DD293823A5

DD293823A5 - Verfahren zur herstellung von triazolopyridinen

Info

Publication number: DD293823A5
Application number: DD90339946A
Authority: DD
Inventors: James L Kelley
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1991-09-12
Also published as: KR0183972B1; FI901981A0; AU626409B2; HU902502D0; IE901409L; NZ233404A; GB8909136D0; LV5780A4; HU206210B; DE69013396D1; EP0399653A1; DK0399653T3; PH27118A; FI93448B; PT93822B; CY2003B1; EP0399653B1; KR900016208A; AU5372290A; IE67335B1

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Triazolopyridin-Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche diese enthalten, beschrieben. Die Verbindungen sind fuer die Behandlung von Stoerungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Epilepsie, bei Saeugetieren brauchbar.{Verfahren; Herstellung; Triazolopyridine; pharmazeutische Zubereitungen; Zentralnervensystem; Epilepsie; Saeugetiere}

Description

-1 - 2 - Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Pyridinverbindungen, insbesondere Triazolopyridine, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung, zu ihrer Verwendung in der Medizin und Verfahren zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise von Epilepsie bei Säugetieren.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Europäische Patentanmeldung 85302321.6, veröffentlicht unter der Nr. 157637, beschreibt eine Klasse von 6-Amino-9-(fluorbenzyl)-9H-purinen mit antikonvulsiver Aktivität. Jedoch verursachen diese Verbindungen bei der Verabreichung an Menschen Erbrechen und Übelkeit und sind daher für eine Verwendung als antiepileptisches Arzneimittel ungeeignet. Von analogen Verbindungen, ganz besonders von 3-Deazapurinen, wurde berichtet (J. Heterocyclic Chem., 2b_, 1255 (1988)), daß sie antikonvulsive Wirksamkeiten besitzen, jedoch wurde festgestellt, daß sie toxischer sind.

Die Europäische Patentanmeldung 88810212.6, veröffentlicht unter der Nr. 0288431 nach dem Prioritätsdatum hiervon, beschreibt eine Klasse von 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidinen als mutmaßliche antikonvulsive Mittel.

Ziel der Erfindung

Epilepsie ist eine kollektive Bezeichnung für eine Gruppe von chronischen Störungen des Zentralnervensystems mit abnormen Phänomenen von motorischem (Konvulsionen), sensorischem, autonomem oder psychischem Ursprung. Die Anfälle ste-

hen nahezu immer in Wechselwirkung mit abnormaler elektrischer Aktivität des Gehirns.

Es wird abgeschätzt, daß Epilepsie bei angenähert 1 % der gesamten Weltbevölkerung auftritt» Ein ziemlicher großer Teil (10 bis 20 %) wird nicht in adäquater Weise durch gegenwärtig verfügbare Therapien kontrolliert; derartige Patienten werden als refraktär beschrieben. Diejenigen Arzneimittel, welche derzeit für den allgemeinen Praktiker verfügbar sind, leiden an einer erheblichen Einschränkung hinsichtlich ihrer Verwendung und haben auch eine Anzahl von Nebenwirkungen. Es ist daher offensichtlich, daß ein Bedarf für neue antiepileptische Arzneimittel besteht.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde nun im Rahmen von Untersuchungen, die zu der vorliegenden Erfindung führten, überraschenderweise festgestellt, daß eine Reihe von neuen Triazolopyridinen eine starke antikonvulsive Aktivität aufweisen.

Daher wird gemäß einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel I

(I

oder ein Salz derselben vorgesehen, worin R₁ und R~ gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff, geradkettigem C.,,- oder verzweigtem C,_₄-Alkyl oder Cyclo-C, ₄~alkyl oder Cyclopropylmethyl ausgewählt sind, R₃ Wasserstoff, oder Halogen oder Dihalogen bedeutet, und der Index η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze davon sind solche, in denen R₃ Fluor ist; ganz besonders bevorzugt, wenn R₃ ausgewählt ist aus 2-Fluor; 3-Fluor; 4-Fluor; 2,6-Difluor; 2,5-Difluor; 2,4-Difluor; 2,3-Difluor; 3,4-Difluor und 3,5-Difluor.

Die folgenden Verbindungen und deren Salze sind besonders bevorzugt:

1-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazo-Io[4,5-c]pyridin

4-(Cyclopropylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

4-(Ethylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazo-Io[4,5-c ]pyridin

4-(Dimethylamine)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazo-Io[4,5-c]pyridin

1- (2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-1,2,3-triazo-Io[4,5-c]pyridin

4-Amino-1-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]-pyridin

1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

l-Benzyl-4-(methylamino)-IH-1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

Zwei Verbindungen, nämlich l-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin und 4-Amino-l-(2,6-

difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin sind besonders bevorzugt, da sie starke antikonvulsive und nicht-emetische Mittel sind.

Geeignete Saureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I schließen solche ein, die mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Derartige Saureadditionssalze werden normalerweise pharmazeutisch verträglich sein.

Demzufolge schließen bevorzugte Salze solche ein, die mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Isäthionsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Lactobionsäure, Oxobernsteinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, Gebildet sind.

Demzufolge ist auch die erste medizinische Verwendung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wie vorstehend definiert, vorgesehen. Bevorzugterweise wird diese Verwendung für die Behandlung von ZNS-Störungen, und insbesondere Epilepsie, beim Menschen erfolgen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine ähnliche Aktivität wie Phenytoin und sind besonders für die Behandlung von primär generalisierter tonisch-klonischer (Grand mal) Epilepsie brauchbar.

Als weitere Ausführungsform sind pharmazeutische Formulierungen vorgesehen, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Die in den Zubereitungen dieser Erfindung vorhandenen pharmazeutisch verträglichen Träger sind Materialien, empfohlen für den Zweck der Verabreichung des Medikaments. Diese können flüssige oder feste Materialien sein, die ansonsten inert oder medizinisch annehmbar und verträglich mit den aktiven Bestandteilen sind.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können vorteilhafterweise oral, jedoch ebenso auch parenteral verabreicht, als Suppositorium verwendet oder topisch als Salbe, Creme oder Pulver aufgebracht werden. Orale und parenterale Verabreichung der Zubereitungen wird bevorzugt.

Für orale Verabreichung werden feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergier- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können als Trunk, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder als Riechkissen in dem trockenen Zustand oder in nichtwässeriger Suspension, worin Suspendiermittel enthalten sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup, dargeboten werden. Wo es erwünscht oder notwendig ist, können Geschmacksmittel, Konserviermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel eingeschlossen sein.

Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen in Form steriler wässeriger Injektionslösungen verabreicht werden, welche Antioxidantien oder Puffer enthalten können.

Wie oben angegeben, kann die freie Base oder ein Salz davon in ihrer reinen Form, ohne mit anderen Derivaten verbunden zu sein, verabreicht werden, in welchem Fall eine Kapsel oder ein Riechkissen der bevorzugte Träger ist.

Wahlweise kann die aktive Verbindung in einer reinen Form als wirksame Einheitsdosis, beispielsweise verpreßt als Tablette oder dergleichen, dargeboten werden.

Andere Verbindungen, die enthalten sein können, sind beispielsweise medizinisch inerte Bestandteile, z.B. feste und flüssige Verdünnungsmittel, wie Lactose, Stärke oder Calciumphosphat für Tablette oder Kapsel; Olivenöl oder Ethyloleat für Weichkapseln; und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel, wie beispielsweise Talkum oder Magnesiumstearat; Geliermittel, wie kolloidale Tone; Verdickungsmittel, wie Traganthgummi oder Natriumalginat; und andere therapeutisch verträgliche Nebenbestandteile, wie Feuchthalte- bzw. Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger in derartigen Formulierungen brauchbar sind.

Tabletten oder andere Formen der in diskreten Einheiten vorgesehenen Darreichung können geeigneterweise eine Menge einer neuen Verbindung, wie vorstehend definiert, enthalten, welche bei einer derartigen Dosierung oder einem Vielfachen derselben, wirksam ist, beispielsweise Einheiten, enthaltend 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich ungefähr 10 mg bis 250 mg.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden durch Mischen einer neuen Verbindung oder eines Salzes, wie vorstehend definiert, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, hergestellt. Geeignete pharmazeutische Vehikel können nach Bedarf üugemischt werden.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Störungen, insbesondere Epilepsie, bei Säugetieren, durch die Verabreichung einer nichttoxischen, the-

9 3 8

rapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, oder einer Zubereitung, wie vorstehend definiert.

Bevorzugterweise ist das Säugetier ein Mensch.

Vor dem Beginn der Behandlung wird das in Rede stehende Säugetier im allgemeinen ein solches sein, das an einer ZNS-Störung, insbesondere Epilepsie, leidet.

Daher ist in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Epilepsie beim Menschen vorgesehen, welches die Verabreichung an einen Menschen bei dringender Notwendigkeit oder eine nichttoxische therapeut.i sch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, oder r> _ne Zubereitung, wie vorstehend definiert, umfaßt.

Wie oben angegeben, sind die Verbindungen der Formel I im allgemeinen für die Behandlung derartiger Störungen durch Verabreichung an den menschlichen oder tierischen Empfänger auf einem Wege, ausgewählt aus oraler, parenteraler (einschließend subkutaner, intradermaler, intramuskulärer und intravenöser) und rektaler Verabreichung, brauchbar. Die Größe einer wirksamen Dosis einer Verbindung wird von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließend das zu behandelnde Säugetier (beispielsweise Katze, Hund oder Mensch), den Typ der vorhandenen Epilepsie, beispielsweise Grand mal, der Herdanfälle und der psychomotorischen Konvulsionen, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Verabreichungsweg, und wird letzten Endes dem Gutdünken des behandelnden Arztes überlassen bleiben. Um ihm eine Bestimmung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Anwendung zu ermöglichen,

wird der Arzt die Änderungen in dem Gesamtzustand des Empfängers berücksichtigen müssen, in dem Maß, wie die Behandlung fortschreitet.

Eine derartige wirksame Dosis wird im allgemeinen im Bereich von 0,3 bis 15 mg/kg Körpergewicht eines tierischen oder menschlichen Empfängers, verabreicht dreimal pro Tag, liegen, bevorzugterweise im Bereich von 0,5 bis 7 mg/kg Körpergewicht, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Für einen durchschnittlichen menschlichen Patienten von 70 kg Körpergewicht wird die Dosis bei 1,0 mg/kg 70 mg betragen. Sofern nicht irgendetwas anderes angegeben ist, sind alle Gewichte als das Hydrochlorid der Formel I berechnet. Für andere Salze sind die Zahlen entsprechend zu verbessern. Die gewünschte Dosis kann bevorzugterweise in Form von zwischen zwei und vier Unterdosen in geeigneten Intervallen über den Tag dargeboten werden.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, welches die Reaktion eines Amins HNR₁R- mit einer Verbindung der Formel II

(II)

umfaßt, wobei in der Formel R., R₂, R₃ und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X eine austretende Gruppe ist.

-1ο-

Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem mono- oder disubsticuierten Amin wird in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel stattfinden, wobei bevorzugtsrweise dieses e ι polares Lösungsmittel, wie beispielsweise ein C,_ ,-Alkane!, Wasser oder Acetonitril sein wird. Wo es geeignet is-, kann das Amin als Co-Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird bei nicht-extremen Temperaturen, z.B. bei 0° bis 13O⁰C, geeigneterweise bei 15° bis 120⁰C, und geeignecarweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Geeignete aus-retende Gruppen X umfassen Halogen, C,_--Aikvlthio, C,- _in-Arvlthio, C - -,-Aralkylthio oder C. -Aikvi,

0-J.U 1-LtL L~ ^

Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl, substituiertes Sulfonyl oder SuIfinyl. Bevorzugte aus-retende Gruppen schließen Halogen, insbesondere Chlor, ein.

Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzen der geeigneten Diaminopyridine der Formel III

(III)

worin X, R₃ und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Natriumnitrit in Kalogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.

- 1oa -

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, sollten jedoch nicht als eine Beschränkung derselben angesehen werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.

(A) Herstellung von 4-Γ(2-Fluorbenzyl)amino1-3-nitropyridin

Eine Mischung von 4-Chlor-3-nitropyridin (22,19 g, 0,140 Mol), 2-Fluor-benzvlamin (Aldrich) (16,04 g, 0,128 Mol) und Wasser/Dioxan (8:3) (220 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem

-AA-

Eisbad gekühlt und Triethylamin (107 ml) tropfenweise zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und die Mischung wurde 30 Minuten bei Eisbad-Temperatur und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension«wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt. Die Feststoffe wurden gesammelt, getrockret, in Dichlormethan gelöst und zu Silica Gel 60 zugegeben. Diese Mischung wurde im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft und die zurückbleibenden Feststoffe auf eine mit Dichlormethan/Ethylacetat (5:1) befeuchtete Säule (5 cm χ 25 cm) von Silica Gel 60 aufgegeben. Die Säule wurde mit dem gleichen Lösungsmittel unter Verwendung der flash-Chromatographietechnik eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft, wodurch man 25,5 g (80 %) 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin als hellgelben Feststoff, Fp.: 108° bis 109°, erhielt; UV (Ο,ΐη-Chlorwasserstoffsäure + 5 % Methanol) Amax 231 nm (ξ16600), 268 nm (ξ14700), 345 nm (ξ4200); (pH 7,0 Puffer + 5 % Methanol) Xmax 237 nm (ξ22600), 378 nm U5900); (0,ln-Natriumhydroxid + 5 % Methanol) Xmax 237 nm U20500), 378 nm (ξ5400); IH NMR (DMSO-dg): <5 9,05 (s, IH, Pyridin H-2), 8,89 (t, IH,NH), 8,22 (d,lH,J=6 Hz, Pyridin H-6), 7,4-7,1 (m, 4H,Ar), 6,84 (d,lH,J=6 Kz, Pyridin H-5), 4,71 (d,2H,J=6 Hz, CH₃).

(B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)aminojpyridin

Eine mechanisch gerührte Lösung von 4-[(2-Fluorbenzyl)amino] -3-nitropyridin (12,31 g, 49,8 mMol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (118 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 90° erhitzt. Zinn(II)-chlorid.Dihydrat (55,56 g, 246 mMol) wurde im Verlaufe eines Zeitraums von 5 Minuten in kleinen Portionen zugegeben (das Ölbad wurde

entfernt, bis die Reaktion abflaute). Nach weiteren 30 Minuten bei 90° wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt, während konzentriertes Ammoniumhydroxid zur Einstellung des pH auf 7 bis 8 zugegeben wurde. Die gesammelten Feststoffe ließ man über Nacht an der Luft trocknen. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat behandelt und filtriert (12 χ 200 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft. Der Rückstand mit dem Produkt aus einer getrennten Reaktion (12 g, 48,5 mMol) vereinigt und in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung ^K wurde zu Silica Gel 60 gegeben und durch Schleudertrocknen im Vakuum eingedampft. Die zurückbleibenden Feststoffe wurden auf eine Säule (5 cm χ 30 cm) von mit Ethylacetat befeuchtetem Silicagel 60 aufgegeben. Die Säule wurde mit Ethylacetat unter Verwendung der flash-Chromatographie eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft. Man erhielt 20,8 g (84 %) 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin als weißen Feststoff, Fp.: 185° bis 187°; UV (0,lmolare Chlorwasserstoff säure + 5 % Methanol), Xmax 233 nm (ξ17900), 302 nm (ξ14900); (pH 7,0 Puffer + 5 % Methanol), Xmax 262 nm (ξ11200), (Ο,ΐη-Natriumhydroxid + 5 % Methanol), Xmax 262 nm (ξ10700), IH NMR (DMSO-dg): δ 7,36-7,15 (Komplex m, 5H,Ar + Pyridin H-6), 6,35-6,30 (d,lH, Pyridin H-5), 6,27-6,33 (überlappend, ΙΗ,ΝΗ), 4,84 (2,2H,NH₂), 4,41 (d,2H,J=5 Hz, CH₂Ar).

(Bi) Alternative Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2-Fluorbenzyl)aminolpyridin

Eine mechanisch gerührte Lösung von 4-[(2-Fluorbenzyl)amino]-

2938

3-nitropyridin (37,62 g, 152,17 mMol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (400 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 90° erhitzt. Zinn(II)-chlorid.Dihydrat (174,88 g, 775,07 mMol) wurde im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Sobald die Reaktion heftig wurde, entfernte man das Ölbad, bis die Reaktion abflaute. Nach 45 Minuten bei einer erhöhten Temperatur bis 120° während 45 Minuten, wurde die Reaktionsmischung gekühlt, mit Wasser (350 ml) verdünnt und im Vakuum durch Schleudertrocknen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (600 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und konzentriertes Ammoniumhydroxid (250 ml) zur Einstellung des pH auf 7 bis 8 zugegeben. Den gesammelten Feststoff ließ man über Nacht an der Luft trocknen. Der Feststoffkuchen wurde aufgebrochen und in Ethylacetat (3 χ 1 I) suspendiert. Jede Suspension wurde am Rückfluß erhitzt, wobei die Rückflußzeit von 3,5 Stunden bis 18 Stunden variierte. Das Ethylacetat wurde abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl)amino]pyridin (27,13 g, 71 %) als nahezu weißen Feststoff, Fp.: 181° bis 187°. Die analytische Probe wurde im wesentlichen nch dem gleichen Herstellungsverfahren erhalten und durch Säulenchromatographie gereinigt.

(C) Herstellung von l-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.Hydrochlorid

Zu einer eiskalten Lösung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2-fluorbenzyl )amino]pyridin (4,0 g, 15,9 mMol), ln-Chlorwasserstoffsäure (40 ml), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15 ml) und Ethanol (120 ml) wurde Natriumnitrit (1,31 g, 18,9 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und 40%iges wässeriges Methylamin (100 ml) zugegeben.

Die Lösung wurde unter Rühren 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Feststoff gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in heißem Ethanol (155 ml) gelöst und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (55 ml) verdünnt. Die Lösung wurde abgekühlt und der weiße Feststoff gesammelt. Man erhielt 3,72 g (79 %) l-(2-Fluorbenzyl)-4-(methylamino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-cJpyridin.Hydrochlorid, Fp.: 280° bis 282°C (Zers.); UV (0,ln-Chlorwasserstoffsäure + 5 % Methanol) Xniax 280 nm (ξ12900); (pH 7,0 Puffer + 5 % Methanol) Xmax 302 nm (ξ8600); (0,ln-Natriumhydroxid + 5 % Methanol) Xmax 306 nm (ξ9000); IH NMR (DMSO-dg): 6 10,2 (br m, IH,NH), 7,84 (d, 1H,J=7 Hz, Pyridin H-6), 7,5-7,2 (m, 5H,Ar + Pyridin H-7), 6,03 (s, 2H, CH₂), 3,13 (br, s, 3H, CH₃).

Beispiel 2

Herstellung von 4-(Cyclopropylamino)-1-(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu der des Beispiels 1 hergestellt unter Ersatz von Methylamin in Beispiel IC durch Cyclopropylamin. Es wurde aus der freien Base in EtOH mit konzentrierter HCl ausgefällt. Ausbeute: 72 %, Fp.: 245° bis 247°C. UV (0,In-HCl) Xmax 283 (ξ13800); (pH 7 Puffer) Xmax 300 (ξ9400); (0,In-NaOH) Xmax 306 (ξΙΟΟΟΟ).

ι Beispiel 3

Herstellung von 4-(Ethylamino)-l-(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu derjenigen

von Beispiel 1 hergestellt unter Ersatz von Methylamin in Beispiel IC durch Ethylamin. Die Verbindung wurde aus einer Lösung der freien Base in EtOH mit konzentrierter HCl ausgefällt. Ausbeute: 84 %, Fp.: 258° bis 260°; UV (0,In-HCl) Xmax 282,8 nm (ξ13400); (pH 7 Puffer) Xmax 306,8 (ξ9400); (0,In-NaOH) Xmax 308,8 (ξ9700).

Beispiel 4

Herstellung von 4-(Dimethylamino)-l(2-fluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde in einer analogen Weise zu der Verbindung in Beispiel 1 hergestellt, unter Ersatz von,Methylamin in Beispiel IC durch Dimethylamin. Die Verbindung wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert. Ausbeute: 69 %, Fp.: 248° bis 252°; UV (0,In-HCl) Amax 289,6 (ξ15200); (pH 7 Puffer) Xmax 318,0 (ξ10600); (0,In-NaOH) Xmax 318,0 (ξ11900).

Beispiel 5

Herstellung von l-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-cIpyridin

(A) Herstellung von 4-[(2,6-Difluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde in einer zum Beispiel l(A) analogen Weise hergestellt, wobei jedoch 2-Fluorbenzylamin durch 2,6-Difluorbenzylamin (Aldrich) ersetzt wurde.

(B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2,6-difluorbenzyl)-amino]pyridin

Verfahren; In einen mit einem Thermometer, Rückflußkühler, Stickstoffeinleitungsrohr und einem mechanischen Rührer versehenen 5-Liter-Dreihalskolben wurde 4-[(2,6-Difluorbenzyl)-amino]-3-nitropyridin und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingefüllt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad auf 9O⁰C erhitzt und Zinn(II)-chlorid.Dihydrat portionsweise zugegeben.* Nach l,5stündigem Erhitzen der Suspension auf 90⁰C wurde der Kühler durch eine Destillationsvorrichtung ersetzt und angenähert 1,5 I Wasser durch Destillation bei 100 mmKg entfernt.** Die zurückbleibende Suspension wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Der pastenartige Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und über Nacht auf einem Büchner-Trichter getrocknet. Der noch feuchte Feststoff wurde in einen mit Ethylacetat beschickten und mit einem mechanischen Rührer und Rückflußkühler versehenen 12-Liter-Kolben überführt. Die Suspension wurde 3,5 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß unter raschem Rühren erhitzt, leicht abgekühlt, unter Verwendung von positivem Stickstoffdruck filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene ölige Feststoff wurde in Ethylether aufgeschlämmt, die Feststoffe durch Filtration gesammelt und über Nacht auf einem Büchner-Trichter getrocknet. Man erhielt 123 g (83,1 %) 3-Amino-2-chlor-4-[(2,6-difluorbenzyl)aminoJpyridin. TLC (Silicagel, EtOAc/Ether, 1:1) R_f = 0,71; Fp.: 221° bis 223°C; IH NMR (DMSO-dg) 6,J=5,1 Hz, 2H, CH₃), 4,84 (s, 2H, NH₂), 6,06 (t, J=5,l, Hz, IH, NH), 6,54 (d,J=5,4 Hz, IH, C-5H), 7,01-7,65 (m, 3H, C-3'H_f C-4'H, C-5'H), 7,44 (d,J=5,3 Hz, IH, C-6H);

938

Elementaranalyse:

Berechnet: C 53,45 %, H 3,74 %, N 15,58 %, Cl 13,15 %,

F 14,08 %; Gefunden : C 53,60 %, H 3,69 %, N 15,51 %, Cl 13,09 %, F 14,12 %.

* Bei der Zugabe von SnCl-^H-O trat eine reichliche Gasentwicklung auf.

** Das H₂O wurde unter Hausvakuum sorgfältig abdestilliert. Stoßen der Flüssigkeit erfolgte mehrere Male.

(C) Herstellung von l-( 2,6-Dif luorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.Hydrochlorid

Verfahren: Ein mit mechanischem Rührer, Kühler und Thermometer versehener 5-Liter-Kolben wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (160 ml), In-Chlorwasserstoffsäure (430 ml) und absolutem Ethanol (1230 ml) beschickt. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 5⁰C abgekühlt und 3-Amino-2-chlor[(2,6-difluorbenzyl)aminoJpyridin portionsweise zugesetzt und anschließend Natriumnitrit zugegeben. Nach Rühren während eines Zeitraums von 35 Minuten bei 5°C wurde wässeriges Methylamin zugesetzt und die Lösung 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reakticnsmischung wurde im Trockenschrank über Nacht gekühlt, der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und über Nacht auf einem Büchner-Trichter getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung als freie Base in quantitativer Ausbeute.

Ein mit einem mechanischen Rührer, Kühler und Thermometer versehener 2-Liter-Kolben wurde mit absolutem Ethanol (1,0 I) beschickt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfer-

nung des Heizmantels wurde die freie Base sofort zugegeben, gefolgt von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (30 ml). Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden lang in einem Eisbad gekühlt, der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit kaltem Ethanol (300 ml) gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 3 5 g (67 %) 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo-[4,5-c]pyridin.Hydrochlorid. TLC (Silicagel, EtOAc:Et₂O, 1:1) R_f = 0,49; Fp.: 297° bis 298°C; IH NMR (DMSO-dg) 6 = 3,07 (s, 3H,CH₃), 5,95 (s, 2H,CH₂) 7,04 (d, J=6,6 Hz, IH, C-7H), 7,19 (t, 2H, C-3'H, C-5'H), 7,51 (m, IH, C-4'H), 7,89 (d, J=6,6 Hz, 2H, C-6H), 8,88 (s (breit)), IH, NH). Elementaranalyse: Berechnet: C 50,09 %, H 3,88 %, N 22,47 %, Cl 11,37 %,

F 12,19 %; Gefunden : C 50,11 %, H 3,90 %, N 22,42 %, Cl 11,45 %, F 12,08 %.

Beispiel 6

(A) Herstellung von 4-Amino-l-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.Hydrochlorid

Verfahren: Ein mit einem Thermometer und einem mechanischen Rührer versehener 3-Liter-Kolben wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (140 ml), ln-Chlorwasserstoffsäure (380 ml) und absolutem Ethanol (1,10 I) beschickt und in einem Eisbad auf 5° abgekühlt. 3-Amino-2-chlor-4-[(2,6-Difluorbenzyl) amino] pyridin (aus Beispiel 5) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumnitrit. Die Lösung wurde 35 Minuten bei 5⁰C gerührt, Ammoniumhydroxid bis zu pH 9 zugegeben und die Lösung mit Chloroform (2 χ 1,00 I) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrock-

net (Natriumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 4-Chlor-l-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2, 3-triazolo[4,5-c]pyridin als feuchten rosafarbenen Feststoff in quantitativer Ausbeute, ausreichend rein für weitere Reaktion. IH NMR (DMSO-d_c) δ 6,10 (s, 2H, CH₂), 7,10-7,65 (m, 3H, C-3'H, C-4'H, C-5'H), 7,95 (d, J=5,9 Hz, IH, C-7H), 8,43 (d, J=5,9 Hz, IH, C-6H).

Der isolierte Feststoff wurde in mit Ammoniak gesättigtem Ethanol (2,00 I) gelöst, in zwei angenähert gleiche Volumina geteilt und in zwei mit Glas ausgekleidete 2-Liter-Bomben eingegossen. Die Bomben wurden 40 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt,* abgekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Man erhielt 4-Amino-l-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin als freie Base in 95%iger Ausbeute. Ein mit einem Kühler versehener 2-Liter-Kolben wurde mit der freien Base und 2-Methoxyethanol (1,0 Jl) beschickt und die Suspension zur Erzielung einer Lösung auf 105⁰C erhitzt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (400 ml) wurde sorgfältig durch den Kühler zugegeben,** die Lösung abgekühlt und der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt. Man erhielt 35 g (80 %) 4-Amino-l-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin.Hydrochlorid. TLC (Silicagel, EtOAc:Et₂O, 1:1) R_f = 0,10, Fp.: 283° bis 285°C; IH NMR (DMSO-dg) δ 6,04 (s, 2H, CH₂), 7,17 (m, 2H, C-3'H, C-5'H), 7,35 (d, J=I₁I Hz, IH, C-7H), 7,53 (m, IH, C-4'H), 7,96 (d, J=7,l Hz, 1H-C-6H), 9,2-10,0 (breites Singulett, 2H, NH₂) .

Elementaranalyse: Berechnet: C 48,41 %, H 3,39 %, N 23,53 %, Cl 11,91 %,

F 12,76 %; Gefunden : C 48,43 %, H 3,41 %, N 23,47 %, Cl 11,93 %, F 12,78 %.

* Druck wurde gemessen ^ 8,27 χ 10 Pa (120 psi) für die

Reaktion

** Die Lösung beginnt nach Zugabe von Chlorwasserstoffsäure heftig unter Rückfluß zu sieden.

Beispiel 7

Herstellung von l-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

(A) Herstellung von 4-[(2,5-Difluorbenzyl)amino]-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde in einer zu Beispiel l(A) analogen Weise hergestellt, wobei jedoch 2-Fluorbenzylamin durch 2,5-Difluorbenzylamin (Aldrich) ersetzt wurde.

(B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-[(2,5-difluorbenzyl)-amin >]pyridin

Diese Verbindung wurde in einer zu der Verbindung von Beispiel l(B) analogen Weise hergestellt, wobei jedoch 4-[(2-Fluorbenzyl)amin]-3-nitropyridin durch die Titelverbindung von Beispiel 7(A) ersetzt wurde.

(C) Herstellung von 1-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu der Verbindung l(C) unter Verwendung von Methylamin und 3-Amino-2-chlor-4-[(2,5-difluorbenzyl)amino]pyridin als Ausgangsmaterial hergestellt. Sie wurde aus einer Lösung der freien Base in EtOH mit konzentrierter HCl ausgefällt. Ausbeute: 88 %; Fp.: 273° bis 278°.

UV (O,In-HCl) Xmax 275,6 (ξ15000); (pH 7 Puffer) Xmax 275,2 U6800); Xmax 304,8 (ξ9100); (0,In-NaOH) Xmax 275,2 (ξ5700); Xmax 308,4 (ξ8800).

Beispiel 8

Herstellung von l-Benzyl-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazo-Io[4,5-c]pyridin

(A) Herstellung von 4-(Benzylamino)-3-nitropyridin

Diese Verbindung wurde in einer zum Beispiel l(A) analogen Weise hergestellt, wobei jedoch 2-Fluorbenzylamin durch Benzylamin (Aldrich) ersetzt wurde.

(B) Herstellung von 3-Amino-2-chlor-4-(benzylamino)-pyridin

Diese Verbindung wurde in einer zu der Verbindung KC) analogen Weise hergestellt, wobei jedoch 4-(2-Fluorbenzyl)-amino-3-nitropyridin durch die Titelverbindung von Beispiel 8(A) ersetzt wurde.

(C) Herstellung von l-Benzyl-4-(methylamino)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-cJpyridin

Diese Verbindung wurde in einer zu der Verbindung l(C) analogen Weise unter Verwendung von Methylamin und 3-Amino-2-chlor-4-[(benzylamino)Jpyridin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Sie wurde aus Wasser mit konzentrierter HCl umkristallisiert. Ausbeute: 39 %. Fp.: 269° bis 273°. UV (0,In-HCl) Xmax 280,0 (ξ10900); (pH 7 Puffer) Xmax 302,8 U7400); (0,In-NaOH) Xmax 306,4 (ξ8000).

Xl

Beispiel 9

Herstellung von 3-Nitro-4-[(2,6-difluorbenzyl)aminoJpyridin Reaktion:

Verfahren: Ein mit einem magnetischen Rührer versehener 2-Liter-Erlenmeyer-Kolben wurde mit Natriumhydroxid und Methylenchlorid (800 ml) beschickt. Unter raschem Rühren wurde 4-Ethoxy-3-nitropyridin.Hydrochlorid* portionsweise im Verlaufe von 10 Minuten zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt, in einen 3-Liter-Scheidetrichter überführt und die organische Schicht abgetrennt. Der wässerige Teil wurde mit Methylenchlorid (800 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhielt die freie Base als gelbbraunen Feststoff (175 g, 104 %), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Ein mit einem Rückflußkühler, magnetischem Rührer und Stickstoffeinleitungsrohr versehener 3-Liter-Einhalskolben wurde mit frisch hergestelltem 4-Ethoxy-3-nitropyridin, 2,6-Difluorbenzylamin** und absolutem Ethanol (1,9 I) beschickt. Die Lösung wurde 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, leicht abgekühlt, in einen Erlenmeyer-Kolben gegossen und über Nacht gekühlt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit abgekühltem Ethanol (150 ml) gewaschen und auf einem Büchner-Trichter getrocknet. Man erhielt

234 g (88,4 %) 3-Nitro-4-[(2,6-difluorbenzyl)amino]pyridin: TLC (Silicagel, EtOAc/Hexan, 1:1) R_f = 0,31; Fp.: 148° bis 149°C; IH NMR (DMSO-dg) <5 5,74 (d, J=5,7 Hz, 2H, CH₂), 7,01 (d, J=6,3 Hz, IH, C-5H), 7,14 (ra, 2H, C-3'H und C-5'H), 7,44 (m, IH, C-4'H), 8,32 (d, J=6,2 Hz, IH, C-6H), 8,65 (t, J=6,0 Hz, IH, Nil) und 9,03 (s, IH, C-2H) . Elementaranalyse:

Berechnet: C 54,35 %, H 3,42 %, N 15,84 %, F 14,33 %; Gefunden : C 54,40 %, H 3,44 %, N 15,85 %, F 14,21 %.

* 4-Ethoxy-3-nitropyridin.Hydrochlorid wurde gemäß der Literatur nach E. R. Lavagnio et al. (J. Heterocyclic ehem., 23, 669 (1986)) hergestellt. Die Verbindung ist stabiler als das Hydrochloridsalz und wird unmittelbar vor der Verwendung neutralisiert.

** 2,6-Difluorbenzylamin ist kommerziell verfügbar, wurde jedoch aus einer BH-, .THF-Reduktion von 2,6-Difluorbenzoniuril erhalten. Das Produkt enthielt 23 % (Gew.) 1-Butanol nach H NMR und dieses ist in die Menge an verwendetem 2,6-Difluorbenzylamin eingebaut.

Beispiel 10

Herstellung von 4-(Cyclopropylamino)-l-(2,6-difluorbenzyl)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin

Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu derjenigen von Beispiel 5 hergestellt, unter Ersatz von Methylamin in Beispiel 5(C) durch Cyclopropylamin. Die Verbindung wurde aus der freien Base in EtOH mit konzentrierter HCl ausgefällt. Ausbeute: 70 %, Fp.: >260°C (Zers.). UV (0,In-HCl) Xmax 286 (ξ14200); (pH 7 Puffer) Xmax 306 (ξ9900); (0,1-n-NaOH) Xmax 309 (ξ10000).

Pharmakologische Aktivität

Die antikonvulsive Aktivität von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde durch einen Standard-Maximal-Elektroschocktest (MES) bestimmt, der von L. A. Woodbury und v. D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, 1952, 9J2, 97, beschrieben wurde.

Verbindung von Beispiel Nr.	Salz	ED50.I.P (mg/kg)	ED50.P.O (mg/kg)
1	HCl	4,5	4,4
2	HCl	4,8	6,3
3	HCl	8,3	10,3
4	HCl	6,3	6,6
5	HCl	7,8	5,3
6	HCl	6,3	3,7
7	HCl	5,0	4,3
8	HCl	7,8	8,9
10	HCl	4,1	8,1

Formulierungsbeispiele

- Formulierung

Verbindung 25 mg

Maisstärke 45 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Stearinsäure 12 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Lactose q.s. zu 300 mg

Die Verbindung wird fein gemahlen und innig mit den pulverisierten Exzipienten Lactose und Maisstärke gemischt. Die Pulver werden mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon, gelöst in gereinigtem Wasser und denaturiertem Alkohol zur Bildung von Granulat befeuchtet. Das Granulat wird getrocknet und mit der pulverisierten Stearinsäure und Magnesiumstearat gemischt. Die Formulierung wird dann zu Tabletten verpreßt, von denen angenähert jede 300 mg wiegt.

II - Kapsel

Aktiver Bestandteil 25 mg

Maisstärke 45 mg

Stearinsäure 12 mg

Lactose q.s. zu 300 mg

Der feingemahlene aktive Bestandteil wird mit den pulverisierten Exzipienten Lactose und Maisstärke und Stearinsäure gemischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingefüllt.

III - Suppositorium

Aktiver Bestandteil ...... 25 mg

Kakaobutter 1975 mg

Die Kakaobutter wird zum Schmelzen erhitzt und der aktive Bestandteil durch sorgfältiges Mischen dispergiert. Die Masse wird dann zu Suppositorien geformt, von denen jedes angenähert 2000 mg wiegt.

2 9 3 8

IV - Tnjektion

Aktiver Bestandteil 25 mg

Natriumchlorid 0,9%

Konservierungsmittel 0,1 %

Chlorwasserstoffsäure oder

Natriumhydroxid Nach Bedarf für pH-Einstellung

Wasser für Injektion q.s. zu 2-3 ml

Der aktive Bestandteil, Natriumchlorid und Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers für Injektionen gelöst. Der pH der Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid eingestellt. Wasser für Injektionen wird bis zu einem Endvolumen zugegeben und die Lösung sorgfältig gemischt. Die Lösung wird durch Filtration durch ein 0,22 Mikrometer-Membranfilter sterilisiert und aseptisch in sterile Behälter abgefüllt.

V - Sirup

Aktiver Bestandteil 15 mg

Glycerin 500 mg

Sucrose 3500 mg

Geschmacksmittel q.s.

Färbemittel q.s.

Konservierungsmittel 0,1 %

Gereinigtes Wasser q.s. zu 5 ml

Der aktive Bestandteil und die Sucrose werden in dem Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers gelöst. Das Konservierungsmittel wird in einem anderen Teil von heißem gereinigten Wasser gelöst und dann das Färbemittel zugegeben und aufgelöst. Die zwei Lösungen werden gemischt und gekühlt, be-

vor das Geschmacksmittel zugegeben wird. Gereinigtes Wasser wird bis zum Endvolumen zugesetzt. Der erhaltene Sirup wird sorgfältig gemischt.

Claims

Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Triazolopyridinen der Formel I

(D

in welcher R₁ und R^ gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff, geradkettigem C_1-.- oder verzweigtem C₃ .-Alkyl oder Cyclo-C₃_.-alkyl oder Cyclopropylmethyl ausgewählt sind und R-. Wasserstoff, Halogen oder Dihalogen bedeutet und der Index η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 ist, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren die Reaktion eines Amins HNR₁R₃ mit einer Verbindung der Formel II

(II)

CH.

worin R₁, R- und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X eine austretende Gruppe ist, umfaßt und gegebenenfalls die Umwandlung in ein Salz davon.

2. Verfahren nach Anspruch Ig ekennzeichnet da

durchfdaßX Halogen, C _r-Alkylthio, C_{A in}-Arylthio, C ₁₂-Arall<ylthio, C ₁ -Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Naphthylmethyl, substituiertes Sulfonyl oder Sulfinyl, ist,

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet d a d u r c h_, daß X Chlor ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R aus 2-Fluor, 3-Fluor, 4-Fluor, 2,5-Difluor, 2,5-Difluor, 2,4-Difluor, 2,3-Difluor, 3,4-Oifluoi· und 3,5-Difluor ausgewählt ist,

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet d a d u r c h_ , daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel stattfindet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, g e k e η η ζ ei c _h _n_e t d a d u
findet.

dadurch, daß die Reaktion zwischen 0 C bis 115⁰C statt-

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, ge kennzeichne t dadurch, daß l-( 2 ,5-Dif luorbenzyl) -4-(r.iethyla;nino ) -IH₁-1, 2 , 3-t riazolo^4, S-^/pyridin hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, d a d u r c h g e k e η η zeichnet , daß 4-Amino-l-(2 , 5-Dif luor'oenzyl) -1H_-1, 2 , 3-t riazo 10^/3, 5-£_7pyridin hergestellt w^rd.