JPH02292286A

JPH02292286A - 薬理学的活性の化合物

Info

Publication number: JPH02292286A
Application number: JP2105156A
Authority: JP
Inventors: James Leroy Kelley; ジェームス　レロイ　ケリイ
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1990-12-03
Anticipated expiration: 2014-03-08
Also published as: KR0183972B1; FI901981A0; AU626409B2; HU902502D0; IE901409L; NZ233404A; GB8909136D0; LV5780A4; HU206210B; DE69013396D1; EP0399653A1; DK0399653T3; PH27118A; FI93448B; PT93822B; CY2003B1; EP0399653B1; KR900016208A; AU5372290A; IE67335B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一群のピリジン化合物、特にトリアゾロピリジ
ン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物および
これらの製造方法、これらの医薬における使用、ならび
に■乳動物における中枢神経系障害、たとえばてんかん
、の処置方法に関する。

ヨーロッパ特許第１　５７６３７号として発行されたヨ
ーロッパ特許出願第８５．５０２３２１　．６号には、
抗けいれん活性を有するものとして、一群の６−アミノ
−９−（７ルオロベンゾル）−９Ｈーゾリン化合物が記
載されている。しかしながら、これらの化合物は、人間
に投与された場合に、嘔吐および悪心を生じさせ、従っ
て抗てんかん薬として使用するには不適である。これら
の化合物に類似する化合物、すなわち６−デアデデリン
化合物が抗けいれん活性を有するものとして報告されて
いるが（　Ｊ．Ｈｅｂｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．
　２　５−、１２５５Ｎ（１９８８年）〕、さらに毒性
であることが見い出された。

本出願の優先権主張日の後に、ヨーロッパ特許第０２８
８４３１号として発行されたヨーロッパ特許出願第８８
８１０２１２．６号には、抗けいれん剤であると推定さ
れる、一群の３Ｈ−１．２．６−トリアゾロ［４，５−
ｄ〕ビリミジン化合物がｄ己載されている。

てんかんは一群の中枢神経系障害に対する総合的病名で
あシ、運動性（けいれん）、知覚的、自律的または精神
的な異常現象の突発的で、一時的な仲間症状（発作）を
共通して発症する。この発作はほとんど常に、脳の異常
な電気的活勤と相関関係を有する。

てんかんの発生毒は、総世界人口の約１％であると推定
される。極めて多くの患者（１０〜２０％）は、現在使
用できる治療法によって、適度に管理されておらず、こ
のような患者は難治性であると認定されている。医療関
係者が現在、入手できる医薬は使用上で重大な制限を受
けておシ、かつまた多くの副作用を有する。従って、新
規な抗てんかん薬に対する要求が存在することは明らか
である。

本発明者等は、驚くべきことに、強力な抗けいれん活性
を有する一連の新規なトリアゾロピリジン化合物を見い
出しだ。

従って、本発明の第一の態様において、本発明は下記の
式Ｉで示される化合物またはその塩を提供する：（式中、ＲユおよびＲ２は、同一または異なっていても
よく、水素、０１〜４直鎖状アルキル、Ｃ３〜４分枝鎖
状アルキル、シクロＣ３〜４アルキルまたはシクロプロ
ビルメチルで必シ、Ｒ３は水素、八ロまたはゾ′゛口で
あり、ナしてｎは１〜２の正数である）。

特に好ましい化合物およびその塩は、Ｒ３が７ルオロで
ある化合物、特にＲ３が２−フルオロ、６−フルオロ、
４−７ルオロ、２．６−ゾフルオロ、２，５−ジフルオ
ロ、２．４−ゾ７ルオロ、２．６−ゾ７ルオ口、３，４
−ゾ７ルオロまたは３，５−ジ７ルオロである化合物で
ある。

下記の化合物およびその塩は特に好ましい＝１−（２−
フルオロペンシル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−１
　．２．３−　トリアゾロ〔４．５−ｃ〕ピリジン、４−（シクロノロビルアミノ）−１−（２−フルオロベ
ンジル）−１Ｈ−１．２．３−トリアゾロ［４，５−Ｃ
）２リジン、４−（エチルアミン）−１−（２−７ルオロペンジル）
−１Ｈ−１．２．３１−リアゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジ
ン、４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル
）−１Ｈ−１．２．３−トリアゾロ〔４．５−ｃ″Ｉｇ
リジン、１−（２．６−ゾ７ルオ口ペンゾル）−４〜（メチルア
ミノ）ｉ｝Ｉ−１．２．３−｝リアデロ（４，５−ｃ）
ピリジン、４−アミ７〜１−（２．６−ジフルオロベンジル）−１
Ｈ−１．２．３−トリアゾロ（．４．５−Ｃ：）ピリジ
ン１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１Ｈ−１．２．３−トリアデロＣ４，５−ｃ）
ピリジン、１−ベンゾル−４−（メチルアミノ）　−　１　Ｈ−１
．２，３−トリアゾロ［４，５−Ｃ）｝？リジン。

２ｆｆ［の化合物、すなわち１〜（２，６−ゾフルオロ
ベンゾル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−１．２．３
−１リアゾロ〔４，５−Ｃ）ピリジンおよび４−アミノ
−１−（２．６−ジ７ルオロベンジル）−１Ｈ−１．２
．５−トリアゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジンは特に好まし
く、強力な抗けいれん注で、非嘔吐性の薬である。

式Ｉで示される化合物の適当な酸付加塩は有機酸および
無機酸の両方を用いて生成される塩を包含する。このよ
うな酸寸加塩は、通常、医薬的に許容される塩である。

従って、好適な塩には、塩酸のようなハロデン化水素醸
、硫酸、クエン酸、イセチオン酸、酒石酸、リン酸、乳
酸、ビルビン酸、酢酸、コノ・ク酸、シュウ酸、７マー
ル酸、マレイン酸、ラクトビオン酸、オキデロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−１’ルエンスルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸から生成される塩が含まれる。

本発明はまｔ１本発明の前記定義のとおシの新規化合物
またはその医薬的に許容される塩を、初めて医薬として
使用するために提供する。好ましくは、これは人間にお
けるＣＮＳ障害、特にてんかんの処置において使用され
る。本発明の化合物は７エニトイン（　ｐｈｅｎｙ　ｔ
ｏｉ　ｎ　）様の活性を有し、原発性の持続性一慢性（
大発作）てんかんの処置に特に有用である。

もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を
医薬的に許容される担体と混合しー〔含有する医薬組成
物を提供する。

本発明の組成物中に存在する医薬的に許容される担体は
、医薬の投与の目的に奨励される物質である。これらは
液体または固体の物質であることができ、別様に言えば
、不活性または医薬的に許容されるものであシ、かつま
た、活性成分と適合できるものである。

これらの医薬組成物は、有利には経口投与することがで
きるが、非経口的に投与することができ、坐薬として使
用することができ、あるいは軟賞、クリームまたは粉末
として局所に施用することができる。この組成物は経口
投与および非経口投与すると好ましい。

経口投与の場合には、微粉末または顆粒は、稀釈剤、分
散剤および（または）表面活性剤を含有し、頓服水剤中
に、水またはンロング中に、乾燥状態でカプセル中に、
または非水性懸濁液中に（この場合には、懸濁剤を存在
させることができる）、あるいは水またはシロップ中の
懸濁液中に、存在させることができる。所望によシ、あ
るいは必要に応じて、風味付与剤、保存剤、懸濁剤、増
粘剤または乳化剤を含有させることができる。

非経口投与の場合には、化合物は無菌の水性注射溶液中
に存在させることができ、この溶液は酸化防止剤または
緩衝剤を含有することができる。

前記したように、本発明の遊離塩基化合物またはその塩
は、他の成分と組合せることなく、その純粋な形で投与
することができ、この場合に、カプセルまたはサシエは
好ましい担体である。

別様には、本発明の活性化合物は、たとえば錠剤などの
ように圧縮成形された、有効単位投与体として、純粋な
形で存在させることができる。

含有させることができる、その他の成分には、たとえば
医薬的に不活性の成分、たとえば錠剤またはカプセル用
の乳砧、デンデンまたはリン酸カルシウム：軟質カプセ
ル用のオリーブ油またはオレイン酸エチルエステル；お
よび懸濁液またはエマルジョン用の水または植物油など
の固体および液体の稀釈剤：タルクまたはステアリン酸
マグ不シウムなどの滑剤；コロイド状クレイのようなデ
ル化剤；トラガカントガムまたはアルギニン酸ナトリウ
ムのよウな増粘剤：ならびにその他の治療的に許答され
る補助成分、たとえば湿潤剤、保存剤、緩衝剤およびこ
れらの製剤の担体として有用である酸化防止剤がある。

錠剤またはその他の分割単位で提供される彩りの製剤は
、好ましくは前記定義のと訃クの新規イし金物を、この
ような投与形聾で有効な鎚で、あるいはこのような有効
ｔを多回投与するためのｉ−ｆで、で含有する。

本発明の医薬組成物は、前記定義のとおりの新規化合物
またはその塩を医薬的に許容される担体と混合すること
によって調製する。慣用の調剤用賦形剤を必要に応じて
、混和することができる。

本発明はまた、前記定義のとｐシの式Ｉで示される化合
物またはその医薬的に許容される塩、おるいは組成物の
、無樺性で治療有効輩を投与することによって、噛乳動
吻におけるＣＮＢ障害、特にてんかん、の処置方法を提
供する。

好まレ〈は、この■乳動物は人間である。

本発明の処置の開始前では、対象の噛乳動物は、ＣＮＳ
障害を有しているもの、特にてんかんを患らつでいるも
のと認定されていた。

従って、本発明の好適Ｎ嵌によって、前記定義のとおり
の、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩、あるいは組成物の無毒性で、治療有効ｔを、これ
を必要とする人間に投与することよりなる、人間のてん
かんの処置方法が提供される。

前記したように、式Ｉで示される化合物は、一般に、経
口、非経口（皮下、皮内、筋肉内および静脈内を包含す
る）および直腸から選択される経路によシ、人間または
動物の摂取者に投与することによって、これらの障害の
処置に有用である。

化合物の有効薬用量の程度は、処置する哨乳動物（九と
えば、ネコ、イヌまたは人間）、含まれるてんかんのタ
イプ（たとえば、大発作、病東部発作および精神運動け
い几ん）、処置する症状の重篤度および投与経路を包含
する多くの因子に依存し、最終的には、担当医師の裁董
にまかせられる。

治療計画の効果および受容能力を予想するための指針と
して、医師は、処置の経過にしたがう、摂取者の目で見
える状態における変化に頼ることになる。

このような有効薬用量は一般に、一日三回の投与で、０
．３〜１５ｒｎ９／動物または人間の摂取者の体重々の
範囲、好まレ〈は１〜２ダ／体重ゆの範囲、最も好まし
くは１〜２η／体重ゆの範囲である。体重が７０ｋｇで
ある平均的人間の場合の１．０■／ｋｌ？の投薬量は７
０ＷＩ９である。別段のことわシがないかぎシ、上記の
全ての重量は式ｒで示される化合物の塩酸塩として計算
したものである。その他の塩の場合には、これらの数値
は相当して補正する。所望の投与量は、好まし（Ｆｉ一
日２回および４回の分割投与量で適当な間隔で投与する
ことができる。

本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法金提供
し、この方法は式ＨＮＲＩＲ２で示されるアミンを欠式
１で示される化合物と反応させること全包含する：Ｘめる）で示される相当するゾアミノピリジン化合物を、ハロデ
ン化水素醒、特に塩酸中で、硝酸ナトリウムと反応させ
ることにより製造することができる。

式Ｉで示される化合物は、弐■ （土記各式中、Ｒｌ　、Ｒ２およびＲ３　、ならびにｎ
はＬ：記定義のとおシであシ、そしてＸは脱離性基でり
る）。

式■で示される化合物は、式■ Ｘ（氏中、Ｘ，Ｒ３およびｎは上記矩義のどおシで（式中
、Ｒ３およびｎは上記定義のとおシである）で示される
化合物を、たとえば熱い濃塩酸中で、塩化第一スズで処
理することによシ、還元的にハクデン化することによっ
て製造することができる。

式■で示される化合物は、式Ｖ（式中ｓ　　Ｒ４はクロｃｌまたはＯＲでめシ、そして
ＲはＣｌ〜６アルキルである）で示される化合物金、相当するペンゾルアミンと反応さ
せることによって得ることができる。

式Ｖで示される化合物は４−ヒドロキシピリジンから、
発煙硝酸でニトロ化し、次いで生成する４−ヒドロキシ
−３−二トロピリジンを五塩化リンと反応させ、次いで
相当するアルコールと反応させることによって製造する
ことができる。

式■で示される化合物とモノ置換アミンまたはゾ置換ア
ミンとの反応は、いずれか適当な溶媒、好１レくけ０１
〜４アルカノール、水またはアセトニトリルのような悌
性溶媒中で、生起させる。場合により、アミン化合物を
溶媒として使用することができる。この反応は極端では
ない温度、たとえばＯ〜１８０°Ｃ１好ましくは１５〜
１２０°０１都合良くは室温で行なう。

適当な脱離性基Ｘはハロゲン、ｃｌ〜６アルキルチオ、
０６一１０７リールチオ、ｃフ〜１２アラルキルチオま
たはＣ１＋＋４アルキル、７エニル、ペンゾル、７エニ
ルエチルま之はナフチルメチル、置換されているスルホ
ニルあるいはスル７イニルを包含する。好適な脱離性基
はハロデン、特に塩素を包含する。

別法として、式『で示される化合物は、式■で示される
化合物と式ν■で示される化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ製）
との反応によって製造することができる二（各式中、Ｒ
エ、Ｒ２　、Ｒ３　ｊ’よびＸは前記定・戊のとおシで
ある）。

式（Ｖｌ）で示されるトリアゾロＣ　４　．　５　−　
ｄ．　”ｌビリクン化合物は式（Ｉｉ）で示される化合
物の製造方法と同様の方法で、式（Ｖｌ）Ｘで示される化合物を、／％Ｏデン化水索酸中で、硝酸ナ
トリウムと反応させ、次いで適当なアミン化剤により、
相当してアミノ化することにより製造することができる
。

次例は本発明を説明する之めのものであり、本発明を制
限するものと屏釈されるべきではない。

例　　１１−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）
−１Ｈ−１　．２．３−トリアゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジンの製造Ａ）４−（（２−，ｙルオａペンジル）アミン〕−６−
ニトロピリジンの製造４−クロロ−６−ニトロピリジン（　２　２．１　９　
ｇ、０．１　４　０モル）、２−７ルオローペンシルア
ミン（　Ａｌｔ１ｒｉＣｈ製）　Ｃ　１　６．０　４　
ｇ、０．１　２　８モル）および水／ジオキサン（８：
３）（２２０Ｔ！Ｌ！）の混合物を室温で６０分間攪拌
する。この反応混合物を水浴中で冷却させ、次いでトリ
エチルアミン（１０７ｄ）を滴下して加える。沈殿が生
じる。

この混合物を水浴で３０分間、次いで室温で１５時間攪
拌する。この悪濁液を水（　３　０　０　ｍ／　）で稀
釈する。固形物金採取し、乾燥させ、ジクロロメタンに
溶解し、次いでＳ１１１ｃａ　Ｇｅｌ　６　０に加える
。

この混合物を減圧で回転蒸発させ、残留する固形物を、
ゾクロロメタン／酢酸エチル（５：１）で湿らせたＳｉ
ｌｉｃａ　Ｇｅｔ　６　０のカラム（　５ｃＩｎｘ　２
５ｃＭ）に加える。．このカラム乞フラッシュクロマト
グラ７イ技法によシ、同一溶剤で溶出する。相当する７
ラクションを集め、減圧で回転蒸発させ、４−（　（２
−フルオロベンジル）アミン〕−５−＝トロピリジン２
　５．５　ｇ（　８　０％）を明黄色固形物として得た
：融点＝１０８−１０９°；　ＵＶ　（口．Ｉ　Ｎ塩酸
＋５％メタノール）λｍａｘ　２　３　１騙（ξ１６６
００），２　６　８　ｎｍ　（ξ１４７００）、３　４
　５　ｎｍ　（ξ４２００）；ｐ｝１７．０緩衝剤＋５
％メタノール）λｍａｘ　２　３　７　ｎｍ（ξ２２６
００）、３　７　８　ｎｍ　（ξ５９００）；（　０．
Ｉ　Ｎ　水酸化ナトリウム＋５％メタ／−ル）λｍａエ
２　３　７　ｎｍ　（ξ２０５００）、３　７　８　ｎ
ｍ（　ξ　５　　４　０　　０　　）；　　Ｉ　　Ｈ　
ｎｍｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄ，）：　　δ　９．［］　　
５（ｓｅｔａ．　　ピリジンＨ−２）、８．８９（１，
．ＩＨ．ＮＨ）、８．２２　（　ｄ，　　Ｉ　Ｈ．Ｊ＝
６ＨＺ，ピリジンＨ　−　６　）、７．４　−　７．１
　（　ｍ．　４Ｈ．Ａｒ　Ｌ．６．８４（　ｄ　＊　　
Ｉ　Ｈ　＊　　Ｊ　＝６　Ｈｚ　ｅビリゾ７Ｈ−５）、
４。７１（　ｄ　＝　　２　Ｈ．　Ｊ　＝６　Ｈｚ　，
　ＣＨ２）。

Ｂ．　　３−アミノ−２−クロロー４−（（２−７ルオ
ロベノジル）アミン〕ピリジンの製造濃塩酸（　１　１
　８ｍ）中の４−　［　（２−フルオロペンジル）アミ
ン〕−６−二トロピリジン（１２．３１／，４９．８ミ
！７モル）の機械的に攪拌された溶液を、室，ｇ界囲気
の下に、９口０に加熱する。塩化第一スズ２水和物（　
５　５．５　６　ｇ、２４６ミリモル）を５分間にわた
り少童づつ加える（油浴は反応が静まるまで取シ除く）
。９０°でさらに６０分後に、この反応混合物を冷却さ
せ、水（２００１１／）で稀釈し、次いで減圧の下に回
転蒸発させる。残留物を水（２０ＣＩＩ／）で稀釈し、
次いで水浴中で冷却させる。この冷却期間中に、洟水酸
化アンモニウムを加え、一を７〜８に調整する。固形物
を採取し、一夜にわたり空気乾燥させる。この固形物を
酢酸エチルで処理し、次いで濾過し（１２×２００１１
ｆ）、抽出液を集め、水で洗浄し、乾燥させ、次いで減
圧で回転蒸発させる。残留物を別の反応からの生成物（
１２ｇ、４８．５ミリモル）と一緒に合せ、酢酸エチル
に溶解する。この溶液をＳ．ｔｌ．ｉｃａ　Ｇｅｌ　６
　Ｑに加え、減圧で回転蒸発させる。

残留する固形物を酢酸エチルで湿らせたＳｉｌｉｃａＧ
１３１　６　０の・カラム（５ｃｍｘ　３　Ｑｃｍ）に
導入する。

このカラムをフラッシュクロマトグラフイにより酢酸エ
チルで浴出する。相当するフラクションを集め、次いで
減圧で回転蒸発させ、６−アミノ−２−クロロー４−〔
（２−７ルオロベンジル）アミノ〕ピリジン２　０．８
　ｇ（　８　４％）全白色固形物として得る、融点＝１
　８５−　１　８７６Ｉ　ＵＶ　（　０−ＩＭ＠酸＋５
％メタノール）、λｍａｘ　２　３　３　ｎｍ（ξ１７
９００）、３　０　２　ａｍ　（ξ１４９００）；（　
ｐ｝１７．０緩衝剤＋５％メタノール）、２ＩｌｎａＸ
２６２ｎｍ　（ξ１１２００）．（０．ＩＮ水酸化ナト
リウム＋５％メタノール），λｉｎａｘ　２　６　２　
ｎｍ　（ξ１０７００），Ｉ　　Ｈ　　ｎｍｒ　　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）二　δ　７．３６−７．１５（’ｍ　合
　ｍ　　＋　　５　　Ｈ　＊Ａｒ＋ピリゾ７Ｈ−　６　
＞．６．５　５　−　６．３口（ｄ，１Ｈ．ピリジンＨ
−５）．６．２７−６．３３（重復，Ｉ　Ｈ，　　ＮＨ
　）　．　４−８　４　（　２＝　　２Ｈ．ＮＨｚ）．
４−４　１（　ｄＴ　　２　Ｈ　＋　Ｊ　＝５　Ｈｚ　
＊　ＣＨ２Ａｒ　）。

Ｂ（１）　　３−アミノ−２−クロロー４−Ｃ（２−７
ルオロベンジル）アミン〕ピリジンの別法による製造］塩酸（４００ｖＬ！）中の４−Ｃ（２−７ルオロペン
シル）アミン〕−６−ニトロピリジン（３７．６２．？
，１５２．１７ミリモル）の機械的に攪拌された浴液を
窒素界囲気の下に、９０°に加熱する。塩化第一スズ２
水和物（　１　７４．８８ｇ、７７　５．０７ミリモル
）を２０分間にわたシ少レづつ加える。

Ｊｉ応が激しくなった時点で、反応が静まるまで、油浴
全取り除く。４５分間で温度を１２０°まで上昇させて
、４５分後に、この反応混合物を冷却させ、水（３５０
ｄ）で稀釈し、次いで減圧で回転蒸発させる。残留物を
水（６００１Ｗ／）で稀釈し、水浴中で冷却させ、次い
で濃塩酸（　２　５　０ｒａｌ）を加え、一を７〜８に
調整する。固形物を採取し、一夜にわたり空気乾燥させ
る。固形ケーキを粉々にし、酢酸エチル（３Ｘ１ｆｆｌ
）中に懸濁する。各懸濁液を、還流時間ヲ６．５時間か
ら１８時間まで、変えて還流させる。この酢酸エチル溶
液を濾過し、次いで減圧で蒸発させ、６−アミノ−２−
クロロ＝　４　−　Ｃ　（　２　−　：ｙルオロベンジ
ル）アミン〕♂リゾン（２７．１３ｇ、７１％）をオ７
−ホワイト色固形物とし・て得る、融点＝１８１〜１８
７°．その分析試料は基本的に同一の製造方法により製
造し、カラムクロマトグラフイにより精製した。

Ｃ．１−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−１　．２．３−　トリアデ口１ｍ４．５−
Ｃ：ｌピリジン塩酸塩の製造６−アミノ−２−クロロー
４−［（２−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン（　
４．Ｏ　ｇ、１５．９ミリモル）、１Ｎ塩酸（４０１ｆ
ｆ／）、護塩酸（１５ｄ）およびエタノール（１２０＋
７１ｌ）の水冷溶液に、硝酸ナトリウム（　１．３　１
　ｇ、１　８．９ミリモル）を加える。この溶液金１５
分間攪拌し、４０％メチルアミノ水溶液（１００ｍ／）
を加える。この＾ダ液を６０分間、攪拌しながら襞流さ
せる。この反応混合物を冷却させ、固形物を採取し、水
で洗浄する。この固形物を熱いエタノール（１５５１１
１／）Ｋ溶解し、次いで濃塩酸（５５１ｍ）で稀釈する
。この溶液を冷却させ、白色固形物を採取し、１−（２
−７ルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）ピリジン
塩酸塩５．７　２　．！ｉ’　（　７　９％）を得る。

融点＝２８０〜２８２℃（分解＞　＃　ＵＶ　（　０．
Ｉ　Ｎ［酸＋５％メタノール）λ。ａｘ　２　８　０　
ｎｍ　（ξ１２９００）；（ＰＩ−１７．Ｄｍｍ剤＋５
％メタノール）λｍａｘ　３　０　２ｎｍ（ξ８６００
）；（０．ＩＮ水酸化ナトリウム＋５％メタノール）λ
ｍａｘ　３　０　６　ｎｍ　（ξ９０００）；Ｉ　Ｈ　
ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１　０．２　（　ｂｒ
　ｍ，　１Ｈ，ＮＨ），７−８４　（　ｄ．　　Ｉ　Ｈ
．　　Ｊ＝７　Ｈｚ，ビリジｙＨ−６）．７．５　−　
７−２　（　ｍ，　　５　Ｈ，　　Ａｒ＋ビリジｙＨ−
７），６−０　３　（　ｓ．　　２Ｈ．ＣＨ２）．５−
１　３　（　ｂｒ，ｓ．　３Ｈ，ＣＨ３）。

例　　２４−（シクロゾロビルアミノ＞−１−（２−７ルオロペ
ンゾル）−１Ｈ−１　．２．３−トリアゾロ〔４，５−
ｃ）ピリジンの製造この化合物は例１の方法と同様の方法で、例ＩＣにおい
て、メチルアミノの代シにシクロゾロビルアミンを使用
し、製造する。ＥｂＯＨ中の遊離塩基から＠ＨＣＩによ
り沈殿させる。収率＝７２％、融点＝２４５−２４７℃
。ＵＶ　：　（　０．Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ　）λｍａｘ　２
　８　５　（ξ１３８００）；（ｐ｝１７緩衝剤）λｍ
ａｘ　６０　０　（　ξ９４００）；　　（０．ＩＮＮ
ａＯＨ）λｍａｘ　５　０　６　（　ξ１００００）。

例　　６４−（エチルアミノ）−１−（２−フルオロペンジル）
−１Ｈ−１．２．３−トリアゾｃ−（４，５一〇〕ピリ
ジンの製造この化合物は、例１の方法と同様の方法で、例１Ｃにお
いて、メチルアミノの代りにエチルアミンを使用し、製
造する。この化合物はＥｔ，ＯＨ中の遊離塩基の溶液か
ら＠　ＨＣｔによシ沈殿させる。

収率＝８４％、融点＝２５８−　２６０ｒＩＶ：（　０
．ＩＮＨＣｊ）λｍａｗ　２　８　２−８　ｎｍ　（ξ
１３４００）；（ｐＨ７緩衝液）λｍａｘ３　０　６−
８　（ξ９　４　０　０　）　；　（　０．ＩＮ　Ｎａ
ＯＨ　）λｍａｘ３　０　８．８　（ξ９７００）。

例　４４−（ジメチルアミノ）−１−（２−７ルオロベンジル
）−１Ｈ−１　．２．３−トリアゾロ〔４，５−Ｃ〕ぎ
りジンの製造この化合物は、例１の化合物と同様の方法で、例１Ｃに
おいて、メチルアミノの代クにジメチルアミノを使用し
、製造する。この化合物はグロパンー２−オールから再
結晶させる。

収率＝６９％、融点＝２４８−２５２°ｔＪＶ　：　（
　０．１Ｎ　Ｈ（Ｊ．　）λｍａｘ　２　８　９−６　
（ξ１　５２００）；　（ｐ｝ｌ７緩衝液）λｍａｘ　
３　１　８−０　（ξ１０６００）；（　０．Ｉ　Ｎ　
ＮａＯＨ　）λｍａｘ　５　１　８．０　（ξ１１９０
０）。

例　　５１−（２．６−ジンルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１Ｈ−１．２．３１リアゾロＣ　４　，　５　
−　’ｃ　）ピリジンの製造Ａ．４−〔（２．６−ジフ
ルオロベンジル）アミノ〕−６−二トロピリジンの製造この化合物は例１（Ａ）と同様の方法であるが、２−フ
ルオロベンジルアミンの代シに、２．６−ゾフルオロベ
ンゾル（　Ａｌｄｒｉｃｈ製）を使用する。

Ｂ．　　５−アミノ−２−クロロー４−Ｃ（２，６−ジ
７ルオロベンジル）アミン〕ピリジンの製造方法：温度
計、還流コンデンサー　窒素導入口および機緘的攪拌機
を備えた、三ツ頚の５１７２スコに、４−Ｃ（２，６−
ジ７ルオロベンジル）アミノ〕−６一二トロｔリジンお
よび濃塩酸を装入する。この溶液を水蒸気浴上において
、９０°に加熱し、次いで塩化弟一スズを少しづつ加え
る。１）＼ｔの懸濁液を９０゛Ｃで１．５時間加熱した
後に、コンデンサーを蒸貿装置と取シ替え、１００朋Ｈ
ｇにおける蒸留によシＨ２０約１．５１を除去する。２
）残留する懸濁液を水浴中で冷却させ、次いで譲水酸化
アンモニウムによシー７に中性にする。ペースト状固形
物を濾別し、次いでデツフナーロートにおいて、一夜に
わたシ乾燥させる。まだ湿っている固形物を、機械的攪
拌機および還流コン・？冫サーを備えた、１２ＪＪ７：
７スコに移し、酢酸エチルを装入する。急速に攪拌しな
がら、この？と濁液を水蒸気浴上で３．５時間、加熱還
流させ、僅か忙冷却させ、正の窒素王を使用して濾過し
、次いで濾液を減圧で濃縮する。生成する油性固形物全
エチルエーテル中でスラリーにし、固形物を強取し．１
次いでデツフナーロート上で、一夜にわたシ乾燥させ、
３−アミノ−２−クロ０−４−（（２．６？ゾノルオ口
ベンゾル）アミノ〕ピリジン１２６９　（　８　３．１
％）を得る。’ｒＬＣ’　（シリカデル，ＥｔＯＡｅ　
／エーテ／Ｌ’．１　：　１　）Ｒｙ０．７ｉ　；融点
＝２２１−２２５℃；　Ｉ　Ｈ　ＮＭＲ　（ｐＭｓｏ−
ｄ６，）δ，Ｊ＝５−Ｉ　Ｈｚ　ｌ　２　Ｈｅ　ＣＨ２
）　ｔ　４８　４　（　Ｓ　ｅ　　２　Ｈｅ　ＮＨ２）
　＋６−（）　　６　　（　　　し　，　　　Ｊ＝５．
１，Ｈｚ，　　Ｉ　　Ｈ．ＮＨ　　）−６−５　　４（
　ｄ，Ｊ＝５−４Ｈｚ，Ｉ　Ｈ，Ｃ−５Ｈ）．７−０　
１　−７．６　５　（　ｍ，　　６Ｈ，　　ｃ　−　３
′Ｈｅｃ−４’Ｈ，ｃ−５’Ｈ）ａ７．４　４　（　ｄ
，　Ｊ＝５．３Ｉ｛Ｚ．Ｉ　Ｈ，　Ｃ−５Ｉ｛）；元素
分析：計算値：　ｃ．　５５．４５　；　Ｈ．　３．７
４　；　Ｎ．　１５．５８；Ｃ／．　１５．１５；　Ｆ
　，　１４．０８　；実測値二Ｃ　．　５３．６０　；
１ｉ．　５．６９　；　Ｎ．　１５，５１　；　ｃＪ．
＊　１３．０９　；　ｙ’．　１４．１２。

１）　　ＳｎＣｔ２・２Ｈ２０を添加すると、多量のガ
スの発生が起きる。

２）　　Ｈ２０は室内減圧（ｈｏｕｓｅ　ｖδｃｕｕｍ
）の下に注意深く留去する。４ｉ１撃が数回訃きる。

ｃノ．ｉ−（２．６−ジ７ルオロベンジル）−４一（ノ
｛チルアミノ）−１Ｈ−１．２．３−トリア・，・′゛
′■ｏ〔４，５−ｃｌピリジン塩酸塩の製造方法二機械
攪拌機、コンデンサーおよび温度計を備エタ。５・ぶフ
ラスコに、ｄ塩酸（１６０ｍ／）、Ｉ　Ｎ塩ｍ（　４　
３　Ｑｍ４　）および無水エタノール（１２３０ｍ／）
を装入する。この溶液を水浴中で５℃に冷却させ、６−
アミノ−２−クロロし２．６−ゾ７ルオロベンジル）ア
ミノ〕ピリゾンｔ少しづつ加え、次いで硝酸ナトｌ）ウ
ム？添加すめ。

５°Ｃで６５分間攪拌した後に、メチルアミノ水浴′ｏ
．金加え、この溶液を６０分間、加熱還流させる。

仁の反応混合物を冷蔵庫内で一夜にわたク冷却させ、沈
殿した固形物を《（門別し、氷水で洗浄し、欠いでブ゛
ツフナーロート上で一夜にわたり乾燥させ、標題の化合
物を定董的収率で、遊離塩基として得る。

機械攪拌機、コンデンサーおよび温度計を備えた、２−
ｅフラスコに、無水エタノール（１．ＯＡ）を装入し、
次いで加熱還流させる。加熱マントルを取り除いた後に
、上記遊離塩基をＩＭ１つに加え、次いで譲塩＊（３Ｃ
ｌｍｌ）を加える。土成する懸濁液と水浴中で６時間、
冷却させ、固形物を濾別し、冷いエタノール（３００ｍ
）で洗浮叫７．、次いで減Ｄｌｉ−ゾン内におい゛（，
５０℃で一夜にわたシ乾ＳＸ’！８せ、１−（２，６−
ゾフルオロベンゾル）一Ａ・・（メチルアミノ）ＩＨ−
１．２．３−トリアゾロ［：４，５−ｃ〕ピリジン塩散
塩６５ｇ（６７１ｋ得る。ＴＬＣ’　（　シリｈｃル、
Ｅｔ．ＯＡｃ　：ＥＬ２０　，　１　：１　）　Ｒｆ＝
Ｏ−４　９　ｐ融点＝２９７−２　９　８　’Ｃ　ｔ　
Ｉ　Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ４）δ＝５．ＣＪ７（
Ｂ．ろＨ　，ＣＨ３）　−　５Ｖ　５　（　ｓ　−　　
２　Ｈ　＋　ＣＨａ）　７．０　４　（　ｄ−、Ｌ′：
６　−　６　　Ｈｚ　ｅ　　Ｉ　　Ｈ　＊　Ｃ　−　７
　Ｈ　）　，、　７．１　　９　　（　　ｂ．　　２Ｈ
．　　Ｃ’５’Ｈ．　Ｃ−５’Ｈ）．　７．５　１　（
　ｍ，　Ｉ　Ｈ，　ｃ−　４’Ｈ）。

；’８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ．２Ｈ，Ｃ−６Ｈ）．８
．８８（８，（広い）．　　Ｉ　Ｈ，　　ＮＨ）。

九〇ズイ分析二計算値’　Ｃ　ｅ　ＤＯ。０９　；　Ｈ
．　．’ｌ．８８　；Ｎ。゛２２．４７　；　ｃｘ．　
１１．３７　；　Ｆ　．　１２．１９　，実測値二〇，
！・）ｔｌ．１１　；　Ｈ．　３．９０　；　Ｎ，２２
．４２　；　（Ｊ．　１１．４５　；Ｆ　＝　１２６０
８　ｏび・ｊ；６Ａ、４−アミノ−１−（２，６−ゾフルオロベンシ２゛
ル）−１Ｈ−１．２．３・−１・リアゾレ〔４，５　−
　ｃ　）ピリジン塩醒１二〇製造力法：温度，計および
機械攪拌機τ備えた、６沼フラｘコに、譲塩酸（１４［
］ｒＩＬｌ）、１Ｎ塩酸（６８０ＷＬｔつおよび無水エ
タノール（１．１０．．ｇ）を装入し、水浴中で５°Ｋ
冷却させる。５−アミノ−２−クロ’−４−４（２．６
−ゾ７ルオ口ベンジル）アミン〕ピリジン（例５から）
を加え、次いで硝酸ナトリウムを加える。この溶液を５
゜Ｃで６５分間、攪拌し、水酸化アンモニウムを加えて
、一を９にし、次いでこの浴液をクロロホルム（．２Ｘ
１．０口沼）で抽出する。有機抽出液を集め、乾諌させ
（硫酸ナトリクム）、次いで濃縮し、４−クロロ−ｉ−
（２．６−ジフルオロベンジル）−　１Ｈ−１．２．３
−トリアゾロ（４，５−ｃ〕ピリジンを定世的収率で薄
いピンク色の固形物として得る。

この生成物は、後続の反応に対して充分に純粋であった
．Ｉ　Ｈ　Ｎ）ｖｆＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）δ６．１　
０　（　ｓ．２Ｈ．Ｃ’Ｈｚ）　２７．１０　−　７４
　５　（　ｍ，　５　Ｈ，　Ｃ−　Ｅｒ’Ｈ　−　Ｃ　
−　４’Ｈ，Ｃ−５’Ｈ）．　　７．９５（ｄ，　　Ｊ
＝５−９Ｈｚ．ＩＨ，　　Ｃ−フＨ　）．８．４　．５
（ｄ，　Ｊ＝５−９　Ｈｚ，　’，　Ｈ，　Ｃ−　６Ｈ
　）。

単離し２た、上記固形物金アンモニア飽和したエタノー
ル（２．００ｆｆｌ）中に溶解し、ほぼ等量に２つに分
け、２個の２２ガラス裏打したボ７ぺに注ぎ入れる。こ
れらのボンペｔ−１２０℃に４時間加熱し−１）冷却さ
せ、次いで固形物を濾別し、４一アミノー１−（２，６
−ジフルオロベンジル）−ＩＨ−１．２．３−　トリア
ゾロ〔４，５−ε〕ぎりジンを遊離塩基として、９５％
の収率で生成する。コンデンサーを備えた、２Ｊフラス
コにこの遊離塩基および２−メトキシエタノール（１・
０−ｅ）を装入し、この懸濁液を１０５°Ｃに加熱し、
溶液金得る。この溶液に、濃塩酸（４００ｍ／）全コン
デンサーから注意して加え、２）次いで冷却させ、白色
固形物を濾別し、４−アミノ−１−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−１Ｈ−１．２．３−トリアゾロ〔４，５
−Ｃ〕ピリジン埴酸塩５５９（８０％）全得る。ＴＬＣ
　（　シリカデ”　ｅ　Ｅ’ＯＡｃ　：Ｅｂ２０．　１
　：　１　）Ｒｆ＝０．１　０．融点＝２８３−２８５
°Ｃ：Ｉ　Ｈ　ＮＭＲ　（　ＤＭＳＯ　−　ｄ　６　）
δ６−０　４　（　ｓ，　２　Ｈ，　ＣＨ２）　−７．
１　７（ｍ．　２Ｈ．Ｃ−３’Ｈ，Ｃ−５’Ｈ　）．７
．３　５　（　ｃＬＪ　＝７．１　Ｈｚ，　ＩＨ，　Ｃ
−　７Ｈ）−　７．５　３　（　ｍｅ　　Ｉ　Ｈ−　Ｃ
−４’Ｈ　）．　　７．９６Ｃ　ｄ，　　Ｊ＝７．Ｉ　
ＨＺ　．　ＩＨ−　Ｃ６Ｈ）．９．２　−　１　０．０
　（広いシングレット、２Ｈ，ＮＨ２）。

元素分析：計算値：　ｃ，　４８．４１　；　Ｈ．　３
．３９　；Ｎ　．　２５．５３；　（Ｊ．　１１　．９
１　；　Ｆ　．　１２．７６。実測値：ｃ．４８．４３
　；　Ｈ．３．４１　　；　　Ｎ．２３．４７　；Ｃｌ
．　１１．９３　；Ｆ　，１２．７８。

１）圧力はこの反応で−１　２　０　ｐｓｉであること
が測定された。

２）この溶液は塩酸ｔ−添加すると、爆発的に遠流しは
じめた。

例　　７１−（２．５−ジフルオロペンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１Ｈ−１．２．３−　トリアゾロ（４　，　５
−　Ｃ　］ピリジンの製造Ａ．４−（（２．５−ジ７ル
オロベンジル）アミノ〕−３一二トロぎりジンの製造この化合物は例１人と同様の方法によるが、２ーフルオ
ロベンジルアミンの代りに、２．５−ゾ７ルオロペンジ
ルアミン（　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｗ　）　全使用して、製
造する。

Ｂ．　　３−アミノ−２−クロロー４−Ｃ（２，５−ジ
フルオロペンシル）アミン〕ピリジンの製造この化合物
は例１Ｂの化合物の場合と同様の方法によるが、４−（
（２−フルオロペンゾル）アミン〕−６−二トロピリジ
ンの代りに、例７Ａの標題の化合物全使用し、装造する
。

Ｃ．１−（２，５−ジ７ルオロベンジル）−４−（メチ
ルアミノ）−　１Ｈ−　１　．２．３−　トリアゾロ〔
４，５−Ｃ〕ぎリジンの製造この化合物は、出発物質として、メチルアミノおよび６
−アミノ−２−クロロー４−（（２．５−ジフルオ口ペ
ンジル）アミノ〕ピリジンを使用し、例１Ｃの化合物の
場合と同様の方法で製造する。遊離塩基のＥ　ｔ．ＯＨ
溶液から＠　ＨＣｊを使用し、沈般させる。

収率＝８８％、融点＝２７６〜２７８°０ＵＶ　：　（
０．１　Ｎ　Ｈ（Ｊ　）λｍａｘ　２　７　５−６　（
ξ１５０００）；（ｐ｝｛７緩衝液）λｗａｘ　２　７
　５．２　（ξ．１５８００）λｍａｘ３　０　４．８
　（　ξ９　１　００）　；　　（０−ＩＮＮａＯＨ）
λｍａｘ２　７　５．２　（　ξ５７００）λｍａｘ　
３　０　８．４　（ξ８８００）．例　　８１−ベンジル−４−（メチルアミ／）−１Ｈ−１．２．
３−トリアゾ口し４．５−ｃ：］♂リジンの製造Ａ．４−（ペンジルアミノ）−６−二トロピリジンの製
造この化合物は例１Ａと同様の方法によるが、２ーフルオ
ロベンジルアミンの代りに、ベンジルアミン（　Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　製）を使用し、製造する。

Ｂ．　　３−アミノ−２−クロロー４−（ペンジルアミ
ノ〕ピリジンの製造この化合物は化合物１Ｃの場合と同様の方法によ，ｌＥ
、４−（２−７ルオロペンジル）アミンー３一二トロぎ
りジンの代シに、例８Ａの標題の化合物を使用する。

ｃ．　　１−べ冫ジルー４−（メチルアミノ）　−　ｉ
　Ｈ−１．２，３−トリアゾロ［４，５−Ｃ〕ピリジン
の製造この化合物は、出発物質としてメチルアミノおよび３−
アミノ−２−クロロー４−Ｃ（ベンゾルアミノ）〕ピリ
ジンを使用し、例１Ｃの化合物の場合と同様の方法で候
造する。生成物は水から譲塩酸を使用し、書結晶させる
。収率＝６９％、融点＝２６９−２７３　°　　　ＵＶ
　　二　（　　０−Ｉ　　Ｎ　　Ｈｃｔ　　）　　λｍ
ａｘ２　８　０．０　（ξ１　０９００）；（ｐＦ｛７
緩衝ｉ）λｍａｘ３　０　２．８　（ξ７　４　０　０
　）　；　（　０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ　）λｍａｘ３０
　６．４　（ξ８０００）。

レリ　　９６−ニトロ−４−（（２，６−ゾ７ルオロベンジル）ア
ミノ〕ピリジンの製造反応：少しづつ加える尤）この二相混合物【さらに１０分間攪
拌し、３−ｅ分離ロートに移し、有磯相金分離する。水
性部分は塩化メチレン（８００ｆｆｉ／）で抽出する。

■愼抽出液を染め、祇圧で一裾乾燥し、遊離塩基を黄褐
色固形物として生成する（１７５Ｆ，１０４％）。この
生成物はさらに梢製することなく使用する。

還流コンデンサー　磁気攪拌機および窒素棉入口′Ｊｃ
備えた、一ツ頚３２フラスコに、新しく装造した４−エ
トキシ−３−ニトロピリジン、２，６ージンルオロベン
ジルアミン２）および無水エタノール（１．９Ｊ３）を
装入する。このｄ液全２０時間加熱還流させ、僅かに冷
却し、三角フラスコｖＣｆ］：ぎ入れ、次いで一夜にわ
１こ勺冷蔵する。生成する方法：｛１べ気攪拌機全備えた、２−ｅ三角フラスコに、水ｈ
タ化ナトリウムおよび塩化，メチレン（８００ｍ／）を
装入する。急速に攪拌しながら、４−エトキン−う一二
ト口ピリゾン塩酸塩を１０分間にわたク、６−ニトロ−
４−（２，６−ジフルオ口ベンジル）アミン〕ピリジン
２　３　４　ｇ（　８　８．４係）を得る。

ＴＬＣ　（シリカデル、ＥシＯＡＣ　／ヘキナン、１：
１）Ｒｆ＝帆６１；融点＝１４８−１４９℃ｒ　Ｉ　Ｈ
　Ｎ’ｈｆ’Ｒ（　１’）ＭＳＯ−　ｄ６　）　　δ　
５．７４　　（ｄ，　　Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２
），７−０　　１　　（　　ｄ，　　Ｊ＝６．６Ｈｚ．
ＩＨ，Ｃ−５Ｈ）．７．１　４　（　ｍ，　２Ｈ．　　
Ｃ−　３’Ｈｊ？よびｃ　−　５’　Ｈ　）．７．４　
４（　ｍ，　　１　Ｈ．　　Ｃ−　４’Ｈ），８−５２
　（　ｄ．Ｊ＝６−２Ｈｚ，Ｉ　Ｈ，　　Ｃ−６Ｈ），
　Ｂ．６　　５（　　Ｌ，　　Ｊ＝６．ＯＨＺ，１Ｂ，
　　ＮＨ　　）ｐよび９．０３（Ｓ．ＩＨ，Ｃ−２Ｈ）
。元素分析：１，１算値：　ｃ’．５４．３５　；　Ｈ
．３．４２　；　Ｎ．１５．８４　；　Ｆ，１４−３５
　；実測値：　ｃ，　５４．４０　；　Ｈ．　３．４４
　；　Ｎ．　１５．８５　；Ｆ．１４．２１。

１）４−エドキンー６−ニトロピリジン塩酸塩ハ、Ｅ．
Ｒ．Ｌａｖａｇτｘｉｏ等により文献に記載されたとお
りにして装造する［　Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
Ｃｈｅｍ．１９８６、２３．６６９頁］。この化合物は
塩酸塩としてさらに安定であり、使用の直前に中和した
。

２）２．６−ジフルオロベンジルアミンは市販さＪ１て
いるが、２．６−ゾ７ルオ口ベンデニトリルのＢＨ３・
ＴＨＦ還元により製造された。この生成物はｌ　Ｈ−　
ＮＭＲによυ、ゴープタノール２６％（ｔ被）を含有し
ており、これは使用される２，６ージフルオロベンゾル
アミンの五に影書する，例１０４−（シクロゾロビルアミノ）−１−（２．６＝ゾフル
オロベンジル）−　７Ｈ−　１．２．３−トリアゾロ［
４，５−Ｃ’ｌピリジンの製造この化合物は、ｒｌＪ　
５　Ｃにふ・い−Ｃ１メチルアミノの代シに、ンクログ
ロビルアミン金使用し、例５の方法と同様の方法で製造
する。生成物は遊離塩基から、Ｅｔ，ＯＨ中で譲塩酸に
より沈殿させる。収率＝７０チ。融点＝＞２６０°Ｃ（
分解）。ＴＪＶ二（　０−Ｉ　Ｎ　Ｈｃｚ　）λｍａｘ
　２　８　６　（ξ１４２００）；（一７緩衝液）λｍ
ａｘ　５　０　６　（ξ９９００）；（　［１．１Ｎ　
ＮａＯＨ　）λｍａｘ　３　０　９　（ξ１口０００）
。

薬理学的活性本発明のいくつかの化合物の抗けいれん活性？標準最高
電気ショック試験（ＭＥＳ）によシ測定した。

この方法はＬ．Ａ．ＷｏｏｄｂｕｒｙおよびＶ．Ｄ．　
Ｄａｕｅｎｐｏｒｔ，によシ、Ａｒｃｈ．　Ｉｎｌ，．
　Ｐｈａｒｍａ．ｃｏｄｙｎ　．，　　１　９　５　２
、９２、９７頁に記載されている。

ＨＣｉＨＣｔＨＣＩＨＣｔＨＣｊＨＣ７ＨＣｔＨＣＩＨＣｔ製剤例Ｉ．製剤化合物トウモロコシデンゾンボリビニルビロリドンステアリン酸ステアリン酸マグネシウム乳糖化合物を倣粉砕し、４．５４．８８．６６．６７．８６．３５．０７．８４．１４．４６。６１０．６６．６５．３６．７４，６８．９８．１２５ｍ９４５ｍ９６ダ１２１ｎ９２ｒｎ９全量を３００ｒｎ９にする鎗粉末状賦形剤の乳糖およびトウモロコシデンゾンと緊密に混合する。この粉末を、
梢製氷および変性アルコールに溶解したポリビニルビロ
リドンの躊液で湿らせ、順粒を形成する。この顆粒を乾
燥させ、粉末状ステアリン岐ｐよびステアリン酸マグネ
シウムと混合する。この配合物を、それぞれが約３００
Ｉｎ９の重ｔを有する錠剤に圧縮する。

…．カプセル活性成分　　　　　　　　　　　２５ＷＩ９トウモロコ
シデンゾン　　　　　　　　　４５ｍ９ステアリン酸　
　　　　　　　　１２〜乳糖　　　　　　　　　　　　
　　　全量を３［１０１ダに丁る漬微粉砕した活性成分
を粉末状賦形剤の乳糖およヒトウモロコシデンゾン、な
らびにステアリン酸と混合し、硬質ゼラチンカプセルに
充填する。

Ｌ坐薬活性成分　　　　　　　　　　　２５ｒｎ９カカオ脂　
　　　　　　　　１９７５ｍｌカカオ脂を加熱溶融し、
ここに活性成分を、充分に混和しながら分散させる。こ
の塊状物を次いで、それぞれが約２．０に成形する。

■二注射剤活性成分塩化ナトリウム保存剤注射用水００叩の３４：−ｆを有する坐薬０．９％０．１％全ｔを２〜３ｍ／にする量活性成分、塩化ナトリウムかよび保存剤を注射用水の一
部分に溶解する。このｄ液のｐＨを塩酸または水酸化ナ
トリウムで調整する。注射用水を最終容積まで加え、こ
の溶液を充分に混合する。この溶液を０．２２マイクロ
メーター膜フィルターに通す濾過によシ殺菌し、無閑条
件の下に、無菌容器に充填する。

■＝シロップ剤活性成分グリセリンシヨ糖１５ダ３５００雫風味付与剤　　　　　　　　　適量有色剤　　　　　　　　　　　　適讐保存剤　　　　　　　　　　　０．１係精製水　　　　
　　　　　　　　全社全５ｔｎｌにする童活注成分およ
びショ砧ｒグリセリン２よび梢製水の一部分に浴解する
。熱い梢製氷の別の一部分に保存剤金躊解し、次いで着
色剤を加え、溶解させる。これら２種の溶液を混和し、
冷却させ、次いで風味付与剤を加える。！＃裏水を最終
容積まで加える。生成するシロップは充分に混和する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なつてい
てもよく、水素、Ｃ＿１＿〜＿４直鎖状アルキル、Ｃ＿
３＿〜＿４分枝鎖状アルキル、シクロＣ＿３＿〜＿４ア
ルキルまたはシクロプロピルメチルから選ばれ、そして
Ｒ＿３は、水素、ハロまたはジハロであり、そしてｎは
１または２の正数である）で示される化合物またはその塩。
（２）Ｒ＿３がフルオロであり、そしてｎが１または２
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
（３）Ｒ＿３が２−フルオロ、３−フルオロ、４−フル
オロ、２，６−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，
４−ジフルオロ、３，４−ジフルオロおよび３，５−ジ
フルオロから選ばれる、請求項１または２に記載の化合
物またはその塩。
（４）１−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジン、４−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−フルオロペ
ンシル）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５
−ｃ〕ピリジン、４−（エチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）
−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｃ）ピ
リジン、４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル
）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジン、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジン、４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１
￥Ｈ￥−１，２，６−トリアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン、１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジン、１−ベンジル−４−（メチルアミノ）−１￥Ｈ￥−１，
２，３−トリアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン。
（５）１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（メ
チルアミノ）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４
，５−ｃ〕ピリジン。
（６）４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンジル
）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジン。
（７）請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の化合
物またはその塩を、医薬的に許容される担体と混合して
含有する医薬組成物。
（８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なつてい
てもよく、水素、Ｃ＿１＿〜＿４直鎖状アルキル、Ｃ＿
３＿〜＿４分枝鎖状アルキル、シクロＣ＿３＿〜＿４ア
ルキルまたはシクロプロピルメチルから選ばれ、そして
Ｒ＿３は、水素、ハロまたはジハロであり、そしてｎは
１〜２の正数である）で示される化合物の製造方法であつて、式ＨＮＲ＿１Ｒ
＿２で示されるアミンを式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される化合物（上記各式において、Ｒ＿１、Ｒ＿２
、Ｒ＿３およびｎは上記定義のとおりであり、そしてＸ
は脱離性基である）と反応させることを特徴とする製造方法。
（９）１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（メ
チルアミノ）−１￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４
，５−ｃ〕ピリジンを製造するための、請求項８に記載
の方法。
（１０）４−アミノ−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−Ｉ￥Ｈ￥−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｃ
〕ピリジンを製造するための、請求項８に記載の方法。
（１１）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘは脱離性基であり、Ｒ＿３は水素、ハロまた
はジハロであり、そしてｎは１〜２の正数である）で示される化合物またはその塩。
（１２）Ｘがハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿
６＿〜＿１＿０アリールチオ、Ｃ＿７〜＿１＿２アラル
キルチオ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、フェニル、ベンジ
ル、フエニルエチル、ナフチルメチル、あるいは置換さ
れているスルホニルまたはスルフィニルである、請求項
１１に記載の化合物またはその塩。
（１３）Ｘがハロである、請求項１１または１２に記載
の化合物またはその塩。
（１４）Ｘがクロロである、請求項１１〜１４のいずれ
か１項に記載の化合物またはその塩。