JP2865367B2

JP2865367B2 - 薬理学的活性の化合物

Info

Publication number: JP2865367B2
Application number: JP2105156A
Authority: JP
Inventors: レロイケリイジェームス
Original assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Current assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1999-03-08
Anticipated expiration: 2014-03-08
Also published as: IL94150A0; NZ233404A; FI93448C; HU902502D0; IE901409L; DE69013396T2; HU211137A9; FI93448B; KR900016208A; HK78397A; AU5372290A; JPH02292286A; CA2015047A1; HU206210B; PT93822B; PH27118A; DD293823A5; ZA903021B; IE67335B1; CY2003B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一群のピリジン化合物、特にトリアゾロピリ
ジン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およ
びこれらの製造方法、これらの医薬における使用、なら
びに哺乳動物における中枢神経系障害、たとえばてんか
ん、の処置方法に関する。

ヨーロツ特許第157637号として発行されたヨーロツパ
特許出願第85302321.6号には、抗けいれん活性を有する
ものとして、一群の６−アミノ−９−（フルオロベンジ
ル）−9H−プリン化合物が記載されている。しかしなが
ら、これらの化合物は、人間に投与された場合に、嘔吐
および悪心を生じさせ、従つて抗てんかん薬として使用
するには不適である。これらの化合物に類似する化合
物、すなわち３−デアザプリン化合物が抗けいれん活性
を有するものとして報告されているが〔J.Heterocyclic
Chem.25、1255頁（1988年）〕、さらに毒性であること
が見い出された。

本出願の優先権主張日の後に、ヨーロツパ特許第0288
431号として発行されたヨーロツパ特許出願第88810212.
6号には、抗けいれん剤であると推定される、一群の３
Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン化合物が
記載されている。

てんかんは一群の中枢神経系障害に対する総合的病名
であり、運動性（けいれん）、知覚的、自律的または精
神的な異常現象の突発的で、一時的な挿間症状（発作）
を共通して発症する。この発作はほとんど常に、脳の異
常な電気的活動と相関関係を有する。

てんかんの発生毒は、総世界人口の約１％であると推
定される。極めて多くの患者（10〜20％）は、現在使用
できる治療法によつて、適度に管理されておらず、この
ような患者は難治性であると認定されている。医療関係
者が現在、人手できる医薬は使用上で重大な制限を受け
ており、かつまた多くの副作用を有する。従つて、新規
な抗てんかん薬に対する要求が存在することは明らかで
ある。

本発明者等は、驚くべきことに、強力な抗けいれん活
性を有する一連の新規なトリアゾロピリジン化合物を見
い出した。

従つて、本発明の第一の態様において、本発明は下記
の式Ｉで示される化合物またはその塩を提供する：（式中、R₁およびR₂は、同一または異なつていてもよ
く、水素、Ｃ_１〜４直鎖状アルキル、Ｃ_３〜４分枝鎖状
アルキル、シクロＣ_３〜４アルキルまたはシクロプロピ
ルメチルであり、R₃は水素、ハロまたはジハロであり、
そしてｎは１〜２の正数である）。

特に好ましい化合物およびその塩は、R₃がフルオロで
ある化合物、特にR₃が２−フルオロ、３−フルオロ、４
−フルオロ、2,6−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、2,4
−ジフルオロ、2,3−ジフルオロ、3,4−ジフルオロまた
は3,5−ジフルオロである化合物である。

下記の化合物およびその塩は特に好ましい：１−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、４−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−フルオロ
ベンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン、４−（エチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、１−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、４−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）−１
Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン１−（2,5−ジフルオロベンジル）−４−（メチルア
ミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、１−ベンジル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン。

２種の化合物、すなわち１−（2,6−ジフルオロベン
ジル）−４−（メチルアミノ）−1H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−ｃ〕ピリジンおよび４−アミノ−１−（2,6−
ジフルオロベンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5
−ｃ〕ピリジンは特に好ましく、強力な抗けいれん性
で、非嘔吐性の薬である。

式Ｉで示される化合物の適当な酸付加塩は有機酸およ
び無機酸の両方を用いて生成される塩を包含する。この
ような酸付加塩は、通常、医薬的に許容される塩であ
る。

従つて、好適な塩には、塩酸のようなハロゲン化水素
酸、硫酸、クエン酸、イセチオン酸、酒石酸、リン酸、
乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シユウ酸、フマー
ル酸、マレイン酸、ラクトビオン酸、オキザロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼ
ンスルホン酸から生成される塩が含まれる。

本発明はまた、本発明の前記定義のとおりの新規化合
物またはその医薬的に許容される塩を、初めて医薬とし
て使用するために提供する。好ましくは、これは人間に
おけるCNS障害、特にてんかんの処置において使用され
る。本発明の化合物はフエニトイン（phenytoin）様の
活性を有し、原発性の持続性−慢性（大発作）てんかん
の処置に特に有用である。

もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物
を医薬的に許容される担体と混合して含有する医薬組成
物を提供する。

本発明の組成物中に存在する医薬的に許容される担体
は、医薬の投与の目的に奨励される物質である。これら
は液体または固体の物質であることができ、別様に言え
ば、不活性または医薬的に許容されるものであり、かつ
また、活性成分と適合できるものである。

これらの医薬組成物は、有利には経口投与することが
できるが、非経口的に投与することができ、坐薬として
使用することができ、あるいは軟膏、クリームまたは粉
末として局所に施用することができる。この組成物は経
口投与および非経口投与すると好ましい。

経口投与の場合には、微粉末または顆粒は、稀釈剤、
分散剤および（または）表面活性剤を含有し、頓服水剤
中に、水またはシロツプ中に、乾燥状態でカプセル中
に、または非水性懸濁液中に（この場合には、懸濁剤を
存在させることができる）、あるいは水またはシロツプ
中の懸濁液中に、存在させることができる。所望によ
り、あるいは必要に応じて、風味付与剤、保存剤、懸濁
剤、増粘剤または乳化剤を含有させることができる。

非経口投与の場合は、化合物は無菌の水性注射溶液中
に存在させることができ、この溶液は酸化防止剤または
緩衝剤を含有することができる。

前記したように、本発明の遊離塩基化合物またはその
塩は、他の成分と組合せることなく、その純粋な形で投
与することができ、この場合に、カプセルまたはサシエ
は好ましい担体である。

別様には、本発明の活性化合物は、たとえば錠剤など
のように圧縮成形された、有効単位投与体として、純粋
な形で存在させることができる。

含有させることができる、その他の成分には、たとえ
ば医薬的に不活性の成分、たとえば錠剤またはカプセル
用の乳糖、デンプンまたはリン酸カルシウム；軟質カプ
セル用のオリーブ油またはオレイン酸エチルエステル；
および懸濁液またはエマルジヨン用の水または植物油な
どの固体および液体の稀釈剤；タルクまたはステアリン
酸マグネシウムなどの滑剤；コロイド状クレイのような
ゲル化剤；トラガカントガムまたはアルギニン酸ナトリ
ウムのような増粘剤；ならびにその他の治療的に許容さ
れる補助成分、たとえば湿潤剤、保存剤、緩衝剤および
これらの製剤の担体として有用である酸化防止剤があ
る。

錠剤またはその他の分割単位で提供される形態の製剤
は、好ましくは前記定義のとおりの新規化合物を、この
ような投与形態で有効な量で、あるいはこのような有効
量を多回投与するための量で、含有することができ、た
とえば一単位は新規化合物5mg〜500mg、通常10mg〜250m
g程度の量で含有する。

本発明の医薬組成物は、前記定義のとおりの新規化合
物またはその塩を医薬的に許容される担体と混合するこ
とによつて調製する。慣用の調剤用賦形剤を必要に応じ
て、混和することができる。

本発明はまた、前記定義のとおりの式Ｉで示される化
合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは組成物
の、無毒性の治療有効量を投与することによつて、哺乳
動物におけるCNS障害、特にてんかん、の処置方法を提
供する。

好ましくは、この哺乳動物は人間である。

本発明の処置の開始前では、対象の哺乳動物は、CNS
障害を有しているもの、特にてんかんを患らつているも
のと認定されていた。

従つて、本発明の好適態様によつて、前記定義のとお
りの、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩、あるいは組成物の無毒性で、治療有効量を、こ
れを必要とする人間に投与することよりなる、人間のて
んかんの処置方法が提供される。

前記したように、式Ｉで示される化合物は、一般に、
経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内および静脈内を包含
する）および直腸から選択される経路により、人間また
は動物の摂取者に投与することによつて、これらの障害
の処置に有用である。化合物の有効薬用量の程度は、処
置する哺乳動物（たとえば、ネコ、イヌまたは人間）、
含まれるてんかんのタイプ（たとえば、大発作、病巣部
発作および精神運動けいれん）、処置する症状の重篤度
および投与経路を包含する多くの因子に依存し、最終的
には、担当医師の裁量にまかせられる。治療計画の効果
および受容能力を予想するための指針として、医師は、
処置の経過にしたがう、摂取者の目で見える状態におけ
る変化に頼ることになる。

このような有効薬用量は一般に、一日三回の投与で、
0.3〜15mg/動物または人間の摂取者の体重kgの範囲、好
ましくは１〜2mg/体重kgの範囲、最も好ましくは１〜2m
g/体重kgの範囲である。体重が70kgである平均的人間の
場合の1.0mg/kgの投薬量は70mgである。別段のことわり
がないかぎり、上記の全ての重量は式Ｉで示される化合
物の塩酸塩として計算したものである。その他の塩の場
合には、これらの数値は相当して補正する。所望の投与
量は、好ましくは一日２回および４回の分割投与量で適
当な間隔で投与することができる。

本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法を提
供し、この方法は式NNR₁R₂で示されるアミンを次式IIで
示される化合物と反応させることを包含する：（上記各式中、R₁、R₂およびR₃、ならびにｎは上記定義
のとおりであり、そしてＸは脱離性基である）。

式IIで示される化合物は、式III （式中、Ｘ、R₃およびｎは上記定義のとおりである）で示される相当するジアミノピリジン化合物を、ハロゲ
ン化水素酸、特に塩酸中で、硝酸ナトリウムと反応させ
ることにより製造することができる。

式IIIで示される化合物は、式IV （式中、R₃およびｎは上記定義のとおりである）で示される化合物を、たとえば熱い濃塩酸中で、塩化第
一スズで処理することにより、還元的にハロゲン化する
ことによつて製造することができる。

式IVで示される化合物は、式Ｖ（式中、R₄はクロロまたはORであり、そしてＲはＣ
_１〜６アルキルである）で示される化合物を、相当するベンジルアミンと反応さ
せることによつて得ることができる。

式Ｖで示される化合物は４−ヒドロキシピリジンか
ら、発煙硝酸でニトロ化し、次いで生成する４−ヒドロ
キシ−３−ニトロピリジンを五塩化リンと反応させ、次
いで相当するアルコールと反応させることによつて製造
することができる。

式IIで示される化合物とモノ置換アミンまたはジ置換
アミンとの反応は、いずれか適当な溶媒、好ましくはＣ
_１〜４アルカノール、水またはアセトニトリルのような
極性溶媒中で、生起させる。場合により、アミン化合物
を溶媒として使用することができる。この反応は極端で
はない温度、たとえば０〜180℃、好ましくは15〜120
℃、都合良くは室温で行なう。

適当な脱離性基Ｘはハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルチ
オ、Ｃ_６〜10アリールチオ、Ｃ_７〜12アラルキルチオま
たはＣ_１〜４アルキル、フエニル、ベンジル、フエニル
エチルまたはナフチルメチル、置換されているスルホニ
ルあるいはスルフイニルを包含する。好適な脱離性基は
ハロゲン、特に塩素を包含する。

別法として、式IIで示される化合物は、式VIで示され
る化合物と式VIIで示される化合物（Aldrich製）との反
応によつて製造することができる：（各式中、R₁、R₂、R₃およびＸは前記定義のとおりであ
る）。

式（VI）で示されるトリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリジン
化合物は式（II）で示される化合物の製造方法と同様の
方法で、式（VIII）で示される化合物を、ハロゲン化水素酸中で、硝酸ナト
リウムと反応させ、次いで適当なアミノ化剤により、相
当してアミノ化することにより製造することができる。

次例は本発明を説明するためのものであり、本発明を
制限するものと解釈されるべきではない。

例１１−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）
−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造Ａ）４−〔（２−フルオロベンジル）アミノ〕−３−
ニトロピリジンの製造４−クロロ−３−ニトロピリジン（22.19g、0.140モ
ル）、２−フルオロ−ベンジルアミン（Aldrich製）（1
6.04g、0.128モル）および水／ジオキサン（8:3）（220
ml）の混合物を室温で30分間撹拌する。この反応混合物
を氷浴中で冷却させ、次いでトリエチルアミン（107m
l）滴下して加える。沈殿が生じる。この混合物を氷浴
で30分間、次いで室温で15時間撹拌する。この懸濁液を
水（300ml）で稀釈する。固形物を採取し、乾燥させ、
ジクロロメタンに溶解し、次いでSilica Gel 60に加え
る。この混合物を減圧で回転蒸発させ、残留する固形物
を、ジクロロメタン／酢酸エチル（5:1）で湿らせたSil
ica Gel 60のカラム（5cm×25cm）に加える。このカラ
ムをフラツシユクロマトグラフイ技法により、同一溶剤
で溶出する。相当するフラクシヨンを集め、減圧で回転
蒸発させ、４−〔（２−フルオロベンジル）アミノ〕−
３−ニトロピリジン25.5g（80％）を明黄色固形物とし
て得た；融点＝108−109゜;UV（0.1N塩酸＋５％メタノ
ール）λ_max231mm（ξ16600）,268nm（ξ14700）、345n
m（ξ4200）;pH7.0緩衝剤＋５％メタノール）λ_max237n
m（ξ22600）、378nm（ξ5900）；（0.1N水酸化ナトリ
ウム＋５％メタノール）λ_max237nm（ξ20500）、378nm
（ξ5400）;1H nmr（DMSO−d₆）：δ9.05（s,1H,ピリジ
ンＨ−２）、8.89（t,1H,NH）、8.22（d,1H,J＝6Hz,ピ
リジンＨ−６）、7.4−7.1（m,4H,Ar）、6.84（d,1H,J
＝6Hz,ピリジンＨ−５）、4.71（d,2H,J＝6Hz,CH₂）。

B. ３−アミノ−２−クロロ−４−〔（２−フルオロベ
ンジル）アミノ〕ピリジンの製造濃塩酸（118ml）中の４−〔（２−フルオロベンジ
ル）アミノ〕−３−ニトロピリジン（12.31g、49.8ミリ
モル）の機械的に撹拌された溶液を、窒素雰囲気の下
に、90゜に加熱する。塩化第一スズ２水和物（55.56g、
246ミリモル）を５分間にわたり少量づつ加える（油浴
は反応が静まるまで取り除く）。90゜でさらに30分後
に、この反応混合物を冷却させ、水（200ml）で稀釈
し、次いで減圧の下に回転蒸発させる。残留物を水（20
0ml）で稀釈し、次いで氷浴中で冷却させる。この冷却
期間中に、濃水酸化アンモニウムを加え、pHを７〜８に
調整する。固形物を摂取し、一夜にわたり空気乾燥させ
る。この固形物を酢酸エチルで処理し、次いで濾過し
（12×200ml）、抽出液を集め、水で洗浄し、乾燥さ
せ、次いで減圧で回転蒸発させる。残留物を別の反応か
らの生成物（12g、48.5ミリモル）と一緒に合せ、酢酸
エチルに溶解する。この溶液をSilica Gel 60に加え、
減圧で回転蒸発させる。残留する固形物を酢酸エチルで
湿らせたSilica Gel 60のカラム（5cm×30cm）に導入す
る。このカラムをフラツシユクロマトグラフイにより酢
酸エチルで溶出する。相当するフラクシヨンを集め、次
いで減圧で回転蒸発させ、３−アミノ−２−クロロ−４
−〔（２−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン20.8g
（84％）を白色固形物として得る、融点＝185−187゜;U
V（0.1M塩酸＋５％メタノール、λ_max233nm（ξ1790
0）、302nm（ξ14900）；（pH7.0緩衝剤＋５％メタノー
ル）、λ_max262nm（ξ11200），（0.1N水酸化ナトリウ
ム＋５％メタノール），λ_max262nm（ξ10700）,1H nmr
（DMSO−d₆）：δ7.36−7.15（複合m,5H,Ar＋ピリジン
Ｈ−６）,6.35−6.30（d,1H,ピリジンＨ−５）,6.27−
6.33（重複,1H,NH）,4.84（2,2H,NH₂）,4.41（d,2H,J＝
5Hz,CH₂Ar）。

Ｂ（ｉ）３−アミノ−２−クロロ−４−〔（２−フル
オロベンジル）アミノ〕ピリジンの別法による製造濃塩酸（400ml）中の４〔（２−フルオロベンジル）
アミノ〕−３−ニトロピリジン（37.62g、152.17ミリモ
ル）の機械的に撹拌された溶液を窒素雰囲気の下に、90
゜に加熱する。塩化第一スズ２水和物（174.88g、775.0
7ミリモル）を20分間にわたり少しづつ加える。反応が
激しくなつた時点で、反応が静まるまで、油浴を取り除
く。45分間で温度を120゜まで上昇させて、45分後に、
この反応混合物を冷却させ、水（350ml）で稀釈し、次
いで減圧で回転蒸発させる。残留物を水（600ml）で稀
釈し、氷浴中で冷却させ、次いで濃塩酸（250ml）を加
え、pHを７〜８に調整する。固形物を採取し、一夜にわ
たり空気乾燥させる。固形ケーキを粉々にし、酢酸エチ
ル（３×１）中に懸濁する。各懸濁液を、還流時間を
3.5時間から18時間まで、変えて還流させる。この酢酸
エチル溶液を濾過し、次いで減圧で蒸発させ、３−アミ
ノ−２−クロロ−４−〔（２−フルオロベンジル）アミ
ノ〕ピリジン（27.13g、71％）をオフ−ホワイト色固形
物として得る、融点＝181−187゜。その分析試料は基本
的に同一の製造方法により製造し、カラムクロマトグラ
フイにより精製した。

C. １−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン塩
酸塩の製造３−アミノ−２−クロロ−４−〔（２−フルオロベン
ジル）アミノ〕ピリジン（4.0g、15.9ミリモル）、1N塩
酸（40ml）、濃塩酸（15ml）およびエタノール（120m
l）の氷冷溶液に、硝酸ナトリウム（1.31g、18.9ミリモ
ル）を加える。この溶液を15分間撹拌し、40％メチルア
ミン水溶液（100ml）を加える。この溶液を30分間、撹
拌しながら還流させる。この反応混合物を冷却させ、固
形物を採取し、水で洗浄する。この固形物を熱いエタノ
ール（155ml）に溶解し、次いで濃塩酸（55ml）で稀釈
する。この溶液を冷却させ、白色固形物を採取し、１−
（２−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）−１
Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン塩酸塩3.72
g（79％）を得る。融点＝280〜282℃（分解）;UV（0.1N
塩酸＋５％メタノール）λ_max280nm（ξ12900）；（pH
7.0緩衝剤＋５％メタノール）λ_max302nm（ξ8600）；
（0.1N水酸化ナトリウム＋５％メタノール）λ_max306nm
（ξ9000）;1H nmr（DMSO−d₆）：δ10.2（br m,1H,N
H）,7.84（d,1H,J＝7Hz,ピリジンＨ−６）,7.5−7.2
（m,5H,Ar＋ピリジンＨ−７）,6.03（s,2H,CH₂）,3.13
（br,s,3H,CH₃）。

例２４−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−フルオロベ
ンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ンの製造この化合物は例１の方法と同様の方法で、例1Cにおい
て、メチルアミンの代りにシクロプロピルアミンを使用
し、製造する。EtOH中の遊離塩基から濃HClにより沈殿
させる。収率＝72％、融点＝245−247℃。UV:（0.1N HC
l）λ_max283（ξ13800）；（pH7緩衝剤）λ_max300（ξ9
400）；（0.1N NaOH）λ_max306（ξ10000）。

例３４−（エチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）
−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造この化合物は、例１の方法と同様の方法で、例1Cにお
いて、メチルアミンの代りにエチルアミンを使用し、製
造する。この化合物はEtOH中の遊離塩基の溶液から濃HC
lにより沈殿させる。

収率＝84％、融点＝258−260UV:（0.1N HCl）λ_max282.
8nm（ξ13400）；（pH7緩衝液）λ_max306.8（ξ940
0）；（0.1N NaOH）λ_max308.8（ξ9700）。

例４４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの
製造この化合物は、例１の化合物と同様の方法で、例1Cに
おいて、メチルアミンの代りにジメチルアミンを使用
し、製造する。この化合物はプロパン−２−オールから
再結晶させる。

収率＝69％、融点＝248−252゜UV:（0.1N HCl）λ_max28
9.6（ξ15200）；（pH7緩衝液）λ_max318.0（ξ1060
0）；（0.1N NaOH）λ_max318.0（ξ11900）。

例５１−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5,ｃ〕ピリジンの
製造 A. ４−〔（2.6−ジフルオロベンジル）アミノ〕−３
−ニトロピリジンの製造この化合物は例１（Ａ）と同様の方法であるが、２−
フルオロベンジルアミンの代りに、2,6−ジフルオロベ
ンジル（Aldrich製）を使用する。

B. ３−アミノ−２−クロロ−４−〔（2,6−ジフルオ
ロベンジル）アミノ〕ピリジンの製造方法：温度計、還
流コンデンサー、窒素導入口および機械的撹拌機を備え
た、三ツ頚の５フラスコに、４−〔（2,6−ジフルオ
ロベンジル）アミノ〕−３−ニトロピリジンおよび濃塩
酸を装入する。この溶液を水蒸気浴上において、90゜に
加熱し、次いで塩化第一スズを少しづつ加える。¹⁾ この懸濁液を90℃で1.5時間加熱した後に、コンデサ
ーを蒸留装置と取り替え、100mmHgにおける蒸留によりH
₂O約1.5を除去する。²⁾残留する懸濁液を氷浴中で冷
却させ、次いで濃水酸化アンモニウムによりpH7に中性
にする。ペースト状固形物を濾別し、次いでブツフナー
ロートにおいて、一夜にわたり乾燥させる。まだ湿つて
いる固形物を、機械的撹拌機および還流コンデンサーを
備えた、12フラスコに移し、酢酸エチルを装入する。
急速に撹拌しながら、この懸濁液を水蒸気浴上で3.5時
間、加熱還流させ、僅かに冷却させ、正の窒素圧を使用
して濾過し、次いで濾液を減圧で濃縮する。生成する油
性固形物をエチルエーテル中でスラリーにし、固形物を
濾取し、次いでブツフナーロート上で、一夜にわたり乾
燥させ、３−アミノ−２−クロロ−４−〔（2,6−ジフ
ルオロベンジル）アミノ〕ピリジン123g（83.1％）を得
る。TLC（シリカゲル,EtOAc/エーテル,1:1）R_f＝0.71;
融点＝221−223℃;1H NMR（DMSO−d₆）δ,J＝5.1Hz,2H,
CH₂）,4.84（s,2H,NH₂）,6.06（t,J＝5.1,Hz,1H,NH）,
6.54（d,J＝5.4Hz,1H,C−5H）,7.01−7.65（m,3H,C−
３′H,C−４′H,C−５′Ｈ）,7.44（d,J＝5.3Hz,1H,C−
6H）；元素分析：計算値:C,53.45;H,3.74;N,15.58;Cl,1
3.15;F,14.08;実測値:C,53.60;H,3.69;N,15.51;Cl,13.0
9;F,14.12。

１） SnCl₂・2H₂Oを添加すると、多量のガスの発生が
起きる。

２） H₂Oは室内減圧（house vacuum）の下に注意深く
留去する。衝撃が数回おきる。

C. １−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−（メチル
アミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン塩酸塩の製造方法：機械撹拌機、コンデンサーおよび温度計を備え
た。５フラスコに、濃酸塩（160ml）、1N塩酸（430m
l）および無水エタノール（1230ml）を装入する。この
溶液を氷浴中で５℃に冷却させ、３−アミノ−２−クロ
ロ〔2,6−ジフルオロベンジル）アミノ〕ピリジンを少
しづつ加え、次いで硝酸ナトリウムを添加する。５℃で
35分間撹拌した後に、メチルアミン水溶液を加え、この
溶液を30分間、加熱還流させる。この反応混合物を冷蔵
庫内で一夜にわたり冷却させ、沈殿した固形物を濾別
し、氷水で洗浄し、次いでブツフナーロート上で一夜に
わたり乾燥させ、標題の化合物を定量的収率で、遊離塩
基として得る。

機械撹拌機、コンデンサーおよび温度計を備えた、２
フラスコに、無水エタノール（1.0）を装入し、次
いで加熱還流させる。加熱マントルを取り除いた後に、
上記遊離塩基を直ちに加え、次いで濃塩酸（30ml）を加
える。生成する懸濁液を氷浴中で３時間、冷却させ、固
形物を濾別し、冷いエタノール（300ml）で洗浄し、次
いで減圧オーブン内において、50℃で一夜にわたり乾燥
させ、１−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−（メチ
ルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン塩酸塩35g（67％）を得る。TLC（シリカゲル、EtOA
c:Et₂O,1:1）R_f＝0.49;融点＝297−298℃;1H NMR（DMSO
−d₆）δ＝3.07（s,3H,CH₃）,5.95（s,2H,CH₂）7.04
（d,J＝6.6Hz,1H,C−7H）,7.19（t,2H,C−３′H,C−
５′Ｈ）,7.51（m,1H,C−４′Ｈ）,7.89（d,J＝6.6Hz,2
H,C−6H）,8.88（s,（広い）,1H,NH）。

元素分析：計算値:C,50.09;H,3.88;N,22.47;Cl,11.37;
F,12.19。実測値:C,50.11;H,3.90;N,22.42;Cl,11.45;F,
12.08。

例６ A.4−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベンジル）−１Ｈ
−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン塩酸塩の製造方法：温度計および機械撹拌機を備えた、３フラスコ
に、濃塩酸（140ml）、1N塩酸（380ml）および無水エタ
ノール（1.10）を装入し、氷浴中で５゜に冷却させ
る。３−アミノ−２−クロロ−４−〔（2,6−ジフルオ
ロベンジル）アミノ〕ピリジン（例５から）を加え、次
いで硝酸ナトリウムを加える。この溶液を５℃で35分
間、撹拌し、水酸化アンモニウムを加えて、pHを９に
し、次いでこの溶液をクロロホルム（２×1.00）で抽
出する。有機抽出液を集め、乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）、次いで濃縮し、４−クロロ−１−（2,6−ジフル
オロベンジル）−1H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピ
リジンを定量的収率で薄いピンク色の固形物として得
る。この生成物は、後続の反応に対して充分に純粋であ
つた。1H NMR（DMSO−d₆）δ6.10（s,2H,CH₂）,7.10−
7.65（m,3H,C−３′H,C−４′H,C−５′Ｈ）,7.95（d,J
＝5.9Hz,1H,C−7H）,8.43（d,J＝5.9Hz,1H,C−6H）。

単離した、上記固形物をアンモニア飽和したエタノー
ル（2.00）中に溶解し、ほぼ等量に２つに分け、２個
の２ガラス裏打したボンベに注ぎ入れる。これらのボ
ンベを120℃に４時間加熱し、¹⁾冷却させ、次いで固形
物を濾別し、４−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベン
ジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン
を遊離塩基として、95％の収率で生成する。コンデンサ
ーを備えた、２フラスコにこの遊離塩基および２−メ
トキシエタノール（1.0）を装入し、この懸濁液を105
℃に加熱し、溶液を得る。この溶液に、濃塩酸（400m
l）をコンデンサーから注意して加え、²⁾次いで冷却さ
せ、白色固形物を濾別し、４−アミノ−１−（2,6−ジ
フルオロベンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
ｃ〕ピリジン塩酸塩35g（80％）を得る。TLC（シリカゲ
ル,EtOAc:Et₂O,1:1）R_f＝0.10,融点＝283−285℃;1H NM
R（DMSO−d₆）δ6.04（s,2H,CH₂）,7.17（m,2H,C−３′
H,C−５′Ｈ）,7.35（d,J＝7.1Hz,1H,C−7H）,7.53（m,
1H,C−４′Ｈ）,7.96（d,J＝7.1Hz,1H−C6H）,9.2−10.
0（広いシングレツト、2H,NH₂）。

元素分析：計算値:C,48.41;H,3.39;N,23.53;Cl,11.91;
F,12.76。実測値:C,48.43;H,3.41;N,23.47;Cl,11.93;F,
12.78。

１）圧力はこの反応で−120psiであることが測定され
た。

２）この溶液は塩酸を添加すると、爆発的に還流しは
じめた。

例７１−（2,5−ジフルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの
製造 A. ４−〔（2,5−ジフルオロベンジル）アミノ〕−３
−ニトロピリジンの製造この化合物は例1Aと同様の方法によるが、２−フルオ
ロベンジルアミンの代りに、2,5−ジフルオロベンジル
アミン（Aldrich製）を使用して、製造する。

B. ３−アミノ−２−クロロ−４−〔（2,5−ジフルオ
ロベンジル）アミノ〕ピリジンの製造この化合物は例1Bの化合物の場合と同様の方法による
が、４−〔（２−フルオロベンジル）アミン〕−３−ニ
トロピリジンの代りに、例7Aの標題の化合物を使用し、
製造する。

C. １−（2,5−ジフルオロベンジル）−４−（メチル
アミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ンの製造この化合物は、出発物質として、メチルアミンおよび
３−アミノ−２−クロロ−４−〔（2,5−ジフルオロベ
ンジル）アミノ〕ピリジンを使用し、例1Cの化合物の場
合と同様の方法で製造する。遊離塩基のEtOH溶液から濃
HClを使用し、沈殿させる。

収率＝88％、融点＝273〜278゜。

UV:（0.1N HCl）λ_max275.6（ξ15000）；（pH7緩衝
液）λ_max275.2（ξ6800）λ_max304.8（ξ9100）；（0.
1N NaOH）λ_max275.2（ξ5700）λ_max308.4（ξ880
0）。

例８１−ベンジル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−
トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造 A. ４−（ベンジルアミノ）−３−ニトロピリジンの製
造この化合物は例1Aと同様の方法によるが、２−フルオ
ロベンジルアミンの代りに、ベンジルアミン（Aldrich
製）を使用し、製造する。

B. ３−アミノ−２−クロロ−４−（ベンジルアミノ）
ピリジンの製造この化合物は化合物1Cの場合と同様の方法によるが、
４−（２−フルオロベンジル）アミノ−３−ニトロピリ
ジンの代りに、例8Aの標題の化合物を使用する。

C. １−ベンジル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,
3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジンの製造この化合物は、出発物質としてメチルアミンおよび３
−アミノ−２−クロロ−４−〔（ベンジルアミノ）〕ピ
リジンを使用し、例1Cの化合物の場合と同様の方法で製
造する。生成物は水から濃塩酸を使用し、再結晶させ
る。収率＝39％、融点＝269−273゜。UV:（0.1N HCl）
λ_max280.0（ξ10900）；（pH7緩衝液）λ_max302.8（ξ
7400）；（0.1N NaOH）λ_max306.4（ξ8000）。

例９３−ニトロ−４−〔（2,6−ジフルオロベンジル）アミ
ノ〕ピリジンの製造反応：方法：磁気撹拌機を備えた、２三角フラスコに、水酸化ナ
トリウムおよび塩化メチレン（800ml）を装入する。急
速に撹拌しながら、４−エトキシ−３−ニトロピリジン
塩酸塩を10分間にわたり、少しづつ加える。¹⁾この二相
混合物をさらに10分間撹拌し、３分離ロートに移し、
有機相を分離する。水性部分は塩化メチレン（800ml）
で抽出する。有機抽出液を集め、減圧で濃縮乾燥し、遊
離塩基を黄褐色固形物として生成する（175g、104
％）。この生成物はさらに精製することなく使用する。

還流コンデンサー、磁気撹拌機および窒素導入口を備
えた、一ツ頚３フラスコに、新しく製造した４−エト
キシ−３−ニトロピリジン、2,6−ジフルオロベンジル
アミン²⁾および無水エタノール（1.9）を装入する。
この溶液を20時間加熱還流させ、僅かに冷却し、三角フ
ラスコに注ぎ入れ、次いで一夜にわたり冷蔵する。生成
する黄色沈殿を濾別し、冷いエタノール（150ml）で洗
浄し、次いでブツフナーロート上で乾燥させ、３−ニト
ロ−４−〔2,6−ジフルオロベンジル）アミノ〕ピリジ
ン234g（88.4％）を得る。TLC（シリカゲル、EtOAc/ヘ
キサン、1:1）R_f＝0.31;融点＝148−149℃;1H NMR（DMS
O−d₆）δ5.74（d,J＝5.7Hz,2H,CH₂）,7.01（d,J＝6.3H
z,1H,C−5H）,7.14（m,2H,C−７′Ｈ）,8.32（d,J＝6.2
Hz,1H,C−6H）,8.65（t,J＝6.0Hz,1H−NH）および9.03
（s,1H,C−2H）。元素分析：計算値:C,54.35;H,3.42;N,
15.84;F,14.33;実測値:C,54.40;H,3.44;N,15.85;F,14.2
1。

１）４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩は、E.
R.Lavagnio等により文献に記載されたとおりにして製造
する〔J.Heterocylic Chem.1986、23,669頁〕。この化
合物は塩酸塩としてさらに安定であり、使用の直前に中
和した。

２） 2,6−ジフルオロベンジルアミンは市販されてい
るが、2,6−ジフルオロベンゾニトリルのBH₃・THF還元
により製造された。この生成物は¹H−NMRにより、１−
ブタノール23％（重量）を含有しており、これは使用さ
れる2,6−ジフルオロベンジルアミンの量に影響する。

例10 ４−（シクロプロピルアミン）−１−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピ
リジンの製造この化合物は、例5Cにおいて、メチルアミンの代り
に、シクロプロピルアミンを使用し、例５の方法と同様
の方法で製造する。生成物は遊離塩基から、EtOH中で濃
塩酸により沈殿させる。収率＝70％。融点＝＞260℃
（分解）。UV:（0.1N HCl）λ_max286（ξ14200）；（pH
7緩衝液）λ_max306（ξ9900）；（0.1N NaOH）λ_max309
（ξ10000）。

薬理学的活性本発明のいくつかの化合物の抗けいれん活性を標準最
高電気シヨツク試験（MES）により測定した。この方法
はL.A.WoodburyおよびV.D.Dauenportにより、Arch.Int.
Pharmacodyn、1952、92、97頁に記載されている。

製剤例 I.製剤化合物 25mg トウモロコシデンプン 45mg ポリビニルピロリドン 6mg ステアリン酸 12mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖全量を300mgにする量化合物を微粉砕し、粉末状賦形剤の乳糖およびトウモ
ロコシデンプンと緊密に混合する。この粉末を、精製水
および変性アルコールに溶解したポリビニルピロリドン
の溶液を湿らせ、顆粒を形成する。この顆粒を乾燥さ
せ、粉末状ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。この配合物を、それぞれが約300mgの重
量を有する錠剤に圧縮する。

II.カプセル活性成分 25mg トウモロコシデンプン 45mg ステアリン酸 12mg 乳糖全量を300mgにする量微粉砕した活性成分を粉末状賦形剤の乳糖およびトウ
モロコシデンプン、ならびにステアリン酸と混合し、硬
質ゼラチンカプセルに充填する。

III.坐薬活性成分 25mg カカオ脂 1975mg カカオ脂を加熱溶融し、ここに活性成分を、充分に混
和しながら分散させる。この塊状物を次いで、それぞれ
が約2,000mgの重量を有する坐薬に成形する。

IV:注射剤活性成分 25mg 塩化ナトリウム 0.9％保存剤 0.1％塩酸または水酸化ナトリウム pH調整のために必要に応じて使用注射用水全量を２〜3mlにする量活性成分、塩化ナトリウムおよび保存剤を注射用水の
一部分に溶解する。この溶液のpHを塩酸または水酸化ナ
トリウムで調整する。注射用水を最終容積まで加え、こ
の溶液を充分に混合する。この溶液を0.22マイクロメー
ター膜フイルターに通す濾過により殺菌し、無菌条件の
下に、無菌容器に充填する。

V:シロツプ剤活性成分 15mg グリセリン 500mg シヨ糖 3500mg 風味付与剤適量着色剤適量保存剤 0.1％精製水全量を5mlにする量活性成分およびシヨ糖をグリセリンおよび精製水の一
部分に溶解する。熱い精製水の別の一部分に保存剤を溶
解し、次いで着色剤を加え、溶解させる。これら２種の
溶液を混和し、冷却させ、次いで風味付与剤を加える。
精製水を最終容積まで加える。生成するシロツプは充分
に混和する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ（式中、R₁およびR₂は、同一または異なっていてもよ
く、水素、Ｃ_１〜４直鎖状アルキル、Ｃ_３〜４分枝鎖状
アルキル、シクロＣ_３〜４アルキルまたはシクロプロピ
ルメチルから選ばれ、そしてR₃は、水素またはハロであ
り、そしてｎは１または２である）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】R₃がフルオロであり、そしてｎが１または
２である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】（R₃）_ｎが２−フルオロ、３−フルオロ、
４−フルオロ、2,6−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、2,
4−ジフルオロ、3,4−ジフルオロおよび3,5−ジフルオ
ロから選ばれる、請求項１または２に記載の化合物また
はその塩。
【請求項４】１−（２−フルオロベンジル）−４−（メ
チルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン、４−（シクロプロピルアミノ）−１−（２−フルオロベ
ンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン、４−（エチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジル）
−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、４−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、１−（2,6−ジフルオロベンジル〕−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、４−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベンジンル）−１
Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、１−（2,5−ジフルオロベンジル）−４−（メチルアミ
ノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン、１−ベンジル−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−
トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジン。
【請求項５】１−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−
（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
ｃ〕ピリジン。
【請求項６】４−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベン
ジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ン。
【請求項７】有効成分として請求項１〜６のうちのいず
れか一項に記載の化合物またはその塩を、医薬的に許容
される担体とともに含有する抗痙攣用医薬組成物。
【請求項８】式Ｉ（式中、R₁およびR₂は、同一または異なっていてもよ
く、水素、Ｃ_１〜４直鎖状アルキル、Ｃ_３〜４分枝鎖状
アルキル、シクロＣ_３〜４アルキルまたはシクロプロピ
ルメチルから選ばれ、そしてR₃は、水素またはハロであ
り、そしてｎは１または２である）で示される化合物の製造方法であって、式HNR₁R₂で示さ
れるアミンを式（II）で示される化合物（上記各式において、R₁、R₂、R₃およ
びｎは上記定義のとおりであり、そしてＸは、ハロであ
る）と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項９】１−（2,6−ジフルオロベンジル）−４−
（メチルアミノ）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
ｃ〕ピリジンを製造するための、請求項８に記載の方
法。
【請求項１０】４−アミノ−１−（2,6−ジフルオロベ
ンジル）−１Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−ｃ〕ピリジ
ンを製造するための、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】式II （式中、Ｘは、ハロであり、R₃は水素またはハロであ
り、そしてｎは１または２である）で示される化合物またはその塩。
【請求項１２】Ｘがクロロである、請求項11に記載の化
合物またはその塩。