DE69013396T2

DE69013396T2 - Triazolo[4,5-c]pyridinderivate mit krampflindernder Wirkung.

Info

Publication number: DE69013396T2
Application number: DE69013396T
Authority: DE
Inventors: James Leroy Kelley
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2010-04-21
Also published as: GB8909136D0; JP2865367B2; AU5372290A; ZA903021B; HK78397A; FI93448B; LV5780B4; FI93448C; PT93822B; FI901981A0; IE67335B1; NZ233404A; HUT53905A; CY2003B1; JPH02292286A; IL94150A0; AU626409B2; HU902502D0; IL94150A; ATE113046T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Pyridinverbindungen, insbesondere Triazolopyridine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung, ihre Anwendung in der Medizin sowie Verfahren zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie bei Säugern.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 85302321.6, veröffentlicht unter der Nummer 157637, offenbart eine Klasse von 6-Amino-9-(fluorbenzyl)-9H-purinen, die eine krampflindernde Aktivität aufweisen. Diese Verbindungen verursachen jedoch Erbrechen und Brechreiz, wenn sie dem Mensch verabreicht werden, daher sind sie für die Anwendung als Antiepileptikum ungeeignet. Von Analogen dieser Verbindungen, insbesondere von 3-Deazapurinen, wurde berichtet (J. Heterocyclic Chem. 25 (1988), 1255), daß sie krampflindernde Aktivitäten aufweisen, aber es wurde festgestellt, daß sie toxischer sind.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 88810212.6, veröffentlicht unter der Nummer 0288431 nach deren Prioritätsdatum, offenbart eine Klasse von 3 -1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidinen als vermutliche krampflindernde Mittel.
Epilepsie ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe von chronischen Störungen des Zentralnervensystems, denen das Auftreten plötzlicher und vorübergehender Episoden (Anfall) abnormer Symptome gemeinsam ist, die motorischen (Krämpfe), sensorischen, autonomen oder psychischen Ursprungs sind. Die Anfälle sind fast immer mit einer abnormen elektrischen Aktivität des Gehirns korreliert.
Es wird geschätzt, daß die Epilepsie bei etwa 1% der Gesamtweltbevölkerung auftritt. Ein ziemlich großer Anteil (10%-20%) kann nicht durch derzeit verfügbare Therapien entsprechend überwacht werden, wie Patienten, die als widerspenstig beschrieben werden. Solche Arzneimittel, die für den Arzt derzeit verfügbar sind, leiden unter einer strengen Begrenzung bei der Anwendung und weisen auch eine Anzahl von Nebenwirkungen auf. Es ist deshalb offensichtlich, daß ein Bedarf für neue antiepileptische Wirkstoffe besteht.
Die Erfinder stellten überaschenderweise fest, daß eine Reihe von neuen Triazolopyridinen eine wirksame krampflindernde Aktivität aufweisen.
Gemäß einem ersten erfindungsgemaßen Gesichtspunkt wird eine Verbindung der Formel I
oder ein Salz davon bereitgestellt, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind, und aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-geradkettiges oder C&sub3;&submin;&sub4;-verzweigtes Alkyl oder Cyclo-C&sub3;&submin;&sub4;-alkyl oder Cyclopropylmethyl gewählt sind; und R&sub3; Wasserstoff oder Halogen und n entweder 1 oder 2 bedeuten.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen und Salze davon sind jene, wobei R&sub3; Fluor ist, insbesondere wenn R&sub3; ausgewählt wird aus 2-Fluor, 3-Fluor, 4-Fluor, 2,6-Difluor, 2,5-Difluor, 2,4-Difluor, 2,3-Difluor, 3,4-Difluor und 3,5 Difluor.
Die folgenden Verbindungen und ihre Salze werden insbesondere bevorzugt:
1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin,
4-(Cyclopropylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin,
4-(Ethylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin,
4-(Dimethylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin,
1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo [4,5- ]pyridin,
4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin,
1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin und
1-Benzyl-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5- ]pyridin.
Zwei Verbindungen, nämlich 1-(2,6-Difluor-benzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin und 4-Amino-1-(2,6-Difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazol [4,5-c]pyridin, die wirksame krampflindernde Mittel sind und keinen Brechreiz auslösen, werden insbesondere bevorzugt.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen jene, die mit organischen als auch mit anorganischen Säuren erzeugt wurden. Solche Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch annehmbar.
Folglich umfassen bevorzugte Salze jene, die aus Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Isethion-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Lactobion-, Oxalessig-, Methansulphon-, -Toluolsulphon- und Benzolsulphonsäuren gebildet wurden.
Es wird auch die erste medizinische Anwendung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie vorstehend definiert, bereitgestellt. Diese wird vorzugsweise für die Behandlung von CNS-Störungen sein, und insbesondere von Epilepsie beim Mensch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Phenytoin-ahnliche Aktivität auf und sind insbesondere bei der Behandlung der primären, allgemeinen tonisch-klonischen (großer epileptischer Anfall) Epilepsie nützlich.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt werden pharmazeutische Zubereitungen bereitgestellt, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorliegenden pharmazeutisch annehmbaren Träger sind Stoffe, die für den Zweck der Verabreichung des Medikaments empfohlen wurden. Diese können flüssige oder feste Stoffe sein, die sonst inert oder medizinisch annehmbar sind, und die mit den Wirkstoffen vereinbar sind.
Diese Arzneimittel können vorteilhafterweise oral verabreicht werden, aber sie können auch parenteral als Suppositorium verabreicht werden oder örtlich als Salbe, Creme oder Puder angewendet werden. Die orale und parenterale Verabreichung der Zusammensetzungen wird bevorzugt.
Für die orale Verabreichung enthalten feine Pulver oder Granula Verdünnungs-, Dispersions- und/oder oberflächenaktive Mittel, und sie können in einem Trunk, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets, in einem trockenen Zustand oder in einer nicht waßrigen Suspension, wobei Suspensionsmittel eingeschlossen sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Wenn erwünscht oder notwendig, können Geschmacks-, Konservierungs-, Suspensions-, Verdickungs- oder Emulgierungsmittel eingeschlossen sein.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen waßrigen Injektionslösungen vorliegen, die Antioxidationsmittel oder Puffer enthalten können.
Wie vorstehend angegeben, kann die freie Base oder ein Salz davon in reiner Form, nicht in Verbindung mit anderen Derivaten, verabreicht werden, in diesem Fall ist der bevorzugte Träger eine Kapsel oder ein Sachet.
In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in einer reinen Form als wirksame Dosierungseinheit vorliegen, zum Beispiel komprimiert als Tablette oder ähnliches.
Andere Verbindungen, die eingeschlossen sein können, sind zum Beispiel medizinisch inerte Bestandteile, z.B. feste oder flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln, Olivenöl oder Ethyloleat für weiche Kapseln, und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat, Geliermittel wie kolloidale Tone, Verdickungsmittel wie Tragantgummi oder Natriumalginat, und andere zusätzliche therapeutisch annehmbare Bestandteile, wie Benetzungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidationsmittel, die in solchen Zubereitungen als Träger nützlich sind.
Tabletten oder andere Formen der Darbietung, bereitgestellt in diskreten Einheiten, können üblicherweise eine Menge einer neuen Verbindung enthalten, wie vorstehend definiert, die in einer solchen Dosierung wirksam ist oder ein Vielfaches der gleichen Dosierung ist, zum Beispiel Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, üblicherweise etwa 10 mg bis 250 mg, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden durch Mischen einer neuen Verbindung oder eines Salzes, wie vorstehend definiert, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt. Herkömmliche Excipienten können, wenn erforderlich, beigemischt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind, wie vorstehend gezeigt, im allgemeinen bei der Behandlung solcher Störungen durch die Verabreichung an den menschlichen oder tierischen Empfünger nützlich, und zwar auf eine Weise, die ausgewählt wurde aus oral, parenteral (einschließlich subkutan, intradermal, intramuskulär und intravenös) und rektal. Die Größe einer wirksamen Dosis einer Verbindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich des unter Behandlung stehenden Säugers (zum Beispiel Katze, Hund oder Mensch), der Art der Epilepsie, umfassend zum Beispiel den großen epileptischen Anfall, fokale Anfülle und psychomotorische Krämpfe, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichnngsweise, und liegt schließlich im Ermessen des behandelnden Arztes. Um ihm bei der Bewertung der Wirksamkeit und Akzeptanz einer Behandlung zu helfen, muß der Arzt auf Veränderungen des gesamten Zustandes des Empfängers, wie Behandlungsfortschritte, zurückgreifen.
Eine solche wirksame Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 0,3 bis 15 mg/kg Körpergewicht des menschlichen oder tierischen Empfängers, dreimal pro Tag verabreicht, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 7 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Für den durchschnittlichen Menschen von 70 kg Körpergewicht wäre bei 1,0 mg/kg die Dosis 70 mg. Wenn nicht anders angegeben, werden alle Gewichte als das Hydrochlorid der Formel I berechnet. Für andere Salze würden sich die Werte proportional ändern. Die gewünschte Dosis kann vorzugsweise in zwei bis vier Teildosen vorliegen, die über den Tag in geeigneten Intervallen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit, dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Amins HNR&sub1;R&sub2; mit einer Verbindung der Formel II:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und X eine Abgangsgruppe ist.
Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung der geeigneten Diaminopyridine der Formel III:
worin X, R&sub3; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Natriumnitrit in einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III können durch reduktive Halogenierung einer Verbindung der Formel IV:
worin R&sub3; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch die Behandlung mit zum Beispiel Zinn(II)-chlorid in heißer, konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV können durch die Umsetzung der Verbindungen der Formel V, worin R&sub4; Chlor oder OR ist, wobei R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, mit dem geeigneten Benzylamin hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V können aus 4-Hydroxypyridin durch Nitrierung mit rauchen- der Salpetersäure und durch Umsetzung des resultierenden 4-Hydroxy-3-nitropyridins mit Phosphorpentachlorid, gefolgt von der Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol, hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem einfach oder zweifach substituierten Amin erfolgt in jedem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise wird dies ein polares Lösungsmittel sein, wie ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, Wasser oder Acetonitril. Wenn geeignet, kann das Amin als Co-Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird bei nicht extremen Temperaturen durchgeführt, z.B. bei 0 bis 180ºC, geeigneterweise bei 15 bis 120ºC und üblicherweise bei Raumtemperatur.
Geeignete Abgangsgruppen X umfassen Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;- Aralkylthio oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl, ein substituiertes Sulphonyl oder Sulphinyl. Bevorzugte Abgangsgruppen umfassen ein Halogen, insbesondere Chlor.
Alternativ hierzu können Verbindungen der Formel II durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII (Aldrich) hergestellt werden, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, n und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Triazolo[4,5-c]pyridine der Formel (VI) können in analogen Weise zur Herstellung der Formel (II) durch die Umsetzung einer Verbindung von
mit Natriumnitrit in einer Halogenwasserstoffsäure und entsprechender Aminierung mit geeigneten Aminierungsmitteln hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung

Beispiel 1

Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

A) Herstellung von 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin

Ein Gemisch aus 4-Chlor-3-nitropyridin (22,19 g, 0,140 Mol), 2-Fluorbenzylamin (Aldrich) (16,04 g, 0,128 Mol) und Wasser/Dioxan (8:3) (220 ml) wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und Triethylamin (107 ml) wurde zugetropft. Ein Präzipitat wurde gebildet und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der Temperatur des Eisbades und 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die Feststoffe wurden gesammelt, getrocknet, in Dichlormethan gelöst und Silicagel 60 zugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck rotationsverdampft und die zurückgebliebenen Feststoffe wurden auf eine Säule (5 cm x 25 cm) aus Silicagel 60 gegeben die mit Dichlormethan/Ethylacetat (5:1) befeuchtet wurde. Die Säule wurde mit dem gleichen Lösungsmittel unter Anwendung der Flashchromatographie-Technik eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck rotationsverdampft, wobei 25,5 g (80%) 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin als hellgelber Feststoff gewonnen wurde. Smp: 108-109ºC.
UV: (0,1 N Chlorwasserstoffsäure + 5% Methanol) λmax 231 nm (ξ16600), 268 nm (ξ14700), 345 nm (ξ4200); (Puffer, pH 7,0 + 5% Methanol) λmax 237 nm (ξ22600), 378 nm (ξ5900); (0,1 N Natriumhydroxid + 5% Methanol) λmax 237 nm (ξ20500), 378 nm (ξ5400);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 9,05 (s, 1H, Pyridin H-2), 8,89 (t, 1H, NH), 8,22 (d, 1H, J = 6 Hz, Pyridin H-6), 7,4-7,1 (m, 4H, Ar), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz, Pyridin H-5) und 4,71 (d, 2H, J=6Hz, CH&sub2;).

B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin

Eine mechanisch gerührte Lösung von 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin (12,31 g, 49,8 mMol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (118 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 90ºC erwärmt. Zinn(II)-chloriddihydrat (55,56 g, 246 mMol) wurde in kleinen Portionen während eines Zeitraums von 5 Minuten zugegeben (das Ölbad wurde entfernt bis die Reaktion nachließ). Nach weiteren 30 Minuten bei 90ºC wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck rotationsverdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt, während konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 7 bis 8 einzustellen. Die Feststoffe wurden gesammelt und man ließ sie über Nacht lufttrocken. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat behandelt und gefiltert (12x 200 ml), die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulphat) und unter vermindertem Druck rotationsverdampft. Der Rückstand wurde mit dem Produkt einer separaten Reaktion (12 g, 48,5 mMol) vereinigt und in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde zu Silicagel 60 gegeben und unter vermindertem Druck rotationsverdampft. Die verbliebenen Feststoffe wurden in eine mit Ethylacetat benetzte Säule (5 cm x 30 cm) von Silicagel 60 eingeführt. Die Säule wurde unter Anwendung der Flashchromatographie mit Ethylacetat eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck rotationsverdampft, wobei 20,8 g (84%) 3-Amino-2- chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin als weißer Feststoff gewonnen wurden. Smp.: 185- 187ºC.
UV: (0,1 M Chlorwasserstoffsäure + 5% Methanol) λmax 233 nm (ξ17900), 302 nm (ξ14900); (Puffer, pH 7,0 + 5% Methanol) λmax 262 nm (ξ11200); (0,1 N Natriumhydroxid + 5% Methanol) λmax 262 nm (ξ10700);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 7,36-7,15 (Komplex m, 5H, Ar + Pyridin H-6), 6,35-6,30 (d, 1H, Pyridin H-5), 6,27-6,33 (überlappend, 1H, NH), 4,84 (2, 2H, NH&sub2;) und 4,41 (d, 2H, J = 5 Hz, CH&sub2;Ar).

B(i) Alternative Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin

Eine mechanisch gerührte Lösung von 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin (37,62 g, 152,17 mMol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (400 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphare auf 90ºC erwärmt. Zinn(II)-chloriddihydrat (174,88 g, 775,07 mMol) wurde während eines Zeitraums von 20 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Wenn die Reaktion heftig wurde, wurde das Ölbad entfernt bis die Reaktion nachließ. Nach 45 Minuten bei einer ansteigenden Temperatur auf 120ºC während 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt (350 ml) und unter vermindertem Druck rotationsverdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und konzentriertes Ammoniumhydroxid (250 ml) wurde hinzugegeben, um den pH-Wert auf 7 bis 8 einzustellen. Die Feststoffe wurden gesammelt und man ließ sie über Nacht lufttrocknen. Der Feststoff-Kuchen wurde aufgebrochen und in Ethylacetat (3x 11) suspendiert. Jede Suspension wurde unter Rückfluß gekocht, wobei die Rückflußzeit zwischen 3,5 Stunden und 18 Stunden variierte. Das Ethylacetat wurde gefiltert und unter vermindertem Druck verdampft, wobei 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin (27,13 g, 71%) als gebrochen weißer Feststoff gewonnen wurde. Smp.: 181-187ºC. Die analytische Probe wurde durch das im wesentlichen gleiche präparative Verfahren hergestellt und durch Säulenchromatographie gereinigt.

C) Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Zu einer eiskalten Lösung aus 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin (4,0 g, 15,9 mMol), 1 N Chlorwasserstoffsäure (40 ml), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15 ml) und Ethanol (120 ml) wurde Natriumnitrit (1,31 g, 18,9 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt und 40%iges wäßriges Methylamin (100 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in heißem Ethanol (155 ml) gelöst und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (55 ml) verdünnt. Die Lösung wurde gekühlt und der weiße Feststoff wurde gesammelt, wobei 3,72 g (79%) 1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid erhalten wurden. Smp.: 280-282ºC (Zers.).
UV: (0,1 N Chlorwasserstoffsäure + 5% Methanol) λmax 280 nm (ξ12900); (Puffer, pH 7,0 + 5% Methanol) λmax 302 nm (ξ8600); (0,1 N Natriumhydroxid + 5% Methanol) λmax 306 nm (ξ9000);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ = 10,2 (br, m, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, J = 7 Hz, Pyridin H-6), 7,5- 7,2 (m, 5H, Ar + Pyridin H-7), 6,03 (s, 2H, CH&sub2;) und 3,13 (br, s, 3H, CH&sub3;).

Beispiel 2

Herstellung von 4-(Cyclopropylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das Methylamin in Beispiel 1C durch Cyclopropylamin ersetzt wurde. Sie wurde mit konzentrierter HCl aus der freien Base in EtOH ausgefüllt. Ausbeute 72%, Smp.: 245-247ºC UV: (0,1 N HCl) λmax 283 nm (ξ13800); (Puffer, pH 7,0) λmax 300 nm (ξ9400); (0,1 N NaOH) λmax 306 nm (ξ10000).

Beispiel 3

Herstellung von 4-(Ethylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das Methylamin in Beispiel 1C durch Ethylamin ersetzt wurde. Die Verbindung wurde mit konzentrierter HCl aus einer Lösung der freien Base in EtOH ausgefüllt. Ausbeute 84%. Smp.: 258-260ºC; UV: (0,1 N HCl) λmax 282,2 nm (ξ13400); (Puffer, pH 7,0) λmax 306,8 nm (ξ9400), (0,1 N NaOH) λmax 308,8 nm (ξ9700).

Beispiel 4

Herstellung von 4-(Dimethylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, wobei das Methylamin in Beispiel 1C durch Dimethylamin ersetzt wurde. Die Verbindung wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert. Ausbeute 69%. Smp.: 248-252ºC; UV: (0,1 N HCl) λmax 289,6 nm (ξ15200); (Puffer, pH 7,0) λmax 318,0 nm (ξ10600); (0,1 N NaOH) λmax 318,0 nm (ξ11900).

Beispiel 5

Herstellung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

A) Herstellung von 4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1(A) hergestellt, aber 2-Fluorbenzylamin wurde durch 2,6-Difluorbenzylamin (Aldrich) ersetzt.

B) Herstellung von 3 -Amino-2-chlor-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin

Verfahren

Ein 5 Liter Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit Thermometer, Rückflußkondensator, Stickstoffeinlaß und mechanischem Rührer, wurde mit 4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-3- nitropyridin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gefüllt. Die Lösung wurde in einem Dampfbad auf 90ºC erwärmt und Zinn(II)-chloriddihydrat wurde portionsweise hinzugegben¹. Nach Erwärmen der Suspension bei 90ºC während 1,5 Stunden wurde der Kondensator durch eine Destillationsapparatur ersetzt und bei 100 mm Hg wurden etwa 1,5 l H&sub2;O durch Destillation entfernt². Die verbliebene Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Der teigartige Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Buechner-Trichter getrocknet. Der noch feuchte Feststoff wurde in einen 12 Liter Kolben überführt der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator ausgerüstet war, und der Kolben wurde mit Ethylacetat gefüllt. Unter schnellem Rühren wurde die Suspension 3,5 Stunden unter Rückfluß in einem Dampfbad erhitzt, langsam abgekühlt, unter Verwendung eines positiven Stickstoffdrucks gefiltert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende ölige Feststoff wurde in Ethylether aufgeschlämmt, die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Buechner- Trichter getrocknet, wobei 123 g (83,1%) 3-Amino-2-chlor-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin gewonnen wurden. Dünnschichtchromatographie (Silicagel, EtOAc/Ether, 1:1) Rf= 0,71; Smp.: 221-223ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ = (J = 5,1 Hz, 2H, CH&sub2;), 4,84 (s, 2H, NH&sub2;), 6,06 (t, J = 5,1 Hz, 1H, NH), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H, C-5H), 7,01-7,65 (m, 3H, C-3'H, C-4'H, C-5'H) und 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H, C-6H).
Berechnete Elementanalyse: C: 53,45; H: 3,74; N: 15,58; Cl: 13,15; F: 14,08;
Gefunden: C: 53,60; H: 3,69; N: 15,51; Cl: 13,09; F: 14,12.
1. Nach der Zugabe von SnCl&sub2;-2H&sub2;O setzte eine starke Gasentwicklung ein.
2. Das H&sub2;O wurde sorgfültig unter normalem vermindertem Druck bzw. Haus-Vakuum abdestilliert. Der verminderte Druck wurde mehrmals aufgebaut.

C) Herstellung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Verfahren

Ein 5 Liter Kolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer, Kondensator und Thermometer, wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (160 ml), 1 N Chlorwasserstoffsäure (430 ml) und absolutem Alkohol (1230 ml) gefüllt. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 5ºC gekühlt und 3-Amino-2-chlor[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin wurde portionsweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumnitrit. Nach Rühren bei 5ºC während 35 Minuten wurde wäßriges Methylamin zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Kühlschrank über Nacht gekühlt, der ausgefüllte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und auf einem Buechner-Trichter über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung als freie Base in einer quantitativen Ausbeute erhalten wurde.
Ein 2 Liter Kolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer, Kondensator und Thermometer, wurde mit absolutem Ethanol (1,0 l) gefüllt und unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Heizmantels wurde die freie Base unmittelbar hinzugefügt, gefolgt von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (30 ml). Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden in einem Eisbad gekühlt, die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit gekühltem Ethanol (300 ml) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 50ºC getrocknet, wobei 35 g (67%) 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid hergestellt wurden. Dünnschichtchromatographie (Silicagel, EtOAc: Et&sub2;O, 1:1): Rf=0,49; Smp.: 297-298ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ = 3,07 (s, 3H, CH&sub3;), 5,95 (s, 2H, CH&sub2;), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H, C-7H), 7,19 (t, 2H, C-3'H, C-5'H), 7,51 (m, 1H, C-4'H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H, C-6H) und 8,88 (s (breit), 1H, NH).
Berechnete Elementanalyse: C: 50,09; H: 3,88; N: 22,47; Cl: 11,37; F: 12,19.
Gefunden: C: 50,11; H: 3,90;N: 22,42; Cl: 11,45;F: 12,08.

Beispiel 6

A) Herstellung von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Verfahren

Ein 3 Liter Kolben, ausgerüstet mit Thermometer und mechanischem Rührer, wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (140 ml), 1 N Chlorwasserstoffsäure (380 ml) und absolutem Ethanol (1,10 l) gefüllt und in einem Eisbad auf 5ºC gekühlt. 3-Amino-2- chlor-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin (aus Beispiel 5) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumnitrit. Die Lösung wurde während 35 Minuten bei 5ºC gerührt. Ammoniumhydroxid wurde bis zu einem pH-Wert von 9,0 zugegeben und die Lösung wurde mit Chloroform (2x 1,00 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulphat) und konzentriert, wobei 4-Chlor-1-(2,6-difluorbenzyl)- 1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin als feuchter rosafarbener Feststoff, der für eine weitere Umsetzung genügend rein ist, in einer quantitativen Ausbeute hergestellt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ = 6,10 (s, 2H, CH&sub2;), 7,10-7,65 (m, 3H, C-3'H, C-4'H, C-5'H), 7,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H, C-7H) und 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H, C-6H).
Der isolierte Feststoff wurde in mit Ammoniak gesättigtem Ethanol (2,00 l) gelöst, in vei etwa gleiche Volumen aufgeteilt und in mit Glas ausgekleidete Druckgefaße gegossen. Die Druckgefüße wurden 40 Stunden auf 120ºC erhitzt, gekühlt und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4-Amino-1-(2,6-difluorbenz:yl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin als freie Base in einer Ausbeute von 95% hergestellt wurde. Ein 2 Liter Kolben, ausgerüstet mit einem Kondensator, wurde mit der freien Base und 2-Methoxyethanol (1,0 l) gefüllt und die Suspension wurde auf 105ºC erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Über den Kondensator wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (400 ml) vorsichtig zugegeben². Die Lösung wurde gekühlt und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 35 g (80%) 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3- triazolo[4,5-c]pyridinhydrochlorid hergestellt wurden. Dünnschichtchromatographie (Silicagel, EtOAc:Et&sub2;O, 1:1): Rf=0,10; Smp.: 283-285ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ = 6,04 (s, 2H, CH&sub2;), 7,17 (m, 2H, C-3'H, C-5'H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H, C-7H), 7,53 (m, 1H, C-4'H), 7,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H-C-6H) und 9,2-10,0 (breit, Singulett, 2H, NH&sub2;).
Berechnete Elementanalyse: C: 48,41; H: 3,39; N: 23,53; Cl: 11,91; F: 12,76.
Gefunden: C: 48,43; H: 3,41;N: 23,47;Cl: 11,93;F: 12,78.
1. Der für die Reaktion gemessene Druck betrug -8,4 kg/cm².
2. Die Lösung beginnt nach der Zugabe der Chlorwasserstoffsäure heftig unter Rückfluß zu sieden.

Beispiel 7

Herstellung von 1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

A) Herstellung von 4-[(2,5-Difluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1A hergestellt, wobei aber 2-Fluorbenzylamin durch 2,5-Difluorbenzylamin (Aldrich) ersetzt wurde.

B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2,5-difluorbenzyl)amino]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung von 1B hergestellt, aber 4-[(2-Fluorbenzyl)amin]-3-nitropyridin wurde durch die Titelverbindung aus Beispiel 7A ersetzt.

C) Herstellung von 1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methyvlamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung von 1C unter Verwendung von Methylamin und 3-Amino-2-chlor-4-[(2,5-difluorbenzyl)amino]pyridin als Ausgangsstoffe hergestellt. Sie wurde mit konzentrierter HCl aus einer Lösung der freien Base in EtOH ausgefüllt. Ausbeute 88%, Smp.: 273-278ºC.
UV: (0,1 N HCl) λmax 275 nm (ξ15000); (Puffer, pH 7,0) λmax 275,2 nm (ξ6800), λmax 304,8 nm (ξ9100); (0,1 N NaOH) λmax 275,2 nm (ξ5700), λmax 308,4 nm (ξ8800).

Beispiel 8

Herstellung von 1-Benzyl-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

A) Herstellung von 4-(Benzylamino)-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1A hergestellt, aber 2-Fluorbenzylamin wurde durch Benzylamin (Aldrich) ersetzt.

B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-(benzylamino)pyridin

Diese Verbindung wird auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung 1C hergestellt, aber 4-(2-Fluorbenzyl)amino-3-nitropyridin wurde durch die Titelverbindung aus Beispiel 8A ersetzt.

C) Herstellung von 1-Benzyl-4-(methylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung von 1C unter Verwendung von Methylamin und 3-Amino-2-chlor-4-[(benzylamino)]pyridin als Ausgangsstoffe hergestellt. Sie wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 39%. Smp.: 269-273ºC.
UV: (0,1 N HCl) λmax 280,0 (ξ10900); (Puffer, pH 7,0) λmax 302,8 nm (ξ7400); (0,1 N NaOH) λmax 306,4 (ξ8000).

Beispiel 9

Herstellung von 3-Nitro-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin

Reaktion

Verfahren

Ein 2 Liter Erlenmeyerkolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, wurde mit Natriumhydroxid und Methylenchlorid (800 ml) gefüllt. Unter schnellem Rühren wurde 4-Ethoxy- 3-nitropyridinhydrochlorid¹ innerhalb von 10 Minuten portionsweise zugegeben. Das zweiphasige Gemisch weitere 10 Minuten gerührt, in einen 3 Liter Trenntrichter überführt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Der waßrige Anteil wurde mit Methylenchlorid (800 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck bis zur Trockene konzentriert, wobei die freie Base als brauner Feststoff(175 g, 104%) gewonnen wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein 3 Liter Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit Rückflußkondensator, Magnetrührer und Stickstoffeinlaß, wurde mit frisch hergestelltem 4-Ethoxy-3-nitropyridin, 2,6-Difluorbenzylamin² und absolutem Ethanol (1,9 l) gefüllt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, langsam abgekühlt, in einen Erlenmeyerkolben gegossen und über Nacht gekühlt. Das erhaltene gelbe Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit gekühltem Ethanol (150 ml) gewaschen und auf einem Buechner-Trichter getrocknet. wobei 243 g (88,4%) 3-Nitro-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin gewonnen wurden.
Dünnschichtchromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan. 1:1): Rf = 0,31; Smp.: 148- 149ºC;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) : δ = 5,74 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH&sub2;), 7,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H, C-5H), 7,14 (m, 2H, C-3'H und C-5'H), 7,44 (m, 1H, C-4'H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, 1H, C-6H), 8,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH) und 9,03 (s, 1H, C-2H).
Berechnete Elementanalyse: C: 54,35; H: 3,42; N: 15,84; F: 14,33.
Gefunden: C: 54,40; H: 3,44; N: 15,85; F: 14,21.
1. 4-Ethoxy-3-nitropyridirthydrochlorid wurde gemaß der Veröffentlichung von E.R. Lavagnio et al. (J. Heterocyclic Chem. 23 (1986), 669) hergestellt. Die Verbindung ist als Hydrochloridsalz stabiler und wird unmittelbar vor Gebrauch neutralisiert.
2. 2,6-Difluorbenzylamin ist im Handel erhältlich, wurde aber durch eine BH&sub3;.THF- Reduktion von 2,6-Difluorbenzonitril hergestellt. Das Produkt enthielt 23% (Gew.) 1-Butanol, wie durch ¹H-NMR nachgewiesen wurde, und dies wird in die Menge des eingesetzten 2,6-Difluorbenzylamins einbezogen.

Beispiel 10

Herstellung von 4-(Cyclopropylamino)-1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 5 hergestellt, wobei das Methylamin in Beispiel 5C durch Cyclopropylamin ersetzt wurde. Sie wurde mit konzentrierter HCl aus der freien Base in EtOH ausgefüllt. Ausbeute 70%; Smp.: > 260ºC (Zers.).
UV: (0,1 1 N HCl) λmax 286 nm (ξ14200); (Puffer, pH 7,0) λmax 306 nm (ξ9900); (0,1 N NaOH) λmax 309 nm (ξ10000).

Pharmakologische Aktivität

Die krampflindernde Aktivität bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit einem Standard-Maxium-Elektroschocktest (MES) bestimmt, der durch L.A. Woodbury und V.D. Davenport in Arch. Int. Pharmacodyn. 92 (1952), 97, beschrieben wurde. Verbindung von Beispiel Nr. Salz ED50.I.P (mg/kg) ED50.P.O. (mg/kg)

Zubereitungsbeispiele

I-Zubereitung

Verbindung 25 mg
Maisstärke 45 mg
Polyvinylpyrrolidon 6 mg
Stearinsäure 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Lactose q.s. auf 300 mg
Die Verbindung wird fein gemahlen und gründlich mit den pulverisierten Excipienten Lactose und Maisstärke vermischt. Die Pulver werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, das in gereinigtem Wasser gelöst wurde, und mit denaturiertem Alkohol benetzt, wobei Granula gebildet werden. Die Granula werden getrocknet und mit der pulverisierten Stearinsäure und dem Magnesiumstearat vermischt. Die Zubereitung wird dann zu Tabletten komprimiert, wobei jede etwa 300 mg wiegt.

II-Kapsel

Wirkstoff 25 mg
Maisstärke 45 mg
Stearinsäure 12 mg
Lactose q.s. auf 300 mg
Der fein gemahlene Wirkstoff wird mit den pulverisierten Excipienten Lactose und Maisstärke sowie mit Stearinsäure vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.

III-Suppositorium

Wirkstoff 25 mg
Kakaobutter 1975 mg
Die Kakaobutter wird bis zum Schmelzpunkt erwärmt und der Wirkstoff wird durch gründliches Mischen dispergiert. Die Masse wird dann zu Suppositorien geformt, wobei jedes etwa 2,000 mg wiegt.

IV-Injektion

Wirkstoff 25 mg
Natriumchlorid 0,9%
Konservierungsmittel 0,1%
Chlorwasserstoffsäure oder
Natriumhydroxid wenn zur Einstellung des pH-Wertes erforderlich
Wasser zur Injektion q.s. auf 2-3 ml
Der Wirkstoffe Natriumchlorid und das Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid eingestellt. Das Wasser zur Injektion wird bis zum Endvolumen zugegeben und die Lösung wird gründlich gemischt. Die Lösung wird durch Filtration durch einen 0,22 Mikrometer Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile Behälter gefüllt.

V-Sirup

Wirkstoff 15 mg
Glyzerin 500 mg
Saccharose 3500mg
Geschmacksstoff q.s.
Farbstoff q.s.
Konservierungsmittel 0,1%
Gereinigtes Wasser q.s. auf 5 ml
Der Wirkstoff und die Saccharose werden im Glyzerin und in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst. Das Konservierungsmittel wird in einem anderen Teil des heißen gereinigten Wassers gelöst, dann wird der Farbstoff zugegeben und gelöst. Die zwei Lösungen werden vermischt und gekühlt bevor der Geschmacksstoff zugegeben wird. Das gereinigte Wasser wird bis zum Endvolumen zugegeben. Der resultierende Sirup wird gründlich gemischt.

Claims

1. verbindung-der Formel (I)

und Salze davon,

worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-geradkettiges Alkyl, C&sub3;&submin;&sub4;-verzweigtes Alkyl, Cyclo-C&sub3;&submin;&sub4;-alkyl und Cyclopropylmethyl gewählt sind; R&sub3; Wasserstoff oder Halogen und n entweder 1 oder 2 bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, wobei R&sub3; Fluor ist.

3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2 und Salze davon, wobei-(R&sub3;)n eine der folgenden Bedeutungen hat: 2-Fluor, 3-Fluor, 4-Fluor, 2,6-Difluor, 2,5-Difluor, 2,4-Difluor, 3,4-Difluor und 3,5-Difluor.

4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und Salze davon, wobei-(R&sub3;)n die Bedeutung 2,6-Difluor hat.

5. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus den folgenden:

1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamin)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin;

4-(Cyclopropylamin)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin;

4-(Ethylamin)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo]4,5-c]pyridin;

4-(Dimethylamin)-1-(2-fluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin;

1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamin)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin;

4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin;

1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-1 -1,2,3-triazolo]4,5-c]pyridin und 1-Benzyl-4-(methylamin)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin,

und Salze davon.

6. 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyndin und Salze davon.

7. Salz einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6.

8. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach den Ansprüchen 1 bis 7.

9. Salz von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

10. Pharmazeutisch annehmbares Salz von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)- 1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

11. Hydrochloridsalz von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

12. Verbindung oder Salz nach den Ansprüchen 1 bis 11 zur Verwendung in der Therapie.

13. Verfahren zur Herstellung einer wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definierten Verbindung, umfassend die Umsetzung eines Amins HNR&sub1;R&sub2; mit einer Verbindung der Formel (II)

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Abgangsgruppe ist.

14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)- 4-(methylamin)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin und Salzen davon.

15. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

16. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3- triazolo[4,5-c]pyridin, umfassend die Umsetzung von 4-Chlor-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin mit Ammoniak.

17. Verbindung der Formel (II) und Salze davon

worin X eines aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylthio, C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl und substituiertes Sulfonyl oder Sulfinyl ist; R&sub3; Wasserstoff oder Halogen ist und n entweder 1 oder 2 ist.

18. Verbindung oder Salz nach Anspruch 17, wobei X Chlor ist.

19. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes wie in Anspruch 1 beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer CNS-Störung.

20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung 4-Amino-1-(2,6- difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin ist.

21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei das Salz das Hydrochloridsalz von 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin ist und die CNS-Störung Epilepsie ist.

22. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

23. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend 4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-1 -1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin oder ein Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.