PT93822B

PT93822B - Processo para a preparacao de derivados de piridina

Info

Publication number: PT93822B
Application number: PT93822A
Authority: PT
Inventors: James Leroy Kelley
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1996-09-30
Also published as: HU902502D0; DK0399653T3; ZA903021B; IL94150A0; CA2015047A1; DD293823A5; DE69013396T2; EP0399653B1; AU5372290A; CY2003B1; PH27118A; IE901409L; GB8909136D0; PT93822A; LV5780A4; JPH02292286A; LV5780B4; NZ233404A; ATE113046T1; KR0183972B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO ^NQ 93 822

NOME: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE PIRIDINA

INVENTORES: James Leroy Kelley

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido, apresentado em 21 de Abril de 1989, o N². 8909136.7.

sob

de invenção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 160 Euston Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inventor: James Leroy Kelley, residente nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIDINA

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos derivados de piridina, particularmente derivados de triazol-piridina, as composiçoes farmacêuticas que os contêem e aos métodos para a sua preparaçao e também a sua utilização em medicina e aos metódos para o tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como a epilepsia dos mamíferos.

pedido de patente Europeia

Ν^θ. 85302321.6 publicado sob o N^s . 157637 descreve uma classe de 6-amino-9-(fluorobenzil)-9H-purina possuidoras de actividade anti-convulsiva. Todavia, estes compostos aos serem administrados aos seres humanos provocam vómitos e náuseas e em consequência sao inadequados para utilização como fármaco anti-epilêptico. Os análogos destes compostos, designadamente as 3-deazapurinas possuem actividades anti-convulsivas (J. Heterocyclic Chem, 25 , 1255 (1988)), mas verificou-se que eram mais tóxicos.

pedido de patente Europeira

N^s. 8810212.6, publicado sob o N^s. 0288431, descreve uma classe d e 3 H - l,2,3-triazolo£4,5-d3 -pirimidinas como agentes anti-convulsivos putativos.

A epilepsia é ums designação colectiva para um grupo de doenças crónicas do sistema nervoso central que têm em comum a ocorrência súbita e transitória de epi-sódios (sezões) relacionados com fenomenos anormais de origem motora (convulsões), sensorial, autonômica ou psíquica. As sezões encontram quase sempre correlacionadas com a actividade eléctrica anormal do cérebro.

Estima-se que a incidência da epilepsia atinja aproximadamente 1% da populaçao mundial total. Existe uma proporção bastante maior (10-20%) que nao é controlada adequadamente pelas terapias correntemente disponíveis; esses pacientes sao considerados refractários. Os fármacos existentes e correntemente disponíveis para utilização médica estão sujeitos a uma utilização bastante limitada e possuem também um grande numero de efeitos secundários. Em consequência torna-se claramente evidente a necessidade de pesquisa de novos farmacos anti-epilépticos.

De acordo com a presente invenção descobriu-se agora supreendentemente que existe uma série de novas triazolo-piridinas que possuem poderosa actividade anti-convulsi va .

Em consequência, de acordo um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se compostos de fórmula geral I.

ou um seu sal,

2 ’’ em que os radicais R e R podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados entre hidrogénio, alquilo(C^-C^) de cadeia linear ou alquilo(C^-C^) de cadeia ramificada ou ciclo-alquilo (Cg-C^) ou ciclo-propil-metilo; e o radial R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo di-halogeneo, e n representa um inteiro 1 ou 2.

Os composto e sais correspondentes 3 particularmente preferidos sao aqueles em que o radical R representa um átomo de fluor; mais particularmente preferidos sao os compostos em que o radical R e seleccionado entre grupos 2-fluoro; 3-fluoro; 4-fluoro; 2,6-difluoro; 2,5-difluoro; 2,4-difluoro; 2,3-difluoro; 3,4-difluoro e 3,5-difluoro.

Os composto indicados a seguir e os seus sais sao particularmente preferido:

l-(2-fluoro-benzil)-4-(metil-amino) - 1_H -1,2-3-triazoloQ+,5-c~| piridina;

4-(ciclo-propil-amino)-1-(2-fluoro-benzil) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-ç] -piridina;

4-(etil-amino)-l-(2-fluoro-benzil.) -1H-1 ,2,3-triazolo (~4,5 -c] piridina;

- ( d i m e t i 1 - am i η o ) -1 - ( 2 - f 1 u o r o - b e η z i 1) -1 lí -1,2,3 -1 r i a ζ o 1 o [^4,5 -cl piridina ;

l-(2,6-iifluoro-benzil)-4-(metil-amino;-1H-1,2,3-triazolo [4,5 - cl - pr idina ;

4-aminc-1-(2,6-difiuoro--benzil ) --1H--1,2-3-triazolo[4,5-cl piridina;

l-(2,5-difluoro-benzil)-4-( met il-amino) -llí-l ,2-3-triazolo £4,5 - cl - piridina;

1-benzi1-4-( metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-cl piridina.

Dois destes compostos, designadamente l-(2,6-difluoro-benzil) - 4-(metil-amino)-1H-1,2,3-triazolo [λ ,5-clpiridina e 4-amino-l-(2,6-difluoro-benzil)-1H-1,2,3-triazolor4,5-cl piridina sao particularmente preferidos e constituem poderosos agentes anti-convulsivos e nem eméticos.

Os sais por adiçao de ácidos adequados dos compostos de fórmula geral I englobam os que são formados tanto com ácidos orgânicos como com ácidos inorgânicos. Esses

sais por adição do ácido deverão ser farmaceuticamente aceitáveis.

Deste modo, os sais preferenciais englobam os que sao formados com ácidos halogení-dricos, por exemplo um ácido clorídrico aquoso, e os ácidos sulfúrico, cítrico, isotiónico, tartárico, fosfórico, láctico, piruvico, acético, succínico, oxálico, fumárico, maleico, lactobionico, oxalo-acético, metano-sulfónico, p-tolueno-sul-fonico e benzeno-sulf onico.

Proporciona-se também a primeira utilização médica dos novos compostos da presente invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal como anteriormente defenidos. Essa utilização visará preferencialmente o tratamento de doença do SNS (sistema nervoso central) e em particular da epilepsia nos seres humanos. Os compostos da presente invenção possuem actividade semelhante ã da fenitoina e sao particularmente úteis para tratamento de epilepsia (grande mal) tónica-clonica generalizada primeira. De acordo com outros dos seus aspectos a presente invençaoproporciona formulações farmacêuticas que incorporam um composto da presente invenção misturados com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis presentes nas composiçoes da invenção sao materiais recomendados para os objectivos de administraçao do medicamento.

Esses materiais podem ser liquidos ou solidos, devendo ser inertes ou aceitáveis em medicina e devem ser compatíveis com os ingredientes activos.

Essas composiçoes farmacêuticas podem ser administradas vantajosamente por via oral, mas também podem ser administradas por via parenteral, utilizadas pelos supositorios ou aplicadas tópicamente como um unguento, creme ou po. Dá-se preferência a administraçao oral e parenteral das composiçoes.

Para administraçao oral os pós finos ou grânulos conterão diluentes, dispersantes e/ou agentes tensio-activos, e podem ser incorporados numa bebida, em água

ou num xarope, em cápsulas ou em saquinhos e no estado seco ou numa suspensão nao aquosa na qual se incorpora também agentes de suspensão, ou numa suspensão em água ou em xarope. Sempre que desejar ou necessário é possível incorporar agentes aromatizantes, conservantes, agentes de suspensão, dispersantes ou emulsionantes.

Para efeitos de administraçao parenteral os compostos podem ser apresentados em soluçoes aquosas injectaveis esterilizadas as quais podem conter anti-oxidantes ou tampões.

Conforme referido antes, podem administrar-se a base livre ou um seu sal na forma pura dissociada de outros derivados, preferindo-se como veiculo nesse caso uma cápsula ou um saquinho.

Em alternativa pode apresentar-se o composto activo numa forma pura correspondente a uma dosagem eficaz unitária, por exemplo, comprimido numa pastilha ou semelhante .

Os outros compostos que é possivel incorporar sao, por exemplo, os ingredientes inertes sob o ponto de vista medico, por exemplo, os diluentes sólidos e líquidos tais comlo a lactose, o amido ou o sulfato de cálcio para as pastilhas ou cápsulas; o azeite ou o oleato de etilo para as cápsulas macias; e a água ou um oleo vegetal para as suspensões ou para as emulsões; agentes lubrificantes tais como o talco ou o estearato de magnésio; agentes gelificantes tais como as argilas coloidais; agentes espessantes tais como a goma alcantira ou o alginato de sódio; e outros ingredientes acessórios terapeuticamente aceitáveis tais como os agentes humectantes, conservantes, tampões e anti-oxidantes que sejam uteis como veículos para essas formulações.

As pastilhas e outras formas de apresentação proporcionadas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de um dos novos compostos definidos antes, sendo essa quantidade eficaz na dosagem correspondente ou eficaz para uma dosagem múltipla daquela, por exemplo,

unidades que contenham entre 5g e 500mg, normalmente entre lOmg e 200mg.

As composiçoes farmacêuticas da presente invenção serão preparadas misturando um composto novo ou um seu sal conforme definido antes, com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Pode misturar-se excipientes farmacêuticos convencionais, conforme fôr necessário.

A presente invenção proporciona um método para o tratamento de doenças de SNS, particularmente a epilepsia nos mamíferos, através da administraçao de uma quantidade terapeuticamente eficaz nao toxica de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou por administraçao de uma composição tal como anteriormente definida.

Preferencialmente o mamífero é o ser humano.

Antes do início do tratamento, o diagnostico devera confirmar, em geral, que o mamífero em questão sofre de ums doença de SNC, particularmente de epilepsia.

Deste modo, de acordo com o aspecto preferencial da presente invenção, proporciona-se um método para o tratamento da epilepsia em seres humanos, o qual consiste em administrar a um ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz nao toxica de um composto de fórmula geral I ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou de uma composição definidas antes.

Conforme anteriormente referido, os compostos de fórmula geral I sao uteis genericamente para o tratamento dessas doenças, fazendo-se a administração ao paciente humano ou animal através de uma via seleccionada entre as vias oral, parenteral (incluindo a subcutânea, intradermal, intramuscular e intravenosa) e rectal.

A quantidade de uma dose eficaz de um composto dependerá de diversos factores incluindo o próprio mamífero sujeito a tratamento (por exemplo, cão, gato ou ser humano), o tipo de epilepsia que se pretende tratar, por exem6

pio, grande mal, sezões focais e convulsões psicomotoras, a gravidade do estado que se pretende tratar a via de administração, e em ultimo instância dependerá do critério do médico assistente. No sentido de permitir a avaliaçao da eficácia e da aceitabilidade de um determinado regime, o medico deve observar as variações do estado geral do paciente a medida que o tratamento progride.

Tal dose eficaz estara geralmente compreendida entre 0,3 e 15mg/Kg de massa do corpo do animal ou do paciente humano, fazendo-se a administraçao três vezes por dia, de preferência no intervalo compreendido entre 0,5 e 7mg/Kg de massa do corpo e mais preferencialmente no intervalo compreendido entre 1 e 2mg/Kg de massa do corpo. Para um ser humano com uma massa media de 70Kg a dose de l,0mg/Kg correspondera a 70mg. Salvo quando especificado de outro modo todas as massas sao calculadas para o cloridrato do composto de formula geral I. para os outros tipos de sais, os números serão corrigidos proporcionalmente. A sose desejada pode ser apresentada preferencialmente subdividida em duas a quatro sub-doses administradas a intervalo apropriados ao longo do dia.

A presente invenção proporciona também um processo para a preparaçao de um composto de fórmula geral I, consistindo esses processo em fazer reagir uma amina HNR^R^ com um composto de fórmula geral II.

grupo removível.

Ê possível preparar os compostos def fórmula geral II fazendo reagir diamino-piridinas apropriadas de fórmula geral III.

Em que X e R^ e n possuem as significações difinidas antes, com nitrito de sodio num ácido halogenidrico aquoso, particularmente em ácido cloridrico aquoso.

Ê possível preparar os compostos de fórmula geral III para halogenaçao redutiva de um composto de fórmula geral IV.

(IV)

Em que o radical e n possuem as significações definidas antes, por exemplo, por tratamento com cloreto estanhoso em ácido cloridrico aquoso concentrado e quente. É possível os compostos de fórmula IV fazendo reagir compostos de fórmula geral V, em que o radical R^ representa o atomo de cloro ou o radical OR em que R representa um grupo alquilo(C,

Com a benzil-amina apropriada.

Ê possível preparar compostos de fórmula geral V a partir de 4-hidroxi-piridina por nitraçao com vapores de ácido nítrico e fazendo reagir a 4-hidroxi-3-nitro-piridina resultante com pentacloreto fosforoso, seguindo-se depois a reacçao com um álcool apropriado.

A reacçao de um composto de fórmula geral II com uma amina mono- ou di-substituida desenvolver-se-á num solvente adequado, de prefência num solvente polar tal como um alcanol(C^-C^), agua ou acetonitrilo. Se for apropriado pode utilizar-se a amina como co-solvente. A reacçao efectuar-se-a exemplo entre a temperatura nao extremas, compreendida por 0 e 180° C, adequadamente compreendidas entre 15 e 120° C e convenientemente à temperatura ambiente. Os grupos removíveis X adequados englobam os átomos de halogéneo ou os grupos alquil(C^-Cg )-tio , ari1(C^-Cθ)-1io, aralquil (Cy-C^^tio po alquilo(C^-C^), fenilo, benzilo, pentil-etilo ou naftil-metilo, sulfonilo substituido ou sulfinilo. Os grupos removíveis preferenciais englobam de preferência o átomo de cloro.

os átomos de halogeneo,

Em alternativa é possivel preparar compostos de fórmula geral II fazendo reagir um composto de fórmula geral VI com um composto de fórmula geral VII (aldrich)

(VI)

XCH

(VII)

Em que os radicais , R₂ , R^ e X possuem as significações definidas antes.

Ê possível preparar as triazolo piridina de fórmula geral VI por um processo idêntico ao da preparaçao dos compostos de formula geral II fazendo reagir um composto de fórmula VIII.

(VIII

Com nitrito de sódio num ácido halogenidrico e correspondente aminaçao com agentes de aminaçao adequados.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a presente invenção e nao devem ser considerados com qualquer limitaçao.

Exemplo 1

A preparaçao de 1-(2-fluoro-benzil)-4-(metil-amino) - 1_H -1 ,2,3-triazolo [>,5-_c] -piridina

A) Preparaçao de 4-[(2 -fluoro-benzil) amino2-3-nitro-piridina

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 4-cloro-3-nitro-piridina(22,19g; 0,140mol), de 2-fluoro-benzil-amina (Aldrich) (16,4g; 0,128mol)

e de água/dioxano (8:3) (220mol). Arrefeceu-se a mistura de reacçao em banho de gelo e gota a gota adicionou-se-lhe trieFormou-se um precipitado e agitou-se a minutos à temperatura proporcionada pelo horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a suspensão com água (330ml). Recolheu-se os solidos, secou-se, dissolveu-se em dicloro-metano e adicionou-se a gel de silica 60. Evaporou-se esta mistura invacuo, num misturador repetido e adiciounou-se o sólido residual a uma coluna (5cm x 25com) de gel de silica 60 humedecida com dicloro-metano/acetato de etilo (5:1). Utilizou-se como eluente da coluna o mesmo solvente, praticando-se a técnica de cromatografia intermitente. Combinou-se as fracções apropriadas e evaporouse in vacuo em evaporador repetido para proporcionar 25,5g (80%) de 4- [(2-f luoro-benzil)amino^J-3-nitropiridina no estado sólido amarelo claro, p.f.=108-109°C; UV (ácido clorídrico aguoso 0,1 N + 5% de metanol), Xmax 231mm (ξ 16600), 268nm (£4200); tampao a pH 7,0 + 5% metanol), ^max 237 nm (£22600), til-amina (107ml). mistura durante 30 15 gelo durante

378	nm	(£5900); (hidróxido	de sódio	0,1	N + 5% de	metanol) ,
Xmax	237	nm (520500), 378 nm	(£5400);	rmn	IH (DMSO-dg	). S 9.05
(s,	IH,	H-2 de piridina) ,	8,89 (t,	IH,	NH), 8.22	(d,lH,J=6
Hz,	H-6	da piridina), 7.4-	-7.1 (m,	4H,	Ar ) , 6.84	(d,lH,J=6

Hz, H-5 da piridina), 4.71 (d,2H,J=6 Hz, CH^).

B) Preparaçao

- £(2-fluoro-benzil)amino2 piridina de

3-amino-2-cloro-4Aqueceu-se à temperatura de 90°C, sob uma atmosfera de azoto, uma solução, agitada mecanicamente, de 4-£(2-fluoro-benzil)aminoj-3-nitro-piridina (12,31g; 49,8mol) em ácido clorídrico aquoso concentrado (118ml). Adicionou-se, em pequenas porçoes, di-hidrato de cloreto estanhoso (55,56g; 246mmol), durante um periodo de 5 minutos (removeu-se o banho de óleo até terminar a reacção). Depois de se manter durante mais 30 minutos à temperatura de 90°C arrefeceu-se a mistura de reacçao, diluiu-se com água (200ml) e evaporou-se in vacuo em evaporador repartido. Diluiu-se o residuo com agua (200ml) e arrefeceu —se em banho de gelo, ao mesmo tempo que se adicionava hidroxido de amonio concentrado para

ajustar o pH para um valor compreendido entre 7 e 8. Efectuou-se a recolha dos sólidos e deixou-se secar ao ar durante a noite. Tratou-se o sólido com acetato de etilo e filtrou-se (12x220ml), lavou-se com água os extratos combinados, secou-se (sulfato de sodio) e evaporou-se in vacuo em evaporador repetido. Combinou-se o resíduo com o produto de uma reacçao separada(12g; 48,5mmol) e dissolveu-se em acetato de etilo. Adicionou-se esta solução a gel de silica 60 e evaporou-se in vacuo em evaporador repetido. Os solidos residuais foram introduzidos numa coluna (5cmx30cm) de gel de silica 60 humecida com acetato de etilo.Utilizou-se como eluente da coluna acetato de etilo praticando-se a técnica de cromatografia intermitente.Combinou-se as fracções apropriadas e evaporou-se in vacuo em evaporador repetido para proporcionar 20,8g (84%)de 3-amino-2-cloro-4-[2-fluoro-benzil)amino] piridina no estado branco,p.f.=185-197°C;UV(ácido clorídrico aquoso 0,1 + 5% de metanol), A max 233 nm(€ 17900), 302nm(é, 14900); (tampao o pH 7,0 + 5% de metanol), λ max 262 nm (·£ 11200)(hidróxido de sódio 0,lN+5% de metanol),λ max 262 nm (4 10700)rmn (Dmso-d^): ó 7.36-7.15(m complexo,5H, Ar +Hde piridina),6.35-6.30(d,ÍH,H-5 da piridina),6.33(sobreposição, ΙΗ,ηΗ), 4.84 (2,2H,NH₂), 4.41 (d,2H,J=5 Hz, CH₂AR).

B(i) Preparaçao alternativa de 3-amino2-cloro-4-Q2-fluoro-benzil]amino-piridina . Aqueceu-se à temperatura de 90°C, sob uma atmosfera de azoto, uma solução, agitada mecanicamente, de 4-{[( 2-f luoro-benzil )amino]-3-nitro-piridina (37,62g; 152,17 mmol)em ácido clorídrico concentrado(400ml). Adicionou-se de-hidrato de cloreto estanhoso (174, 88g; 775,07mmol)em pequenas porçoes durante um periodo de minutos. Quando a reacçao se tornou vigorosa removeu-se o banho de óleo até a reacçao terminar. Decorridos 45 minutos à temperatura de 120°C arrefeceu-se a mistura de reacção, diluiu-se com água (350ml) e evaporou-se in vacuo em evaporador repartido.Diluiu-se o resíduo com água (600ml)arrefeceu-se em banho de gelo e adicionou-se-lhe hidróxido de amónio concentrado (250ml)para se ajustar o pH para um valor entre 7 e 8. recolheu-se o sólido e deixou-se secar ao ar durante a noite. Quebrou—se esse produto solido e preparou—se uma suspensão em acetato de etilo (3 χ 1 l)Manteve-se a suspensão

ao refluxo, variando o tempo de refluxo entre 3,5 horas e 18 horas. Filtrou-se o acetato de etilo e evaporou-se in vacuo para proporcionar 3-amino-2-cloro-[j2-fluoro-benzil) amino] - piridina (27,13g; 71%) no estado sólido e de cor branco-sujo, p.f . =181-187°C. Preparou-se uma amostra analítica utilizando essencialmente o mesmo método da preparaçao e purificou-se por cromatografia em coluna.

C) Preparaçao de cloridrato de l-(2-fluoro-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo - £4,5-cj piridina .

A uma solução de 3-amino-2-cloro-4Q( 2-f luor o-benzil ) amino^J piridina (4,0g; 15,9 mmol) de ácido cloridrieo aquoso IN (40ml), de ácido cloridrieo concentrado (15ml) e de etanol (120ml), arrefecida com gelo, adicionou-se nitrito de sódio (1,31g; 18,9mmol). Agitou-se a solução durante 15 minutos e adicionou-se-lhe uma solução aquosa de metil-amina a 40% (lOOml). Manteve-se a solução ao refluxo com agitaçao durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacçao e recolheu-se o sólido e lavou-se com água. Dissolveu-se o sólido em etanol quente (155ml) e depois diluiu-se com acido clorídrico aquoso concentrado (55ml). Arrefeceu-se a solução e recolheu-se o sólido branco para proporcionar 3,72g (79%) de cloridrato de l-(2-fluoro-benzil)-4-(metil-amino)l.H-1,2,3-triazolo £4,5-cJ piridina , p . f . =280-282°C ; (decomposição); UV (ácido cloridrieo aquoso 0,1 N + 5% de metanol), λ max 280 nm (£ 12900); (tampao a pH 7,0 + 5% de metanol), Amax 302 nm ($8600); (hidróxido de sódio 0,1 N + 5% de metanol) Amax 306 nm (£9000); rmn (DMSO-d^); S 10.2 (br m, 1H, NH), 7.84 (d, 1H, J = 7 Hz, H-6 piridina), 7.5-7.2 (m, 5H, Ar + H-7 da piridina), 6.03 (s,2H, CH₂), 3.13 (br, s, 3H, CH₃). Exemplo 2

Preparaçao de 4-(ciclo-propil-amino) -1-(2-fluoro-benzil)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5- cj piridina

Preparaou-se este composto por um processo análogo ao do exemplo 1 com substituição da metil-amina no exemplo IC por ciclo-propil-amina. A precipitação efectuou13

-se a partir da base livre em EtOH com HC1 concentrado. Rendimento de 72%, p.f.=245-247°C. UV: (HC1 0,1 Ν), A max 283 $

13800); (tampao a pH7) , λ max 300 ($9400); (NaOH 0,1 N), Amax

306 ($10000).

Exemplo 3

Preparaçao de 4-(etil-amino)-1-(2-f1uoro-benzil) -1II -l,2,3-triazolo{j+,5-cj - piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do exemplo 1 com a substituição da metil-amina no exemplo IC por etil-amina. A precipitação efectuou-se a partir de uma solução da base livre em EtOH com HC1 concentrado. Rendimento de 847, p.f. 258-260°C. UV: (HC1 0,1Ν), A max 282.8nm ($13400); (tampão a pH 7), A max 306.8 ($.9400); (NaOH 0,1 Ν),A max 308.8 ($9700).

Exemplo 4

Preparaçao de 4-(dimetil-amino)-l-(2fluoro-benzil)-lH-l, 2,3-triazolo[j+, 5-c^- piridina

Preparou-se este composto por um processo analogo ao do exemplo 1 com a substituição da metil-amina no exemplo IC por dimetil-amina. 0 composto recristalizoua partir de propan-2-ol. Rendimento de 697, p . f.=248-252°C.

UV: (HC1 0,1Ν), A max 289.6 ($,15200); (tampao a pH 7), A max

318.0 ($10600); (NaOH 0,1 Ν), A max 318.0 ($11900).

Exemplo 5

Preparaçao de l-(2,6-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo-[4,5-c3-piridina

A) Preparaçao de 4-£(2,6-difluoro-benzil)aminq2-3-nitro-piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do exemplo 1(A) mas substituindo a 2-fluoro-benzil-amina com 2,6-difluoro-benzil-amina (Aldrich).

B) Preparação de 3-amino-2-cloro-4[j2,6-difluoro-benzil)amincT] piridina

Procedimento: Utilizou-se um balão

de 51 e de 3 bocas equipado com termómetro, condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico, o qual se carregou com 4-Q2,6-difluoro-benzil)aminó^3-nitro-piridina e com ácido clorídrico aquoso concentrado. Aqueceu-se a solução em banho de vapor à temperatura de 90°C e adicionou-se-lhe progessivamente di-hidrato de cloreto estanhoso. Introduzido o indice 1 de chamada. Depois de se ter aquecido a suspensão à temperatura de 90° C durante 1,5 horas substitui-se o condensador com um aparelho de distilaçao e removeu-se por destilação à pressão de lOOmm Hg aproximadamente 1,5 1 de H2O. Introduzir o índice 2 de chamada. Arrefeceu-se em banho de gelo a suspensão remanescente e neutralizou-se para pH 7 utilizando hidróxido de amonio concentrado. Recolheu-se por filtraçao solido pastoso e secou-se durante a noite num funil de Buecher. Transferiu-se o sólido ainda húmido para um balao de 12 1 equipado com um agitador mecânico e com um condensador de refluxo e carregou-se com acetato de etilo. Sob agitaçao rápido aqueceu-se a suspensão ao refluxo durante 3,5 horas em banho de vapor, deixou-se arrefecer ligeiramente, filtrou-se sob atmosfera de azoto a uma pressão superior à normal e concentrou-se 0 filtrado no vacuo. Com 0 sólido oleoso resultante preparou-se uma massa em éter etílico, recolheu-se o sólido por filtraçao e secou-se durante a noite num funil de Buechner para proporcionar 123g (83,1%) de 3-amino-2-c1oro-4-2-difluoro-benzil)amincQ piridina.

CCF (gel de silica), EtOAc/éter, 1:1) R^=0.71;

p.f = 221-223°C; RMN ^TH (DMSO-d₆)S ,J=5.1 Hz, 2H, CH₂),4.84 (s, 2H, NH₂), 6.06(t, J = 5.1, Hz, ÍH, NH), 6.54 (d,J = 5.4Hz ,

ÍH, C-5H), 7.01-7.65 (m, 3H, C-3'Η, C-4’H, C-5'Η), 7.44 (d, = 5.3 Hz, ÍH, C-6H) ; analise elementar: calculado C, 53.45; Η, H, 3.74; N, 15.58; Cl, 13.15; F, 14.08; encontrado: C, 53.60; H, 3.69; N, 15.51; Cl, 13.09; F, 14.12.

1. Ocorreu abundante libertação de gás ao adicionar-se SnCl₂~ -2H₂O.

2. Destilou-se cuidadosamente a Η,,Ο sob vacuo cofinado. Observou-se turbulência diversas vezes.

C) Preparação de cloridrato de 1-(2,6-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo £4,5-c}piridina

Procedimento: Utilizou-se um balao de 5 1 equipado com agitador mecânico, condensador e termómetro, o qual se carregou com acido cloridrico aquoso concentrado (160ml), com ácido clorídrico aquoso IN (430ml) e com etanol absoluto (1230ml). Arrefeceu-se a solução em banho de gelo para a temperatura de 5° C e adicionou-se-lhe progressivamente

3-amino-2-cloro[h,6-difluoro-benzil)amincr] - piridina, seguindo-se depois a adiçao de nitrito de sódio. Depois de se ter agitado durante 35 minutos à temperatura de 5° C adiciounouse uma solução aquosa de metim-amina e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacçao num frigorífico durante a noite e recolheu-se por filtraçao

0	solido precipitado,	lavou-se com	água e secou-se	durante
a	noite num funil de	Buechner para	proporcionar 0	composto
em	epigrafe, na forma	de base livre,	obtendo-se uma	produção
em	quantidade.
		Utilizou-se um	balao de 2 1	equipado
com agitador mecânico	, condensador	e termómetro, 0	qual se

carregou co etanol absoluto (1,0 1) e aqueceu-se ao refluxo.

Apos a remoção da camisa de aquecimento adicionou-se imediatamente a base livre e ácido cloridrico aquoso concentrado (30ml). Arrefeceu-se a suspensão resultante utilizando banho de gelo durante 3 horas, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com etanol frio (300ml) e secou-se durante a noite numa estufa de vácuo à temperatura de 50° C para proporcionar 35g (67£) de cloridrato de l-(2,6-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l , 2,3-triazolo [}4,5-çQ piridina . CCF (gel de silica, EtOAc:Et₂O, 1:1) R_f=0.49; p.f. =297-298°C; RMN ¹H (DMSO-dg) &= 3.07 (s, 3H, CH₃), 5.95 (s, 2H, CH₂) 7.04(d, J = 6.6 Hz,

ÍH, C-7H), 7.19 (t,2H,C-3'H, C-5'Η), 7.51 (m, ÍH C-4'Η), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H, C-6H), 8.88 (s,(largo), ÍH, NH) . Analise elementar calculado: C.50.09; H, 3.88; N, 22.47 Cl, 11.37; F.12.19. Encontrado: C,50.11; H, 3.90; N,22.42; Cl,11.45;

F,12.08.

Exemplo 6

A) Preparaçao de cloridrato de 4-amino-1-(2,6-difluoro-benzil)-l H-l,2,3-triazolo-[4,5-cQ. piridina

Procedimento: Utilizou-se um balao de 3 1 equipado com um termómetro e com um agitador mecânico, o qual se carregou com ácido clorídrico aquoso concentrado (140ml), com ácido clorídrico aquoso IN (380ml) e com etanol absoluto (1,10 1) e arrefeceu-se para a temperatura de 5°C em banho de gelo. Adicionou-se 3-amino-2-cloro-£( 2,6-difluoro-benzil)-aminoJ piridina (do exemplo 5) e depois acrescentou-se nitrito de sódio. Agitou-se a solução durante 35 minutos à temperatura de 5° C, adicionou-se-lhe hidróxido de amónio para ajustar o pH para o valor 9 e extraiu-se a solução com clorofórmio (2 x 1,00 1). Procedeu-se a secagem (sulfato de sodio) dos extratos orgânicos combinados e depois concentrou-se para proporcionar 4-cloro-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-1,2,3-triazolo (j+, 5-jQ piridina húmida e no estado sólido, tendo -se obtido uma produção em quantidade, suficientemente pura para utilização noutra reacçao. RMN (DMSO-d^) 5 6.10 (s,2H, CH₂), 7.10-7.65 (m, 3H, C-3'Η, C-4'Η, C-5’H), 7.95 (d, J=5.9 Hz, IH, C-7H), 8.43 (d, J=5.9 Hz, IH, C-6H).

Dissolveu-se o sólido isolado utilizando uma solução de etanol saturada com amónia (2,00 1), dividiu-se em 2 volumes aproximadarnente iguais e verteu-se em bombas de 2 1 revestidas com vidro. Efectuou-se o aquecimento dessas bombas à temperatura de 120° C durante 40 horas, introduzir o indice 1 de chamada, arrefeceu-se e recolheu-se o sólido por filtraçao para proporcionar 4-amino-l-(2,6-difluoro-benzil) -1H-1 , 2,3-triazolo [4,5-c~J piridina na forma de base livre, com um rendimento de 95%. Utilizou-se um balão de 2 1 equipado com um condensador, o qual se carregou com aquela base livre e com 2-metoxi-etano1 (1,0 1) e depois aqueceu-se a suspensão à temperatura de 105° C para se obter uma solução. Adicionou-se cuidadosamente ácido clorídrico aquoso concentrado (400ml) através do condensador, introduzir o indice 2 de chamada, arrefeceu-se a solução e recolheu-se o sólido branco por fil17

tração para proporcionar 35g (80%) de cloridrato de 4-amino-l-(2,6-difluoro-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c~] piridina.

CCF (gel de silica, EtOAc:ET₂0, 1:1) R^=0-10, p.f. = 283-285°C; RMN ^ΤΗ (DMSO-d₆) ά 6.04 (s, 2H, CH^, 7.17 (m, 2H, C-3'Η, C-5'Η), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, ÍH, C-7H), 7.53 (m,lH, C-4'Η), 7.96 (d, J= 7.1 Hz, 1H-C6H), 9.2-10.0 (Simbleto largo, 2H, nh₂).

Análise elementar calculado: C, 48,41; H, 3.39; N, 23.53; Cl, 11.91; F, 12.76 Encontrado: c, 48.43;

H, 3.41; N, 23.47; Cl, 11.93; F, 12.78.

I. A pressão medida para a reacçao foi de aproximadamente 82,8 Pascal (120 psig)

2. A solução inicia um refluxo violento apos a adiçao de acido cloridrico aquoso.

Exemplo 7

Preparaçao de l-(2,5-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-cJ-piridina

A) Preparaçao de 4-£(2,5-difluoro-benzil)aminõ}-3-nitro-piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do exemplo IA, mas substituindo a 2-fluoro-benzil -amina com 2,5-dufluoro-benzil-amina, (Aldrich).

B) Preparaçao de 3-amino-2-cloro-4-Q2,5-difluoro-benzil)amino2 piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto IB mas substituindo a 4-Q2-fluoro-benzi1)amina^-3-nitro-piridina com o composto em epígrafe obtido no exemplo 7A.

C) Preparaçao de l-(2,5-difluoro-benzil) -4-(meti1-amino)-ÍH-1,2,3-1riazolo-[4 ,5-c] piridina

Preparou-se este composto por um processo analogo ao do composto de exemplo IC utilizando como material de partida metil-amina e 3-amina-2-cloro-4-[j2,5-difluoro18

-benzil)-amina-piridina] . A precipitação verificou-se a partir de uma solução da base livre em EtOH com HC1 concentrado. Rendimento de 88%. P.f. 273-278°C.

UV: (HC1 0,1 Ν), λ max 275.6 ($ 15000); (tampao a pH 7), λ max

275.2 ($ 6800) λ max 304.8 ($9100); (NaOH 0,1 Ν) , A max 275.2 ($5700), A max 308.4 ($8800).

Exemplo 8

Preparaçao de 4-(benzil-amino)-3-nitro-piridina

Preparou-se este composto por um processo analogo ao do exemplo IA, mas substituindo a 2-fluoro-benzil-amina com benzil-amina, (Aldrich).

B) Preparaçao de 3-amino-2-cloro-4(benzi1amino) piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto IC, mas substituindo a 4-(2-fluoro-benzil)-amino-3-nitro-piridina com o composto em epígrafe obtido no exemplo 8A.

C) Preparação de l-benzil-4-(metil-amino)-1Η-1,2,3-triazolo Q4,5-c]-piridina

Preparou-se este composto, por um processo analogo ao do composto IC utilizando como materiais de partida metil —amina e 3-amino-2-cloro-4-£benzil-amino)^ piridina. Efectuou-se a recristalizaçao a partir de água com HC1 concentrado. Rendimento de 30%. P.f 269-273°C. UV:(Hcl 0,1

N),Amax 208.0 ($10900); (tampão a pH 7),Amax 302.8 ($7400);

(NaOH 0,1 Ν) , A max 306.4 ($8000).

Exemplo 9

Preparação de 3-nitro-4-£( 2,6-difluorobenzil)amino] piridina

ft&teWVagaiw-........, ... Zã>

Reacçao:

Procedimento: Utilizou-se um balao de Erlenmeyer de 2 1 equipado com um agitador magnético, o qual se carregou com hidróxido de sódio e com cloreto de metileno (800ml). Sob agitaçao rápida adicionou-se progressivamente cloreto de 4-etoxi-3-nitro-piridina introduzir o indice 1 de chamada, durante 10 minutos. Agitou-se a mistura bifásica durante mais 10 minutos, transferiu-se para um funil separador de 3 1 e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a porção aquosa utilizando cloreto de metileno (800ml) e concentrou-se ate a secura, no vacuo, os extratos orgânicos combinados, para proporcionar a base livre no estado solido e cor de bronze (175g; 104%), a qual se utilizou sem purificação adicional.

Utilizou-se um balao de 3 1 e de uma boca equipado com um condensador de refluxo, com agitador magnético e com entrada para azoto, o qual se carregou com

4-etoxi-3-nitro-piridina recentemente preparada, com 2,6 difluoro-benzil-amina introduzir o indice 2 de chamada e com etanol absoluto (1,9 1). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante horas, arrefeceu-se ligeiramente, verteu-se num balao de Erlenmeyer e arefeceu-se durante a noite. recolheu-se por filtraçao o precipitado amarelo resultante, lavou-se com etanol frio (150ml) e secou-se sobre um funil de Buechner para proporcionar 234g (88,4%) de 3-nitro-4-£( 2,6-dif luoro-benzil )-aminoJ piridina CCF (gel de silica, EtOAc/Hexano, 1:1) R_f=0.31; p.f.

= 148-149°C; RMN ¹H (DMSO-d₆) 3.74 (d,J = 5.7 Hz, 2H, CHp, 7.01 (d, U = 6.3 Hz, IH, C-5H) , 7.14 (m, 2H, C-3'Η e C-5'Η),

7.44 (m, IH, C-4'Η), 8.32 (d, J = 6.2 Hz, IH, C-6H) , 8.65 (t,

J = 6.0 Hz, IH, NH) e 9.03 (s, IH, C-2H). Análise elementar calculado: C, 54.35; H, 3.42; N, 15.84; F, 14.33; Encontrado, C, 54.40; H, 3.44; N, 15.85; F, 14.21.

1. Preparou-se o cloridrato de 4-etoxi-3-nitro-piridina de acordo com o procedimento descrito por E.R lavagnio, et al (J. Heterociclic. Chem, 1986 23,669). 0 composto é mais estável do que o sal cloridrato e neutralizou-se imediatamente antes da utilização.

2. 0 composto 2,6-difluorobenzilamina encontra-se comercialmente disponível mas foi preparado a partir de uma redução do 2,6-difluoro-benzonitrilo por BHg.THF. 0 produto continha 23% de 1-butanol conforme verificado por RMN IH tendo sido considerado esse factor para a determinação da quantidade de 2,6-difluoro-benzil-amina utilizada.

Exemplo 10

Preparaçao de 4-(cloro-propil-amina)-1-(2,6-difluoro-benzil)-lH-l,2,3-triazolo-£4,5-c]piridina

Preparou-se este composto por um processo análogo ao do exemplo 5 com substituição da metil-amina no exemplo 5C com ciclo-propil-amina. Verificou-se a precipitação a partir da base livre em EtOH com HC1 concentrado. Rendimento de 70%, pf Ç> 260°C (decomposição). UV: (HC1 0,1 N),

Xmax 286 (£14200); (tzmpao a pH 7), χ max 306 ($ 9900); (NaOH

0,1 Ν), λ max 309 (ξ10000) .

Actividade farmocológica

Determinou-se a actividade anti-convulsiva de diversos compostos da presente invenção utilizando um ensaio de electro choque máximo normalizado (EEMN); esse ensaio foi descrito por L.A. Woodbury and V.D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, 195 2 92 97.

COMPOSTO DO EXEMPLO N^a	SAL	ED50.I.P
1	HCl	(mg/Kg) 4.5
2	HCl	4.8
3	HCl	8.3
4	HCl	6.3
5	HCl	7.8
6	HCl	6.3
7	HCl	5.0
8	HCl	7.8
10	HCl	4.1

ED50.P.Q (mg/Kg)

4.4

6.3 10.3

6.6

5.3 3.7

4.3 8.9 8.1

Exemlpo de formulação

I - Formulação

Composto	25mg
Amido de milho	45mg
Polivinil-pirrolidona	6mg
Ácido esteárico	12mg
Estearato de magnésio	2mg
Lactose qs até	300mg
Triturou-se o	composto finamente e
misturou-se intimamente com os execipientes	lactose e amido
de milho pulverizados. Humedeceu-se	os pos	com uma solução

de polivinil-pirrolidona dissolvida numa mistura de água purificada e de álcool desnaturado para proporcionar a formação de grânulos. Procedeu-se à secagem dos grânulos e misturou-se com ácido esteárico pulverizado e com esterato de magnésio. Depois comprimiu-se a formulação para proporcionar pastilhas com uma massa aproximada de 300mg cada uma.

II - Cápsulas

Ingrediente activo	25mg
Amido de milho	45mg
Esteárico ácido	12mg
Lactose qs até	300mg

Misturou-se o ingrediente activo finamente triturado com os excipientes lactose e amido de milho pulverizados, e com o ácido esteárico e depois procedeu-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura.

III - Supositórios

Ingrediente activo Manteiga de cacau

25mg

1975mg

Fundiu-se a manteiga de cacau sob aquecimento e nela se dispersou muito bem o ingrediente activo, Utilizou-se depois a massa formada para a preparaçao de supositórios com aproximadamente 2000mg cada um.

IV - Injecçoes

Ingrediente activo

Cloreto de sódio

Conservante

Acido clorídrico aquoso ou hidróxido de sódio

Âgua para injecçoes

25mg 0.9%

0.17o conforme necessário para ajustar o pH qs até 2-3ml.

ingrediente activo,

Dissolveu-se o o cloreto de sodio e o conservante numa porção de água para injecçoe. Ajustou-se o valor do pH da solução utilizando ácido clorídrico aquoso ou hidróxido de sódio. Adicionou-se água para injecçoes para se ajustar o volume final e misturou-se muito bem a solução. Esterilizou-se a solução por filtração através de um filtro de membrana purosa de 0,22 micra e procedeu-se ao enchimento acético de recipiente esterilizado.

V - Xarope

Ingrediente activo

Glicerina

Sacarose

Agente aromatizante Agente corante Agente conservantes Água purificada

15mg

500mg

3500mg qs qs

0.1% qs a 5ml

Dissolveu-se o ingrediente activo e a sacarose na glicerina e numa porção de agua purificada. Dissolveu-se o agente conservante noutra porção de agua purificada quente e depois adicionou-se o agente corante e dissolveu-se. Efectuou-se a mistura das duas soluçoes e arrefeceu-se antes de se adicionar o agente aromatizante. Adicionou-se agura purificada para se ajustar o volume final. Misturou-se muito bem o xarope resultante.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I^a Processo para a preparaçao de um composto de fórmula I (I) em que e podem ser iguais ou diferentes e sao seleccionados entre hidrogénio, alquilo ramificado (C^-C^) ou linear ou ciclo alquilo (C^-C^) ou ciclo-propil-metilo; e

R^ é hidrogénio ou halogéneo ou di-halogéneo, e n é um núméro inteiro 1 ou
2, caracterizado por se efectuar a reacçao de uma amina HNR^R2 com um composto de formula II ou
3 n (II) em que R^,R2, e sao como definido anteriormente e X e um grupo removível, e se converter eventualmente num seu sal.

- 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um^ composto em que X é halogéneo, alquil (C^-Cg)-tio, aril(Cg-C^0^ tio, aralquil (C-^-C^) tio, alquilo (C^-C^), fenilo, benzilo, fenil-etilo, ou naftil-metilo, sulfonilo ou sulfinilo.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se obter um composto em que

X e cloro.

-

4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter um composto em que R^ é seleccionado entre 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro; 2,6-di-fluoro; 2,5-difluoro; 2,4-difluoro; 2,3-difluoro; 3,4-difluoro e 3,5-difluoro.

5^a

Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a reacçao ter lugar num solvente polar. - 6^a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a reacçao ter lugar entre o°C e 115°C. 7 3 — / — Processo de acordo com qualquer das

reivindicações anteriores, caracterizado por se obter 1-(2,6-difluoro-benzil)-4-(metil-amino )-111-1,2,3-triazolo[4,5-cJ piridina.

- 8^a Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obter 4-amino-l-(2,6-difluoro-benzil) -1H.— l,2,3-triazolo£4,5-c~] piridina.

- 9^a Processo para a preparaçao de um composto ou sal de fórmula geral II

X em que X é halogéneo, alquil (Cj-C^-tio, aril (Cg-C θ )-tio, aralquil(C^-C^2)^_tio, ^alQ^uil°(C^-C^), fenilo, benzilo, feniletilo, ou nafti1—meti1o, sulfonilo ou sulfinilo substituido. e R^ e hidrogénio, halogeneo ou di—halogeneo ene um numero inteiro 1 ou 2, caracterizado por se fazer reagir um composto de formula III

X (Μη j η (III) em que X, Rg e n sao como definido anteriormente com nitrito de sodio em acido halogenídrico.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 21 de Abril de 1989, sob o N^s . 8909136.7.

Lisboa, 20 de Abril de 1990

0 AGENTE OFICIAI DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

DERIVADOS

DE PIRIDINA

A invenção para a preparaçao de um composto de refere-se fórmula I a um processo que compreende efectuar-se a um composto de fórmula II reacçao de uma amina HRN^R2 com