SK280000B6 - Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly - Google Patents

Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly Download PDF

Info

Publication number
SK280000B6
SK280000B6 SK2470-92A SK247092A SK280000B6 SK 280000 B6 SK280000 B6 SK 280000B6 SK 247092 A SK247092 A SK 247092A SK 280000 B6 SK280000 B6 SK 280000B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
cyclopentene
methanol
enantiomeric
formula
Prior art date
Application number
SK2470-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK247092A3 (en
Inventor
Susan M. Daluge
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/455,201 external-priority patent/US5034394A/en
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of SK280000B6 publication Critical patent/SK280000B6/sk
Publication of SK247092A3 publication Critical patent/SK247092A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Description

SK 280000 Β6
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka 4-amino-2-cyklopentén-l -metanolu, ktorý je východiskovou látkou na syntézu purínových nukleozidových analógov, nachádzajúcich použitie v liečebnej terapii, hlavne pri ošetrovaní určitých vírusových infekcii. Vynález sa týka najmä enantiomérov 4-amino-2-cyklopentén-1-metanolu a jeho solí, hlavne príslušných dibenzoyl-D-vínanov.
Doterajší stav techniky
AIDS (syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti) je choroba potlačujúca imunitu alebo imunodeštruktívna choroba, ktorá predurčuje pacienta k smrtiacej príležitostnej infekcii. AIDS je príznačne spojený s progresívnym úbytkom T-buniek, hlavne podskupiny, ktorá nesie povrchový bunkový znak OKT4.
Vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HlV) bol reprodukovateľné izolovaný od pacientov trpiacich AIDS alebo príznakmi, ktoré často predchádzajú AIDS. HIV má cytopatický charakter a infikuje a ničí najmä T-bunky, nesúce bunkový znak OKT4 a teraz je všeobecne uznávané, že HIV je hybnou silou, ktorá je príčinou AIDS.
Pretože bolo zistené, že HIV je hybnou silou zapríčiňujúcou AIDS, bol urobený rad návrhov chemoterapeutických prostriedkov pôsobiacich proti HIV, ktoré môžu byť účinné pri ošetrovaní poškodení, ktoré vyvoláva AIDS. Tak napríklad US patent č. 4 724 232 opisuje 3'-azido-3’-deoxytymidín (pre ktorý bolo schválené označenie zidovudin), jeho deriváty prijateľné z farmaceutického hľadiska a ich použitie pri ošetrovaní infekcií človeka spôsobených retrovírmi vrátane AIDS a súvisiacich klinických stavov. Vince a kol. v Antiviral Research 9 (1/2), 120 (1988) opisuje určité karbocyklické nukleozidové analógy a ich použitie proti HIV. Od druhej medzinárodnej konferencie o výskume boja proti vírusom, ktorá sa konala vo Williamsburgu (VA, USA) v dňoch 10. až 14. apríla 1988 je známy (±)-9-[cis-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentenyl]guanín, ktorý je tiež známy pod označením carbovir.
Iným svetovo rozšíreným vírusovým patogénom Častého výskytu je vírus hepatitídy B (HBV). Najbežnejší je v ázijských krajinách a prevažuje v subsaharskej Afrike. Vírus je z hľadiska pôvodu spojený s primárnym hepatocelulámym karcinómom.
V USA sa priebežne vyskytuje podľa odhadu skupina s 500 000 až 1 miliónom nosičov infekcie. Chronická aktívna hepatitída sa vyvinie u viac ako 25 % nosičov a často dochádza k cirhóze. Odhaduje sa, že každoročne v USA umiera 5000 ľudí na cirhózu spojenú s HBV a že očividne 1000 úmrtí pochádza zo zhubného nádoru pečene súvisiaceho s HBV. Aj keď je k dispozícii univerzálna HBV vakcína, pokračuje potreba nájsť zlúčeniny, ktoré sú účinné proti HBV. Veľkému množstvu trvalo infikovaných nosičov, odhadované na 220 miliónov ľudí na celom svete, nie je možné pomôcť vakcínou a pokračuje vysoké riziko pečeňových chorôb vyvolaných HBV. Nosiči v populácii slúžia ako zdroj infekcie pre citlivých jedincov a opakovane vyvolávajú choroby hlavne v endemických oblastiach alebo u vysoko rizikových skupín, ako sú narkomani navyknutí na drogu IV a homosexuáli. Tak sa naskytá vysoká potreba účinných prostriedkov proti vírusom, tak na potlačovanie chronickej infekcie, ako aj na zníženie postupu vývoja hepatocelulámeho karcinómu.
Klinické účinky infekcii vyvolaných HBV vírom sa prejavujú bolesťou hlavy, horúčkou, prejavmi nepokoja, nutkaním na zvracanie, dávením, anorexiou a bolesťami brucha. Replikácia vírusu sa zvyčajne potlačuje imunitnou odozvou s priebehom uzdravovania trvajúceho týždne alebo mesiace u človeka, ale infekcia môže vo vážnejších prípadoch viesť k neodstrániteľným chronickým pečeňovým chorobám, ako bolo uvedené.
Európsky patentový spis č. 349 242 opisuje určité purínové karbocyklické nukleozidy substituované v polohe 6 a ich použitie v liečebnej terapii, hlavne na ošetrovanie infekcií vyvolaných HIV a HBV. Medzi takéto nukleozidy patria zlúčeniny (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-l-metanol a (±)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylmetylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-l-metanol, to znamená každá z týchto zlúčenín vo forme racemickej zmesi alebo svojich príslušných enantiomérov.
Teraz bolo zistené, že jednotlivé izolované enantioméry obidvoch uvedených zlúčenín a ich deriváty prijateľné z farmaceutického hľadiska majú výhodnú protivírusovú aktivitu, hlavne sú účinné proti infekciám vyvolaných HIV a HBV vírusmi, pričom táto účinnosť je spojená s nízkou cytotoxicitou a/alebo tieto zlúčeniny sú vhodné ako medziprodukt}' na výrobu zlúčenín, ktoré majú uvedenú aktivitu.
Na základe týchto skutočností bolo potrebné vypracovať nový spôsob výroby takýchto zlúčenín, ktorý by vychádzal zo zlúčenín technicky ľahko dostupných, ktoré je možné vyrábať za priaznivých ekonomických podmienok. Takúto možnosť ponúka tento vynález.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú enantioméme zlúčeniny vzorca (VIIIA) a (VIIIB)
H2N i----OH γ (VIIIB) a ich deriváty.
Je zrejmé, že tieto zlúčeniny zahŕňajú: (lS,4R)-4-amino-2-cyklopenén-l-metanol a jeho deriváty v podstate bez (lR,4S)-enantioméru a (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol a jeho deriváty v podstate bez (lS,4R)-enantioméru.
Výraz v podstate bez príslušného druhého enantioméru znamená, že obsah tohto druhého enantioméru je menší ako 10 % hmotnostných, výhodne menší ako 5 % hmotnostných.
Deriváty enantiomémej zlúčeniny vzorca (VIIIA) a (VIIIB) sú najmä soli s opticky aktívnymi karbocyklickými kyselinami, ako je kyselina dibenzoyl-D-vinná alebo kyselina dibenzoyl-L-vinná. Ide napríklad o (1 S,4R)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol a jeho dibenzoyl-D-vínan a (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol a jeho dibenzoyl-L-vínan.
Zlúčeniny vzorca (VIIIA) a (VIIIB), ktoré majú vhodnú enantiomému konfiguráciu, sa môžu získať spracovaním zodpovedajúcej racemickej zlúčeniny, t. j. (±)-4-amino-2-cyklopentén-1-metanolu, s opticky aktívnou karbocyklic2 kou kyselinou (napríklad kyselinou dibenzoyl-D-vinnou) a potom trakčnou kryštalizáciou výsledných diastereomérnych solí. Pri inom uskutočnení sa môže použiť enzymatické štiepenie, ako je napríklad opísané v J. Med. Chem. 30, 746 (1987) a J. Med. Chem. 28,1385 (1985).
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny vzorca (VIIIA) a (V1IIB) nachádzajú použitie ako východiskové látky na výrobu enantiomémych zlúčenín všeobecného vzorca (IA) a (IB)
v ktorých
R znamená cyklopropylaminoskupinu alebo N-cyklopropyl-N-metylaminoskupinu a
D znamená hydroxyskupinu alebo esterifikovanú hydroxyskupinu a ich fyziologicky prijateľných solí, buď v (1S,4R) alebo (1R,4S) konfigurácií a ich fyziologicky prijateľných solí, pričom zlúčeniny a soli sú vždy vo forme enantioméru, ktorý je v podstate bez príslušného druhého enantioméru.
Výraz v podstate bez príslušného druhého enantioméru znamená, že obsah tohto druhého enantioméru je menší ako 10 % hmotnostných, výhodne menší ako 5 % hmotnostných.
Pri výrobe enantiomémych zlúčenín všeobecného vzorca (IA) a (IB) sa postupuje tak, že sa enantioméma zlúčenina uvedeného všeobecného vzorca (VIIIA) alebo (VIIIB) alebo sa ich derivát nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
v ktorom
Z znamená prekurzovanú skupinu alebo skupinu R definovanú vo všeobecnom vzorci (IA) a (IB),
R2 znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu,
R3 znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad acylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je formylová skupina, acetylová skupina alebo isobutyrylová skupina a
R4 znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, ako je atóm chlóru, alebo s jej derivátom, za vzniku enantiomémeho medziproduktu všeobecného vzorca (V)
v ktorom
A znamená 2-cyklopentén-1 -metanol-4-ylovú skupinu a Z, R2 a R3 majú uvedený význam, alebo jeho derivátu.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako napríklad terciámeho aminu, napríklad trietylaminu alebo trimetylamínu, v organickom rozpúšťadle, ako je dimetoxyetán alebo etanol.
Enantiomémy medziprodukt všeobecného vzorca (V) sa ďalej nechá reagovať s činidlom slúžiacim na vytvorenie imidazolového kruhu a na účinné odstránenie skupiny chrániacej aminoskupinu R3, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
A v ktorom
A a Z majú uvedený význam.
Tento reakčný stupeň sa môže uskutočniť napríklad reakciou enantiomémeho medziproduktu všeobecného vzorca (V) s kyselinou mravčou alebo jej reaktívnym derivátom (napríklad trietylortomravčanom alebo dietoxymetylacetátom), pripadne so spolurozpúšťadlom, ako je dimetylacetamid alebo dimetylformamid, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote od 75 do 90 °C. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva za prídavku silnej bezvodnej kyseliny, ktorý je väčší ako 1 ekvivalent, napríklad za prídavku 1,1 ekvivalentu kyseliny etánsulfónovej na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca. V tomto prípade sa používajú nižšie teploty (napríklad 25 °C).
Konečne získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) alebo jej derivát sa v ďalšom reakčnom stupni spracuje s činidlom slúžiacim na premenu prekurzorovej skupiny Z na požadovanú skupinu R, za vzniku enantiomémej zlúčeniny rozsahu uvedeného všeobecného vzorca (IA) alebo (IB).
Táto reakcia sa môže uskutočňovať zvyčajným spôsobom, napríklad spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogénu, ako atóm chlóru), výhodne s amínom, t. j. cyklopropylamínom alebo N-cyklopropyl-N-metylamínom, ktoiý sa použije v zvyšku na zavedenie definovanej aminoskupiny R, pri výhodnom uskutočnení za teploty spätného toku alebo za teploty vyššej ako 50 °C. Spôsob sa účelne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad metanolu alebo etanolu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú určené len na ilustráciu a žiadnym spôsobom nie sú zamýšľané ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Príklady optickej otáčavosti sú označované s ohľadom na čiaru D sodíka (589 nm) pri teplote 20 °C.
Príklad 1
Spôsob výroby dibenzoyl-D-vínanu (lS,4R)-4-amino-2-cyklopentén-1 -metanolu
14,88 g (0,073 mol) (±)-cis-4-acetamidu-2-cyklopenténmetylacetátu (US patent č. 4 268 672) a 46,19 g (0,146 mol) oktahydrátu hydroxidu bámatého sa varí pod spätným chladičom v 300 ml vody pod dusíkovou atmosférou 18 hodín. Výsledný roztok sa neutralizuje oxidom uhličitým. Zrazenina sa premyje vodou a potom etanolom. Spojené filtráty sa odparia na sirup (soľ vzniknutú z kyseliny octovej a (±)-4-amino-2-cyklopentén-l -metanolu) a tento sirup sa premení na voľný amín tým, že sa mieša so zvyškom živice Amberlite IRA-400 (OH ) vo vode. Živica sa odfiltruje, premyje vodou a premytý fíltrát sa odparí na svetložltý sirup, ktorý sa vysuší odparením etanolového podielu. Vzorka tohto amínu s hmotnosťou 2,26 g (20,0 mmol) a 3,62 g (10,0 mmol) kyseliny dibenzoyl-D-vinnej (99 % obsah, Aldrich) sa rozpustí v 35 ml horúceho absolútneho etanolu. K tomuto roztoku sa až do bodu zákalu pridáva acetonitril udržovaný pri vare pod spätným chladičom (približne 150 ml) a získaný roztok sa nechá pomaly ochladiť na teplotu miestnosti. Vytvoria sa biele ihličky, ktoré sa trikrát rekryštalizujú za rovnakej kombinácie rozpúšťadiel na zlúčeninu pomenovanú v nadpise príkladu, tvorenú bielymi doštičkami. Získaná látka má hmotnosť 1,07 g, čo zodpovedá 37 % teórie. Teplota topenia je 160 až 162 °C.
[a]D 20 +66,9°, [a]43620 +165°, [a]36520 +325° (c=0,28, metanol)
Kryštalografia tejto soli stanovená pomocou rontgenového žiarenia ukazuje na absolútnu konfiguráciu katiónu, ktorý je fixovaný známym usporiadaním dianiónu kyseliny dibenzoyl-D-vinnej. Táto soľ kryštalizuje v priestorovej skupine C2 s jedným katiónom C6H|2NO a polovicou dianiónu C18H|4O8 ako asymetrická jednotka.
Analýza pre Ο6ΗηΝΟ.Ο,5ΰ]8Η14Ο8: vypočítané: 61,63 % C, 6,21 % H, 4,79 % N, nájdené: 61,36 % C, 6,24 %H, 4,74 % N.
Príklad 2
Spôsob výroby dienzoyl-L-vínanu (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-1 -metanolu
Táto soľ sa vyrobí a kryštalizuje ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa použije kyselina dibenzoyl-L-vinná. Trojnásobnou kryštalizáciou zmesi etanolu a acetonitrilu sa získa 1,00 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise ako biele doštičky.
Výťažok je 34 % teórie. Teplota topenia je 160 až 162 °C. [a]D 20 -68,2°, [a]43620 -169°, [a]36520 -333° (c=0,24, metanol).
Analýza pre C6H|1NO.O,5ClgH|4O8: vypočítané: 61,63 % C, 6,21 % H, 4,79 % N, nájdené: 61,59 % C, 6,21 %H, 4,76 % N.
Príklad 3
Spôsob výroby dibenzoyl-D-vínanu (lS,4R)-4-amino-2-cyklopentén-1 -metanolu
44,0 g (0,400 mol) 2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-én-3-ónu (Daluge a Vince, J. Org. Chem. 43, 2311 (1978) a US patent č. 4 268 672) sa mieša v 0,5 litri 2M kyseliny chlorovodíkovej v metanole pri teplote 25 °C počas 1,5 hodiny. Tekuté zložky sa odparia a získa sa 71,1 g hydrochloridu (±)-cis-metyl-4-amino-2-cyklopentén-l-karboxylátu, ktorý tvorí belavý prášok. Trituráciou vzorky tohto prášku s dietyléterom sa získa biely prášok, ktorý má teplotu topenia 92,5 až 95 °C (J. Org. Chem. 46, 3271 (1981) uvádza teplotu topenia 82 až 83 °C).
'H NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) δ: 8,25 (široký singlet, 3, NH3‘), 6,1 a 5,9 (obidva m, 2, CH=CH), 3,64 (s), prekrývajúci sa 3,75-3,6 (m, celkom 4, OCH3 a CH), 2,65-2,45 a 2,05-1,85 (obidva m, 2, CH2) ppm.
Analýza pre 07ΗηΝ02.ΗΟ: vypočítané: 47,33 % C, 6,81 % H, 7,89 % N, 19,96 % Cl, nájdené: 47,41 % C, 6,84 %H, 7,85 % N, 19,89 % Cl.
Hydrochlorid (±)-cis-metyl-4-amino-2-cyklopentén-1 -karboxylátu s hmotnosťou 17,7 g (0,100 mol) a 0,500 mol diisobutylaluminiumhydridu vo forme IM roztoku v hexáne sa varí pod spätným chladičom s 200 ml hexánu počas 6 hodín. Výsledný roztok sa ochladí a pridá sa k nemu 10 ml IM roztoku chloridu amónneho a potom 200 ml metanolu. Získaná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 minút a potom sa pridá 10 g síranu horečnatého. Tuhé časti sa odfiltrujú a premyjú ďalším metanolom. Premytý filtrát sa odparí na tmavý olej s hmotnosťou 15,5 g.
'H NMR spektrum ((CH3)2SO-d6) je identické so spektrom (±)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanolu, ktorý bol vyrobený ako je opísané v príklade 1. Vzorka po chromatografíckom prečistení na silikagéli (pri eluovaní zmesou etanolu, chloroformu a hydroxidu amónneho v pomere 10 : 90 : 1) sa kryštalizuje s kyselinou dibenzoyl-D-vinnou za vzniku zlúčeniny pomenovanej v nadpise.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-l-metanoly vzorca (VIIIA) alebo (VIIIB) a ich soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (lS,4R)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol a jeho dibenzoyl-D-vinan, obsahujúca maximálne 10 % hmotn., výhodne 5 % hmotn. (1R,4S) enantioméru.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-l-metanol a jeho dibenzoyl-L-vínan, obsahujúca maximálne 10 % hmotn., výhodne 5 % hmotn. (1S,4R) enantioméru.
SK2470-92A 1989-12-22 1992-08-10 Enantiomeric 4-amino-2-cyclopentene-1-methanols SK247092A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/455,201 US5034394A (en) 1988-06-27 1989-12-22 Therapeutic nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK280000B6 true SK280000B6 (sk) 1999-06-11
SK247092A3 SK247092A3 (en) 1999-06-11

Family

ID=23807819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6583-90A SK658390A3 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use
SK2470-92A SK247092A3 (en) 1989-12-22 1992-08-10 Enantiomeric 4-amino-2-cyclopentene-1-methanols

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6583-90A SK658390A3 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use

Country Status (30)

Country Link
EP (3) EP0434450B1 (sk)
JP (2) JPH11158160A (sk)
CN (1) CN1028106C (sk)
AP (1) AP196A (sk)
AT (1) ATE181917T1 (sk)
AU (1) AU633672B2 (sk)
CA (1) CA2033044C (sk)
CY (1) CY2145B1 (sk)
CZ (1) CZ283481B6 (sk)
DE (2) DE19975058I1 (sk)
DK (1) DK0434450T3 (sk)
ES (1) ES2133138T3 (sk)
FI (2) FI106461B (sk)
GR (1) GR3031100T3 (sk)
HK (1) HK1009600A1 (sk)
HU (3) HU220067B (sk)
IE (3) IE990825A1 (sk)
IL (1) IL96748A (sk)
LU (1) LU90426I2 (sk)
MX (1) MX9203215A (sk)
MY (1) MY104575A (sk)
NL (1) NL990028I2 (sk)
NZ (1) NZ236593A (sk)
PL (1) PL167097B1 (sk)
PT (1) PT96321B (sk)
RU (2) RU2068849C1 (sk)
SG (1) SG49685A1 (sk)
SK (2) SK658390A3 (sk)
TW (2) TW371660B (sk)
ZA (1) ZA9010365B (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
GB9108376D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Cyclopentenes
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE69431596D1 (de) * 1993-06-10 2002-11-28 Wake Forest University Winston (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
AU3216695A (en) * 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
HUP9903249A3 (en) * 1996-06-25 2001-04-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
HUP9903098A3 (en) * 1996-06-25 2000-01-28 Glaxo Group Ltd Combination comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 and pharmaceutical composition containing them
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
AU769660B2 (en) * 1997-05-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections
GB9709945D0 (en) * 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
AU2702899A (en) * 1997-10-24 1999-05-17 Glaxo Group Limited Process for preparing a chiral nucleoside analogue
JP2001522850A (ja) * 1997-11-12 2001-11-20 グラクソ グループ リミテッド キラルヌクレオシド類似体の製造法
SK284594B6 (sk) * 1997-11-27 2005-07-01 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
GB9802472D0 (en) 1998-02-06 1998-04-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9820417D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
KR100606625B1 (ko) 1998-10-30 2006-07-28 론자 아게 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
HU227559B1 (en) * 1998-10-30 2011-08-29 Lonza Ag Method for producing 4-[(2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanols
GB9903091D0 (en) 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
WO2001042255A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Glaxo Group Limited (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL
PE20010915A1 (es) * 1999-12-10 2001-09-29 Glaxo Group Ltd Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
KR100891366B1 (ko) 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7550261B2 (en) 2001-08-21 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Method of screening for drug hypersensitivity reaction
EP1427849B1 (en) * 2001-08-21 2013-05-15 VIIV Healthcare UK Limited Method of screening for drug hypersensitivity reaction
WO2003021959A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
US6780635B2 (en) 2001-12-27 2004-08-24 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives
ES2254941T3 (es) * 2002-06-27 2006-06-16 Medivir Ab Interaccion sinergica entre abacavir y alovudina.
DE602004031115D1 (de) 2003-06-16 2011-03-03 Acad Of Science Czech Republic Pyrimidinverbindungen mit phosphonatgruppen als antivirale nucleotidanaloga
GB0320738D0 (en) 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
EP1857458A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-21 SOLMAG S.p.A. Process for the preparation of abacavir
EP1905772A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
AU2007301934A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP1939196A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
ES2558843T3 (es) 2008-09-09 2016-02-09 Astrazeneca Ab Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios
KR101763740B1 (ko) * 2012-01-03 2017-08-01 셀슈틱스 코포레이션 탄소환 뉴클레오시드 및 이들의 약학적 용도 및 조성물
US9457028B2 (en) 2013-02-27 2016-10-04 Kyoto University Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer
WO2015049623A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Lupin Limited Crystalline abacavir hydrochloride monohydrate and process for its preparation
CN104558035B (zh) * 2013-10-22 2017-12-19 连云港恒运药业有限公司 一种替诺福韦前药的纯化方法
CN104788451A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿巴卡韦的制备方法
CN109239253B (zh) * 2018-09-21 2021-07-09 江苏威奇达药业有限公司 一种阿巴卡韦的杂质的高效液相检测方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84842A0 (en) * 1986-12-24 1988-06-30 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
CA1339896C (en) * 1988-01-20 1998-06-02 Robert Vince Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE68907013D1 (de) * 1988-10-24 1993-07-15 Wellcome Found Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze.
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US4939252A (en) * 1989-04-20 1990-07-03 Hoffmann-La Roche Inc. Novel intermediates for the preparation of Carbovir

Also Published As

Publication number Publication date
NL990028I1 (nl) 1999-11-01
DE69033197T2 (de) 1999-10-28
DE19975058I1 (de) 2007-01-25
HU9008407D0 (en) 1991-07-29
CN1054981A (zh) 1991-10-02
HU9902543D0 (en) 1999-10-28
SK280216B6 (sk) 1999-10-08
CA2033044A1 (en) 1991-06-23
ES2133138T3 (es) 1999-09-01
TW371660B (en) 1999-10-11
SK658390A3 (en) 1999-10-08
IL96748A0 (en) 1991-09-16
GR3031100T3 (en) 1999-12-31
RU2068849C1 (ru) 1996-11-10
IL96748A (en) 1995-07-31
EP0434450A3 (en) 1992-07-08
FI906367A0 (fi) 1990-12-21
TW473466B (en) 2002-01-21
DE69033197D1 (de) 1999-08-12
HK1009600A1 (en) 1999-06-04
JPH11158160A (ja) 1999-06-15
MX9203215A (es) 1992-07-01
LU90426I2 (fr) 1999-10-06
EP0921121A1 (en) 1999-06-09
PL167097B1 (pl) 1995-07-31
AU633672B2 (en) 1993-02-04
PT96321B (pt) 1998-06-30
ZA9010365B (en) 1992-08-26
EP0434450B1 (en) 1999-07-07
FI906367A (fi) 1991-06-23
AU6841990A (en) 1991-06-27
CA2033044C (en) 1999-07-13
IE990826A1 (en) 2000-12-13
IE904652A1 (en) 1991-07-17
RU2091386C1 (ru) 1997-09-27
CY2145B1 (en) 2002-06-21
CZ658390A3 (en) 1997-11-12
AP9000234A0 (en) 1991-01-31
IE990825A1 (en) 2000-12-13
PT96321A (pt) 1991-09-30
ATE181917T1 (de) 1999-07-15
FI106461B (fi) 2001-02-15
JPH11343292A (ja) 1999-12-14
HU219454B (hu) 2001-04-28
CN1028106C (zh) 1995-04-05
AP196A (en) 1992-06-30
SG49685A1 (en) 1998-06-15
HU9902539D0 (en) 1999-10-28
HU220630B1 (hu) 2002-03-28
FI20001175A (fi) 2000-05-16
HU220067B (hu) 2001-10-28
PL288403A1 (en) 1992-06-26
EP0921114A1 (en) 1999-06-09
MY104575A (en) 1994-04-30
NZ236593A (en) 1994-01-26
DK0434450T3 (da) 2000-01-31
EP0434450A2 (en) 1991-06-26
CZ283481B6 (cs) 1998-04-15
NL990028I2 (nl) 2000-02-01
SK247092A3 (en) 1999-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280000B6 (sk) Enantiomérne 4-amino-2-cyklopentén-1-metanoly
CZ247092A3 (cs) Cyklopentenové deriváty
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
SK156997A3 (en) Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4- -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one
KR100484045B1 (ko) 기관지 치료용 벤조나프티리딘
JPH07504185A (ja) 治療用ヌクレオシド
HU207081B (en) Process for producing compounds with purine skeleton and pharmaceutical compositions comprising same
AU648121B2 (en) Synergism of HIV reverse transcriptase inhibitors
CZ234997A3 (cs) Způsob výroby cyklopropylacetylenu
EP0103497A1 (fr) Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0324080A (ja) Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法
KR20120047300A (ko) 탄소환 ｇｌｙｔ1 수용체 길항제
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
JP3164361B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
JPH03503050A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのピリミジンおよびプリン１，２‐ブタジエン‐４‐オール
HU220668B1 (hu) Enantiomer purinszármazékok és előállításuk
JPH03127733A (ja) ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20101221