HU211137A9 - Anticonvulsant triazolo/4,5-c/pyridine derivatives - Google Patents

Anticonvulsant triazolo/4,5-c/pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211137A9
HU211137A9 HU95P/P00126P HU9500126P HU211137A9 HU 211137 A9 HU211137 A9 HU 211137A9 HU 9500126 P HU9500126 P HU 9500126P HU 211137 A9 HU211137 A9 HU 211137A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridine
triazolo
compound
amino
difluorobenzyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00126P
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
James Leroy Kelley
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU211137A9 publication Critical patent/HU211137A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya a piridin vegyületek egy csoportja, különösen triazolo-piridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, alkalmazásuk a gyógyászatban a központi idegrendszer rendellenességei, például epilepszia kezelésére.
A 157 637 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben görcsoldó hatású 6-amino-9(fluor-benzil)-9H-purinok egy csoportját írják le. Ezek a vegyületek azonban embernek adagolva szédülést és hányást okoznak, és ezért nem alkalmasak anti-epilepsziás gyógyszerként történő felhasználásra. Ezen vegyületek analógjait, mégpedig a 3-dezazapurinokat írják le a J. Heterocyclic Chem. 25, 1255 (1988) irodalmi helyen, mint görcsoldó hatású vegyületeket, ezek azonban toxikusabbnak bizonyultak.
A 0 288 431 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, a 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidineket írták le, mint állítólagos görcsoldó szereket.
Az epilepszia a krónikus központi idegrendszeri rendellenességek egy csoportjának közös megjelölése, melyeknek az a közös tulajdonsága, hogy abnormális jelenségek hirtelen és múló róhamai lépnek fel, melyeknek eredete görcsös, pszichikai, érzéki vagy autonóm. A görcsök majdnem mindig az agy abnormális elektromos hatásával hozhatók összefüggésbe. Az epilepszia becslések szerint a világ össznépességének körülbelül 1%-ánál lép fel.
Viszonylag nagy azoknak a száma (10-20%), akiket a jelenleg hozzáférhető gyógymódokkal nem lehet gyógyítani, ezeket a betegeket nehezen kezelhetőknek nevezzük. A jelenleg hozzáférhető gyógyszereknek komoly korlátái vannak az alkalmazás területén, és számos mellékhatásuk is van. Ezért nyilvánvaló, hogy szükségesek új antiepilepsziás gyógyszerek.
A jelen feltalálók meglepően azt találták, hogy az új triazolo-piridin sorozat hatásos görcsoldó aktivitást mutat.
A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit állítottuk elő, ahol R) és R2 lehet azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes láncú, vagy 3-4 szénatomos elágazóláncú alkilcsoport vagy ciklo(3-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy ciklopropilmetil-csoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 1-2.
Különösen előnyösek azok a vegyületek és sóik, ahol R3 jelentése fluoratom, még előnyösebbek, ha Rj
2-fluor-, 3-fluor-, 4-fIuor-, 2,6-difluor-, 2,5-difluor-, 2,4-difluor-, 2,3-difluor-, 3,4-difluor- vagy 3,5-difluorcsoport.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek és sóik:
-(2-fluor-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3-triazol[4,5-c]-piridin,
4-(ciklopropil-amino)-1 -(2-fluor-benzil)-l Η-1,2,3triazol[4,5-c]piridin,
4-(etil-amino)-1 -(2-fluor-benzil)-l Η-1,2,3-triazol[4,5-c]piridin,
4-(dimetil-amino)-l-(2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol[4,5-c]piridin,
-(2,6-dtfluor-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3triazol[4,5-c]piridin,
4-amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-lH-1,2,3-triazol[4,
5-c]piridin,
-(2,5-difluor-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3triazol[4,5-c]piridin,
-benzil-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3-triazol[4,5-c]piridin.
Két vegyület, mégpedig az l-(2,6-difluor-benzil)-4(metil-amino)-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin és a 4amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin különösen előnyös görcsoldó és hányás elleni szerek.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül megemlíthetők a szerves és szervetlen savakkal képezett sók. Az ilyen savaddíciós sók rendszerint gyógyászatilag elfogadhatók. így előnyös sók például a hidrogénhalogenidek, például a sósav, kénsav, citrom-sav, izoetionsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, laktobion-sav, oxáleceisav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és benzolszulfonsavsók.
A találmány kiterjed az új vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik első gyógyászati alkalmazására is, ez a központi idegrendszer rendellenességének, különösen az epilepsziának kezelését jelenti embernél. A találmány szerinti vegyületek fenitoin-szerű hatásúak, és különösen használhatók a primer tonikus-klonikus (grand mai) epilepszia kezelésére.
A találmány szerint továbbá idetartoznak olyan gyógyászati készítmények is, melyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák a találmány szerinti vegyületet.
A gyógyászatilag elfogadható hordozók a gyógyszer adagolására ajánlott anyagok. Lehetnek folyékonyak vagy szilárd anyagok, melyek egyébként a hatóanyaghoz képest inertek, orvosilag elfogadhatók vagy azzal kompatibilisek.
Ezeket a gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adagoljuk, de adagolhatók parenterálisan is, mint kúpok vagy topikálisan alkalmazva kenőcsök, krémek vagy porok. Előnyös a vegyületek orális és parenterális adagolása.
Orális adagolásra előállíthatunk finom porokat vagy granulátumokat, melyek tartalmazhatnak hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagot, és előállíthatók kanalas orvosságok vízben vagy szirupban, kapszulában vagy pilulában, száraz állapotban vagy vízmentes szuszpenzióban, amelyek szuszpendálószert tartalmazhatnak, vagy vizes szuszpenzióban vagy szirup formájában. Ha kívánatos, hozzáadhatunk még ízesítő, tartósító, szuszpendálő, sűrítő vagy emulgeálószereket.
A parenterális adagolásnál a vegyületeket steril vizes injekciós oldatok formájában állíthatjuk elő, melyek antioxidánst vagy puffért is tartalmazhatnak.
A szabad bázist vagy sóját tiszta formában más származékok nélkül is alkalmazhatjuk, ilyen esetekben
HU 211 137 A9 az előnyös hordozó egy kapszula vagy egy pirula. Egy másik változat szerint a hatóanyag előfordulhat tiszta formában hatásos egységnyi dózisként, pl. tablettává préselve stb.
A készítmények tartalmazhatnak továbbá gyógyászatilag inért komponenseket, például szilárd vagy folyékony hígítókat, például laktózt, keményítőt vagy kalcium-foszfátot, tabletta vagy kapszula esetében, olívaolajat vagy etil-oleátot lágy zselatin kapszulához, vizet vagy növényi olajat szuszpenziók vagy emulziók esetében, csúszást elősegítő szert például talkumot vagy magnézium-sztearátot, gélképző anyagot, például kolloid anyagot, sörítőszereket, például trangantmézgát vagy nátrium-alginátot és más gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, például hígítószert, tartósítóanyagot, puffereket, oldószereket és antioxidánsokat, melyeket hordozóként használhatnuk ilyen készítményekben.
A tabletták vagy más kikészítési formák az új vegyületeket hatásos dózisban tartalmazzák, vagy ennek többszörösében, ilyen egységek pl. 5-500 mg, rendszerint 10-250 mg körüli hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy összekeverjük a fent definiált új vegyületet vagy sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, és a szokásos segédanyagokat kívánság szerint keverjük hozzá.
Mint jeleztük, az (I) általános képletú vegyületeket általánosabban használjuk az ilyen rendellenességek kezelésére és a humán vagy állati páciensek orálisan, parenterálisan (beleértve a szubkután, intradermális, intramuszkuláris és intravénás adagolást is) és rektálisan adagolhatjuk. A vegyület hatásos dózisa számos tényező függvénye, ilyenek például a kezelendő emlős, például macska, kutya vagy ember, az epilepszia típusa, például „grand mai”, fokális roham vagy pszichomotorikus görcsök, továbbá a kezelendő állapot súlyossága. az adagolás módja és általában az orvos döntésébe tartozik. Az orvost a gyógyszerezés hatékonyságának és elfogadhatóságának megbecsülésében az irányítja, hogy a beteg általános állapotának változását figyeli a kezelés folyamán. A hatásos dózis általában 0,3-15 mg/testtömeg kg állati vagy humán páciens esetén, és az adagolás naponta háromszor történik, előnyösen 0,5-7 mg/testtömeg kg; még előnyösebben 12 mg/testtömeg kg. Az átlagos 70 kg-os embernél 1 mg/testtömeg kg dózis az összesen 70 mg-ot jelent. Ha másképp külön nem jelöljük meg, akkor az (I) általános képletú vegyületet hidrokloridja formájában alkalmazzuk, és a tömegeket erre számítjuk. Ha más sókat alkalmazunk, akkor a számokat megfelelően arányosan módosítjuk. A kívánt dózis előnyösen kettőnégy szub-dózis a nap folyamán megfelelő intervallumokban adagolva.
A találmány szerint az (I) általános képletú vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy NHR|R2 általános képletű amint, ahol R,, R2, R3 és n jelentése a fenti, és X jelentése kilépő csoport.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű diamino-piridint, ahol X és R3 és n jelentése a fenti, nátriumnitrittel reagáltatunk hidrogén-halogenidben, különösen sósavban.
A (III) általános képletű vegyületeket egy (IV) általános képletú vegyület reduktív halogénezésével állíthatjuk elő, ahol R3 és n jelentése a fenti, pl. úgy, hogy ón-kloriddal kezeljük forró koncentrált sósavban.
A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletú vegyületekből és benzil-aminból kapjuk, ahol R4 klóratom vagy OR, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (V) képletű vegyületeket 4-hidroxi-piridinből állítjuk elő, füstölő salétromsavval történő kezeléssel, és a kapott 4-hidroxi-3-nitro-piridint foszfor-pentakloriddal, majd a megfelelő alkohollal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek, és egy monovagy diszubsztituált amin reakciója bármilyen oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, vízben vagy acetonitrilben végbemegy. Szükség esetén az amint társoldószerként használhatjuk. A reakciót nem extrém hőmérsékleten, például 0-180 ’C-on, előnyösen 15-120 ’C-on hajtjuk végre, különösen alkalmas a szobahőmérséklet.
X jelentésében a kilépő csoportok közül előnyös a halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 7-12 szénatomos aralkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, fenil-etil- vagy naftilmetil-, szubsztituált szulfonil- vagy szulfinil-csoport. Előnyösek a halogénatomok, különösen a klóratom.
A (II) általános képletú vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) és (VII) általános képletű vegyület reakciójával is (Aldrich), ahol R,, R2, R3 és X jelentése a fenti.
A (VI) általános képletű triazolo[4,5-d]piridineket a (II) általános képletű vegyületek előállításának analógiájára állíthatjuk elő, ha egy (VIII) képletű vegyületet nátrium-nitrittel reagáltatunk hidrogén-halogenidben, és megfelelő aminálást hajtunk végre megfelelő aminálószerekkel.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk.
/. Példa
J -(2-Fluor-benzil)-4-( metil-amino)- 1H- 1,2,3-triaZolo-[4,5-c]piridin előállítása
A) 4-I(2-fluor-benzil)-amino]-3-nitm-piridin előállítása
22,19 g (0,140 mól) 4-klór-3-nitro-piridin, 16,04 g (0,128 mól) 2-fluor-benzil-amin (Aldrich) és 220 ml víz és dioxán 8:3 arányú elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 107 ml trietil-amint. Csapadék keletkezik, és az elegyet 30 percig jeges fürdő hőmérsékletén és szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót 300 ml vízzel hígítjuk. A szilárd anyagokat elkülönítjük, szárítjuk, feloldjuk diklórmetánban és szilikagél 60-hoz adjuk. Az elegyet forgóvákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd anyagot 5 x 25 cm-es szilikagél 60 oszlopra visszük, melyet diklór-metánban és etil-acetát 5:1 arányú elegyével
HU 211 137 A9 nedvesítünk. Az oszlopot ugyanilyen oldószerrel eluáljuk gyorskromatografálással. A megfelelő frakciókat egyesítjük és forgó vákuumban bepároljuk. Ily módon 25,5 g (80%) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3-nitro-piridint kapunk világossárga szilárd anyag formájában.
Op.: 108-109 ’C.
UV (0,1 n sósav + 5% metanol) Xmax 231 mm (ξ
600), 268 nm (ξ 14 700), 345 nm (ξ 4200; pH = 7,0 puffer + 5% metanol) Zmax 237 nm (ξ 22 600), 378 nm (ξ 5900); (0,1 n nátrium-hidroxid + 5% metanol) Xmax 237 nm (ξ 20 500), 378 nm (ξ 5400);
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,05 (s, IH, piridin H-2), 8,89 (t, IH, NH), 8,22 (d, IH, J = 6 Hz, piridin H-6),
7,4-7,1 (m, 4H, Ar), 6,84 (d, IH, J = 6 Hz, piridin
H-5), 4,71 (d, 2H, J = 6 Hz, CH2).
B) 3-Amino-2-klór-4-l(2-fluor-benzil)-amino]-piridin előállítása
12,31 g (49,8 mmol) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3nitro-piridin 118 ml koncentrált sósavval készített mechanikusan kevert oldatát nitrogén áramban 90 ’C-ra melegítjük. Kis részletekben 5 perc alatt 55,56 g (246 mmol) ón-klorid-dihidrátot adunk hozzá, és az olajfürdót eltávolítjuk, amíg a reakció be nem fejeződik. További 30 percig 90 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és forgó vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, jeges fürdőn lehűtjük, ezalatt koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá a pH 7-8-ra állítása céljából. A szilárd anyagot 12 x 200 ml etil-acetáttal kezeljük és leszűrjük. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és forgó vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 g (48.5 mmol) külön reakcióból kapott termékkel egyesítjük és etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot szilikagél 60-ra visszük és forgó vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagokat 5 x 30 cm-es etil-acetáttal megnedvesített szilikagél 60 oszlopra visszük. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk gyorskromatografálás során. A megfelelő frakciókat egyesítjük és forgó vákuumban bepároljuk. 20,8 g (84%) 3-amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 185-187 ’C.
UV (0,1 n sósav + 5% metanol), Zmax 233 nm (ξ
900), 302 nm (ξ 14 900); (pH 7,0 puffer + 5% metanol), Xmax 262 nm (ξ 11 200), (0,1 n nátrium-hidroxid + 5% metanol), Xmax 262 nm (ξ 10 700), Ή-NMR (DMSO-d6): δ 7,36-7,15 (komplex m, 5H,
Ar + piridin H-6), 6,35-6,30 (d, IH, piridin H-5),
6,27-6,33 (átfedés, IH, NH), 4,84 (2,2 H, NH2),
4,41 (d, 2H, J = 5 Hz, CH2Ar).
B(i) 3-Amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridin előállítása másik módszerrel
37,62 g (152,17 mmól) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3-nitro-piridin 400 ml koncentrált sósavval készített mechanikusan kevert oldatát 90 ’C-ra melegítjük nitrogén atmoszférában. 174,88 g (775,07 mmól) ónklorid-dihidrátot adunk hozzá kis részletekben 20 perc alatt. Amikor a reakció intenzívvé válik, az olajfürdőt a reakció befejeződéséig eltávolítjuk. 45 perc után 120 ’C-ra növelt hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd lehűtjük, 350 ml vízzel hígítjuk és forgó vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml vízzel hígítjuk és jeges fürdőn hütjük, a pH-t 7-8-ra állítjuk koncentrált ammónium-hidroxid (250 ml) hozzaádásával. A szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn egész éjjel szárítjuk. A szilárd lepényt feltörjük, és 3 x 1 1 etil-acetátban szuszpendáljuk. Az egyes szuszpenziókat 3,5-18 óráig terjedő ideig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az etil-acetátot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 27,13 g (71%) 3-amino-2klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridint kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában.
Op.: 181-187 ’C.
Az analitikai mintát lényegében ugyanolyan preparatív módszerrel állítjuk elő, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
C) I-(2-fluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l ,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin-hidrogén-klorid előállítása 4 g (15,9 mmol) 3-amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridin 40 ml 1 n sósav és 15 m! koncentrált sósav, valamint 120 ml etanol jéghideg oldatához 1,31 g (18,9 mmol) nátrium-nitritet adunk. Az oldatot 15 percig keverjük, és hozzáadunk 100 ml 40%-os vizes metil-amint. Az oldatot 30 percig keveijük visszafolyató hűtő alatt, az elegyet lehűtjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot 155 ml forró etanolban feloldjuk, majd 55 ml koncentrált sósavval hígítjuk. Az oldatot lehűtjük és a fehér szilárd anyagot összegyűjtve 3,72 g (79%) l-(2-fluorbenzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 280-282 ’C (bomlik).
UV (0,1 π sósav + 5% metanol) Kmax 280 nm (ξ 12 900); (pH 7,0 puffer + 5% metanol) Xmax 302 nm (ξ 8600); 0,1 n nátrium-hidroxid + 5% metanol) Xmax 306 nm (ξ 9000):
ΗΉ-NMR (DMSO-d6): δ 10,2 (széles m, IH, NH),
7,84 (d, IH, J = 7 Hz, piridin H-6), 7,5-7,2 (m, 5H,
Ar + piridin H-7), 6,03 (s, 2H, CH2), 3,13 (széles, s,
3H,CH,).
2. Példa
4-(Ciklopropil-amino)-l-(2-fluor-benziI)-IH-1,2,3triazolo-[4,5-c]piridin előállítása
Ezt a vegyületet az 1. példa analógiájára állítjuk elő, az IC példában használt metil-amint ciklopropilaminnal helyettesítjük. Etanolban koncentrált sósavval csapjuk ki a szabad bázisból.
Kitermelés: 72%.
Op.: 245-247 ’C.
UV: (0,1 n HCl) Xmax 283 (ξ 13 800); (pH = 7 puffer), Xmax 300 (ξ 9400); (0,1 n NaOH) Xmax 306 (ξ 10 000).
HU 211 137 A9
3. Példa
4-( Etil-amino)-] -(2-fluor-benzil)-IH-],2,3-triazolo-[4,5-c]piridin előállítása A vegyületet az 1. példa analógiájára állítjuk elő, és az IC példában használt metil-amin helyett etil-amint használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki a vegyületet koncentrált sósavval.
Kitermelés: 84%.
Op.: 258-260 ’C.
UV: (0,1 n HC1) Amax 282,8 nm (ξ 13 400); (pH = 7 puffer) Amax 306,8 (ξ 9400); (0,1 n NaOH) Amax 308,8 (ξ 9700).
4. Példa
4-(Dimetil-amino)-l-(2-fluor-benzil)-lH-],2,3-triazolo-l4,5-c]piridin előállítása A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, de az
IC példában használt metil-amin helyett dimetil-amint használunk, és propán-2-olból kristályosítjuk a vegyületet.
Kitermelés: 69%.
Op.: 248-252 ’C.
UV (0,1 n HC1), Amax 289,6 (ξ 15 200); (pH = 7 puffer) Amax 318,0 (ξ 10 600); (0,1 n NaOH) Amax 318,0 (ξ 11 900).
5. Példa
J-(2,6-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3triazolo-l4,5-c]piridin előállítása
A) 4-[(2,6-difluor-benzil)-amino}-3-nitm-piridin előállítása
A vegyületet az 1A példa szerint állítjuk elő, de
2- fluor-benzil-amin helyett 2,6-difluor-benzil-amint használunk (Aldrich).
B) 3-Amino-2-klór-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino}piridin előállítása
Egy háromnyakú 5-literes, hőmérővel, reflux kondenzálóval, nitrogén bevezetővel és mechanikus keverővei ellátott lombikba 4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]3- nitro-piridint és koncentrált sósavat töltünk. Az oldatot gőzfürdőn 90 ’C-ra melegítjük, és részletekben ónklorid-dihidrátot adunk hozzá. Ά szuszpenziót 90 ’C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat melegítjük, majd a kondenzáló! egy desztilláló készülékkel helyettesítjük, és körülbelül 1,5 liter vizet távolítunk el desztillálással 100 mm Hg nyomáson. 2A visszamaradó szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, és koncentrált ammónium-hidroxiddal pH = 7-re semlegesítjük. A pépszerű szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és egész éjjel Büchner tölcséren szárítjuk. A még nedves szilárd anyagot egy mechanikus keverővei és egy reflux kondenzálóval felszerelt 2 literes lombikba helyezzük, majd etil-acetátot tpltünk hozzá. Gyors keverés közben a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük egy gőzfürdőn, majd lassan lehűtjük enyhén, és pozitív nitrogén nyomás alkalmazása mellett leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos szilárd anyagot etil-éterrel szuszpendáljuk, és a szilárd anyagot leszűrjük, egész éjjel Büchner tölcséren szárítjuk és 123 g (83,1%) 3-amino-2-klór-4-[(2,6-difluor-benzil> amino]-piridint kapunk.
Vékonyréteg kromatográfia (szilikagél, EtOAc/éter,
1:1) Rf = 0,71;
Op.: 221-223 ’C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ, (J = 5,1 Hz, 2H, CH2), 4,84 (s, 2H, NH2), 6,06 (t, J = 5,1 Hz, 1H, NH), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H, C-5H), 7,01-7,65 (m, 3H, C-3’H, C-4’H, C-5'Η), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H, C-6H).
Analízis: C% H% N% Cl% F%
számított: 53,45 3,74 15,58 13,15 14,08;
talált: 53,60 3,69 15,51 13,09 14,12.
1 Az ón-klorid A 2H2O hozzáadásával bőséges gázfejtödés lép fel
A vizet óvatosan vákuumban ledesztilláljuk. Egyenletlen fonás (puffogás) többször is előfordul.
C) 1 -(2,6-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-l Hí,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin-hidroklorid előállítása Egy 5 literes mechanikus keverővei, kondenzálóval és hőmérővel ellátott lombikba 160 ml koncentrált sósavat, 430 ml 1 n sósavat és 1230 ml vízmentes etanolt adunk. Az oldatot jeges fürdőn 5 ’C-ra lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 3-amino-2-klór-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridint, majd nátrium-nitrátét. 35 percig 5 C hőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk vizes metilamint, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítjük. A reakcióelegyet hűtőben egész éjjel hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk, és egész éjjel egy Büchner tölcséren szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív termeléssel szabad bázis formájában kapjuk.
Mechanikus keverövel, kondenzálóval és hőmérővel ellátott 2 literes lombikba 1 liter abszolút etanolt helyezünk, és visszafolyatásig melegítjük. A fűtőköpeny eltávolítása után a szabad bázist azonnal hozzáadjuk, majd 30 ml koncentrált sósav hozzáadása következik. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn 3 óra hosszat lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, hűtött 300 ml etanollal mossuk, vákuumban egész éjjel 50 ’C-os kemencében szárítjuk és 35 g (67%) l-(2,6-difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-h idrokloridot kapunk.
Vékonyréteg kromatográfia (szilikagél, EtOAc:Et2O, 1:1)
Rf = 0,49;
Op.: 297-298 ’C.
Ή-NMR (DMSO-dí): δ = 3,07 (s, 3H, CH,), 5,95 (s,
2H, CH2), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H, C-7H), 7,19 (t,
2H, C-3‘H, C-5’H), 7,51 (m, 1H, C-4’H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H, C-6H), 8,88 (s, széles, 1H, NH).
Analízis: C% H% N% Cl% F%
számított: 50,09 3,88 22,47 11,37 12,19;
talált: 50,11 3,90 22,42 11,45 12,08.
6. Példa
A) 4-Amino-l-(2,6-difluor-benzil)-IH-l,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin-hidrogén-klorid előállítása Egy 3 literes, hőmérővel és mechanikus keverővei
HU 211 137 A9 ellátott lombikba 140 ml koncentrált sósavat, 380 ml 1 n sósavat és 1,10 liter vízmentes etanolt helyezünk, és jeges fürdőn 5 'C-ra hűtjük. Az 5. példa szerinti 3-amino-2-klór-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridint, majd nátrium-nitritet adunk hozzá. Az oldatot 35 percig 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a pH-t ammónium-hidroxid hozzáadásával 9-re állítjuk. Az oldatot 2 x 1 liter kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva
4-klór-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]p iridint kapunk nedves rózsaszín szilárd anyag formájában, kvantitatív termeléssel. További reakcióhoz a termék elegendő tisztaságú.
’H-NMR (DMSO-dé): δ 6,10 (s, 2H, CH2), 7,10-7,65 (m, 3H, C-3’H, C-4’H, C-5’H), 7,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H, C-7H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1H, C-6H).
Az izolált szilárd anyagot feloldjuk 2 liter ammóniával telített etanolban, körülbelül két egyforma térfogatra osztjuk és kétszer 2 literes üveg bélésű bombába öntjük. Ezeket 120 ’C-ra melegítjük 40 óra hosszat, 'majd lehűtjük, és a szilárd anyagokat leszűrve 4-amino-1 -(2-6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piri dint kapunk szabad bázis formájában, 95%-os termeléssel. Egy kondenzálóval ellátott 2-literes lombikba öntjük a szabad bázist és 1 liter 2-metoxi-etanolt, és a szuszpenziót 105 ’C-ra melegítjük, így oldatot kapunk. A kondenzál ón keresztül 2óvatosan 400 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és az oldatot lehűtjük. A fehér szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 35 g (80%) 4-amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5cjpiridin-hidrokloridot kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél, EtOAc:Et2Ö,
1:1)
Rf=0,10,
Op.: 283-285 ’C.
’H-NMR (DMSO-d6): δ 6,04 (s, 2H, CH2), 7,17 (m, 2H, C-3’H, C-5’H), 7,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H C-7H), 7,53 (m, 1H, C-4'Η), 7,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H, C-6H), 9,2-10,0 (széles szingulett, 2H, NH2).
Analízis: C% H% N% Cl% F%
számított: 48,41 3,39 23,53 11,91 12,76
talált: 48,43 3,41 23,47 11,93 12,78.
’ A mért nyomás a reakciónál 8,4 kg/cni2
Ar oldat a sósav hozzáadása után intenziven elkezd refluxálni.
7. Példa l-(2,5-Difluor-benzil)-4-(metit-amino)-lH-1.2,3triazolof 4,5-c ]piridin
A) 4-[(2,5-Difluor-benzi! )-amino ]-3-nitro-piridin előállítása
A vegyületet az 1A példa analógiájára állítjuk elő, de 2-fluor-benzil-amin helyett 2,5-difluor-benzil-amint használunk (Aldrich).
B) 3-Amino-2-klór-4-[(2,6-difhtor-benzil)-aminoJpiridin előállítása
A vegyületet az IB példa analógiájára állítjuk elő, de 4-[(2,6-difluor-benzil)-amin]-3-nitro-piridin helyett a 7A példa cím szerinti vegyületét használjuk.
C) 1 -(2,5-Difluor-benzil )-4-( metil-amino)- 1H],2,3-triazolo-[4,5-cjpiridin előállítása
A vegyületet az IC példa analógiájára állítjuk elő, kiindulási anyagként metil-amint és 3-amino-2-klór-4[(2,5-difluor-benzil)-amino]-piridint használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki koncentrált sósavval.
Kitermelés: 88%.
Op.: 273-278 ’C.
UV; (0,1 n HC1) Xmax 275,6 (ξ 15 000); (pH 7 puffer) Xmax 275,2 (ξ 6800) Xmax 304,8 (ξ 9100); (0,1 n NaOH) Xmax 275,2 (ξ 5700) Xmax 308,4 (ξ 8800).
8. Példa l-Benzil-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5clpiridin előállítása
A) 4-(Benztl-amino)-3-nitro-piridin előállítása
A vegyületet az 1A példa szerint állítjuk elő, de
2-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint használunk (Aldrich).
B) 3-Amino-2-klór-4-(benziI-amino)-piridin előállítása
A vegyületet az IC példa szerint állítjuk elő, de 4-(2-fluor-benzil)-amino-3-nitro-piridin helyett a 8A példa cím szerinti vegyületét használjuk.
C) l-Benzil-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5clpiridin előállítása
A vegyületet az IC példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként metil-amint és 3-amino-2-klór-4(benzil-amino)-piridint használunk. Vízből kristályosítjuk át, koncentrált sósavval csapjuk ki.
Kitermelés: 39%.
Op.: 269-273 ’C.
UV: (0,1 n HC1) Xmax 280,0 (ξ 10 900); (pH = puffer) Xmax 302,8 (ξ 7400); 0,1 n NaOH, Xmax 306,4 (ξ 8000).
9. Példa
3-Nitro-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridin előállítása (1. reakciővázlat)
Eljárás: Egy 2-literes, mágneses keverővei ellátott Erlenmeyer lombikba nátrium-hidroxidot és 800 ml metilén-kloridot adunk. Gyors keverés közben részletekben 10 perc alatt 4-etoxi-3-nitro-ptridin-hidrokloridot adunk hozzá'. A kétfázisú elegyet további 10 percig keverjük és áthelyezzük egy 3-literes választótölcsérbe, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes részt 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat szárazra pároljuk vákuumban, így 175 g (104%) cserszínű szilárd anyagot kapunk szabad bázis formájában. Ezt használjuk további tisztítás nélkül.
Egy egynyakű, 3 literes reflux-kondenzálóval és mágneses keverővei, valamint nitrogén bevezetővel ellátott lombikba frissen előállított 4-etoxi-3-nitro-piridint és 2,6-difluor-benzil-amint2 és 1,9 liter vízmentes etanolt adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt mele6
HU 211 137 A9 gítjük 20 óra hosszat, enyhén lehűtjük és Erlenmeyer lombikba öntjük. Egész éjjel hűtőben tároljuk. A kapott sárga csapadékot leszűrjük, 150 ml hűtött etanollal mossuk és Büchner tölcséren szárítjuk. 234 g (88,4%)
3-nitro-4-[(2,6-difluor-benzil)-aminoJ-piridint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél, EtOAc/Hexán, 1:1)
R[=0,31.
Op.: 148-149 C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 5,74 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 7,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H C-5H), 7,14 (m, 2H, C-3’H és C-5'Η), 7,44 (m, 1H, C-4’H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, 1H C-6H), 8,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H, NH) és 9,03 (s, 1H, C-2H).
Analízis: C% H% N% F%
számított: 54,35 3,42 15,84 14,33:
talált. 54,40 3,44 15,85 14,21.
E-Etoxi-3-nitro-pirídin-hidroklaridot a következő irodalmi hely szerint állítjuk elő: E. R. Lavagnio és isai (J Heierocyclic. Chem. 198 623. 669). A vegyület stabilabb, mint a hidrokloridsó, és felhasználás élőn közvetlenül semlegesítjük.
A 2.6-diíluor-benzil-amin kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, de 2.6-dinuor-benzonitrilből állítjuk elő BN3 Λ THF redukcióval. A termék 23 tömeg% 1-butanolt tartalmaz 1HNMR szerint, és ez megfelel a használt 2.6-difluor-benzilamin mennyiségének.
70. Példa
4-(Ciklopropil-amino)-l-(2,6-difluor-benzil)-lH7,2,3-triazolol4,5-cJpiridin előállítása A vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő, de az
5C példa szerinti metil-amin helyett ciklopropil-amint használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki koncentrált sósavval.
Kitermelés: 70%.
Op.: >260 C (bomlik).
UV: (0,1 n HCI) Xmax 286 (ξ 14 200); (pH = 7 puffer) Xmax 306 (ξ 9900); (0,1 n NaOH) Xmax 309 (ξ 10000).
Farmakológiai hatás
A találmány szerint előállított egyes vegyületek görcsoldó hatását a standard maximális elektromos sokk teszttel (MES) határoztuk meg: L. A. Woodbury and V. D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, 1952 92, 97.
Példaszám Só EDjoIP. mg/kg EDjc P. O. mg/kg
1. HCI 4,5 4,4
2. HCI 4,8 6,3
3. HCI 8,3 10,3
4. HCI 6,3 6,6
5. HCI 7,8 5,3
6. HCI 6,3 3,7
7. HCI 5,0 4,3
8. HCI 7,8 8,9
10. HCI 4,1 8,1
Formálási példák
1. Tabletta
Vegyület 25 mg
Kukoricakeményítő 45 mg
Polivinil-pirrolidon 6 mg
Sztearinsav 12 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Laktóz tetszés szerint 300 mg-ig
A vegyületet finoman megőröljük és jól elkeverjük a porított segédanyagokkal, vagyis a laktózzal és kukoricakeményítővel. A porokat polivinil-pirrolidon tisztított vizes oldatával és denaturált alkohollal megnedvesítjük és így granulátumot kapunk, ezt szárítjuk, összekeverjük a porított sztearinsavval és magnézium-sztearáttal. A készítményt körülbelül 300 mg-os tablettákká préseljük.
77. Kapszula
Hatóanyag 25 mg
Kukoricakeményítő 45 mg
Sztearinsav 12 mg
Laktóz tetszés szerint 300 mg-ig
A finomra őrölt hatóanyagot alaposan elkeverjük a porított laktóz és kukoricakeményítő segédanyagokkal és szearinsavval, és kemény zselatin kapszulába töltjük.
777. Kúp
Hatóanyag 25 mg
Kakaó vaj 1975 mg
A kakaóvajat olvadásig melegítjük, és a hatóanyagot alapos keveréssel diszpergáljuk. Ezután a kapott tömeget kúpokba töltjük, melyek egyenként 2000 rugósak.
IV. Injekció
Hatóanyag 25 mg
Nátrium-klorid 0,9%
Konzerválószer 0,1 %
Sósav vagy nátrium-hidroxid szükség szerint a pH beállításához
Injekciós vízzel kiegészítve 2-3 ml-ig
A hatóanyagot, a nátrium-kloridot és a tartósítószert feloldjuk injekciós víz egy részében. Az oldal pH-ját sósavval vagy nátrium-hidroxiddal beállítjuk. Az injekciós vizet hozzáadjuk a végső térfogatig, majd az oldatot alaposan elkeverjük. 0,22 pm-es membránszűrőn leszűrve sterilizáljuk és aszeptikusán steril konténerekbe töltjük.
V. Szirup
Hatóanyag 15 mg
Glicerin 500 mg
Szacharóz 3500 mg
Ízesítőszer tetszés szerint
Színezőszer tetszés szerint
Tartósítószer 0,1 %
Tisztított vízzel kiegészítve 5 ml-ig
A hatóanyagot és a szacharózt glicerinben feloldjuk, és egy rész tisztított vizei hozzáadunk. A tartósítót
HU 211 137 A9 feloldjuk a forró tisztított víz másik részében, majd a színezéket hozzáadjuk és feloldjuk. A két oldatot öszszekeverjük, és az ízesítőszer hozzáadása előtt lehűtjük. A végső térfogatig feltöltjük a tisztított vízzel, és a kapott szirupot alaposan elkevetjük.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület és sói, ahol R( és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, 3-4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, 3-4 szénatomos cikloalkil- vagy ciklopropil-metilcsoport, R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, n jelentése 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol R3 jelentése fluoratom.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti vegyület és sói, ahol (R3)n jelentése 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2,6-difluor-, 2,5-difluor-, 2,4-difluor-, 3,4-difluor- vagy 3,5difluor-csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok szerinti vegyület és sói, ahol (R3)„ jelentése 2,6-difluorcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:
    1 -(2-fluoro-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]-piridin;
    4-(ciklopropil-amino)-1 -(2-fluoro-benzil)-1 Η-1,2, 3-triazolo[4,5-c]piridin;
    4-(etil-amino)-1 -(2-fluoro-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-cjpiridin;
    4-(dimetil-amino)-1 -(2-fluoro-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin;
    1 -(2,6-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin;
    4-amino-1 -(2,6-di fluoro-benzil)-1 H-l ,2,3-triazolo[4,5-c]piridin;
    1 -(2,5-difluoro-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin;
    1 -benzil-4-(metil-aniino)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin és sói.
  6. 6. 3-Amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-tfiazolo[4,5-c]piridin és sói.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok szerinti vegyület sója.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok szerinti gyógyászatilag elfogadható só.
  9. 9. 4-Amino-l-(2,6-difluor-benzil)- IH-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin sója.
  10. 10. 4-Amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin gyógyászatilag elfogadható sója.
  11. 11. 4-Amino-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin hidroklorid sója.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok szerintí vegyület vagy sója gyógyászati alkalmazása.
  13. 13. Eljárás az 1-11. igénypontok szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy HNRjRj általános képletű amint (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rj, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypont szerinti és X kilépő csoport.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás l-(2,6-difluorbenzil)-4-(metil -amino)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin és sói előállítására.
  15. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás 4-amino-1 -(2,6difluor-benzil)- 1 H-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin előállítása.
  16. 16. Eljárás 4-amino-l-(2,6-difluor-benzil)-lHl,2,3-triazolo[4,5-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-klór-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridint ammóniával reagáltatunk.
  17. 17. (II) általános képletű vegyület és sója, ahol X jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkiltio-, 6-10 szénatomos ariltio-, 7-12 szénatomos aralkil-tio-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-, benzil-, fenetil-, naftilmetil- vagy szubsztituált szulfonil- vagy szulfinil-csoport, R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és n értéke 1 vagy 2.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol X klóratom.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására központi idegrendszeri rendellenesség kezelésére.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület 4-amino-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a só a 4-amino-1 -(2,6-difluor-benzil)- IH-1,2,3-iriazolo[4,5c]piridin hidroklorid sója és a központi idegrendszeri rendellenesség és epilepszia.
  22. 22. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy egy 1-11. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
  23. 23. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy 4-amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5c]piridint vagy sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
HU95P/P00126P 1989-04-21 1995-05-11 Anticonvulsant triazolo/4,5-c/pyridine derivatives HU211137A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898909136A GB8909136D0 (en) 1989-04-21 1989-04-21 Anticonvulsant pyridines and analogues thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211137A9 true HU211137A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=10655494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902502A HU206210B (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for producing pharmacologically active traizolopyridine compounds with central nervous system effects, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00126P HU211137A9 (en) 1989-04-21 1995-05-11 Anticonvulsant triazolo/4,5-c/pyridine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902502A HU206210B (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for producing pharmacologically active traizolopyridine compounds with central nervous system effects, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0399653B1 (hu)
JP (1) JP2865367B2 (hu)
KR (1) KR0183972B1 (hu)
AT (1) ATE113046T1 (hu)
CA (1) CA2015047A1 (hu)
CY (1) CY2003B1 (hu)
DD (1) DD293823A5 (hu)
DE (1) DE69013396T2 (hu)
DK (1) DK0399653T3 (hu)
ES (1) ES2062351T3 (hu)
FI (1) FI93448C (hu)
GB (1) GB8909136D0 (hu)
HK (1) HK78397A (hu)
HU (2) HU206210B (hu)
IE (1) IE67335B1 (hu)
IL (1) IL94150A (hu)
LV (1) LV5780B4 (hu)
NZ (1) NZ233404A (hu)
PH (1) PH27118A (hu)
PT (1) PT93822B (hu)
ZA (1) ZA903021B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1087968A1 (en) * 1998-06-16 2001-04-04 MERCK SHARP & DOHME LTD. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929812A (en) * 1974-05-20 1975-12-30 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-triazolo {8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
EP0288431B1 (de) * 1987-04-07 1992-08-19 Ciba-Geigy Ag 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
FI93448B (fi) 1994-12-30
PT93822A (pt) 1990-11-20
AU626409B2 (en) 1992-07-30
DE69013396T2 (de) 1995-05-04
HK78397A (en) 1997-06-20
IL94150A (en) 1994-02-27
HU902502D0 (en) 1990-08-28
DE69013396D1 (de) 1994-11-24
IE67335B1 (en) 1996-03-20
DD293823A5 (de) 1991-09-12
DK0399653T3 (da) 1994-11-14
HUT53905A (en) 1990-12-28
PT93822B (pt) 1996-09-30
ATE113046T1 (de) 1994-11-15
ES2062351T3 (es) 1994-12-16
FI901981A0 (fi) 1990-04-20
AU5372290A (en) 1990-10-25
KR0183972B1 (ko) 1999-05-01
HU206210B (en) 1992-09-28
FI93448C (fi) 1995-04-10
ZA903021B (en) 1991-12-24
IL94150A0 (en) 1991-01-31
KR900016208A (ko) 1990-11-12
CY2003B1 (en) 1998-04-30
GB8909136D0 (en) 1989-06-07
EP0399653A1 (en) 1990-11-28
NZ233404A (en) 1992-08-26
CA2015047A1 (en) 1990-10-21
LV5780A4 (lv) 1996-12-20
LV5780B4 (lv) 1997-04-20
PH27118A (en) 1993-03-16
EP0399653B1 (en) 1994-10-19
IE901409L (en) 1990-10-21
JPH02292286A (ja) 1990-12-03
JP2865367B2 (ja) 1999-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101779137B1 (ko) 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ) 억제제
EP0828479B1 (en) Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug
KR20150004441A (ko) Ｐｄｅ４의 바이사이클릭 헤테로아릴 억제제
JP2021502400A (ja) 置換ピロロピリミジンｊａｋ阻害剤ならびにこれを作製および使用する方法
KR20080024223A (ko) 사이클릭 아닐리노-피리디노트리아진
CZ20023934A3 (cs) Deriváty beta-karbolinu pro použití jako inhibitory fosfodiesterázy
US10894052B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
DE60221425T2 (de) Substituierte tetrazyklische pyrrolochinolonderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
KR100298377B1 (ko) 엔엠디에이(NMDA)수용체길항물질인2,5-디옥소-2,5-디히드로1H-벤즈(b)아제핀
KR100304177B1 (ko) (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1373252A1 (fr) Derives chimiques et leur application comme agents antitelomerase
US5240937A (en) Pharmaceutically active triazolopyridine compounds
EP3968990A1 (en) Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2
PT93571B (pt) Processo para a preparacao do acido (s)-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil -6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem
HU211137A9 (en) Anticonvulsant triazolo/4,5-c/pyridine derivatives
JP3027762B2 (ja) 抗痙攣性ピラジン
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
US5166209A (en) Pharmacologically active compounds
KR102623218B1 (ko) 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
CZ75397A3 (en) £1,2,4|triazolo£4,3-a|quinoxalinone derivatives, process of their preparation and use
JP2758586B2 (ja) ジヒドロフェナジン誘導体
JPS61118386A (ja) トリアゾロキノリン誘導体
NZ738078A (en) Mct4 inhibitors for treating disease