JP2758586B2 - ジヒドロフェナジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、結核菌並びに非定
型抗酸菌に対して抗菌作用を有するジヒドロフェナジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より、抗結核菌作用を有するジヒドロフェナジン誘導体
としては、(i) ヴィー・シー・バリーら（V. C. Barry
et al.），ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ
ー（J. Chem. Soc. ），４４９５，（１９５８）、(ii)
英国特許１，２３３，３７５号明細書、(iii) 特公昭４
６−９２４８号公報などに開示されている。

【０００３】しかしながら、上記開示のジヒドロフェナ
ジン誘導体は、結核菌および非定型に対する抗菌作用が
十分ではない。本発明の目的は、結核菌および非定型抗
酸菌に対する抗菌作用が向上した新規な化合物を提供す
ることである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
(1) で表される文献未記載の新規なジヒドロフェナジン
誘導体およびその医薬的に許容される塩を提供するもの
である。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基、ジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル基、ジ低級アルコキシ低級アルキル
基、低級アルキル基を有することのあるピロリル基また
はモルホリノ基を示す。Ｒ² およびＲ³ は同一または異
なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示す。Ｒ⁴ は水素原子または低級ア
ルキル基を示す。ｎは１または２を示す。） 本発明の前記ジヒドロフェナジン誘導体(1) またはその
塩は、特に結核菌および広い範囲の非定型抗酸菌に対し
て優れた抗菌活性と殺菌活性を示し、近年患者数の増加
が問題となっている結核菌およびマック菌（エイズ関連
非定型抗酸菌）感染症や、結核様疾患、リンパ節炎、皮
下膿瘍などを引き起こす菌であるM.chelonea菌に対して
優れた抗菌活性および殺菌活性を示す。

【０００７】さらに、本発明のジヒドロフェナジン誘導
体(1) またはその塩は、結核菌による結核症、非定型抗
酸菌による肺、リンパ節、軟部組織、関節、腱鞘、骨な
どの感染症に対しても有効である。また、前記ジヒドロ
フェナジン誘導体(1) およびこれを含有した薬剤は、生
体内への吸収性が良好であり、薬効の持続時間が長いと
いう特性のほか、皮膚への色素沈着、光過敏症、肝毒性
などの副作用が少ないという特性を有しており、他の抗
菌剤の耐性菌に対しても優れた効果を示す。さらに、安
定性が高く、吸収排泄性にも優れており、感染治療効果
が高い、肺組織への移行性が良好であるなどの特徴も有
している。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の前記一般式(1) で表され
るジヒドロフェナジン誘導体には、例えば、以下の化合
物が包含される。 (a) Ｒ¹ が低級アルキル基である一般式(1) で表される
化合物。 (b) Ｒ¹ が低級アルキル基でフェナジン環の６、７また
は８位のいずれかに置換した（ｎ＝１）一般式(1) で表
される化合物。 (c) Ｒ¹ が低級アルキル基でフェナジン環の７位に置換
した（ｎ＝１）一般式(1) で表される化合物。 (d) 低級アルキル基がメチル基である前記(a) 、(b) ま
たは(c) のいずれかに記載の化合物。

【０００９】(e) Ｒ² およびＲ³ がハロゲン原子である
一般式(1) で表される化合物。 (f) Ｒ² およびＲ³ がフッ素原子または塩素原子である
一般式(1) で表される化合物。 (g) Ｒ² およびＲ³ が塩素原子である一般式(1) で表さ
れる化合物。 (h) Ｒ⁴ が水素原子である一般式(1) で表される化合
物。

【００１０】(i) Ｒ⁴ が水素原子である前記(a) 、(b)
または(c) のいずれかに記載の化合物。 (j) Ｒ⁴ が水素原子である前記(d) に記載の化合物。 (k) Ｒ⁴ が水素原子である前記(e) 、(f) または(g) の
いずれかに記載の化合物。

【００１１】(l) Ｒ¹ がフェナジン環の６、７または８
位のいずれかに置換し（ｎ＝１）、Ｒ² およびＲ³ がハ
ロゲン原子で、Ｒ⁴ が水素原子である一般式(1) で表さ
れる化合物。 (m) Ｒ² およびＲ³ がハロゲン原子で、Ｒ⁴ が水素原子
である前記(a) 、(b)または(c) のいずれかに記載の化
合物。

【００１２】(n) Ｒ² およびＲ³ がハロゲン原子で、Ｒ
⁴ が水素原子である前記(d) に記載の化合物。 (o) Ｒ² およびＲ³ が塩素原子で、Ｒ⁴ が水素原子であ
る前記(a) 、(b) または(c) のいずれかに記載の化合
物。 (p) Ｒ² およびＲ³ が塩素原子で、Ｒ⁴ が水素原子であ
る前記(d) に記載の化合物。

【００１３】(q) Ｒ¹ がヒドロキシ低級アルキル基であ
る一般式(1) で表される化合物。 (r) Ｒ¹ がヒドロキシ低級アルキル基でフェナジン環の
６、７または８位のいずれかに置換した（ｎ＝１）一般
式(1) で表される化合物。 (s) Ｒ¹ がヒドロキシ低級アルキル基でフェナジン環の
７位に置換した（ｎ＝１）一般式(1) で表される化合
物。 (t) ヒドロキシ低級アルキル基がヒドロキシメチル基で
ある前記(q) 、(r) または(s) のいずれかに記載の化合
物。

【００１４】(u) Ｒ² およびＲ³ がハロゲン原子で、Ｒ
⁴ が水素原子である前記(t) に記載の化合物。 (v) Ｒ² およびＲ³ が塩素原子で、Ｒ⁴ が水素原子であ
る前記(q) 、(r) または(s) のいずれかに記載の化合
物。 (w) Ｒ² およびＲ³ が塩素原子で、Ｒ⁴ が水素原子であ
る前記(t) に記載の化合物。

【００１５】上記の中でも、Ｒ² およびＲ³ が塩素原子
で、Ｒ⁴ が水素原子でありかつＲ¹がフェノジン環の７
位に置換した低級アルキル基である化合物、またはＲ²
およびＲ³ が塩素原子で、Ｒ⁴ が水素原子でありかつＲ
¹ がフェノジン環の７位に置換したヒドロキシ低級アル
キル基である化合物が好ましい。前記一般式(1) におい
て示される各基をより具体的に説明すると次のとおりで
ある。

【００１６】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
炭素数が１〜６のアルキル基があげられる。低級アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等の炭素数が１〜６のアルコキシ基があげられる。

【００１７】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素があげられる。ジ低級アルキルアミノ
基としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、エチルイソブチルアミノ、メチルペ
ンチルアミノ、エチルヘキシルアミノ等のアルキル部分
の炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ基があげられ
る。

【００１８】ジ低級アルキルカルバモイル基としては、
例えばジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
ジプロピルカルバモイル、エチルイソブチルカルバモイ
ル、メチルペンチルカルバモイル、エチルヘキシルカル
バモイル等のアルキル部分の炭素数が１〜６であるジア
ルキルカルバモイル基があげられる。低級アルコキシカ
ルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６であるア
ルコキシカルボニルがあげられる。

【００１９】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル等のアルキル部分の炭素数が１〜６
のアルカノイル基があげられる。ヒドロキシ低級アルキ
ル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−
１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシ
−ｔ−ブチル，５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキ
シヘキシル等の炭素数が１〜６のヒドロキシ低級アルキ
ル基があげられる。

【００２０】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メト
キシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−
メトキシブチル、メトキシ−ｔ−ブチル、５−メトキシ
ペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２
−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキ
シブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシ
ル、プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プ
ロポキシプロピル、４−プロピキシブチル、プロポキシ
−ｔ−ブチル、５−プロポキシペンチル、６−プロポキ
シヘキシル、６−ヘキシルオキシヘキシル等の、アルコ
キシ部分の炭素数が１〜６でアルキル部分の炭素数が１
〜６である低級アルコキシ低級アルキル基があげられ
る。

【００２１】ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基とし
ては、例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジプロピルアミノメチル、ジイソプロピルアミノ
メチル、ジブチルアミノメチル、ジ−ｔ−ブチルアミノ
メチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミ
ノエチル、２−ジプロピルアミノエチル、２−ジイソプ
ロピルアミノエチル、２−ジブチルアミノエチル、２−
ジ−ｔ−ブチルアミノエチル、６−ジヘキシルアミノヘ
キシル等の、各アルキル部分の炭素数が１〜６であるジ
低級アルキルアミノ低級アルキル基があげられる。

【００２２】ジ低級アルコキシ低級アルキルとしては、
例えばジメトキシメチル、１，２−ジメトキシエチル、
３，３−ジメトキシプロピル、２−エトキシ−３−メト
キシプロピル、２，２−ジメトキシ−１−メチルエチ
ル、４，４−ジメトキシブチル、２，２−ジメトキシ−
１，１−ジメチルエチル、５，５−ジメトキシペンチ
ル、５，６−ジメトキシヘキシル、ジエトキシメチル、
２，２−ジエトキシエチル、２，３−ジエトキシプロピ
ル、４，４−ジエトキシブチル、４−エトキシ−５−メ
トキシペンチル、６，６−ジエトキシヘキシル、ジプロ
ポキシメチル、２−プロポキシエチル、２−エトキシ−
３−プロポキシプロピル、３−エトキシ−４−プロピキ
シブチル、２−メトキシ−２−プロポキシ−１，１−ジ
メチルエチル、５，５−ジプロポキシペンチル、５−メ
トキシ−６−プロポキシヘキシル、６，６−ジメトキシ
ヘキシル等の、アルコキシ部分の炭素数が１〜６でアル
キル部分の炭素数が１〜６であるジ低級アルコキシ低級
アルキル基があげられる。

【００２３】低級アルキル基を有することのあるピロリ
ル基としては、例えばピロリル、２−メチルピロリル、
２，５−ジメチルピロリル、３−エチルピロリル、２，
３−ジプロピルピロリル、２，３−ジブチルピロリル、
２−ペンチルピロリル、３−ヘキシルピロリル等の炭素
数が１〜６のアルキル基を有することのあるピロリル基
があげられる。

【００２４】次に、本発明のジヒドロフェナジン誘導体
(1) の製造方法を説明する。 反応行程式(I) ：

【００２５】

【化３】

【００２６】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ およびｎは前記と同じ
である。） 本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) は、例えば反応
行程式(I) に示すように、一般式(2) で表される２，１
０−ジヒドロフェナジン誘導体とシクロオクチルアミン
誘導体(3) とを、無溶媒または溶媒中で反応させること
により合成される。

【００２７】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
などがあげられる。反応は、通常５０〜２００℃、好ま
しくは８０〜１５０℃で、３〜３０時間程度、好ましく
は１０〜２５時間程度行われる。

【００２８】上記反応行程式(I) での出発原料である
２，１０−ジヒドロフェナジン誘導体(2) は、例えば以
下に示す方法によって合成される。 反応行程式(II)：

【００２９】

【化４】

【００３０】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ² およびｎは前記と同じ
である。Ｘはハロゲン原子を示す。） すなわち、ニトロベンゼン誘導体(4) をＮ−フェニルホ
ルムアミド(5) と反応させ、得られた化合物(6) を接触
還元法あるいは酸の存在下で亜鉛、鉄、スズなどの触媒
により還元してｏ−アニリノアニリン誘導体(7) を得
る。 反応行程式(III) ：

【００３１】

【化５】

【００３２】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ² 、Ｘおよびｎは前記と
同じである。） 前記で得たｏ−アニリノアニリン誘導体(7) をジハロゲ
ノジニトロベンゼン(8) と反応させて、フェニレンジア
ミン誘導体(9) を得る。 反応行程式(IV)：

【００３３】

【化６】

【００３４】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ 、Ｘおよびｎは前記と
同じである。） 前記で得たフェニレンジアミン誘導体(9) をアニリン誘
導体(10)と反応させ、得られた化合物(11)を接触還元法
あるいは酸の存在下で亜鉛、鉄、スズなどの触媒によっ
て還元し、環化させてフェナジン環を形成し、さらに空
気存在下で酸化させることにより一般式(2) で表される
２，１０−ジヒドロフェナジン誘導体が得られる。

【００３５】本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1)
は、医薬的に許容される酸が付加した塩を包含する。か
かる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸
塩、乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。

【００３６】また、本発明のジヒドロフェナジン誘導体
(1) は、シス−トランスやシン−アンチなどの幾何異性
体、および光学異性体などがすべて包含される。本発明
のジヒドロフェナジン誘導体(1) は、通常、一般的な医
療用薬剤の形態で用いられる。次に、本発明のジヒドロ
フェナジン誘導体(1) またはその塩を有効成分として含
有する薬剤について詳細に説明する。

【００３７】上記薬剤は、本発明のジヒドロフェナジン
誘導体(1) を通常の医療製剤の形態に製剤したものであ
って、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは
賦形剤が用いて調製される。薬剤の形態は、治療目的に
応じて種々の形態のなかから選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）など
があげられる。

【００３８】錠剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デン
プンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールな
どの滑沢剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応
じて通常の錠皮を施した錠剤、たとえば糖衣剤、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。

【００３９】丸剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天などの
崩壊剤などが使用できる。座剤の形態に成形する際、担
体としては従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ドなどが使用できる。

【００４０】注射剤として調製される場合は、液剤、乳
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形する際、希釈剤としては従来より広く用いられている
ものを使用することができ、例えば水、エタノール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類などが使用で
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するのに十分
な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中
に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを、さらに必要に応じて着色剤、保存剤、
香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させても
よい。

【００４１】ペースト、クリームおよびゲル錠に成形す
る際、希釈剤としては、例えば白色ワセリン、パラフィ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリ
コール、シリコン、ベンナイトなどが使用できる。薬剤
中に含有される本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1)
またはその塩の量は、特に限定されず広範囲に選択する
ことができるが、通常、全組成物中に１〜７０重量％と
するのが好ましい。

【００４２】薬剤の投与方法としては特に限定されない
が、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、そ
の他の条件に応じて従来公知の方法のなかから適宜選択
すればよい。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与を選択
することができる。また、注射剤の場合には、単独であ
るいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して
静脈内に投与したり、さらには必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与することができ
る。座剤の場合には、直腸内に投与される。

【００４３】薬剤の投与量としては特に限定されない
が、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条
件に応じて適宜選択すればよく、通常、１日あたり体重
１ｋｇに対して１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜２０ｍ
ｇを１〜４回に分けて投与される。なお、本発明の化合
物は、インターフェロン−γと併用することによって、
抗結核作用が増強されるという特徴をも有している。

【００４４】

【実施例】以下、参考例および実施例を挙げて本発明を
詳細に説明する。 参考例１ 〔４−（４−クロロアニリノ）−３−ニトロトルエンの
合成〕４−フルオロ−３−ニトロトルエン４．０ｇ（２
５．８ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−ホルミルアニリン
４．２ｇ（２７．１ミリモル）、炭酸カリウム１７．８
ｇ（０．１３モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）１０ｍｌの混合物を、油浴上にて１３０℃
で５時間加熱攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）〔固定相：シリカゲル（メルク社製のシリカゲル６
０）、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〕で原料の消失を
確認した後、反応溶液を水（２００〜３００ｍｌ）に加
えて激しく攪拌し、析出した朱色の結晶をろ取してメタ
ノール−水（１：１）混合溶液で洗浄した。次いで、結
晶を減圧下にて５０〜６０℃で乾燥させ、標記化合物
５．２ｇ（１９．７ミリモル）を得た。収率７７％。

【００４５】融点１１１．９〜１１３．１℃ 参考例２ 〔３−アミノ−４−（４−クロロアニリノ）トルエンの
合成〕参考例１で得られた４−（４−クロロアニリノ）
−３−ニトロトルエン５．２ｇ（１９．７ミリモル）、
塩化アンモニウム５．３ｇ（９８．６ミリモル）、エタ
ノール５０ｍｌおよび水１０ｍｌを混合し、反応温度４
０℃以下で激しく攪拌しながら亜鉛６．４５ｇ（９８．
６ミリモル）をゆっくりと加えた。反応液の色が緑色に
なり、ＴＬＣ（参考例１と同じ）で原料の消失を確認し
た後、反応液をろ過して亜鉛等を除去し、さらに残渣を
ジクロロメタンで洗浄し、洗浄液とろ液を混合した。次
いで、ろ液を減圧下にて濃縮し、水を加えて析出した結
晶をろ過、水洗し、減圧下４０〜５０℃で乾燥させて、
標記化合物４．５ｇ（１９．１ミリモル）を得た。収率
９７％。

【００４６】融点１３２．２〜１３３．１℃ 参考例３ 〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−クロロ−
２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル−１，２−フ
ェニレンジアミンの合成〕参考例２で得られた３−アミ
ノ−４−（４−クロロアニリノ）トルエン１７．５ｇ
（７５．２ミリモル）、１，３−ジクロロ−４，６−ジ
ニトロベンゼン１８．７ｇ（７９．０ミリモル）、エタ
ノール１００ｍｌおよびトリエチルアミン１４ｍｌの混
合物を攪拌しながら３時間還流した。ＴＬＣ（参考例１
と同じ）で原料の消失を確認した後、氷冷下で攪拌し、
析出した結晶をろ過、水洗した。さらにメタノール約５
００ｍｌで洗浄後、減圧下５０〜６０℃で乾燥させ、標
記化合物２８．５ｇ（６５．８ミリモル）を得た。収率
８７％。

【００４７】融点２０６．０〜２０７．３℃ 参考例４ 〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−〔５−（４−ク
ロロアニリノ）−２，４−ジニトロフェニル〕−４−メ
チル−１，２−フェニレンジアミンの合成〕参考例３で
得られたＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−ク
ロロ−２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル−１，
２−フェニレンジアミン２３．５ｇ（５４．２ミリモ
ル）、ｐ−クロロアニリン２０．８ｇ（０．１６モル）
およびｎ−ブタノール２００ｍｌの混合物を攪拌しなが
ら一晩還流した。ＴＬＣ（固定相：参考例１と同じ、ジ
クロロメタン：ヘキサン＝２：１）で原料の消失を確認
した後、常圧にて反応溶媒を約半量まで留去した。次い
で、反応溶液を冷却し、メタノール２００ｍｌを加えて
攪拌し、析出した結晶をろ取してメタノール５００ｍｌ
で洗浄した。得られた結晶を減圧下５０〜６０℃で乾燥
させ、標記化合物２７．８ｇ（５３．０ミリモル）を得
た。収率９８％。

【００４８】融点１９０．１〜１９１．０℃ 参考例５ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−７−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン
酢酸塩の合成〕参考例４で得られたＮ−（４−クロロフ
ェニル）−Ｎ’−〔５−（４−クロロアニリノ）−２，
４−ジニトロフェニル〕−４−メチル−１，２−フェニ
レンジアミン４２．６ｇ（８１．２ミリモル）に酢酸４
００ｍｌを加え、攪拌して懸濁させた。次いで、これに
反応温度４０℃以下で亜鉛５３．１ｇ（０．８１モル）
を約１．５時間かけて加え、さらに３０分間攪拌した。
ＴＬＣ（固定相：参考例１と同じ、ジクロロメタン：メ
タノール＝１０：１）で原料の消失を確認した後、反応
液をろ過して亜鉛等を除去し、残渣を酢酸２００ｍｌで
洗浄してろ液と混合した。ろ液を空気存在下にて一晩攪
拌した後、酢酸を減圧留去し、得られた残渣（結晶）に
メタノール３００ｍｌおよび水３０ｍｌを加えて攪拌
し、超音波処理等を行って結晶をろ取した。次いで、結
晶をメタノールで洗浄し、水洗した後、減圧下にて７０
〜８０℃で乾燥させ、標記化合物３４．８ｇ（６８．８
ミリモル）を得た。収率８５％。

【００４９】融点１９２．５〜１９３．７℃（分解） 参考例６ 〔２−フルオロ−５−（ピロール−１−イル）ニトロベ
ンゼンの合成〕４−フルオロ−３−ニトロアニリン２ｇ
（１２．８ミリモル）、２，５−ジメトキシテトラヒド
ロフラン１．７８ｇ（１３．５ミリモル）および酢酸１
ｍｌの混合物を１００℃にて１時間加熱した後、反応液
を室温に戻した。反応液を水で希釈し、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液により中和した後、塩化メチレンによる
抽出を２回行った。次いで、塩化メチレン層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムをろ去し、ろ液を濃
縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：メルク社製、前出）により精製
し、標記化合物２．４５ｇを得た。収率９３％。

【００５０】融点６７〜７０℃ 参考例７ 〔３−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−６−
フルオロニトロベンゼンの合成〕４−フルオロ−３−ニ
トロアニリン１５ｇ（９６．１ミリモル）とアセトニル
アセトン１２．０６ｇ（１０５．７ミリモル）とを、触
媒量のｐ−トシル酸の存在下、トルエン中で２時間加熱
還流し、副生する水を共沸により除去した。反応液を５
％重曹水で洗浄（２回）した後、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去し、
ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（参考例６と同じ）により精製し、標
記化合物１９．０３ｇを得た。収率８５％。

【００５１】融点９２〜９３℃ 参考例８ 〔２−フルオロ−５−モルホリノニトロベンゼンの合
成〕４−フルオロ−３−ニトロアニリン１５ｇ（９６．
１ミリモル）と２−クロロエチルエーテル１９．２ｇ
（１３４．３ミリモル）とを、炭酸ナトリウム１２．７
ｇ（１２０．１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム３
２．４ｇ（２１６．２ミリモル）の存在下、２−エトキ
シエタノール中で２４時間加熱還流した。次いで、２−
エトキシエタノールを留去し、残渣を水２００ｍｌ中に
加え、析出した結晶をろ取し、水洗した。結晶を乾燥し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（参考例６
と同じ）により精製し、標記化合物１７．４ｇを得た。
収率８０％。

【００５２】融点１４３〜１４４℃ 実施例１ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メチル−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕参考例５で得ら
れた３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロ
フェニル）−７−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジ
ン酢酸塩３．０ｇ（５．９ミリモル）、１，４−ジオキ
サン１５ｍｌおよびシクロオクチルアミン２．３ｇ（１
７．８ミリモル）の混合物を攪拌しながら２４時間還流
した。ＴＬＣ（参考例５と同じ）で原料の消失を確認し
た後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。得られた残
渣にメタノール３０ｍｌを加えて攪拌し、結晶をろ取し
てメタノール２０ｍｌで洗浄した。次いで、結晶をジク
ロロメタン４０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチ
ル溶液５ｍｌを加えて３０分間攪拌し、さらに酢酸エチ
ル２０ｍｌを加え、室温にてジクロロメタンを減圧留去
した。析出した結晶をろ取してエタノール１００ｍｌよ
り再結晶し、減圧下にて８０〜９０℃で乾燥させ、標記
化合物の塩酸塩３．０ｇ（５．１ミリモル）を得た。収
率８５％、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ、固定相：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２）、展開
剤：７０％アセトニトリル水溶液−０．０５％トリフル
オロ酢酸）での純度９９．６％。

【００５３】融点２０５．２〜２０６．５℃ 次いで、標記化合物の塩酸塩８００ｍｇ（１．４ミリモ
ル）をメタノール５０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液３ｍｌを加えて１５分間攪拌し、水５ｍｌを
加えてさらに攪拌した。析出した結晶をろ取し、メタノ
ール、水、ヘキサンの順で洗浄し、結晶を減圧下で８０
〜９０℃で乾燥させ、標記化合物６６８ｍｇ（１．２ミ
リモル）を得た。収率８９％、ＨＰＬＣでの純度９９．
８％。

【００５４】融点１９３．３〜１９５．０℃ 実施例２ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−８−メチル−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェ
ニル）−８−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン酢
酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。

【００５５】融点２１５．０〜２１６．０℃（分解） 実施例３ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−ジメチルア
ミノ−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料
として３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロ
ロフェニル）−７−ジメチルアミノ−２，１０−ジヒド
ロフェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。

【００５６】融点１９１．０〜１９１．５℃（分解） 実施例４ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−（Ｎ，Ｎ’
−ジメチルカルバモイル）−２，１０−ジヒドロフェナ
ジンの合成〕出発原料として３−（４−クロロアニリ
ノ）−１０−（４−クロロフェニル）−７−（Ｎ，Ｎ’
−ジメチルカルバモイル）−２，１０−ジヒドロフェナ
ジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。

【００５７】融点１６９℃（分解） 実施例５ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−（ピロール
−１−イル）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕
参考例６で得られた２−フルオロ−５−（ピロール−１
−イル）ニトロベンゼンを出発原料として用いたほかは
参考例１〜５と同様にして反応を行い、３−（４−クロ
ロアニリノ）−１０−（４−クロロフェニル）−７−
（ピロール−１−イル）−２，１０−ジヒドロフェナジ
ン酢酸塩を得た。

【００５８】次いで、上記３−（４−クロロアニリノ）
−１０−（４−クロロフェニル）−７−（ピロール−１
−イル）−２，１０−ジヒドロフェナジン酢酸塩を出発
原料として用いたほかは実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 融点１９１℃（分解） 実施例６ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メトキシ−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェ
ニル）−７−メトキシ−２，１０−ジヒドロフェナジン
酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００５９】融点１７５℃（分解） 実施例７ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−エトキシカ
ルボニル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発
原料として３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−
クロロフェニル）−７−エトキシカルボニル−２，１０
−ジヒドロフェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００６０】融点２３９．５℃（分解） 実施例８ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−（２，５−
ジメチルピロール−１−イル）−２，１０−ジヒドロフ
ェナジンの合成〕参考例７で得られた３−（２，５−ジ
メチルピロール−１−イル）−６−フルオロニトロベン
ゼンを出発原料として用いたほかは参考例１〜５と同様
にして反応を行い、３−（４−クロロアニリノ）−１０
−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジメチルピ
ロール−１−イル）−２，１０−ジヒドロフェナジン酢
酸塩を得た。

【００６１】次いで、上記３−（４−クロロアニリノ）
−１０−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジメ
チルピロール−１−イル）−２，１０−ジヒドロフェナ
ジン酢酸塩を出発原料として用いたほかは実施例１と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。 融点１４５．０（分解） 実施例９ 〔８−クロロ−３−（４−クロロアニリノ）−１０−
（４−クロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
８−クロロ−３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４
−クロロフェニル）−２，１０−ジヒドロフェナジン酢
酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。

【００６２】融点１９７．０（分解） 実施例１０ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−８−メトキシ−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェ
ニル）−８−メトキシ−２，１０−ジヒドロフェナジン
酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００６３】融点１７３．５（分解） 実施例１１ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−６−メチル−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェ
ニル）−６−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン酢
酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。

【００６４】融点２２７．０℃（分解） 実施例１２ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−８，９−ジメチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料と
して３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロ
フェニル）−８，９−ジメチル−２，１０−ジヒドロフ
ェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。 融点１９９．５℃（分解） 実施例１３ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−モルホリノ
−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕参考例８で得
られた２−フルオロ−５−モルホリノニトロベンゼンを
出発原料として用いたほかは参考例１〜５と同様にして
反応を行い、３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４
−クロロフェニル）−７−モルホリノ−２，１０−ジヒ
ドロフェナジン酢酸塩を得た。

【００６５】次いで、上記３−（４−クロロアニリノ）
−１０−（４−クロロフェニル）−７−モルホリノ−
２，１０−ジヒドロフェナジン酢酸塩を出発原料として
用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、標記化
合物を得た。 融点２８８．０℃（分解） 実施例１４ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−８−モルホリノ
−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料とし
て３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−８−モルホリノ−２，１０−ジヒドロフェナ
ジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。

【００６６】融点２２１．５℃（分解） 実施例１５ 〔３−アニリノ−２−シクロオクチルイミノ−７−メチ
ル−１０−フェニル−２，１０−ジヒドロフェナジンの
合成〕４−クロロ−Ｎ−ホルミルアニリンに代えてホル
ムアニリドを用いたほかは参考例１と同様にして反応を
行い、４−アニリノ−３−ニトロトルエンを得た。さら
にこれを出発原料とし、参考例２および３と同様にして
反応を行い、Ｎ−フェニル−Ｎ’−（５−クロロ−２，
４−ジニトロフェニル）−４−メチル−１，２−フェニ
レンジアミンを得た。次いで、これを出発原料とし、ｐ
−クロロアニリン代えてアニリンを用いたほかは参考例
４および５と同様にして反応を行い、３−アニリノ−１
０−フェニル−７−メチル２，１０−ジヒドロフェナジ
ン酢酸塩を得た。

【００６７】上記３−アニリノ−１０−フェニル−７−
メチル２，１０−ジヒドロフェナジン酢酸塩を出発原料
として用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。 融点１６４．５℃（分解） 実施例１６ 〔３−（４−メトキシアニリノ）−１０−（４−メトキ
シフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メチル
−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕４−クロロ−
Ｎ−ホルミルアニリンに代えて４−メトキシ−Ｎ−ホル
ミルアニリンを用いたほかは参考例１と同様にして反応
を行い、４−（４−メトキシアニリノ）−３−ニトロト
ルエンを得た。さらにこれを出発原料とし、参考例２お
よび３と同様にして反応を行い、Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジニトロフェ
ニル）−４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを得
た。次いで、これを出発原料とし、ｐ−クロロアニリン
代えて４−メトキシアニリンを用いたほかは参考例４お
よび５と同様にして反応を行い、３−（４−メトキシア
ニリノ）−１０−（４−メトキシフェニル）−７−メチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジン酢酸塩を得た。

【００６８】上記３−（４−メトキシアニリノ）−１０
−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−２，１０−
ジヒドロフェナジン酢酸塩を出発原料として用いたほか
は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。 融点１５３．０（分解） 実施例１７ 〔７−メチル−３−（４−トルイジノ）−１０−（４−
トリル）−２−シクロオクチルイミノ−２，１０−ジヒ
ドロフェナジンの合成〕４−クロロ−Ｎ−ホルミルアニ
リンに代えてＮ−ホルミル−ｐ−トルイジンを用いたほ
かは参考例１と同様にして反応を行い、４−（４−メチ
ルアニリノ）−３−ニトロトルエンを得た。さらにこれ
を出発原料とし、参考例２および３と同様にして反応を
行い、Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ’−（５−クロ
ロ−２，４−ジニトロフェニル）−４−メチル−１，２
−フェニレンジアミンを得た。次いで、これを出発原料
とし、ｐ−クロロアニリン代えて４−メチルアニリンを
用いたほかは参考例４および５と同様にして反応を行
い、３−（４−メチルアニリノ）−１０−（４−メチル
フェニル）−７−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジ
ン酢酸塩を得た。

【００６９】上記３−（４−メチルアニリノ）−１０−
（４−メチルフェニル）−７−メチル−２，１０−ジヒ
ドロフェナジン酢酸塩を出発原料として用いたほかは実
施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 融点１７０．５℃（分解） 実施例１８ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−７−メチル−２−（２−メチルシクロオクチ
ルイミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕シ
クロオクチルアミンに代えて２−メチルシクロオクチル
アミンを用いたほかは実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００７０】融点１６４．５℃（分解） 実施例１９ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メトキシメ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料
として３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロ
ロフェニル）−７−メトキシメチル−２，１０−ジヒド
ロフェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。

【００７１】融点２０３．２〜２０３．７℃ 実施例２０ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−Ｎ，Ｎ’−
ジイソプロピルアミノメチル−２，１０−ジヒドロフェ
ナジンの合成〕出発原料として３−（４−クロロアニリ
ノ）−１０−（４−クロロフェニル）−７−Ｎ，Ｎ’−
ジイソプロピルアミノメチル−２，１０−ジヒドロフェ
ナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。

【００７２】融点２１５．５〜２１６．５℃ 実施例２１ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−Ｎ，Ｎ’−
ジメチルアミノメチル−２，１０−ジヒドロフェナジン
の合成〕出発原料として３−（４−クロロアニリノ）−
１０−（４−クロロフェニル）−７−Ｎ，Ｎ’−ジメチ
ルアミノメチル−２，１０−ジヒドロフェナジン酢酸塩
を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行い、標記
化合物を得た。

【００７３】融点２０７．５〜２０７．９℃ 実施例２２ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−ヒドロキシ
メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原
料として３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−ク
ロロフェニル）−７−ヒドロキシメチル−２，１０−ジ
ヒドロフェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００７４】融点２１０．８〜２１１．９℃ 実施例２３ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−ホルミル−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原料として
３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフェ
ニル）−７−ホルミル−２，１０−ジヒドロフェナジン
酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００７５】融点２０３．８〜２０５．２℃ 実施例２４ 〔３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−ジメトキシ
メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕出発原
料として３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−ク
ロロフェニル）−７−ジメトキシメチル−２，１０−ジ
ヒドロフェナジン酢酸塩を用いたほかは実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００７６】融点１１９．５〜１２１．５℃製剤例 以下、製剤例を挙げる。 製剤例１ 注射用蒸留水に、実施例１で得られた３−（４−クロロ
アニリノ）−１０−（４−クロロフェニル）−２−シク
ロオクチルイミノ−７−メチル−２，１０−ジヒドロフ
ェナジンおよびブドウ糖を溶解させた後、５ｍｌアンプ
ルに注入し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加圧滅菌
を行い、上記組成の注射剤を得た。 製剤例２ 実施例１で得られた３−（４−クロロアニリノ）−１０
−（４−クロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ
−７−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン、アビセ
ル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを
混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られ
た錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６００
０、ひまし油およびエタノールからなるフィルムコーテ
ィング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティング
錠を製造した。 製剤例３ サラシミツロウを加温して液状とし、これに実施例１で
得られた３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−ク
ロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジン、精製ラノリンおよ
び白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、固化し
はじめるまで攪拌し、上記組成の軟膏剤を得た。抗菌試験 実施例１、３、４、６および２２で得られたジヒドロフ
ェナジン誘導体について、寒天希釈平板法により最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。

【００７７】抗菌試験は、Chemotherapy，２９，７６〜
７９，（１９８１）に記載の方法に準拠して行い、各種
菌は１×１０⁶ 菌数／ｍｌ（Ｏ．Ｄ．６００ｍμ、０．
０７〜０．１６）に調整した。抗菌試験の結果を表１に
示す。

【００７８】

【表１】

【００７９】

【発明の効果】本発明のジヒドロフェナジン誘導体は、
特に結核菌並びに非定型抗酸菌、さらにマック菌（エイ
ズ関連非定型抗酸菌）、M.chelonea菌などに対して優れ
た抗菌活性および殺菌活性を有する。さらに、本発明の
ジヒドロフェナジン誘導体は、薬効の持続時間、安定
性、吸収排泄性などの特性が優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 志津田 卓也 徳島県板野郡北島町北村字神屋敷１−17 −406 (72)発明者 佐々木 博文 徳島県徳島市川内町金岡５−２−302 (72)発明者 糸谷 元宏 徳島県板野郡藍住町徳命字前須東６−１ −302 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 241/46 A61K 31/495 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(1) ： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
   カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
   ルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコ
   キシ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
   ル基、ジ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキル
   基を有することのあるピロリル基またはモルホリノ基を
   示す。Ｒ² およびＲ³ は同一または異なって水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
   を示す。Ｒ⁴ は水素原子または低級アルキル基を示す。
   ｎは１または２を示す。）で表されるジヒドロフェナジ
   ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】前記Ｒ¹ が低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバ
   モイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノ
   イル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低
   級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、
   ジ低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキル基を有
   することのあるピロリル基またはモルホリノ基である請
   求項１記載のジヒドロフェナジン誘導体またはその医薬
   的に許容される塩。
3. 【請求項３】前記Ｒ¹ が低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルカルバ
   モイル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基、低級アルキル基を有することのあるピロ
   リル基またはモルホリノ基である請求項１または２記載
   のジヒドロフェナジン誘導体またはその医薬的に許容さ
   れる塩。
4. 【請求項４】ｎが１であり、Ｒ¹ がフェナジン環の６
   位、７位または８位のいずれかに置換し、かつＲ² およ
   びＲ³ がハロゲン原子、Ｒ⁴ が水素原子である請求項１
   〜３のいずれかに記載のジヒドロフェナジン誘導体また
   はその医薬的に許容される塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹ がフェナジン環の７位に置換し、かつ
   低級アルキル基である請求項１〜４のいずれかに記載の
   ジヒドロフェナジン誘導体またはその医薬的に許容され
   る塩。
6. 【請求項６】Ｒ² およびＲ³ が塩素原子であり、Ｒ⁴ が
   水素原子である請求項５に記載のジヒドロフェナジン誘
   導体またはその医薬的に許容される塩。
7. 【請求項７】３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４
   −クロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−
   メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンまたはその医薬
   的に許容される塩。
8. 【請求項８】Ｒ¹ がフェナジン環の７位に置換し、かつ
   ヒドロキシ低級アルキル基である請求項３または４記載
   のジヒドロフェナジン誘導体またはその医薬的に許容さ
   れる塩。
9. 【請求項９】Ｒ² およびＲ³ が塩素原子であり、Ｒ⁴ が
   水素原子である請求項８に記載のジヒドロフェナジン誘
   導体またはその医薬的に許容される塩。
10. 【請求項１０】３−（４−クロロアニリノ）−１０−
    （４−クロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−
    ７−ヒドロキシメチル−２，１０−ジヒドロフェナジン
    またはその医薬的に許容される塩。