發明之抗病 毒衍生物特別有用於治療A I D S和相關的臨床症狀如A I D S有關之併發症（A R C )，進行性一般化的淋巴腺 破壞（P G L ) ，A I D S有關之神經症狀如多發性硬化 或熱帶下身輕癱，及抗Η I V抗體陽性和Η I V陽性症狀 ，例如無徵狀病人中者，以及血小板細胞減少紫斑。此化 合物可用來治療或預防乾癬。 關於式（I) (1S，4R)對映體化合物的"藥學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-9 _ ------------裝--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 473466 A7 B7__ 五、發明說明（7 ) 上可接受之衍生物"係指任何式（I )之（1 S，4 R ) 對映體化合物的藥學上可接受之酯類，鹽類或此種酯類之 鹽，或者是任何其它化合物，彼在投服至接受者之後，可 以提供（直接或間接地）此種對映體化合物或抗病毒活性 代謝物或其殘基。 式（I)之（IS，4R)對映體化合物的較佳酯類 包括羧酸酯，其中酯基之非羰基部分係擇自直鏈或分枝的 烷基（如正丙基，特丁基，正丁基），烷氧烷基（如甲氧 甲基），芳烷基（如苄基），芳氧烷基（如苯氧甲基）， 芳基（如任意經鹵素，Ci_4烷基或烷氧基或胺基 取代之苯基）：磺酸酯如烷或芳烷磺醯基（如甲磺醯基） :胺基酸酯（如L —纈氨醯或L —異白氨醯）：及單，二 重或三重磷酸酯。 式（I )化合物之磷酸酯可進一步被下列物質酯化： 例如，C卜2。醇類或其反應衍生物，或2，3 —二（ C6_24)醯基甘油如磷酸氫2，3-雙一（己醯氧基）丙 酯及磷酸氫2，3 —雙一（十六烷氧基）丙酯衍生物。除 了此種經進一步酯化之式（I)化合物的磷酸衍生物之外 ，本發明亦進一步包括此種式（I)消旋體化合物之衍生 物。 就以上所述之酯類而言，除非另有提及則任何烷基部 分較有利地是含有1到1 8個碳原子，特別是1到4個碳 原子。在此種酯類中所存之任何芳基部分有利地包括一苯 基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-1〇 - ----:--------«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 式（I )之（1 S，4R)對映體化合物的藥學上可 接受之酸加成鹽類包括合適酸之一元或二元鹽類，例如有 機羧酸（如乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，羥乙磺酸，乳 二酸或琥珀酸）；有機磺酸（如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸 及對甲苯磺酸）及無機酸如氫氯，硫酸，磷酸和硫酸鹽甲 磺酸鹽氨基磺酸。氫氯酸鹽（即單或二重氫氯酸）特別佳 〇 以上依本發明之抗病毒化合物可與其它治療以上感染 或病症之治療劑一同使用。此種其它之治療劑的實例包括 對病毒感染或有關病症之治療有效的藥劑如3 —疊氮基一 3，一去氧基胸嘧啶，2，，3，_二去氧基核苷如2，， 3’ —二去氧基胞啶，2， ，3’ 一二去氧基腺苷及2， ，3’ —二去氧基肌替，無環型核苷（如無環型病毒）， 干擾素如2 —干擾素，腎排泄抑制劑如普羅賓尼西得（ probenicid)，核苷轉換抑制劑如雙吡啶莫耳（dipyrid-araole)’ 底拉澤（dilazep)—，米歐（mio)，力多（lido )—或稍掄弗卩丫暸（soluflazine)，或元碳賓ϋ定（{16\〇1)-endine )，免疫調節劑如間白氨酸Π及粒細胞巨噬細胞菌 集刺激因子，可溶CD4或其起源操縱衍生物，亞磷甲酸 。此種結合治療之成份化合物可同時投服（以分離或結合 配方的方式），或在不同時間（如順序地）投服以達到結 合之效果。 依本發明之抗病毒化合物，此在本文中亦稱爲活性成 份可藉下列合適的途徑而投服以供治療：口部，直腸的， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-11 - |裝------ <請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I — — — — — — — Φ 473466 Α7 Β7 五、發明說明（9) 鼻的，局部的（包括口腔的及舌下的），陰道的及非經腸 的（包括皮下的’肌內的，靜脈內的及經皮的）途徑•應 了解較佳之投服途徑依接受者的病況，年齡，感染之本質 及所擇定之活性成份而定。 通常，對上述每一病況（如A I DS)而言，合適劑 量是在每天3 * 0到1 2 0毫克/每公斤之接受者（如人 類）體重；較佳是每天6到9 0毫克/每公斤之接受者體 重，並且最佳是每天1 5到6 0毫克/每公斤之接受者體 重。所需之劑量較宜是每天在合適的間隔內以二，三，四 ，五，六或更多之次劑量來投服。這些次劑量可在單位藥 劑中投服，例如含1 0到1 5 0 0毫克，較佳2 0到 1 0 0 0毫克及最佳5 0到7 0 0 0毫克之活性成份/每 單位藥劑。 理想地，活性成份應被投服以使活性化合物之尖峰血 漿濃度達到約1到約7 5 μΜ，較佳爲2到5 0 ，更 佳爲約3到3 Ο μΜ。此情況可藉下列方式達成：例如 0 · 1到5%之活性成份溶液（任意在鹽水中）之靜脈注 射或以含約1到約1 0 0毫克/公斤之活性成份的藥丸形 式之口服。所需之血液濃度藉持續提供約0·01到 5 · 0毫克/公斤/小時的活性成份之擴散來維持或藉含 有約0 · 4到約1 5毫克/公斤活性成份之間歇擴散來維 持。 雖然活性成份可能被單獨投服，但是其較佳以藥學組 合物之形式存在。本發明之組合物含有至少一種如上所定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-12 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（i〇) 義之活性劑與至少一種藥學上可接受之載劑或賦形劑。組 合物包括那些用來口部，直腸的，鼻的，局部的（包括口 腔的及舌下的），陰道的，及非經腸的（包括皮下的，肌 內的，靜脈內的及經皮的）的投服者》組合物可方便地以 單一藥劑之形式存在且可藉任何藥技上已知的方法來製備 。此種方法包括將活性成份與載劑結合之步驟（該載劑構 成一或多種輔助的成份）。通常，組合物藉以下方式製備 :均勻且緊密地將活性成份與液體載劑或細分之固體載體 或二者結合，而後如有需要的話，則使產物成形。 本發明之供口服的組合物可以獨立之單位如膠囊或錠 形式存在，而每一單位含有預定量之活性成份；以粉末或 顆粒形式存在；以溶於水性或非水性液體之溶液或懸浮液 形式存在；或以油於水液態乳或水於油液態膠乳形式存在 。活性成份亦可以藥丸，舐劑或膏形式存在。 錠可任意地與一或多種輔助成份而藉壓製或模製方式 製成。壓製錠可藉以下方式製成：在一合適機器中壓製活 性成份成自由流（free flowing)形如粉末或顆粒，該活 性成份可任意與下列物質合併：黏合劑（如波維酮（p〇V -i done )，明膠’羥丙基甲基纖維素），潤滑劑，惰性稀釋 劑，防腐劑，消毒劑（如澱粉甘醇鈉，交聯之波維酮，交 聯之羧甲基纖維素鈉），表面活性劑或分散劑。 模製錠可藉下列方式製得：在一合適之機器中模製粉 末狀化合物（其以惰性液態稀釋劑潮溼）之混合物。錠可 任意地被包衣或刻劃且可被配製以提供其中活性成份之慢 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-13- |裝·--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * Φ 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（η) 的或經控制的釋出’例如，使用不同比例之羥丙基甲基纖 維素以提供所欲之釋出速率》錠可任意與覆以腸衣以使藥 物釋出作用是在非胃之腸部分進行》 供嘴部之局部投服用的組合物包括下列各物質：錠劑 ’其包含活性成份於一調味的基質（通常爲蔗糖及金合歡 或黃蓍質）；含藥片，其包含活性成份於一惰性基質如明 膠及其甘油或蒸糖及金合歡：及漱口藥，其包含活性成份 於一合適的液態載劑中》 供直腸投服之組合物可與合適之鹼（如椰子油或水楊 酸酯）一同以塞藥形式存在。 供陰道投服之組合物可以子宮托，棉塞，乳劑，膠， 膏，泡沫或噴霧組合物形式存在，這些組合物除了含有活 性成份之外亦含有此技藝中已知之載劑》 供非經腸投服用之之組合物包括下列物質：水性或非 水性等滲消毒注射溶液，其可含有抗氧化劑，緩衝劑，制 菌劑及溶質（其使組合物與所欲接受體之血液等滲）：及 水性和非水性消毒懸浮液，其可包括懸浮劑和濃縮劑》此 組合物可以單位劑量或多單位劑量密封於容器之形式（如 安瓿及小瓶）存在，且可在冷凍乾燥條件下諸藏而在將使 用前只需添加消毒液態載劑如注射用水。即時的注射溶液 及懸浮液可從前述之粉末，顆粒及錠製備》 較佳之單位劑量組合物爲如以上所述之含每日劑量或 單位，每日次劑量或其合適部分之活性成份者。 吾人應了解除了上述之成份之外’在考慮組合物之形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-14 - -裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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A7 B7 五、發明說明（12) 式時’本發明之組合物可包括其它用於此技藝中的一般藥 劑，例如，適合用於口投者可包括進一步的藥劑如增甜劑 ，增稠劑和增香劑》 本發明進一步包括以下之製備上述之式I對映體化合 物及其衍生物的方法。此種物質之對映體起始物質及前驅 物以下述之方式被使用，每一個皆以對映體形式存在，而 實質上無之其它對映異構物。其中實質上無係指至多達以 上關係式I化合物所稱之程度。依本發明之方法包括以下 三種方法： A)以一種藥劑或在使前驅體Z基因轉化成所需R基 團之條件下處理式（Π )之對映體化合物或其衍生物： (II) | 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 式 於 義 定 示 Z 且 義 定 如 前或 如； A 團 ， 基 中驅 其tf 的 團 基 R 之 中 應 反
B 物 生 衍 其 或 物 合 化 體 映 對 之 m /IV 式 與 劑 藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-15 - 473466 A7 ___ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13)
MWR (III) (其中，A和R係如上所定義，R2示氫或甲醯基且 R3示胺保護基如醯基，如Ci-e烷醯基，例如甲醯基’ 乙醯基或異丁醯基），而使得所需化合物（I)中之咪唑 環形成，接著除去R3胺基保護基團：或 C )使式（IV)之對映體化合物或其衍生物與一藥劑 反應，
A (IV) (其中，A和R係如上所定義，R3示胺保護基團如 以上關於式（瓜）化合物所述者）而使得R3之胺基保護 基團被除去，且任意地使一或多種以下之轉換依所需之任 何順序來進行： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-16 - |裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_丨 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) i )當式（I )化合物形成時’將該化合物轉換成其 衍生物；或 ii)當式（I )化合物之衍生物形成時’將該衍生物 轉化成式I之母化合物或另一種衍生物。
方法A)可依一般方式進行，例如’藉合適之胺（即 環丙胺或N -環丙基一 N —甲胺，較宜以過量之方式）處 理式（Π)之化合物（其中Z示離去基’如鹵，如氯基） 以引進如上定義之胺基R，此有利地在迴流或髙於5 0°C 之溫度下，而合適在有機溶劑如甲醇或乙醇之存在下進行 〇 方法B)可依如下方式進行：在高溫（較佳7 5 — 9 0°C)下，使式（瓜）之化合物與甲酸或反應性甲酸衍 生物（如三乙基鄰甲酸酯或乙酸二乙氧甲酯），或任意與 其溶劑如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺反應。此反應如果 使用低溫如2 5 0 °C，則通常藉添加稍微多於1當量之強 無水酸而進行，如每當量之式（m)化合物中添加1 · 1 當量之乙磺酸。 方法C)可例如藉式（IV)之對映體化合物與酸性劑 (如稀釋之鹽酸水）反應而進行。 在方法A)中作爲起始物質之式（Π)化合物可以下 列方式製備，例如以類似方法B )之方式，即式（V )之 對應對映體化合物或其衍生物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-17 - |裝---- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂· 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 反應以 R 3胺 劑及條 在 似於方 處理以 爲所需 以 之方式 之對映 其中， 使所需 基保護 件而進 方法B 法A ) 上式（ 之R基 上所指 來製備 體化合 2 si A， 式（ 基團 行 )中 所描 V ) 團。 之式 ，例 物以 (V) ‘νΜ
A Z，R 2及R 3如上所定義）與一藥劑 Π)化合物中之咪唑基團形成且再除去 。反應可使用上述方法B)中所用之藥 作爲起始物質之式（瓜）化合物可以類 述之方式製備，例如，以一藥劑或條件 之對映體化合物以轉化前驅體Z基團成 (IV )化合物可以類似於方法A )所述 如，以一藥劑或條件下反應一式（VI ) 使前驅體Z基團轉變成所需的R基團
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(VI) j裝---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .
n/ A 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-18 - 05473466 A7 B7 五、發明說明（16) 其中A，Z及R3’皆如上所定義。 以上之式（IV )化合物可以以下方式製備，例如，以^ 一藥劑反應以上式（V)之對映體化合物以使所胃胃 (VI)化合物中之咪唑環形成，例如以甲酸或反應性甲酸 衍生物處理，該反應性甲酸衍生物係如以上關於方法B ) 中所述者。 以上之式（E)，（皿），（IV) ， （V)及（VI) 對映體化合物代表本發明之進一步的特徵，特別是那些 R2示甲醯基和/或R3示Che烷醯基，特別是乙醯基 或異丁醯基，和/或Z示鹵素如氯基者。 特別適合用來製備以上之（1 S，4R) —順式—4 —〔2 —胺基一 6 —環丙胺基）—9H-嘌呤一 9 —基〕 —2 -環戊烯一 1 一甲醇，即較佳之化合物1的中間物包 括 a ) (1R，4S)—順式—N -〔6 -環丙胺基） —9 (4 —(羥甲基）一2 —環戊烯一 1—基）一 9H — —嘌呤—2 -基〕異丁醯胺； b ) (1R，4S)-順式一N —〔4 一氯一 5-甲 醯胺基_6 —（（4 —(羥甲基）一 2 —環戊烯一 1_基 )胺基）_2_嘧啶基〕異丁醯胺： c ) (1R，4S)—順式—N-〔4 一氯一 5_ 甲 醯胺基—6 — ( (4 —(羥甲基）一2 —環戊烯一 1—基 )胺基）—2 —嘧啶基〕乙醯胺； d ) (13，4只）一順式—（2-胺基—6—氯一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨「 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----l· — 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 19 _ 五、 A7 ____B7____發明說明（17) 9 Η —嘌呤一9基）-2—環戊烯一1-甲醇； e ) (1尺，45)—順式一1^—〔6-氯一9(4 〜羥甲基）一2 —環戊烯一1 一基）一9H —嘌呤一2 — _〕異丁醯胺》 以上所述之作爲起始物質的式（V)對映體化合物可 依以下方式製備，例如使式（νπ)之化合物或其衍生物 N V\R* Ν (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) (VII) (其中Z，R2 ，及R3皆如上所定義且R4示一離 去基，如鹵基，如氯基）與式（HA)或（MB)之對映 體化合物或其衍生物反應， · I n n n 1· n — 一 0、· 1 I n 1 an I · 暖濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(VIII8) 上述之反應有利地在鹼如季銨（例如三乙胺或三甲胺 )之存在下進行，且亦有利地在有機溶劑如二甲氧基乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 473466 A7 ___B7___ 五、發明說明（18) 或乙醇中進行。 式（ΥΠΙΑ)或（VD1B )之化合物具有合適之對映體構 型，可以藉以下方式獲得：藉偶合對應之消旋化合物即（ ± ) — 4 _胺基—2 -環戊烯一 1 一甲醇與光學活性羧酸 (如二苯甲醯基- D -酒石酒），而後將所得之非對映異 構物的鹽類部分結晶。或者，可以使用例如在Med. Chem. 1987 .30, 7 4 6 及J. Med. Chem.， 1 9 8 5 ，2 8，1 3 8 5中所述之酵素解析β 式（VIA)或（νίΠΒ )之對映體化合物及其鹽類，特 別是與光學活性羧酸如二苯甲醯基- D -酒石酸之其鹽（ 例如，（IS ，4R) — 4 一胺基一2 —環戊烯—1 一甲 醇及其二苯甲醯基-D—酒石酸鹽）代表本發明之進一步 的特徵。 在以上作爲起始物質之式（VH)化合物可以一般方式 製得，例如，還原式（IX )化合物
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(其中Z，R3及R4如上所定義）以使N02基轉 成NH2基，且任意地轉化所得之NH2基成爲甲醯胺基 (例如，藉甲酸/乙酸酐之處理）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ -21 - (請先閱讀背面之注意事 鑣 項再填 裝-----1---訂---- 寫本頁) 爭· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 A7 一 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 式（K)化合物可以一般方式製備。其中z示鹵基如 氯基之化合物可藉例如鹵化對應之式（X)化合物，此係 使用例如磷醯氯，
»〇0 2. (X) (其中R 3及R 4係如上所定義） 式（X)化合物可以一般方式製備，例如藉式（XI) 化合物 0
(XI) (其中R 4如上所定義）與合適之藥劑反應以引入胺 保護基團，例如，藉其與合適之羧酸或其官能相等物（如 異丁酸酐）反應。式（XI)化合物藉硝化對應之式（XII )化合物而製備， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-22 - |裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 473466 A7 B7 五、發明說明（20) 0 " (XII) (其中R4如上所定義） 式（W) ，（IX) ’ （X)及（XI)化合物代表本發 明之進一步特徵，特別是那些Z示鹵如氯基，和/或R3 示Che烷醯基，特別是乙醯基或異丁醯基，和/或R4 示鹵如氯基者。 依本發明之特別佳之式（w) ，（K)和（X)化合 物包括： N — (4，6 —二氯一 5 —甲醯胺基一2—喃B定基） 異丁醯胺； N — (4，6 —二氯一 5 —硝基—2 —嘧啶基）異丁 醯胺；和 N — (4 —氯一1，6 —二氫一 5 —硝基一6 —氧代 一2-嘧啶基）異丁醯胺》 式（I )化合物通常藉與合適酯化劑如酸氯化物或酸 酐反應而轉化成一酯類。式（I )化合物包括其酯類可以 一般方式轉成鹽類，例如，藉用合適的酸處理。式（I ) 化合物可藉例如水解而轉化成其母化合物》 因此，式（I )化合物之鄰單磷酸鹽可藉以下方式製 備：以合適之磷醯化劑如揭示於M. Yoshikawa, T. Kato 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-23 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 一裝 · I I ^ -*·=0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 及T. Takenishi中之磷醯氯來處理母化合物。對應之鄰二 重或鄰三重磷酸鹽可藉描述於"Nucleotide Analogs" by K.H. Sheit, John Wiley and Sons, New York 1980 PP.211—215，及 D. E. Hoard and D. G. 0tt，J.Anier.Chein.Soc.l965’87’1785* 之方法來製備，亦即藉製造相關鄰單磷酸鹽之咪唑鹽衍生 物，而後使此衍生物與磷酸鹽反應以得到鄰二重磷酸鹽或 與焦磷酸鹽反應而生成鄰三重磷酸鹽。爲了要製備上述之 經酯化的磷酸鹽衍生物，式（I )之母化合物可在合適之 磷脂的存在下，以合適之二烷醯基磷脂醯氯來處理（該磷 脂酶係如述於8.811]111；0 6七31.,1'}11(；16丨0人(：丨(11?65631·-ch > 1 9 8 8 > 2 0 · page 35)或藉式（I)化合物 與合適之磷醯化劑如磷醯氯反應，接著以合適之醇類處理 (如述於 A. Rosowsky & S. K. Kim, Nucleic Acid Chemistry, Part 3 ， L. B. Townsend & R. S. Tipson( Editors), John Wiley & Sons, New York, 1 9 8 6 1 2 5 5 中）。 式（I )化合物可依一般方式被解析或分離，例如， 藉層析分離非對映異構之酯類，係藉使用合適之光學活性 羧酸衍生物如拿波科先（ naproxen, J. Org.__CheΜ,.. 1 9 8 6, 5 1，1 287)。來醯化環戊烯部分之羥基 而製得。 以下實例只用來作實例說明但決不用來限制本發明之 範圍。在實例中，旋光度係關於2 0°C之鈉線（5 8 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复）-24 - ~裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 473466 A7 B7 五、發明説明（22 ) nm)。在實例a到〇中所用之活性成份係指依本發明 特別是化合物1)之抗病毒化合物。 例 (土） 順式一 4 一〔2 —胺基一4 一氯一 6 —喃陡 基）胺基〕〜環戊烯一丄一甲醇 順式—4〜乙醯胺基環戊—2 -烯甲基
Patent 4 8 6 7 2〕 (14.8 〇 . 0 7 3莫耳）及氫氧化鋇8個水合物（ ’〇· 146奠耳）在氮氣氛下，於水（3 Μ流1 8小時·所得之溶液以二氧化碳中和 ’而後以乙酵清洗。經結合之濾液/洗液蒸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 16克），其與2 —胺基—4，6 23.91克，0.146莫耳）及 升，0 . 2 1 9莫耳）在迴流之1 一 中濃縮1 . 5小時。在添加1 Ν Ν 之後’所得的混合物被蒸乾，且殘餘 (200毫升）中漿化。未反應之2 氯嘧啶被濾出且以氯仿（1 0 0毫升）清洗 洗液被濃縮且在矽膠管柱上層析•額外之嘧 2.5%之甲醇/氯仿洗提。標題化合物以 醇/氯仿洗提，其爲灰白色之固體泡沬（1 9 1%)。 乙酸酯〔U. S. 8克， 4 6 . 1 9 克 0 0毫升）中 。沈澱物以水 發成漿狀物（ 二氯嘧啶（ (3 0 . 5 毫 1 0 0毫升） (7 3毫升）
三乙胺 丁醇（ a Ο Η 之固體在C H C 一胺基一 4，6 -二 。氯仿濾液/ 啶起始物質以 3 . 5 %之甲 5 . 9 0 克，
訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -25 - 473466 A7 B7 五、發明説明（23 ) 1 Η - N M R ： (Me2S0-d_6) δ 1.15 — 1 .28 及 2. 26 — 2.41 (2m，2，CH2 ); 2.60 — 2.71 (m，l，l’ - H ) ； 3 · 4 ( m 重疊 H20，Cii_20H) :4.625 (t ，J = 5 . 3，1，C H 2 0 1L) ； 4 . 9 5 ( b r s，1 ’
C H - N ) ;5.67-5.87(m，2，CH = CH );6 . 3 8 ( b r s，1，NH2) :7.12( b r s，l，NH) ;MS(CI)M+1，241， 2 4 3。
Ci〇Hi3N4〇C 1 · 0 . 2H20 之分析計算值：C ’ 48.99;H，5.55;N，22.85;C1， 14.46。 測量值：C，49.10;H，5.57;N， 2 2 . 8 1 ； C 1，14.40。 實例2 (±)—順式一4 —〔 〔2 —胺基一6 —氯一5 — '〔 (4_氯苯基）偶氮基〕—4_嘧啶基〕一胺基〕_2_ 環戊烯一 1 _甲醇 (±) —順式一 4-〔 （2 —胺基一 4_氯一6 —嘧 啶基）_胺基〕—2 —環戊烯—1—甲醇（得自實例1 ’ 1 1 . 58克，48 . 1毫莫耳）及乙酸鈉三個水合物（ 9 7克）被溶解在冰醋酸（2 2 5毫升（及水（2 2 5毫 升）中。冷的（〇 — 5 °C) 4 —氯苯二氯苯二氮鏺氯化物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 從4 一氯苯胺（6 . 74克，5 2 . 8毫莫耳），濃的氫 氯酸（14. 7毫升），水（52毫升）及硝酸鈉（ 4 . 〇1克，58 . 2毫莫耳於47毫升之水中）中製備 β冷溶液在5分鐘之期間內逐滴加到第一個溶液中。所得 之黃色沈澱物在1 8小時後被濾出，以水清洗且以乙醇萃 取以得到深黃色之粉末狀的標題化合物（1 2 . 5 6克， 69%)«m.p.218-220 °C dec。 iH - N M R ： ( M e 2 S Ο - d_e ) δ 10.25-(d ’.1 ’NH) 7 ·_69 及 7 . 54 (二.者，d，J =8. 9，CeH4)重疊 7 . 6 (br，6，NH2) ; 5.80 — 5.95(m，2，CH=CH)； 5.24(m，lCHN);4.75(t，l，CH2 〇 1L) ；3.41(t*2*CiL2〇H) ; 2 . 7 5 ( m’l’CH) ;2.41(m，l，CH) :1.44 -1.53(m，l，CH)· CleHieNeC l2〇 之分析計算值：C，50 . 67 ;H ，4.25;N，22.16;C1，18.70。 測量值：C，50.59;H，4.29;N， 2 2 . 1 〇 ; C 1，1 8 · 6 6 · 實例3 (±)—順式一〔（2，5 —二胺基一 4 —氯一6 — 嘧聢基）—胺基〕-2—環戊烯—1,-甲醇 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 寫太 、1Τ
本紙張尺度適用中國囤家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 A7 B7 _____ 五、發明説明（25 ) 實例2之標題化合物（1 1 . 6 7克）被懸浮於甲醇 (235毫升），冰醋酸（30毫升）及水（235毫升 )中。混合物在氮氣下加熱迴流。鋅塵粉（1 3 · 5克） 以小份之方式在3 0分鐘期間內被加入，在此期間內，化 合物被溶解。反應被加熱另外的2 0分鐘，而後多餘的鋅 從熱溶液中濾出，且以乙醇清洗•濾液被蒸發，且殘餘物 在的矽膠管柱上以氯仿（1升）及氯仿：甲醇/4 : 1 ( 1 . 8升）洗提而純化。含產物之部分被結合，且溶劑在 低壓下除去以得到橘紅色油狀之標題化合物（1 1 . 2克 ，> 1 0 0%產率（。一純的樣品在另一小規模反應中獲 得，其爲淡黃色固態之產物，產率7 6% * 1 Η - N M R : ( M e 2 S Ο - Α_β ) δ 1.29 及 2.39(m，2，CH2) ;2.69(t，l, — H );3.37(d，2，CH2OH) :3.91 (br 2 · N H 2) ;4.60(br，l，CH2〇H)； 5.02(m，l，CHNH) :5.56 (br s， 2 ’NH2) 5 · 7 4 ( m * 1 » = C H ) ; 5.86 (m，l，=CH) ; 6 36 (d * 1 · CHNH)。 實例4 (±)-順式一 4 — (2 —胺基一 6 —氯_9H —嘌 呤一 9 —基）一2 —環戊烯一 1_甲醇 實例3之標題化合物（約9. 7克）溶解在二乙氧甲 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~ _ 28 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473466 A7 _ B7五、發明説明（26 ) 基乙酸酯（1 0 0克）中，且迴流2天。溶劑在5 0°C之 髙度真空下除去，且加入二噁烷（4 0毫升）及0 . 5 N HCJ? (60毫升）。反應在室溫下被攪拌1 . 25小時 ，而後驟冷。反應以冷的5 N氫氧化鈉中和至pH7，而 後其以氯仿：甲醇/3 :1來萃取數次。有機層以硫酸鎂 乾燥，過濾且蒸發•殘餘物在矽膠管柱上以2%M e OH _CHCj?3洗提層析而純化，得到3 · 7克（46%產 率）之標題化合物，m. p . 138 — 139 °C。 1 Η - N M R : ( M e 2 S Ο - d_e ) δ 1.63 及 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ... 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 • 6 1 ( m 9 2 1 C H 2 ) 1 2 • 8 7 ( m » 1 ，1 — Η ) » 3 « 4 4 ( d 9 2 1 C H 2〇 H ) ; 5 丨. 4 4( m 9 1 9 C H — N ) » 5 • 8 9 ( m t 1 » = c H ) 6 • 1 4 ( m > 1 » = C H ) t 6 8 2 ( b r s ，2 9 N H 2 ) $ 8 • 0 2 ( s » 1 » 8 — H ) ( C H 20 Η未見 -在H 2 0峰下） o u V ： P H 1 λ m a X 3 1 5 ( ξ 7 3 7 0 ) 2 1 8 ( 2 6 2 0 0 ) λ S h 2 3 9 • 5 ( 5 6 5 0 ) o P H 7 • 4 λ m a X 3 0 7 ( ξ 8 0 0 0 ) ，· 2 4 5 5 ( 4 6 0 0 ) 2 2 3 ( 2 6 4 0 0 ) O M S ( E I ) 2 6 5 9 2 6 7 ( m ) ( C I ) 2 6 6 9 2 6 8 ( m + 1 ) 0 C 11 H 12 N 5 C 1 i 0 2 H 2 0之分析計算值 : C f 4 3 • 7 9 1 H » 5 • 3 5 N » 2 3 • 2 1 C 1 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 訂
-29 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 A7 B7 五、發明説明（27 ) 11.75。 測量：C，4 3 . 6 7 ; Η，5 . 2 9 ; N，2 3 . 0 5 C 1，1 1 . 7 0。 實例5 (±)—順式一 4 一（2 —胺基一 6 —（環丙胺基） 一 9Η —嘌呤—9 —基〕一2 —環戊烯一 1 一甲醇 實例4 ( 0 . 5 0克）之標題化合物溶解在乙醇（ 40毫升）中，且加入環丙胺（0 . 65毫升，5當量） 。反應在氮氣下迴流6小時。加入另外的〇.65毫升之 環丙胺，且反應迴流另外之5 . 5小時•溶劑被蒸發，且 加入氯仿（2 5毫升）及飽和之碳酸氫鈉溶液（5毫升） 。水層以CH C 萃取數次以獲得粗製產物。此物質在 矽膠管柱上以3 %甲醇/乙酸乙酯洗提純化而獲得 0 . 43 克（80%)之（土一順式一 4 一（2 —胺基一 6 —（環丙胺基）_9H_嘌呤一 9 —基〕一2 —環戊烯 一 1 一甲醇。此物質從乙腈中再結晶而獲得0 . 30克之 白色粉末；m. p .在93 — 130 °C間崩散；在165 °C溶解。 1 Η - N M R ： ( M e 2 S Ο - d_e ) ^ 0 . 5 6 及
0.63 (2 m，4，2 —環丙基 CH2) :1.56 及 2 . 60 (2m，2，環戊嫌基 _CH2 ) :2.85 (m，1 ，1· — H) ； 3 · 0 2 ( m » 1，環丙基 C H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
473466 A7 B7五、發明説明（28 ) -NH) 3 . 43 (m« 2 * C Η 9 0 H ) :4.71( t，l，CH2〇!L) ;5.40(m，l，4-H) 5.77(3，2，1^112)重疊5.84(111，1，= C Η 2 ) ;6.09(m，l，=CH) ； 7 . 2 3 ( d » 1 - N U_- C H ) ;7.58(8，1，嘌呤一8 — 11 );ms(CI)287(m+l)-UV:pHl: λ m a x 296(5 14000):255( 1 0 7 0 0 ) ；ph7.〇：Amax284 ( 1 5 9 0 0 ) :2 5 9 ( 9 2 0 0 ) ； p H 1 3 λ max 284 (15800) ，259 (9100) o C14Hi8Ne0 . 0 2 5H2O 之分析計算值：C ’ 57.82;H，6.41;N，28.90。 測量：C，57.84:H，6.45;N，28.86 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 (±)-順式一4- (2-胺基一6—(環丙基甲基 胺基）_9H —嘌呤_9_基）一2-環戊烯一 1_甲醇 實例4之（±) —順式一4 一（2_胺基_6_氯一 —9H —嘌呤一 9 一基）一2 —環戊烯一1_甲醇（ 0 . 5 3克，2毫莫耳），N —甲基一N —環丙胺（Karl 1 n d u s t r i e s，A u r 〇 r a, 0 Η ; 0 . 8477 克 ’ 12 毫莫耳 )及甲醇（2 0毫升）被置於Parr bomb中且加熱至6 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（29) °C 5小時。溶液被濃縮，而後在加入1 . ON N a Ο Η 使ρ Η達到1 2之前以乙醇稀釋》此溶液被濃縮且殘餘物 在矽膠管柱上藉3%甲醇/氯仿洗提而純化（0 . 547 克，91 . 2%)。此樣品從水/乙醇中結晶產生一白色 粉末，m.p.130 — 131°C。 1 Η - N M R ： ( M e 2 S Ο - d_6 ) δ 7.61 (s， 1H，嘌呤 H— 8) 6 . 10 (m，1H，CH = ) > 5.84(m，lH，CH = )，5.7(br s，2 H，NH2) ;5.40(m，lH，CHN)； 4 . 7 0 ( b r t，lH，OH)，3.43(m，2 H，C Η 2 Ο H ) 3 . 2 4 ( b r s，4H，CH3，N CH環丙基），2.85(m，lH’CH) ，2.66 -2.57及1.61 — 1.51(111，2，環戊烯 C H 2) ，0 · 90-0 · 65 (m，4H，環丙基之 2 C Η 2 )。(：15112。1'16〇*0.5112〇之分析計算：（：， 58.24;Η，6·84;Ν，27.16。 測量：C，58.15;H，6.86;N，27.14 ο 實例7 (一）_順式一 4 一〔2 —胺基—6—(環丙胺基） —9H —嘌呤一 9 —基〕一2-環戊烯一 1_甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -32 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 實例5之標題化合物（0 . 600克，2 . 00毫莫 耳）被溶解在1，3 —二甲基一3，4，5，6 —四氫一 2 — ( 1 Η )—嘧啶酮（Aldrich 12毫升）中。在此經 攪拌及冷卻（一10 °c)之溶液中加入磷醯氯（0 . 76 毫升，8 .0毫莫耳）。在3分鐘之後，加入冷水（ 1 0 0毫升）且所得溶液以3 M氫氧化銨中和。經中和之 溶液以水稀釋至.1升且應用到2 . 5X20 cm之DEA E Sephadex A 2 5 之管柱中（Pharmacia).，其預先以 5 OmM之碳酸氫銨平衡·此管柱首先以4升之5 OmM 碳酸氫銨清洗。（±) —順式一4 一〔2 —胺基一 6 —環 丙胺基）一 9 H_嘌玲一 9 _基〕一2 —環戊嫌一 1 一甲 醇之鄰一單磷酸酯而後以2升之5 0到3 0 OmM梯度的 碳酸氫銨來洗提。含有核苷酸之部分（即以上之鄰-單磷 酸鹽）被蒸發而除去碳酸氫銨以得到白色粉末；以UV吸 收度而計算得7 1% ;—個HP L C之峰值（參見如下） 。從響尾蛇（1000 IU，Sigma)之蛇毒液5· —核μ 酸酶（EC 3 . 1 · 3 . 5)被加到1 . 4毫莫耳之核 苷酸中（其溶解在2 0毫升之水中）。溶液在3 7 °C培養 2 2小時，在此時間內，加入另外的酵素（1 〇〇〇 I U )。繼續培育另外的3天。在此點上之HPLC分析（ 0 . 4 X 1 0 c m Whatman Partisil 1 0 強陰離子交 換管柱；以2〇1111^到1皿磷酸銨（？1!5.5)來洗提 ，其含5%甲醇；在28411^1測1]¥)顯示5 0%之核 苷酸被去磷醯化以成爲母核苷。此混合物再次被應用到上 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 述形式之D E A E Sephadex管柱上。以4升之5 OmM 碳酸氫銨洗提而獲含標題化合物之部分。水蒸發後遺留下 白色粉末。此物質進—步藉層析而純化’係在矽膠上以Μ eOH : CHCj3 /1 : 9洗提而得到無色玻璃狀物質 。此玻璃狀物質在乙腈中固化而得到（一）—順式一〔2 一胺基—6 -（環丙胺基）—9H -嚼吟一 9 —基〕一 2 —環丙烯一 1 一甲醇（白色膠狀固體）’其在〇 . 5 mmHg，68°C下乾燥成固體泡沬（260mg，86% 之消旋體）；iH — NMR於DMSO_de與質譜與那 些消旋體者一致（實例5之標題化合物）；〔α〕2%-59.70 ， 〔 α 〕 20…-1 2 7 . 8 0 ’C a ] 20365 - 218.1 ° ，（C = 0.15，甲醇 )。 C14HieNeO_0 . 8H20 之分析計算：C， 55·91;Η，6.57;Ν，27.94。 測量：C，56.05;H，6.65;N’27.88 ο 在上述Sephadex管柱上以2升之50到300mM梯 度的碳酸氫銨洗提而獲得鄰-單磷酸酯（相當於標題化合 物之（+ ) —對映體），其對5’ _核苷酸酯是穩定的， 此單磷酸鹽之製備更詳述於實例9中·實例8 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-34 _ 473466 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) (―)一順式—4 —〔2 —胺基一 6 -（環丙胺基） 一 9H —嘌呤一 9 —基〕一 2 —環戊烯一 1—甲醇鄰一單 磷酸酯 實例7之標題化合物（0 . 35克，1 . 2毫莫耳） 被溶解在1 ，3 —二甲基一3，4，5，6-四氫一2 — (11^)—嘧啶酮（人1(11^£：11,5毫升）中。磷醯氯（人1(1-rich，0 . 4 3毫升，4 . 6毫莫耳）被加到此經攪拌冷 卻的（―10 °C)溶液中。在3分鐘之後，加入冷水（ 2 0毫升）且所得之溶液以3 Μ氫氧化銨中和。如實例7 中所述之離子交換層析得到核甙酸之二銨鹽（係在蒸發水 之後，此爲白色粉末（95%產率，以UV量化）：如實 例7之HPLC分析顯示一峰值；UV λ m a X η Μ (0 · 1 Μ HCj2):254，297;(pH7* 磷 酸鹽緩衝劑）；：259，284;(0·1Μ N a Ο Η) :259，284,鹼/磷酸鹽之比例以及Ames法（ Methods in Enzymology 8 ·· 1 1 5，1 9 6 6 )測定爲 1.0/1.3«〔a〕2oD-69.9o.〔a〕 20… —73.0。 ， 〔 α 〕 2054β — 8 4 . 0 ° 。 （ C = 0.52，MeOH:H2O/4:l)。 實例9 (+ )—順式—4_〔2 -胺基—6 —(環两胺）一 9 Η —嚼哈一9 —基〕_ 2 —環戊綠—1 —甲醇鄰一單磷 酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .«Τ
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35 - 473466 A7 B7五、發明説明（33 ) 在5’ —核甙酸酶培養後，以2升之5 0到3 0 0 mM梯度的碳酸氫銨洗提（如實例7中所述之DEAE Sephadex管柱）而得到含核苷酸部分，其在蒸發水之後， 得到標題化合物之二銨鹽，此爲白色粉末（5 6%之實例 5標題化合物）；如實例7中之HP L C分析顯示一峰值 ；U V Amax η Μ ( 〇 . 1 M HC 艾）：254 .2 9 7； (pH7,磷酸鹽緩衝劑）：259，284 ;(〇.1Μ NaOH):259，284β鹸/磷酸 鹽之比例爲 1 . 0/0 . 98。〔a〕2°D + 62 . 0° ，〔a 〕 20578 + 1 6 5 · 2 0 ， 〔 α 〕 2054β + 75.0〇 ，（C=0.54，MeOH:H2O/4: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 0 (+ ) —順式一 4 一〔2—胺基一 6 —（環丙胺）一 9 Η —嘌呤一 9 —基〕一 2 —環戊烯一 1_甲醇 實例9之標題化合物（0 . 6 7毫莫耳）被溶解在水 (20毫升）中，且加入得自牛小腸之鹼性磷酸酶（EC 3 · 1 · 3 · 1 ) ( 3 0 0 0 I U Boehringer Mannheim )。溶液在3 7 °C下培育1 9小時在此期間如實例7中之 Η P L C分析顯示所有的核苷酸都已去磷醯化。溶液被蒸 乾且殘餘固體以迴流的乙醇（1 0 0毫升）萃取。可溶解 在乙醇中之物質被矽膠吸收且應用到一矽膠管柱中。標題 化合物以甲醇：氯仿/ 1 : 9洗提*乙睛/乙醇溶液之蒸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
-36 - 473466 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) 發得到白色固體泡沬（164mg，79%) ; 1 Η - N Μ R於DMS 0 — de及質譜與實例5之標題化合物的消旋 體者一致；〔α〕2% + 58. 7。 ，〔α〕2°43β + 1 2 6 . 2 。 ， 〔 α 〕 2〇2β5 + 2 1 7 . 5 。 ， （ C = 0 . 1 0 ，甲醇）。 C14H18N60-〇.6〇H20-.15 EtOH 之計 算分析：C，56.49 :H，6.66 ;N， 2 7.6 4 ° 測量：C，56.60;H，6.63;N，27.55 實例1 1 (一）一順式一 4 —〔2 —胺基~6 —(環丙基甲基 胺基）—9H-嘌呤一 9 一基〕一2 —環戊烯—1 一甲醇 實例6之標題化合物（2 · 00克，6 . 50毫莫耳 )被溶解在1 ，3 —二甲基一 3，4，5，6 —四氫一2 (1 H)—嘧啶酮（Aldrich ，2 0毫升）。磷醯氯（ 2 . 28毫升，24 . 0毫莫耳）被加到經攪拌冷卻（一 10 °C)之溶液。在3分鐘後’加入冷水（80毫升）。 溶液以氯仿（3 X 8 〇毫升）萃取。水層以乙醇（4 0 0 毫升）稀釋且p Η以飽和之N a 0H水溶液調節至6 ·經 沈澱之無機鹽類被濾出*濾液進一步以乙醇稀釋至1升的 體積且pH以另外的N a 〇 Η調節至8。所得之沈澱物被 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ297公釐） -37 - 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（35 ) 過濾且被乾燥以得到白色粉末狀之（±) —順式一 4 -〔 2 —胺基一 6 -（環丙基甲基胺）一 9H —嘌呤一 9 —基 〕一2—環戊烯一1 一甲醇之鄰一單磷酸酯（4 . 0毫莫 耳，6 2%，係以UV吸收度來量化）；如實例7中之Η P L C分析顯示1個峰值。對映體鄰一單磷酸酯被溶解在 水中（2 0 0毫升）且得自響尾蛇之蛇毒液5’ 一核苷酸 酶（EC3.1.3.5) (5，000IU， Sigma)被 加入。在3 7 °C之培育1 0天後，如實例7中所述之HP L C分析顯示5 0 %之起始核苷酸已去磷醯化而成核甙。 這些在一 5 X 1 4 cm 之 DEAE Sephadex A 2 5 管 柱（Pharmacia)上分離，該管柱已預先以5 OmM碳酸氫 銨平衡。標題化合物以2升之5 OmM碳酸氫銨洗提。τΚ 之蒸發得到白色粉末，其溶解在甲醇中，在矽膠上吸收且 應用到一矽膠管柱中。標題化合物以甲醇：氯仿/1 : 9 洗提而得無色玻璃狀物。乙腈溶液被蒸發以得到白色固體 泡沬，其在Ρ2〇5上，於0 . 3mHg下乾燥；649rag (7 2% 從消旋體中）；iH-NMR 於 DMSO-de 及質譜與實例6之標題化合物的消旋體者一致； 〔α〕2% - 48 . 0。，〔α〕2043β -97 . 1〇 ， 〔α〕203β5— 149° ， （C = 0.14，甲醇）。 C15H2oN6O-0 . 1 0 CH3CN 之分析計算：c， 59.96;Η，6.72;Ν，28.06β 測量：C，59.93;H，6.76;N，28.03 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-38 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 〇 持續地在Sephadex管柱中以2升之10 OmM碳酸氫 銨洗提而後以2升之2 0 OmM碳酸氫銨洗提以得到相當 於標題化合物之（+ )對映體的鄰一單磷酸酯，其對5’ -核苷酸酶爲穩定的。 實例1 2 (+ ) —順式一 4 一〔2 —胺基一 6_ (環丙基甲基 胺基）一 9H —嘌呤一 9 一基〕一2 —環戊烯一1_甲醇 含（+ )對映體之鄰-單磷酸酯的部分（其係從實例 1 1之Sephadex管柱中洗提而得）被結合且得自牛小腸牛 之鹼性磷酸酶（EC3.1.3.5) (4800IU， Boehringer Mannheim)被加入。溶液在2 5 °C下培養1 8 小時，在此點上，HP L C分析顯示所有的核甙酸已被去 磷醯化。溶液被蒸乾且殘餘之固體以迴流之乙醇（1 0 0 毫升）萃取。可溶解在乙醇中之物質被吸收在矽膠中且應 用到一矽膠管柱中。標題化合物以甲醇：氯仿/1 : 9洗 提而得無色玻璃狀物。乙腈溶液被蒸發以得到白色固體泡 沬，其在p205上，於0 . 3mmHg下乾燥；659fflg (7 3%，從消旋體中獲得）；iH — NMR於DMSO - de及質譜與實例6之標題化合物的消旋體者一致。 〔a 〕 20D + 4 7 . 0 0 ’ 〔 α 〕 2043β + 9 3 . 0 。， 〔〇!〕20365 +141.3 ’（C = 〇.ll，甲醇） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 A7 _____B7 五、發明説明（37 ) 〇 C15H20Ne〇-〇 . 1 CH3CN 之分析計算：C， 59.95;Η，6.72;Ν,28·06。 測量：C’59.92;H，6.80;N，27.96 實例1 3 (IS，4R) — 4 —胺基一2 —環戊烯一 1—甲醇 二苯甲醯基一D—酒石酸酯 在氮氣下，（±) —順式一 4 一乙醯胺基環戊一2 — 烯甲基乙酸酯〔U.S. Patent 4，2 6 8，6 7 2〕（ 14 . 88克，0 . 073莫耳）及氫氧化鋇之8個水合 物146 . 19克，0 · 146莫耳）在水（300毫升 )中迴流1 8小時。所得之溶液以二氧化碳中和。沈澱物 先以水，後以乙醇清洗。經結合之濾液/洗液被蒸發以得 一漿狀物（爲（±) — 4 一胺基一 2 —環戊烯一 1 —甲醇 )’其與過剩之Amberl ite IRA- 4 0 0 ( Ο Η -)樹脂在 水中攪拌而轉變成游離胺*樹脂被濾出，以水清洗，且濾 液/洗液被蒸發以得到一淡黃色之漿狀物，其被蒸發出乙 醇的部分而乾燥。此種胺樣品（2 . 26克，20 . 0毫 莫耳）及二苯甲醯基-D-酒石酸（Aldrich，3 . 6 2克 ’ 10 . 0毫莫耳）被溶解在熱的絕對乙醇（35毫升） 中。迴流之乙睛（Ca .150毫升）被加入以達霧點（ cloud point)且使溶液緩慢冷卻至室溫。所形成之白色針 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X.297公釐） "" -40 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38 ) 狀物從相同之溶劑結合物中再結晶3次以得到白色片狀之 標題化合物（1 . 07 克，37%) ； m . p . 1 6 0 -1 6 2 ° ; 〔 a 〕 20D + 6 6 . 9 。 ， 〔 α 〕 2043β + 1 6 5 0 ， 〔 α 〕 2〇3β5 +325。 ， （C=0.28, 甲醇）·此鹽類之X—射線結晶學使得陽離子之絕對構型 被固定，其係藉已知之D —二苯甲醯基酒石酸二陰離子之 已知構型。此鹽類 CeHHNO-l/2 (C18H1408)之計算分析：C， 61.63;Η，6·21;Ν，4.79ο 測量：C，61.56;H，6.24;N，4.74。 實例1 4 (1R，4S) - 4 一胺基一2—環戊嫌一1~甲醇 二苯甲醢基一L一酒石酸鹽 此鹽被形成且以實例1 3所述之方式結晶，除了使用 二苯甲醯基一L 一酒石酸。從乙醇/乙睛中結晶三次以獲 得白色片狀之標題化合物（1 . 00克，34%) ;m,P. 160-162° ;〔a〕20D-68.2。，（：α 〕 2043β - 1 6 9 0 ， 〔 α 〕 203β5 - 3 3 3 0 ， （ C =0 · 2 4 ，甲醇）β CeHuNO-1/2 (C18H1408)之計算分析：C， 61·63:Η，6.21;Ν，4.79。 測量：C，61.59:H*6.21;N，4.76。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 39 ) 實例1 5 (±)—順式一 N —〔4 一氯一 5 —甲醢胺基一 6 — 〔〔4一（羥甲基）一 2 —環戊烯一 1—基〕胺基〕一2 一嘧啶基〕乙醯胺 N — (5 —胺基一 4，6 -二氯嘧啶一2 —基）乙醯 胺（J. Org. Chem· 1975，40，3141)藉添加 96%甲酸於此物（〇 . 75克，3 . 4毫莫耳）之乙酸 酐（2 0毫升）溶液中而甲醯化。所得之溶液在2 5 °C下 攪拌1小時，而後蒸發以獲得黃褐色粉末狀之N —（4， 6 —二氯一 5 —甲醢胺基一 2 —嘧啶基）乙醯胺（ 0 . 77克，9 1%):以NMR及質譜鑑定結構。在氮 氣下，此黃褐色粉末（840毫克，3. 37毫莫耳）， (±) —順式一 4 一胺基一 2—環戊烧一 1 一甲醇（ 940毫克，8 . 2毫莫耳）及三乙胺（0 . 80克， 8 · 0毫莫耳）在乙醇（50毫升）中於油浴（70 — 8 0°C)中加熱5 0分鐘且蒸發成深色油狀物，其在矽膠 上層析。標題化合物以5 %甲醇/氯仿洗提而得爲桃色固 體泡沬（8 4 0毫克）。從甲醇中再結晶以得到白色的粒 狀物（5 7 5 毫克，52%) :m. ρ . 189 - 193 。;1 Η - N M R ： ( D M S 0 - d_6 ) δ 10.23 (b r ， 1 . 〇 ， N H_A c) ，9.3(br，l.〇, N H_C H 0 ) ，8. 15 及 7. 90(二 s，整個 1.0 ，HC = 〇 從二相同者吸收峰結合在 60 °C)， 7 . 42 及 7 . 22 (二 d，J=8 . 3，整個 1 . 〇， 本紙張尺度適财關轉準（〔叫44祕（210><297公釐) ' ' -42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
473466 A7 B7__ 五、發明說明（40) C Η — Ν ϋ_ 從二相同者吸收峰結合在6 ΟΧ) ，5 · 9 及 5 · "7 ( 一 m’ 2 · 0 ’ CH = CH) > 5 -05 ( m 1 1 > C Η - N ) ，4.73(m，l，〇H)， 3 · 3 9 ( m > 2 5 C 〇 H ) ， 2-72( m’ 1 ’ CH) ’ 2 ·40 (m，1，i/2CH2), 1 . 36 (m，1，1/2CH2)。 C 13H 16N 5 0 3 C 1 之分析計算值：C，47 . 93 ; H ，4.95;N，21.50;C1 ，10.88。 測量值：C，47.99:H，4.96;N， 2 1 · 4 2 ； C 1，10.96。 實例1 6 (±)—順式一 4 —〔2 —胺基一6 —（環丙胺基） —9H -嘌呤—9 —基〕—2—環戊烯一1—甲醇 實例15之標題化合物（0 · 91克，2 . 79毫莫 耳）被溶解在乾的DMF ( 1毫升）中。三乙基對甲酸酯 (10毫升）及乙烷磺酸（0 · 29毫升，3 . 4毫莫耳 )被加入且溶液在6 5 °C下加熱2 4小時。溶液被蒸發成 漿狀物。此漿狀物被溶解在1NHC5 (15毫升）中且 攪拌3小時。pH以5N NaOH調至7而所得的混合 物（所形成的油狀物）以異丙醇：氯仿/1 : 3 (3x 1 0 0毫升）萃取。結合之有機層被乾燥（Mg S04 )
且蒸發成紅色的玻璃狀物（0 · 9 3克）。此玻璃狀物於 甲醇（2 0毫升）之溶液與環丙胺（2毫升）在一7 0°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ ~~~ -43 - _ί4 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 之Parr bomb中加熱1 8小時。所得之溶液被蒸發成深 色的玻璃狀物，其被吸收在矽膠上。以7%甲醇/乙酸乙 酯洗提得白色粉末狀之標題化合物（1 4 8毫克’ 1 9% )，其係在經乙睛調製之後。iHMR: ( D M S 0 -支_6 )與實例15之標題化合物的1H_NMR —致。 實例1 7 (+ ) — (1R，4S)—順式一 N —〔4 —氯—5 —甲醯胺基一6 — { 〔4 —(羥甲基）—2 —環戊烯-1 —基〕胺基丨—2 -嘧啶基〕乙醯胺 如實例1 3中所製得之（1 S，4R) —4 一胺基一 2 —環戊烯一 1 —甲醇二苯甲醯一D —酒石酸酯（ 2 . 76克，9 . 02毫莫耳）被溶解在水中’且應用到 6 5毫升之Amberlite IA— 4 0 0 ( 〇 Η -形）.陰離子交 換樹脂管柱中。此管柱以水來清洗。鹼性的部分被結合且 蒸發成殘餘油狀物。（其係藉絕對乙醇之蒸發而乾燥）’ 而後，在0 . 5mm以得到淡色油狀之（IS ’ 4R) - 4 —胺基一2_環戊烯一1—甲醇（1.2g)(其在空 氣下很快地變深色），且立即被使用。此油狀物被溶解在 乙醇（5毫升）中且又被加到N — (4，6 -二氯一5 — 甲醯胺—2 —嘧啶基）乙醯胺（2 · 07克，8 . 31毫 莫耳，係依實例15之方式製得）及三乙胺（2 . 50克 ，24 . 8毫莫耳）之溶液中。所得之深色溶液在氮氣下 加熱50分鐘（75 - 80 °C之油浴）》溶液被蒸發成漿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-44 - 473466 A7 _B7 五、發明説明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
狀物而被應用到矽膠菅柱中。標題化合物以3到5 %之甲 醇/氯仿洗提而成淡黃色固體泡沫（1 . 59克，5 4% )。1H — NMR鑑定其與結晶樣品一致。此一樣品被從 乙醇中結晶而得白色粒狀物，m. ρ . 194 — 195 °C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η - N M R ： (DMSO_j_e)與實例1 5之標題化合 物的1H — NMR —致；〔α〕2%+2.7。，〔 a ) 2 Ο 5 7 8 + 3 • 6 ο C a 2 0 5 4 6 + 2 • 9 0 0 C a ] 2 0 4 3 β — 2 • 5 ο % C a 3 2 0 3 6 5 一 4 1 • 2 〇 ( C = 0 • 2 3 8 ♦ 甲 醇 ) 〇 實 例 1 8 ( — ) — ( 1 S 9 4 R ) 一 順 式 — ( 2 — 胺 基 一 6 — 氯 — 9 Η — 嘌 呤 — 9 — 基 )- 2 一 環 戊 烯 一 1 — 甲 醇 在 氮 氣 條 件 下 t 實 例 17 之 標 題 化 合物 ( 1 • 1 5 克 > 3 • 5 7 毫 莫 耳 ) 在 乙 酸二 乙 氧 甲 基 酯 ( 4 5 毫 升 ) 中 溫 和 地 迴 流 3 • 5 小 時 〇 所得 之 淡 黃 色 溶 液在 0 • 5 m m Η S 下 濃 縮 成 黃 色 漿 狀物 0 漿 狀 物 在 1 N Η C 又 ( 5 0 毫 升 ) 中 攪 拌 1 • 0 小時 0 溶 液 以 碳 酸 氫 鈉 中 和 且 蒸 發 至 乾 〇 殘 餘 固 體 以 甲 醇 萃取 9 且 可 溶 於 甲 醇 之 物 質 被 應 用 到 矽 膠 管 柱 中 〇 以 1 0 %甲 醇 / 乙 酸 乙 酯 洗 提 管 柱得到 淡 黃 色 固 體 泡沫狀 之 標 題 化合 物 ( 7 3 0 毫 克 7 8 % ) 〇 11 Η - -1 N M R (D M S 0 - -,Ι-β) 與 消 旋 物 ( 實 例 4 之 標 題 ，化 合 物 ) 之 1 Η 一 N MR *—* 致 0 C a 2 C \ D 一 本紙依尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 473466 A7 B7 五、發明說明（43 ) 4 . 9
C 0 . 2 6 ，M e 0 Η )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 9 (一）—（IS ’ 4R)—順式-4-〔2 —胺基— 6—(環丙胺基）—9H -嘌呤_9 一基〕一 2_環戊烯 —1 —甲醇 實例18之標題化合物（560毫克，2 . 11毫莫 耳’於1 2毫升甲醇中）與環丙胺（2 . 4毫升）同在 7 8 °C之Parr bomb中加熱1 7小時。溶劑被蒸發且殘餘 物在矽膠上層析。標題化合物以5 — 7 %甲醇/乙酸乙酯 洗提而得無色固體泡沬（367毫克，59%); 1 Η - NMR 與實例 7 之1H — NMR —致；〔a〕2°D — 59.0° (C=0.28，MeOH)確定與實例7標 題化合物的絕對構型一致。 實例2 0 (IS，4R) — 4 —胺基一2_環戊烯—1 一甲醇 二苯甲醯基一D —酒石酸鹽 2 -氮雜雙環〔2，2，1〕庚_5_烯一 3 —酮〔 Daluge及Vince, J. Org. Chem. 1 9 7 8 ， 4 3 ， 2 3 1 1 及U.S. Patent 4，268，672〕 （44·0 克 ，0 . 400 莫耳）在 25°C 之 2NHCj?(於 〇 . 5 升 甲醇）中攪拌1 . 5小時。揮發物被蒸發以留下灰白色粉 末狀之（±) —順式一甲基一4 —胺基一2 —環戊烯一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---!--------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -46 - 473466 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) -羧酸酯氫氯化物（7 1 . 1 g )»以二乙醚調製此一樣 品得到白色粉末*m. p . 92 . 5_95°C〔 J. Q r g . Chem. 1981， 46 ， 3271 ；m.p.82-83 °C 3 ; XH-NMR (DMSO-d_e) δ S . 25 (b r s， 3，1^113+)，6.1及5.9(二111，2, CH=CH) ，3 . 64 (s)重疊 3 . 75 - 3 . 6 ( m，全部 4，OMe 及 CH) ，2 . 65-2 · 45 及 2.05_1.85(:m，2，CH2)。' CtHhNCU - HC 1 之計算分析：C，47 . 33 ; Η ，6.81;N，7.89;C1，19.96。 測量：C，47.41;H，6.84;N，7.85; Cl，1 9 . 8 9。 (±) —順式一甲基一4 一胺基_2 —環戊烯一1 — 羧酸酯氫氯化物（17 . 7克10 . 100莫耳）及二異 丁基氫化鋁（0 . 5 0 0莫耳，溶解在已烷中成爲1M的 溶液）在已烷（2 0 0毫升）中迴流6小時。所得溶液被 冷卻且加入1 0毫升之1 Μ氯化銨水溶液，而後加入甲醇 (200毫升）。此混合物被迴流30分鐘且加入Mgs 〇 4 (10克）。固體被濾出並以額外的甲醇清洗。濾液 /洗液被蒸發成深色油狀物（15. 5克）；1H — NM R與實例1 3中所製之（±) — 4 -胺基一2 —環戊烯― 1 一甲醇者一致。此一樣品在矽膠上層析純化之後（E t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'•IT
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -47 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) Ο Η ： C H C ^ 3 ； Ν Η 4 Ο Η /10 :90:1)與二 苯甲醯基一 D —硬脂酸一同結晶以形成標題化合物。 實例2 1 〔順式-4 一（2 —胺基-6 —(環丙胺基）—9H 一嘌呤一 9 一基）一2 —環戊烯一1_基〕甲基R — 2， 3 —雙一（十六烷醯氧基）丙基磷酸氫酯 L 一 α —二一十六院醢磷脂基膽鹼（1 5 0毫克 1 0 . 2毫莫耳，Sigma)於6毫升氯仿的溶液被加到一含 有下列物質的燒瓶中：（±) —順式_4 一（2_胺基一 6 -（環丙胺基）—9H —曝玲一 9 一基）—2 —環戊嫌 一 1 一甲醇（300毫克，1.03毫莫耳），磷脂酶D 型Vi (從鏈黴菌，1 . 0毫克，18 5單位/毫克之比活 性，Sigma)及P Η 4 . 5之緩衝劑（1 . 5毫升，2 5 0 mM於CaC又2 ，200mM於NaOAc其經加入 0 . 1NHC$而調至pH4 . 5) ·所得之雙相溶液在 4 5 °C (油浴）下攪拌1小時•層被分離且水層以氯仿（ 3 X 6毫升）萃取。經結合之有機層以1 N H C又清洗， 乾燥且濃縮•此一樣品被純化，係從2矽膠管柱中藉1 2 %甲醇/氯仿洗提而得檫題化合物* 1 2 0毫克（4 7% )。此物質使用乙酸乙酯/乙腈而固化以產生一淡黃色粉 末，m. ρ . 155-157。。； XH-NMR (CD3 CD — CDC 13) 57 . 78 (s ，重疊溶劑，嘌呤 Η -8) ，6.12&5.88(m，2，HC = CH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 48 _ 473466 A7 B7 五、發明説明（46 ) 5 ·53 (ιη，1 ，CHN 環戊烯），5 · 22 (m，1 • C 0 2 C H ) ，4.37(dd，J = 3，12;l， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο . 5 P 0 C 12甘油），4.12(m，l，0.5 P 〇 C 旦_2 甘油），3.42(m，4，OCH2 甘油， 0 C H 2 ) ，3.11(br m，l，CH) ’ 2.90(m，l，NCH) ，2.78(m，l， 0.5CH2環戊烯），2.27(m，4，2CH2 〇〇2)，1.70(111，1，0.5(：112環戊烯）， 1 . 56 ( b r m，4，2C!L2CH2C02)， 1 . 2 7 ( b r m， 3 8 * 2 4 C H 2) · 〇.88(m，6，2CH3) ， 0.83(m，2， (：112環丙基），0.60(111，2，〇112環丙基）。 C4eH85Ne〇8P-2 . 4 H20 之計算分析：C， 61.28;H，9.42:N，8.75;P， 3.22。 測量：C，60.97;H，9.12;N，8.78; P，2 · 9 6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 2 〔順式-4— (2 -胺基一6 —(環丙胺基）_9H —嚷哈一9 —基）一2 —環戊嫌一1—基〕甲基R— 2， 3 _雙（己醯氧基）丙基磷酸氫酯 L — α—二己醯基磷酯基膽鹼（3 0 0毫克， 0 . 66毫莫耳，Sigma)於1 5毫升C H C又3之溶液被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49 - 473466 A7 B7 五、發明説明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加 到 含 下 列 物 質 之 燒 瓶 中 : ( 士 ) -順 式 一 4 — ( 2 — 胺 基 — 6 — ( 環 丙 胺 基 ) — 9 Η 一 嘌 玲一 9 一 基 ) — 2 一 環 戊 烯 — 1 — 甲 醇 ( 3 7 8 毫 克 9 1 .3 2 2 毫 莫 耳 ) 9 磷 脂 酶 D I 型 YH ( 從 鏈 黴 菌 、 1 * 0 4毫 克 t 1 8 5 單 位 / 毫 克 之比活 性 * Sigma) » P Η 4 * 5之 緩 衝 劑 ( 4 « 5 毫 升 2 5 0 m Μ 於 C a C 又 2 > 2 0 0 m Μ 於 Ν a 0 A C » 係 經 Η C 調 至 4 • 5 ) 及 C Η 3 C芡3 ( 3 毫 升 ) 〇 所 得 之 雙 相 溶 液 在 4 5 °c 下 ( 油 浴 ) 攪拌 4 小時 0 層 被 分 離 且 有 機 層 以 1 Ν Η C ( 2 X 4 毫 升） 清 洗 0 經 結 合 之 水 層 以 氯 仿 ( 1 0 毫 升 ) 後 清 洗 0 結 合之 有 機 層 被 乾 燥 ( Μ g S 0 4 ) 且 濃 縮 0 殘 餘 物 被 置 於矽 膠 管 柱 上 且 標 題 化 合 物 以 1 6 % 甲 醇 / 氯 仿 洗 提 並 濃 縮而得 細 的 黃 色 粉 末 0 此 物 質 被 溶 解在 乙 醇 中 且 在 高 真 空 乾燥 之 刖 濃 縮 ( 3 X 5 0 毫 升 ) 以 產 生 1 0 3 毫 克 ( 2 1 % 產 率 ) 的 淡 黃 色粉 末 » m • P • 1 8 2 — 1 8 5 °C 〇 1 Η 一 Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d_ _β ) δ 7 . .6 ] L (S ' •] L ， 嘌 呤 Η 8 ) > 7 • 2 2 ( b r S ，1 » Ν Η ) 9 6 • 0 9 ( m 9 1 ， 0 • 5 c Η = C Η ) > 5 • 8 9 ( m » 重 疊 b r S a t 5 • 8 3 ，3 9 0 • 5 C Η = C Η 9 Ν Η 2 ) » 5 • 4 1 ( b r m , 1 C Η N ) ί 5 • 0 9 ( b r m 9 1 > C 0 2C Η〕 ) 1 -4 • 30 (( i d > J = 2 • 7 » 1 2 1 » 0 • 5 P 0 C U _2 甘 油 ) 9 4 • 0 8 ( m 9 1 » 0 • 5 P 0 C 甘 油 ) 9 3 • 8 0 ( b Γ m 重 疊 b r m a t 3 • 7 5 9 4 1 0 c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂
-50 - 473466 A7 B7 五、發明説明（48) H2甘油，OCH2)，3.〇2(br m’2’CH ，NCH環丙基），2.65(m，l’〇.5CH2環 戊烯），2.23(+，J=7.5，4，2CH2C02 )，1.48(br m，5，2C H 2 C H 2 C 0 2 * 0.5(：112環戊烯），1.23(131· m’8’2( C H 2 ) 2 )，0.84(m，6.2CH3)，〇·67 及 0.58(111，4，2(：112環丙基）。 02θΗ45Ν608Ρ-3 . 9 H2O，0.2CHCl3， 〇 . 〇5EtOH 之計算分析：C，48 . 〇〇 ;Η’ 7 .33;N，11.46;C1，2.90 測量：C，48.65:H，6.61;n’10·81 ；C 1 ，2 . 5 ° 以上之實例是採用Satoshi Shuto等人之Tetrahed-ron Letters, Vol- 28 * No. 2 ' PP · 199— 202，1987之步驟。 實例2 3 N — (4 —氯一 1，6 —二氫—5 —硝基一 6 —合氧 基一2—嘧啶基）異丁醯胺 6 — 氯一5 —硝基異胞嘧 _(J. Chem. Soc. 196 0 ， 5 0 4 1 ; J. Org. Chem .1975，40，3l4 1 )藉以下方式被保護，於異丁酸酐（2 5 0毫升）及濃 硫酸（3 — 4滴）中加熱黃色固體（14 . 8 8克， 7 8 . 0 9毫莫耳）至1 0 0 °C歷1小時。所得溶液以無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 473466 A7 B7 五、發明説明（49 ) 水甲醇（1 〇 〇毫升）處理，在5 o°c下攪拌半小時，濃 縮至體積的三分之一’且標題化合物藉過濾而收集（ 14. 9 7 克 ’74%’ 淡黃色結晶）；m.p.l96 -199 °C (dec) ； ^-NMR (DMSO-d_e )dl.l2(d，J = 6.9，H2，6H，( C H_3 )a C H ) ，2.75(m，J=6.9，H2，lH，( CH3)2C1L) *12.41 (br s，lH)· C 8H 9N 4〇 4C 1 之計算分析：C，36 . 8 7，H， 3.48;N，21.50;C1，13·60β 測量：C，36.94;H，3.48;N，21.44 ;C 1，1 3 . 5 3 e 實例2 4 N — (4，6 -二氯—5 -硝基一 2_嘧淀基）異丁 醯胺 在氮氣下’實例23之標題化合物（10 · 0克’ 38 . 37毫莫耳）在三氯氧化磷（200毫升）及N， N -二乙基苯胺（3 — 4滴）中加熱迴流5小時。而後， 溶液冷卻至室溫，濃縮至乾，且漿狀物被溶解在冷的（〜 —1 0°C)的二氯甲烷（200毫升）中·有機層以飽和 碳酸氫鈉（1 0 0毫升）處理並拌以激烈攪拌，且當碳酸 氫鈉被逐部分地加入以提高pH至介於5與7的同時，溫 度被保持在低於5 °C。層被分離且水層以二氯甲烷處理。 結合之有機層從相分離器濾紙上濾過，濃縮且在真空下乾 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -52 - 473466 A7 B7 五、發明説明（骑） 燥而獲得黃白色固體之標題化合物（7 . 71克，72% ):其足夠純而可用在以下步驟中。從己烷/二氯甲烷再 結晶固體而獲得一分析的樣品，m.p.166—169 °C ： lH-NMR (DMSO-d_e) δ 1 . 09 (d » J = 6.9，Hz，6H，( C H a ) 2 C Η ) »2.79 (m，J = 6.9，Hz，lH，( C H 3 ) C H )， 11.61(s，lH)〇 C8H8N403C 12之計算分析：C，34 · 43 : H，2.89;N，20.08;C1，25.41» 測量：C，34.53;H，2.89;N，2〇.〇2 ；C 1 ，2 5 . 4 0。 實例2 5 N— (4，6 —二氯一5 —甲醯胺基_2 —嘧啶基） 異丁醯胺 實例24之標題化合物（6 . 77克，24 . 26毫 莫耳）被置於含下列物質之Parr瓶中：220毫升之絕對 EtOH及1〇.〇克之（溼的）Raney鎳觸媒，其已預 先在氫氣（40p s i )中搖盪1 〇分鐘。混合物在氫氣 (40p s i )中搖盪1小時，濾過矽藻土，及濾液被濃 縮成黃色之固體，其在真空下乾燥過液。此固體在〇°C下 於1 ，2 —二氯乙烷（250毫升）中攪拌。乙酸酐（ 3 0毫升）被加入，接著加入甲酸（3 0毫升），皆係在 氮氣下逐滴加入。所得之混合物在室溫下攪拌2小時，濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53 - 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（51 ) 縮成原來體積之半，且與甲苯共沸而除去殘餘之甲酸/乙 酸。粗製之固體以甲醇調製而得灰白色固體之標題化合物 (4. 92 克，73%) ；m.p. 206-209 °C( dec) ； ^-NMR (DMSO-d_6) <51 . 08 (d，J=6.8Hz，6.0(CH3)2CH)， 2 . 7 4 ( m，J = 6 · 8 H z，1 . 0 ( C H 3) 2 C H )，8.18 (d，J = l〇.3Hz)&l〇.26( b r s )〔全部1 . 〇，NHCHO從二鑑定物〕， 11 · 17 ( b r s，l.〇)。 C 9H 10N 4 0 2 C 12 之分析計算：C，3 9 . 0 1，H， 3.64;N，20.22;C1，2 5.59。 測量：C，39.13;H，3.68;N，20.12 ;C 1，2 5 . 6 7。 實例2 6 (+ ) — ( 1R，4S) —順式—N —〔4 —氯 一5 —甲醯胺基一6— {〔4—(羥甲基）一2-環戊烯一 1 —基〕胺基} 一 2 —嘧啶基〕異丁酿胺 如實例13中所製備之（IS，4R) — 4 一胺基_ 2 —環戊烯一 1 —甲醇二苯甲醯基一 D —硬脂酸酯被溶解 在9 0%乙醇（2 0毫升）中且溶液被加到Amberlite IRA — 400 (OH -)樹脂（30毫升）的管柱中，該 管柱事先以相同的溶劑清洗》以9 0%乙醇洗提以得到鹼 性部分，其在濃縮及蒸發甲苯/乙醇部分，留下（1 S， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><29：7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 看. 訂
-54 - 473466 A7 B7 五、發明説明（52 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4R) -4 一胺基一2_環戊烯一 1 一甲醇爲淡黃色油狀 物（1 . 4克）’此油狀物音即與N —（4，6_二氯一 5 —甲醯胺一2 —嘧啶基異丁醯胺（2 . 26克， 8 . 1 5毫莫耳，係如實例2 5所製備）在下列條件下縮 合：於1 ，2 —二甲氧乙烷（100毫升）與三乙胺（ 2 . 3毫升）中，在9 5 — 1 00 °C下1 .5小時。所得 溶液被蒸發成一深黃色漿狀物，其在矽膠上被層析。以5 _7 . 5%之甲醇/氯仿之管柱洗提得到淡黃色固體之胃 題化合物（2 . 45克’ 84%)。此一樣品從乙睛中結 晶獲得細小白色粉末狀的標題化合物，m . p . 194.5-195.5。。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M-NMR (DMSO-D 510 . 21 (s，i ，N H C 0 C Η M e 2) ，9 . 29 ( s » 1 * N H C H 〇)，8.12(s，l，CHO)，7.l8(d，j = 7.9，1，CHNJL) 5.8 及 5 ·7(二m，2， C Η = C Η ) ，5.08(m，l，C 1LN ) ，4 . 7 : (t，J = 5.06，l，〇H)，3.37(m，2, C H_z OH) ,2.9-2.6 (m，2，C Η M e 2 及 c H ) ，2.40(m，l，0.5CH2)，1.33( m，l，〇.5CH2) ; 〔a〕20D+4.4。，〔 α 〕 203β5 -20.7o(C=0.237，Me〇H) o c 15H 2()N 5C 1 0 3之計算分析 計算：C，50.92，H，5.70;N，19.79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐―) --— -55 - 473466 A7 _______B7_ 五、發明説明（53 ) ;c 1，1 0 . 〇 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測量：C，50.67;H，5.78;N，19.62 ;C 1，9 . 9 2。 實例2 7 (―)一（1R，4S)—順式一 N —〔6 —(環丙 胺基）—9 一（4 一羥甲基）一2 —環戊烯_1 一基）一 9H —嘌呤一 2 -基〕異丁醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如實例26所製備之（+ ) - (1R，4S) -順式 —N —〔4 —氯一 5 —甲醯胺基一6— { 〔4一羥甲基） 一 2 —環戊烯—1—基〕胺基} _2 一嘧啶基〕異丁醯胺 (1 . 949克，5 · 44毫莫耳）與三乙基對甲酸酯（ 3 0毫升）一同在冰水浴中攪拌，同時濃氫氯酸（2 . 〇 毫升）在2分鐘內逐滴加入·所得之澄清溶液在周溫下攪 拌過夜》揮發物在真空中除去，且殘餘之漿狀物（含（1 R ’ 4S) —順式一N —〔6 —氯一9 一（4 一羥甲基） _2 -環戊烯一 1—基）一9H —嘌呤一 2 —基〕異丁醯 胺對酯共軛）在乙醇（3 0毫升）中與環丙胺（1 0克） 一同迴流2.5小時。蒸發後留下一漿狀物，其被溶解在 1 0%異丙醇/氯仿（2 0毫升）中。此溶液與飽和碳酸 氫鈉水溶液（2 5毫升）一同被激烈攪拌。有機層被分離 且水層以額外之1 0%的異丙醇/氯仿清洗。經結合之有 機層被乾燥（MgS04)。蒸發後留下一淡黃色玻璃狀 物（2 . 4克），其在矽膠上層析·標題化合物以2_3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 56 _ 樹66 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（54 ) %甲醇/乙酸乙酯洗提得白色固體（1 . 〇2克，53% );此樣品從甲醇/乙睛中再結晶得白色針狀之標題化合 物；m.p. 197.5 — 198.5。β xH-NMR (DMSO-d_e) <59 · 75 (s · 1 ，NHCO) ，7.93(8，1，嘌呤^1-8)， 7 · 8 2 ( b r s，l，N 1L-環丙基），6 . 1 2 及 5.92(:m，2，CH=CH) ，5.50(m，l ，CH-N) ，4.73(t，J = 5.3，l，〇H) ，3.46(m，2，CH2-0) ，3.25-3 . 〇 〇 ( m，2，C e2及 CH) >2.91 ( m ’l.CH) ，2.75-2.6(m，l，0.5C H 2) ，1.7-1.6(m，l，〇.5CH2)， 1.07(d，J = 6.8，6，CH Me g )， ◦ •75-0.6(111，4，2環丙基，（：112); 〔a ”〇D 一 7 〇 . 7。，〔 a ”〇43β - 1 5 9 . 〇。 (C=l . 〇2，MeOH)。 C 18H UN β0 2之計算分析： 計算：C，6〇·66，H，6. 79;N，23.58 測量：C，60.62;H，6.83;N，23.51 o 持續地以5 %甲醇/乙酸乙酯管柱洗提得到額外之標 題化合物，其被約10%之（一）一（I S . 4R)—順 式一 4 —〔2 —胺基一 6 -（環丙胺基）一 9H -嘌呤— 9 一基〕一 2_環戊烯一1 一甲醇（淡黃色固體泡沬 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4f73466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（55 ) 9 2 8毫克）所污染。 實例2 8 (―)一（IS，4R) - 順式一 4 —〔2 —胺基一 6 —(環丙胺基）一 9H —曝暗一 9 一基〕—2 —環戊Μ —1 —甲醇 如實例27所製備之（―）一（1R，4S) -順式 一 Ν -〔6 —(環丙胺基）—9 — (4 —(經.甲基）—2 一環戊烯一1 一基）一9Η -嘌呤—2 —基〕異丁醯胺（ 1 . 33克* 3 . 73毫莫耳）與1Ν氫氯酸（40毫升 )在周溫下攪拌2天。pH以NaOH調至7 · 0且混合 物蒸發至乾。殘餘固體以熱E t 0H ( 3X2 5毫升）調 製。乙醇被蒸發以留下黃色玻璃狀物，其在矽膠上層析》 標題化合物以3 %甲醇/乙酸乙酯洗提爲無色固體泡沬（ 857 毫克，80%) ， 1H-NMR 及〔a〕2°D 與實 例1 9之標題化合物者相同。 實例2 9 (一）—（1 S，4R)—順式—4 一〔2 — 胺基一 6 -（環丙胺基）—9H —嘌呤—9 一基〕一 2 —環戊烯 一1一甲醇 氫氯化物 (一）—（IS，4R)—順式一4 —〔2—胺基一 6 -（環丙胺基）一 9H-嘌呤-9 一基〕一 2 —環戊烯 —1 一甲醇（1 · 90克，約6 · 3毫莫耳，藉1Η — N (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（56 ) MR)被溶解在1N氫氯酸（7 . 0毫升）及乙醇中。溶 液被蒸發至乾且殘餘物再次溶解於乙醇（1 5毫升）中。 緩慢地加入乙酸乙酯至整個體積爲8 0毫升，所形成之灰 白色粉末被濾出且在真空下乾燥以得郅檩題化合物（ 2. 07 克，97%) ;m.p.崩潰在 125-130 0 ，de<^138oC，〔a〕2o580 -2 7.1° ，〔 α 〕 2043β -52·3〇 (C=0.l99，MeOH) ο C14H18Ne0 . HC 1 . 0 . 8H20 之計算分析： 計算：C，49.87，H，6.16;N，24.92 ;C 1，1 〇 · 5 1。 測量：C，4 9 . 9 1 ; Η，6 . 6 1 ; N，2 4 . 9 6 ;C 1，1 〇 . 5 2 β 實例3 0 (―)—(IS，4R) _ 順式—4一〔2 -胺基一 6_ (環丙胺基）—9H —嘌呤-9 一基〕_2_環戊烯 _1一甲醇 二氫氯化物 (一）—（IS，4R) - 順式一 4 —〔2 —胺基一 6 -（環丙胺基）—9H —嘌呤—9 一基〕—2 —環戊烯 一 1 一甲醇（857毫克，3 · 00毫莫耳）被溶解在乙 酸乙酯且1 N似醚的氫氯酸（1 2毫升）被加入。細小的 白色沈澱物以乙酸乙酯清洗且在真空下乾燥得標題化合物 (642 毫克，75%) ;m. ρ · 176-180。 本k張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -59 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4f73466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ___五、發明説明（57 ) d e c ° c 14H 18N e〇 . 2HC 1之計算分析： 計算：（：’46.81，11，5-61;1^’23.39 ；C 1 ，1 9 . 7 4 〇 測量：C，46. 82;H，5.64 ;N ’23.33 ;C 1，1 9 . 6 7。 實例3 1 (1 S，4R) — 4 — (2 —胺基一 6 —（環丙胺基 )—9H -嘌呤—9 —基）一 2 -環戊烯一 1 一甲醇鄰 二磷酸酯 實例9中所製備之（+ ) —（1R ’ 4S) — 4 一（ 2 —胺基一 6 -（環丙胺基）一 9H -嘌呤一 9 一基）一 2 —環戊烯- 1-甲醇 鄰-單磷酸酯藉以下方式轉變成 三乙銨鹽：藉取用含0.5毫莫耳單磷酸鹽作爲銨鹽之溶 液，將之與1 0毫升之碳酸氫三乙銨結合且在真空下乾燥 ，接著加入另外的1 0毫升0 . 5M碳酸氫三乙銨，且乾 燥。而後，三次地將1 0毫升乙腈加入且在真空中乾燥。 此物被溶解在10毫升之1，3 —二甲基—3，4，5， 6 -四氫一2 ( 1 H)—嘧啶酮（Aldrich)，而後加入 〇 . 43 克之 1，1’ 一 羰基二咪唑（Aldrich,2 . 6 毫 莫耳）且在室溫下攪拌2小時。加入甲醇（0.18毫升 ’ 4 . 5毫莫耳）且攪拌30分鐘。加入焦磷酸三丁銨（ Sigma, 1 . 2克，2 . 6毫莫耳），在室溫下攪拌18小 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2ΚΓΧ297公釐） -Rn - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7__五、發明説明（58 ) 時*而後加入另外的1克焦磷酸三丁銨（2 . 2毫莫耳） 且在4 0°C下攪拌8小時，而後加入5 0毫升的水。鄰— 二磷酸鹽及鄰一三磷酸鹽被形成，因爲焦磷酸三丁銨含有 對磷酸鹽雜質。 反應產物於-2 . 5xl8&*2DEAE Sepha-dex A2 5管柱中藉DEAE Sephadex離子交換層析而 分離（Pharmacia)，該管柱係以5 OmM之碳酸氫銨（A BC)來平衡。管柱以1升50mM ABC清洗，而後 以2升線性梯度之50 — 800mM ABC清洗而洗提 標題化合物，接著洗提三重磷酸鹽，此將詳述於實例3 2 中。含二重磷酸鹽之部分被結合，真空乾燥，再次溶解於 水中，而後再次乾燥以得到標題化合物之銨鹽（0 . 0 7 7毫莫耳，15%產率）《UV掃描：於〇 . IMHCi 久 max= 254 及 298nm ;在 ρΗ7 久 max= 2 5 9 及 284nm;於 0.1M NaOH xmax = 2 5 9 和 2 8 4 n m。 二重磷酸鹽之整份以鹼性磷酸酶（牛腸，Boeh r i ger Mannheim)處理，在不同時間取樣且在薄層層析上顯影（ ?£1_纖維素，81^111^&11，1]^ L i C 芡 /1M 甲酸 1:1)。順序地轉化二重磷酸鹽成爲單磷酸鹽再成爲核 苷之程序被觀察到。所釋出之磷酸鹽的最終量藉Bencini 法而測定（Bencini，D.A.，Wild, J.R.，及O’Donovan, G. A. Analytical Biochemistry 132 : 254— 258 (1983))且鹼/磷酸鹽化例測定爲1 . 〇/ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 473466 A7 B7 五、發明説明（59 ) 1 1 . 5，此係指出無機磷酸鹽之存在。以分析HPLC 測定UV純度爲9 9 . 8% (以梯度1 OmM到1M2_ 酸銨，PH5 . 5洗提之強陰離子交換管柱）。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例3 2 (+ ) — (1R，4S)·— 4 一（2 —胺基 一6 —（ 環丙胺基）—9 Η —嘌吟_ 9 一基）—2 —環戊燦一 1 — 甲醇鄰一三重磷酸鹽 以實例31中所述之管柱持續洗提且在蒸發之後得到 標題化合物之銨鹽，此鹽藉通過Dowex AG 5 0 W — X 8 (Bio-Rad)樹脂管柱（鈉型，2 0毫升）而轉變成鈉鹽。 含核苷酸之部分在真空下濃縮而得到0·31毫莫耳（ 6 1%) ·υν 掃描：在 〇 . 1MHCJ2 xmax = 2 5 4 及 2 99nm ;在 pH7 xmax= 259 及 284nm ;在 0 . lMNaOH 久 max=2 5 9 及 284nm。在水中（ 濃度爲3 . 83克/100毫升）之旋光度爲〔α〕20 = + 43 . 2°在589nm。以分析之HPLC (以梯 度1 OmM到1M之磷酸敍，pH5 · 5洗提之強陰離子 交換管柱）測得純度9 9 . 1%，而且有〇 . 9%之二重 磷酸鹽存在。三重磷酸鹽之整份以鹸性磷酸酶（牛腸， Poehringer Mannheim)處理，在不同的時間取樣且在薄 層層析上顯影（P EI -纖維素，Brinkman，1 M Li C5/1M甲酸1 : 1)。順序地轉化三重磷酸鹽成，二 重磷酸鹽，再成單磷酸鹽，再成核苷的程序被觀察到。釋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -62 - 473466 A7 ____B7 五、發明説明（60 ) 出之磷酸鹽的最終量藉Bencini法測定（Bencini，D.A.， Wild, J.R.，及 O’Donovan，· G.A. Analytical (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Biochemistry 132 : 254 - 258 (1983)) 且鹼/磷酸鹽比例定爲1 · 0/2 . 7。 實例3 3 (1 S，4R) — 4_ (2 —胺基一6—(環丙胺基 )—9H —嘌呤一 9 一基）一 2 —環戊烯一1 一甲醇鄰一 二重磷酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例8所描述製備之（一）一（IS，4R) -4 一（2 —胺基一 6 —(環丙胺）_9H —嘌呤一 9 一基） - 2 -環戊烯-1 -甲醇鄰-單磷酸鹽藉以下方法轉化成 三乙銨鹽：吸收入一含0 . 49毫莫耳單磷酸鹽作爲銨鹽 )的溶液中，與5毫升0 . 5M碳酸氫三乙銨鹽結合且在 真空下乾燥，接著與另外5毫升0·5M碳酸三乙銨鹽結 合，而後重覆二次。而後’三次加入5毫升的乙睛，且在 真空下乾燥。此物質溶解在7毫升1 ，3 -二甲基一 3 , 4，5 ，6 —四氫一 2 (1H)—嘧淀酮（Aldrich)，而 後加入0 · 3 9克之1，1’ 一羰基二咪唑（Aldrich, 2. 4毫莫耳），且在室溫下攪拌3 0分鐘。加入甲醇（ 0 .1 6毫升，4 . 0毫莫耳）且攪拌30分鐘。加入焦 磷酸三丁銨鹽（係由下列方式製得：在離子交換樹脂上以 氫交換焦磷酸四鈉，而後以三丁銨中和且乾燥’ 2 · 4毫 莫耳），在室溫攪拌18分鐘，而後加入50毫升水。鄰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -63 - 473466 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 ) 一二重磷酸鹽和鄰-三重磷酸鹽皆形成，焦磷酸三丁銨中 含有鄰-磷酸鹽雜質。 反應產物在一2 . 5 X 1 8公分之DEAE Sepha-dex A2 5管柱中藉DEAE Sephadex離子交換層析而 分離（Pharmacia)，其以5 0 mM碳酸氫錢（A B C )來 平衡。管柱以1升1 OOmM ABC，而後以2升線型 梯度1 00到80 OmM ABC清洗而洗提出標題化合 物，接著洗提出三重磷酸鹽，此將詳述於實例3 4中。含 二重磷酸鹽之部分被結合，在真空中乾燥，再次溶解於水 中，重覆此部分二次以得到標題化合物之銨鹽（ 0 · 032莫耳，16%產率）掃描：在〇 . 1M H C 芡 Xmax= 254 及 298nm ，在 ρΗ7 久 max = 259 及 284nm;在 0 . 1M N a Ο H Xmax = 258 及 284nme 二重磷酸鹽之整份以鹼性磷酸酶（牛腸，Boehr i nger Mannheim)處理，在不同時間取樣且在薄層層析（P E I —纖維素，Brinkman, 1 M LiC 芡 /1Μ 甲酸 1:1 )上顯影。順序地轉化二重磷酸鹽成單磷酸鹽，再成核苷 之程序被觀察到。釋出之磷酸鹽之最終量藉Bencini法而 測定（Bencini, D.A., Wild, J.R·，及0’Donovan, G.A. Analytical Biochemistry 132 : 254—258 ( 1983))且鹼/磷酸鹽比例測定爲1 . 0/4 . 7， 此指出無機磷酸鹽之存在。以分析之HPLC(梯度1〇 mM到1Μ磷酸銨，ρΗ5 . 5洗提之強陰離交換管柱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -64 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 測得純度爲9 7%。 實例3 4 (1 S，4R) — 4 — (2 —胺基一6_ (環丙胺基 )一 9H —嘌呤一9_基）—2 —環戊烯一 1_甲醇 鄰 一三重磷酸鹽 以描述於實例3 3中之管柱連續洗提而在蒸發之後得 到標題化合物之銨鹽。此鹽藉通過一1)(^6乂人6 5 0评— X 8 ( Bio-Rad)樹脂管柱（鈉型，20毫升）而轉變成鈉 鹽。含核苷酸部分被真空濃縮而獲得〇 · 4毫莫耳（ 81%) °UV 掃描：在 O.lMHCj?久 max= 2 5 4 及 299nm;在 pH7 久 max= 259 及 284nm :在 0 . 1 M NaOH^max=259 及 284nm。在水中 (濃度6.14克/100毫升）中之旋光度爲〔α〕 20 = + 47 . 1° 於 589nm。以分析之 HPLC ( 以梯度10mM到1M之磷酸銨，pH5 . 5洗提之強陰 離子交換管柱）測得UV純度爲99.5%，而有0.5 %之二重磷酸鹽存在。三重磷酸鹽之整份以鹼性磷酸酶（ 牛腸，Boehringer Mannheim)處理，在不同的時間取樣 且在薄層層析上顯影（P E I -纖維素，Brinkman，1 Μ L i 甲酸1 : 1)。順序之轉化三重磷酸鹽成 二重磷酸鹽，再成單磷酸鹽，再成核苷的程序被觀察到· 釋出之磷酸鹽的最終量藉Bencini法測定（Bencini, D . A..，Wild, J.R.,及 O’D.o novan，G.A. Analytical (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） -65 - 473466 A7 _B7_____ 五、發明説明（63 )
Biochemistry 132 : 254—258 (1983)) 且鹼/磷酸鹽比例被測定爲1 . 0/2 · 8 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 5 (IS，4R) — 4 一〔2 —胺基一 6—(環丙基甲 胺基）一9Η -嘌呤一9 —基〕—2 —環戊烯一 1 一甲醇 (IS，4R) - 4 -〔2 —胺基—6 —氯—9Η — 嘌呤一9_基〕一2—環戊烯_1一甲醇（274毫克） ，1 . 00毫莫耳），Ν —環丙基一 Ν —甲胺（〇 . 71 克，1 0毫莫耳）及絕對乙醇（6毫升）°殘餘物在砂膠 管柱上層析。標題化合物以1 0 %甲醇/氯仿洗提得無色 玻璃狀物。乙醇溶液之蒸發且在0.2mmHg下以五氧 化磷乾燥得到白色固體泡沫狀之標題化合物（2 9 3毫克 *98%) ； iH-NMR 及〔α〕20589 與實例 11 之標題化合物一致。
實例A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠組合物 以下之組合物A，B及C藉成份之溼成粒法，用波非 酮（povidone)溶液，接著藉添加硬脂酸鎂且壓製而製成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -66 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（64) 組合物A 毫克/綻 毫克/錠 (a )活性成份 2 5 0 2 5 0 (b )乳糖 B · P. 2 10 2 6 (c )波非酮B. P. 15 9 (d )澱粉二醇鈉 2 0 12 (e )硬脂酸鎂 5 3 5 0 0 3 0 0 組合物B 臺克/錠 毫京/錠 (a )活性成份 2 5 0 2 5 0 (b )乳糖 15 0 — (c ) Avicel PH 101 6 0 2 6 (d )波非酮Β· P. 15 9 (e )澱粉二醇鈉 2 0 12 (f )硬脂酸鎂 5 3 5 0 0 3 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 - 473466 A7 B7 五、發明説明（ 組合物C 活性成份 乳糖 澱粉 波非酮 硬脂酸鎂 65 毫克/錠 10 0 2 0 0 5 0 5 _4_ 3 5 9 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下組合物D及E係藉直接壓縮摻合成份而製備。組 合物E中之乳糖爲直壓型（Dairy Crest -"Zeparox")。 組合物D 活性成份 預先膠化之澱粉NF15 毫克/錠 2 5 0 15 0 4 0 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組合物E 活性成份 乳糖 A v i c e 1 毫克/錠 2 5 0 15 0 10 0 5 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -68 - 473466 A7 B7 五、發明説明（66 ) 組合物F (桦釋鉬合物） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組合物藉以下成份之溼成粒，使用波非酮溶液，且藉添力口 硬脂酸鎂並壓縮而製備 毫京/錠 (a )活性成份 5 0 0 (b)羥丙基甲基纖維素 112 (Methoce1 K4M Premium) (c )乳糖 Β·Ρ. 5 3 (d)波非酮Β.Ρ. 28 (e )硬脂酸鎂 _1 7 0 0 藥物釋出在約6 — 8之期間內發生且在1 2小時後完成。
眚例B 膠囊組合物 組合物A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膠囊組合物藉摻混以上實例A中之組合物D之成份， 且充入一二部分硬明膠膠囊中而製備。組合物B(以下） 係以類似的方式製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21ΌΧ297公釐） -69 - 473466 A7 B7 五、發明説明（67 ) 組合物B (a )活性成份 (b )乳糖 B. P. (c )澱粉二醇鈉 (d )硬脂酸鎂 毫克/膠囊 2 5 0 1 4 3 2 5 2 4 2 0 組合物C (a )活性成份 (b ) Macrogol 4000 B.P, 毫克/膠囊 2 5 0 3 5 0 6 0 0 組合物C之膠囊藉以下方式製備：熔解Macrogol 4 0 0 0 B P，分散活性成份於熔融物中且充入熔融物於 二部分硬脂酸明膠膠囊。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
組合物D 毫克/膠囊 活性成份 2 5 0 卵磷脂 1 0 0 花生油 1 0 0 4 5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 473466 A7 B7 五、發明説明（68 ) 組合物D之膠襄藉以下方式製備：分散活性成份於卵 磷脂及花生油及充入分散物於軟式彈性明膠膠襄。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 紺合物E (控釋膠囊） 以下控釋膠囊組合物藉以下方式製備：使用擠出機擠 出成份a，b和c， 接著將擠出物球粒化且乾燥。經乾燥 之顆粒以控釋膜（d 0 )包衣且充入一二片型硬明膠膠囊中 毫克/膠囊 (a )活性成份 2 5 0 (b )巨結晶纖維素 12 5 (c )乳糖 B. P · 12 5 (d )乙基纖維素 1 3 5 13 眚例C 注射組合物 組合物A 活性成份 0 . 2 0 0 克 鹽酸溶液，Q. 1M，或 氫氧化鈉溶液，0.1M q.s. to pH 4 · 0 to 7 . 0 無菌水 q. s. to 1 0毫升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -71 - 473466 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 活性成份被溶解在大部分的水（3 5° — 4 0°C)中 ，且合適地以鹽酸或氫氧化鈉調節pH至4 . 0到7 . 0 。此批份而後以水捕足且經由一無菌大孔濾紙濾入一無菌 的1 0毫升琥珀色玻璃瓶中（型1 )且以無菌閉合劑及密 封物密封。 組合物B ^ 活性成物 0.1 2 5克 無菌，無焦精，PH7 磷酸鹽緩衝劑適量至 25毫升 實例D 肌內注射 活性成份 0.20克 笮醇 0 · 1 0克 甘糠醛75 1.45克 注射用水 q.s.至 3. 00毫升 活性成份溶解在甘糖醛中·而後加入苄醇且溶解，並 加入3毫升之水。而後混合物經由無菌大孔濾紙過濾且密 封於一無菌3毫升之琥珀色玻璃瓶中（型1 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72 - 473466 A7 B7 五、發明説明（70 ) 實例E 糖漿 活性成份 山梨糖醇 甘油 苯甲酸鈉 黃醇，Peach 17. 42. 3169 純化之水 q. s.至 0 . 2 5 克 1 . 5 0 克 2 · 0 0 克 0 . 0 0 5 克 Ο . Ο 1 2 5毫升 5 . 0 0毫升 活性成份被溶解在-甘油及大部分之純化水混合物中 。而後，苯甲酸鈉的水溶液被加到此溶液中，接著加入山 梨糖醇，最後加入黃醇·體積以純化水補足且充份混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例F 坐藥 活性成份 Hard Fat, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 毫克/坐藥 2 5 0 17 7 0 2 0 2 0 1 / 5之Witeposol Η 1 5在最大5 0°C之蒸汽套層 鍋中熔解。活性成份經由2 0 0 篩子而篩出且邊攪拌 邊加入熔融鹼且使用備有切頭（cutting head)之silve-rson，直到達成平均之分散液。保持溫度在4 5 °C，其餘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 - 實例G 子宮托 473466 A7 B7___ 五、發明説明（71 ) 之Witepsol Η 1 5被加到懸浮液中且攪拌以確保均勻之 混合。全部懸浮液通過一 2 5 不銹鋼篩子且邊持續攪 拌邊使之冷卻至40°C。在3 8°C—4 0°C之溫度間， 2.02克之混合物充入一合適之2毫升之塑模中。使坐 藥降至室溫。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上之成份直接混合且子宮托藉直接壓製所得混合物 而製備。 抗病毒活性 a )抗Η I V活性 (IS，4R) - 順式一 4 一〔2 —胺基-6 —(環 丙胺基）一 9 Η —嘌呤一 9 一基〕一2 —環戊烯一 1 一甲 醇依 Averett，D.R.，J. Virol. Methods ’ 23 198 9，26 3 — 276所述之方法，於一 Μ T4細胞中測試 畜京/子宮 活性成分 2 5 0 水合葡萄糖 3 8 0 洋芋澱粉 3 6 3 硬脂酸鎂 7 10 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -74 - 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（72 ) 其抗HIV活性，且其發現具有4.0±1.4βΜ( 10次測定之平均）的IC5。值。 b )抗Η B V活性 HepG2，2 . 2，15人類HBV產生細胞源被 描述且特徵化於 Sells et al.，PNAS 8 4 : 1 0 0 5 ，1 9 8 9 及 J. Virol 62:283 6， 1988 中， 其已顯出很多Η B V慢性感染肝細胞之特徵。其具傳染性 ，係由引致黑猩猩疾病之能力所說明》 爲了測試化合物之抗HB V活性，單層培養物以測試 化合物（5 0 — 200#M)處理1〇天。含有胞外病毒 粒子DNA (Da n e粒子）之上澄液在第3天，第6天 及第1 0天時被收取，以蛋白酶K ( 1毫克/毫升）及硫 酸十二烷鈉（1%)處理，且在5 0°C下培養1小時》D NA以等體積之酚萃取，接著以氯仿萃取，而後藉乙酸銨 和丙醇而沈澱。DNA沈澱物被溶解且在硝基纖維素上使 用 Schleicher及Schuell(S & S ， 1 0 Optical Ave. keene, Nfl 03431 * Publication #700 ♦ 198 7 )步驟收集，且依 Southern, J. Mol. Biol., 9 8， 5 0 3，19 7 5所述方法收集•細胞被收取，且在異硫 氰酸胍溶胞後獲得胞內DNA »胞內DNA依胞外DNA 之相同方式被處理。在藉乙酸銨和丙醇沈澱之後，胞內D NA沈澱後被溶解，藉核酸內切限制酶（H i n dm)而 切斷，被塗在瓊脂糖上，而後以Southern所述之方式處理 以測定複製中間體型之量。藥物之抗病毒活性係藉以下方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 J#— -75 - 473466 A7 B7 五、發明説明（73 ) 式測得：測量至少1 0 0倍降低量之Dane粒子（其係擠入 一培養基中）及胞內複製中間體之類似的減少。 (IS，4R)—順式一4 —〔2 —胺基—6 -（N _環丙基一N —甲胺基）一 9H-嘌呤一9 一基〕一 2_ 環戊烯一 1 一甲醇藉以上之步驟而測試且發現其在1 0 0 私Μ時具潛在之抗HB V活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -76 -

Claims (1)

  1. 473466 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件二/V第8 8 1 1 1 3 1 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 I、 1 . ( 1 R，4S)—順式—N —〔 6_環丙胺基） —9— (4 一（經甲基）—2 -（環戊燦_1 一基）— 9H -嘌呤一 2 —基〕異丁醯胺’實質上無對應之（1 S ，4 R )對映體。 2 . (1R，4S) —順式一N-〔4 —氯-5 —甲 醯胺一 6 -（ （ 4 —(羥甲基）—2 —環戊烯一 1—基） 胺基）一 2 —嘧啶基〕異丁醯胺’實質上無對應之（1 S ，4 R )對映體。 3 . (13，411)-順式-^-〔6—氯~9—( 4一（羥甲基）—2 -（環戊烯一1 一基）——9H —嘌呤 一 2 —基〕異丁醯胺’實質上無對應之（1R’ 4S)對 映體。 4. ( 1 S，4R) — 4—胺基一2 —環戊烯—1 — 甲醇及其對應之二苯甲醯基D 一酒石酸酯’實質上無對應 之（1R，4S)對映體。 ' 5. N — (4，6 —二氯一5_甲醯胺—2 —嘧啶基 )異丁醯胺。 6. N — (4，6 —二氛—5 —硝基—2 —嘧B定基） 異丁醯胺。 7 · N 一（4 —氣—1 ，6—二氫—5 —硝基—6 — 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    473466 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧代_ 2 —嘧啶基）萬丁醯胺 • U.—Η-----------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2
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