HU206210B

HU206210B - Process for producing pharmacologically active traizolopyridine compounds with central nervous system effects, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU206210B
Application number: HU902502A
Authority: HU
Inventors: James Leroy Kelley
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-20
Publication date: 1992-09-28
Also published as: HU902502D0; DE69013396D1; IL94150A; FI901981A0; DK0399653T3; IL94150A0; FI93448B; FI93448C; ZA903021B; KR0183972B1; IE67335B1; NZ233404A; GB8909136D0; ES2062351T3; AU626409B2; LV5780A4; PT93822A; EP0399653B1; CA2015047A1; JPH02292286A

Description

A találmány tárgya eljárás farmakológiailag aktív, központi idegrendszerre ható vegyületek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására,

A találmány szerinti a piridinvegyületek egy csoportját, különösen triazol-piridineket, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyekkel a központi idegrendszer rendellenességeit, például epilepsziát kezelhetünk.

Az 1 576 637 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, görcsoldó hatású 6-amino9-(fluor-benzil)-9H-purinok egy csoportját írják le. Ezek a vegyületek azonban embernek adagolva szédülést és hányást okoznak, és ezért nem alkalmasak antiepilepsziás gyógyszerként. Ezen vegyületek analógjait, mégpedig a 3-dezazapurinokat írják le a J. Heíerocyclic Chem. 25,1255 (1988) irodalmi helyen, mint görcsoldó hatású vegyületeket. Ezek azonban toxikusabbnak bizonyulnak.

A 0 288 431 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, a 3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidineket írták le, mint állítólagos görcsoldó szereket.

Az epilepszia a krónikus központi idegrendszeri rendellenességek közös megjelölése, melyeknek az a közös tulajdonsága, hogy hirtelen abnormális görcsök lépnek fel, melyeknek eredete pszichikai, érzéki vagy autonóm eredetű. A görcsök majdnem mindig az agy abnormális elektromos hatásával hozhatók összefüggésbe. Az epilepszia becslések szerint a világ össznépességének körülbelül 1%-ánál lép fel.

Viszonylag nagy azoknak a száma (10-20%), akiket a jelenleg hozzáférhető gyógymódokkal nem lehet gyógyítani, ezeket a betegeket nehezen kezelhetőknek nevezzük. A jelenleg hozzáférhető gyógyszereknek komoly korlátái vannak az alkalmazás területén, és számos mellékhatásuk is van. Ezért nyilvánvaló, hogy szükségesek új antiepilepsziás gyógyszerek.

Jelen találmány szerint meglepően új, hatásos görcsoldó triazol-piridineket állítottunk elő.

A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit állítottuk elő, ahol R, és R₂ lehet azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes láncú, vagy 3-4 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport vagy ciklo(3-4 szénatomos alkil)-csoport,

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, n értéke 1-2.

Különösen előnyösek azok a vegyületek és sóik, ahol R₃ jelentése fluoratom, még előnyösebbek, ha R₃2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-, 2,6-difluor-, 2,5-difluor-,

2,4-difluor-, 2,3-difluor-, 3,4-difluor- vagy 3,5-difluorcsoport.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek és sóik: l-(2-fluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-tiazol[4,5-c]piridin,

4-(ciklopropil-amino)-l-(2-fluor-benzil)-lH-I,2,3-triazol-[4,5-c]piridin,

4-(etiI-amino)-l-(2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazoI[4,5cjpiridin,

4-(dimetil-amino)-l-(2-fluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol[4,5-c]-piridin, ^; _; % l-(2,6-difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazol[4,5-c]piridin,

4-amino-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazol[4,5cjpiridin, l-(2,5-difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazol[4,5-c]-piridin, l-benzil-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazol[4,5-c]piridin.

Az 1 -(2,6-difluor-benzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3triazolo-[4,5-c]piridin és a 4-amino-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]piridin különösen előnyös görcsoldó és hányás elleni szerek.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül megemlíthetők a szerves és szervetlen savakkal képezett sók, melyek előnyösen gyógyászatilag elfogadhatók. így előnyös sók például a hidrogén-halogenidek, például a sósav, kénsav, citromsav, izoetionsav, borkősav, foszforsav, tejsav, piroszőlősav, ecetsav, borostyánkősav, oxálsav, fumársav, maleinsav, laktobionsav, oxálecetsav, metánszulfonsav, para-toluolszulfonsav és benzolszulfonsav-sók.

A találmány kiterjed az új vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik első gyógyászati alkalmazására is, ez a központi idegrendszer rendellenességének, különösen az epilepsziának kezelését jelenti embernél. Az új vegyületek fenitoinszerű hatásúak, és különösen használhatók a primer tonikus-klonikus epilepszia kezelésére.

A találmány szerint tehát előállíthatók olyan gyógyászati készítmények is, melyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák a találmány szerint előállított vegyületet.

A gyógyászatilag elfogadható hordozók a szokásos ilyen célra alkalmazott hordozók lehetnek, folyékonyak vagy szilárd anyagok, melyek egyébként a hatóanyaghoz képest inertek, vagy azzal kompatibilisek.

Ezeket a gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan adagoljuk, de adagolható parenterálisan is, mint kúpok vagy topikálisan alkalmazva kenőcsök, krémek vagy porok. Előnyös a vegyületek orális és parenterális adagolása.

Orális adagolásra előállíthatunk finom porokat vagy granulátumot, melyek tartalmazhatnak hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagot, és előállíthatók kanalas orvosságok vízben vagy szirupban, kapszulában vagy pilulában, száraz állapotban vagy vízmentes szuszpenzióban, amelyek szuszpendálószert tartalmazhatnak, vagy vizes szuszpenzióban vagy szirup formájában. Ha kívánatos, hozzáadhatunk még ízesítő-, tartósító-, szuszpendáló-, sűrítő- vagy emulgeálószereket.

A parenterális adagolásnál a vegyületeket steril vizes injekciós oldatok formájában állíthatjuk elő, melyek antioxidánst vagy puffért is tartalmazhatnak.

A szabad bázist vagy sóját tiszta formában vagy más származékokkal együtt is alkalmazhatjuk, ilyen esetekben előnyös hordozó egy kapszula vagy egy pirula.

A készítmények tartalmazhatnak továbbá gyógyászatilag inért komponenseket, például szilárd és folyékony hígítókat, például laktózt, keményítőt vagy kalcium-foszfátot, tabletta vagy kapszula esetében, olíva1

HU 206 210 Β olajat vagy etil-oleátot lágy zselatin kapszulához, vizet vagy növényi olajat szuszpenziók vagy emulziók esetében, csúszást elősegítő szert, például talkumot vagy magnézium-sztearátot, gélképző anyagot, például kolloid anyagot, sűrítőszereket, például tragantmézgát vagy nátrium-alginátot és más gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, például tartósítóanyagot, puffereket, oldószereket és antioxidánsokat, melyeket hordozóként használhatunk ilyen készítményekben.

A tabletták vagy más kikészítési formák az új vegyületeket hatásos dózisban tartalmazzák, vagy ennek többszörösében, ilyen egységek 5-500 mg, rendszerint 10-250 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy összekeveijük az új vegyületet vagy sóját a fent felsorolt hordozókkal, és a segédanyagokat kívánság szerint keverjük hozzá.

A találmány szerint az új vegyületekkel központi idegrendszeri rendellenességeket, különösen epilepsziát kezelünk emlősöknél oly módon, hogy nemtoxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségben az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a fent megadott készítmény formájában.

Az emlősök közül különösen előnyös az ember.

A találmány szerinti az embernél előforduló epilepsziát kezeljük az új készítménnyel, azaz az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója nemtoxikus, gyógyászatilag hatásos mennyiségével.

Az (I) általános képletű vegyületeket a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére a humángyógyászatban vagy állatgyógyászatban rendszerint orálisan, parenterálisan (beleértve a szubkután, intradenmális, intramuszkuláris is intravénás adagolást is) és rektálisan adagolhatjuk. A vegyület hatásos dózisa számos tényező függvénye, ilyenek például a kezelendő emlős, például macska, kutya vagy ember, az epilepszia típusa, például „grand mai”, fokális roham vagy pszichomotorikus görcsök, továbbá a kezelendő állapot súlyossága, az adagolás módja és általában az orvos döntésébe tartozik. A hatásos dózis általában 0,3— 15 mg/testtömeg kg állati vagy humán páciens esetén, és az adagolás naponta háromszor történik, előnyösen 0,5-7 mg/testtömeg kg, még előnyösebben 12 mg/testtömeg kg. Az átlagos 70 kg-os embernél 1 mg/testtömeg kg dózis az összesen 70 mg-ot jelent. Ha másképp külön nem jelöljük meg, akkor az (I) általános képletű vegyületet hidrokloridja formájában alkalmazzuk, és a tömegeket erre számítjuk. Ha más sókat alkalmazunk, akkor a számokat megfelelően módosítjuk. A kívánt dózis előnyösen kettő-négy szubdózis a nap folyamán megfelelő intervallumokban adagolva.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy NHR]R₂ általános képletű amint, ahol R_h R₂ és R₃ jelentése a fenti, és X jelentése kilépő csoport.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (III) általános képletű diamino-piridint, ahol X és R₃ és n jelentése a fenti, nátriumnitrittel reagáltatunk hidrogén-halogenidben, különösen sósavban.

A (III) általános képletű vegyületeket egy (IV) általános képletű vegyület reduktív halogénezésével állíthatunk elő, ahol R₃ és n jelentése a fenti, úgy, hogy például ón-kloriddal kezeljük forró koncentrált sósavban.

A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből és benzil-aminból kapjuk, ahol R₄ klóratom vagy OR, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (1. reakcióvázlat).

Az (V) képletű vegyületeket 4-hidroxi-piridinből állítjuk elő, füstölgő salétromsavval történő kezeléssel, és a kapott 4-hidroxi-3-nitro-piridint forszfor-pentakloriddal reagáltatjuk, majd a megfelelő alkohollal.

A (Π) általános képletű vegyületek, és egy monovagy diszubsztituált amin reakciója bármilyen oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, vízben vagy acetonitrilben végbemegy. Szükség esetén az amint társoldószerként használhatjuk. A reakciót nem extrém hőmérsékleten, például 0-180 °C-on, előnyösen 15-120 °C-on hajtjuk végre, különösen alkalmas a szobahőmérséklet.

A kilépő csoportok közül előnyös X kilépő csoport jelentésére előnyös a halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 7-12 szénatomos aralkil-tio vagy 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, fenil-etil- vág}' naftil-metil-, szubsztituált szulfonilvagy szulfinilcsoport. Előnyösek a halogénatom, különösen a klóratom.

A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VI) és (VII) általános képletű vegyület reakciójával is (Aldrich), ahol R_b R₂, R₃ és X jelentése a fenti.

A (VI) általános képletű triazolo-[4,5-d]-piridineket (II) általános képletű vegyületek előállításának analógiájára állíthatjuk elő, ha egy (VIII) képletű vegyületet nátrium-nitrittel reagáltatunk hidrogén-halogenidben, és megfelelő aminálást hajtunk végre megfelelő aminálószerekkel.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk.

7. példa

-(2-Fluor-benzil)-4-(metil-amino)-] H-l ,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin előállítása

A) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3-nitro-piridin előállítása

22,19 g (0,140 mól) 4-klór-3-nitro-piridin, 16,04 g (0,128 mól) 2-fluor-benzil-amin (Aldrich) és 220 ml víz és dioxán 8: 3 arányú elegyét szobahőmérsékletén 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 107 ml trietil-amint. Csapadék keletkezik, és az elegyet 30 percig jeges fürdő hőmérsékletén és szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót 300 ml vízzel hígítjuk. A szilárd anyagokat elkülönítjük, szárítjuk, feloldjuk diklórmetánban és szilikagél 60-hoz adjuk. Az elegyet forgó vákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd anyagot 5x25 cm-es szilikagél 60 oszlopra visszük, melyet diklór-metán és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyével nedve3

HU 206 210 Β sítünk. Az oszlopot ugyanilyen oldószerrel eluáljuk gyorskromatografálással. A megfelelő frakciókat egyesítjük és forgó vákuumban bepároljuk. Ily módon 25,5 g (80%) 4-[(2-fIuor-benzil)-amino]-3-nitro-piridint kapunk világossárga szilárd anyag formájában. Op.: 108-109 °C.

UV (0,1 n sósav + 5% metanol) Zmax 231 mm (ξ 16 600), 268 nm (ξ 14 700), 345 nm (ξ4200; pH = 7,0 puffer + 5% metanol) Zmax 237 nm (ξ 22 600), 378 nm (ξ 5900); (0,1 n nátrium-hidroxid + 5% metanol) Xmax 237 nm (ξ 20 500), 378 nm (ξ 5400);

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 9,05 (s, IH, piridin H-2), 8,89 (t, IH, NH), 8,22 (d, IH, J-6 Hz, piridin H-6),

7,4-7,1 (m, 4H, Ar), 6,84 (d, IH, J-6 Hz, piridin H-5), 4,71 (d, 2H,J-6Hz, CH₂).

B) 3-Amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridin előállítása

12,31 g (49,8 mmól) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3nitro-piridin 118 ml koncentrált sósavval készített mechanikusan kevert oldatát nitrcgénáramban 90 °C-ra melegítjük. Kis részletekben 5 perc alatt 55,56 g (246 mmól) ón-klorid-dihidrátot adunk hozzá, és az olajfürdőt eltávolítjuk, amíg a reakció be nem fejeződik. További 30 percig 90 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és forgó vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, jeges fürdőben lehűtjük, ezalatt koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá a pH

7-8-ra állítása céljából. A szilárd anyagot 12x200 ml etil-acetáttal kezeljük és leszűrjük. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és forgó vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 g (48,5 mmól) külön reakcióból kapott termékkel egyesítjük és etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot szilikagél 60-ra visszük és forgó vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagokat 5x30 cm-es etil-acetáttal megnedvesített szilikagél 60 oszlopra visszük. Az oszlopot etilacetáttal eluáljuk gyorskromatografálás során. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 20,8 g (84%) 3-amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)-amino]-piridint kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 185-187 °C;

UV (0,1 m hidrosósav + 5% metanol), Ámax 233 nm (£, 17 900), 302 nm (ξ 14 900); (pH 7,0 puffer + 5% metanol), Xmax 262 nm (ξ 11 200), (0,1 n nátriumhidroxid + 5% metanol), Xmax 262 nm (ξ 10 700), Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 7,36-7,15 (komplex m, 5H,

Ar + piridin H-6), 6,35-6,30 (d, IH, piridin H-5),

6,27-6,33 (átfedés, IH, NH), 4,84 (2,2, H, NH₂),

4,41 (d, 2H, J - 5 Hz, CH₂Ar).

B(i)3-Amino-2-klór-4-[(2-fluor-benvl)-amino]-piridin előállítása másik módszerrel 37,62 g (152,17 mmól) 4-[(2-fluor-benzil)-amino]-3nitro-piridin 400 ml koncentrált sósavval készített mechanikusan kevert oldatát 90 °C-ra melegítjük nitrogénatmoszférában. 174,88 g (775,07 mmól) ón-kloriddihidrátot adunk hozzá kis részletekben 20 perc alatt. Amikor a reakció intenzívvé válik, az olajfürdőt a reakció befejeződéséig eltávolítjuk. 45 perc után 120 °C-ra növelt hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd lehűtjük, '

350 ml vízzel hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml vízzel hígítjuk és jeges fürdőn hűtjük, a pH-t 7-8-ra állítjuk koncentrált ammónium-hidroxid (250 ml) hozzáadásával. A szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn egész éjjel szárítjuk. A szilárd lepényt feltörjük, és 3x1 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. Az egyes szuszpenziókat 3,5-18 óráig terjedő ideig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az etil-acetátot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 27,13 g (71%) 3-amino-2-klór-4-[(2-fluorbenzil)-amino]-piridint kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában.

Op.: 181-187 °C.

Az analitikai mintát lényegében ugyanolyan módszerrel állítjuk elő, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

C) l-(2-Fluor-benzil)-4~(metil-amino)-]H-l,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin-hidrogén-klorid előállítása 4g (15,9 mmól) 3-amino-2-klór-4-[(2-fluor-benzil)aminoj-piridin 40 ml 1 n sósav és 15 ml koncentrált sósav, valamint 120 ml etanol jéghideg oldatához 1,31 g (18,9 mmól) nátrium-nitriíet adunk. Az oldatot 15 percig keverjük, és hozzáadunk 100 ml 40%-os vizes metil-amint. Az oldatot 30 percig keverjük visszafolyató hűtő alatt, az elegyet lehűtjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot 155 ml forró etanolban feloldjuk, majd 55 ml koncentrált sósavval hígítjuk. Az oldatot lehűtjük, és a fehér szilárd anyagot összegyűjtve 3,72 g (79%) l-(2-fluorbenzil)-4-(meti 1-amino)-1 Η-1,2,3-tri azolo[4,5 -cjpiri din-hidrokloridot kapunk.

Op.: 280-282 °C (bomlik);

UV (0,1 n sósav + 5% metanol) Xmax 280 nm (ξ 12900); (pH 7,0 puffer + 5% metanol) Xmax 302 nm (ξ 8600); 0,1 n nátrium-hidroxid + 5% metanol) Ámax 306 nm (ξ 9000);

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 10,2 (széles m, IH, NH) 7,84 (d, IH, J = 7 Hz, piridin H-6), 7,5-7,2 (m, 5H, Ar + piridin H-7), 6,03 (s, 2H, CH₂), 3,13 (széles, s, 3H, CH₃).

2. példa

4-(Ciklopropil-amino)-l-(2-fluor-benzil)-IH-1,2,3triaz.olof4,5-c]piridin előállítása

Ezt a vegyületet az 1. példa analógiájára állítjuk elő, az IC példában használt metil-amint ciklopropil-aminnal helyettesítjük. Etanolban koncentrált sósavval csapjuk ki a szabad bázisból.

Kitermelés: 72%.

Op.; 245-247 °C

UV: (0;l n HCl) Xmax 283 (ξ 13 800); (pH = puffer) Ámax 300 (ξ 9400); (0,1 n NaOH) λ 306 (ξξ 10 000).

3. példa

4-(Etil-amino-l -(2-fluor-benzil)-lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]-piridin előállítása A vegyületet az 1. példa analógiájára állítjuk elő, és az IC példában használt metil-amin helyett etil-amint használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki a vegyületet koncentrált sósavval.

Kitermelés: 84%.

Op.: 258-260 °C Λ

HU 206 210 Β

UV: (0,1 n HC1) Amax 282,8 nm (ξ 13 400); (pH 7 puffer) Amax 306,8 (ξ 9400); (0,1 n NaOH)) Amax 308,8 (ξ 9700).

4. példa

4-(Dimetll-amino)-l-(2-fluor-benzil)-l H-l ,2,3triazolo-[4,5-c]piridin előállítása A vegyületet az 1. ábra szerinti állítjuk elő, de az 1.

példában használt metil-amin helyett dimetil-amint használunk, és propán-2-olból kristályosítjuk a vegyületet.

Kitermelés: 69%.

Op.: 248-252 °C

UV (0,1 n HC1) Amax 289,6 (ξ 15 200); (pH = puffer) Amax 318,0 (ξ 10 600); (0,1 n NaOH) Amax 318,0 (| 11 900).

5. példa l-(2,6-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l ,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin előállítása

A) 4-[(2,6-difluor-benzil )-amino]-3-nitro-piridin előállítása

A vegyületet az 1A példa szerint állítjuk elő, de 2-fluor-benzil-amin helyett 2,6-difluor-benzil-amint használunk (Aldirch).

B) 3-Amino-2-klór-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]piridin előállítása

Egy háromnyakú 5-Iiteres, hőmérővel, reflux kondenzálóval, nitrogénbevezetővel és mechanikus keverővei ellátott lombikba 4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-3-nitro-piridint és koncentrált sósavat töltünk. Az oldatot gőzfürdőn 90 °C-ra melegítjük, és részletekben ón-klorid-dihidrátot adunk hozzá. A szuszpenziót 90 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat melegítjük, majd a kondenzálót egy desztilláló készülékkel helyettesítjük, és körülbelül 1,5 liter vizet távolítunk el desztillálással 1,33 kPa nyomáson. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük, és koncentrált ammónium-hidroxiddal pH = 7-re semlegesítjük. A pépszerű szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és egész éjjel Büchner-tölcséren szárítjuk. A még nedves szilárd anyagot egy mechanikus keverővei és egy reflux kondenzálóval felszerelt 2 1-es lombikba helyezzük, majd etil-acetátot töltünk hozzá. Gyors keverés közben a szuszpenziót vissafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük gőzfürdőn, majd lassan lehűtjük, és pozitív nitrogénnyomás alkalmazása mellett leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos szilárd anyagot etil-éterrel szuszpendáljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, egész éjjel Büchner-tölcséren szárítjuk és 123 g (83,1%) 3-amino-2-klór-4-[(2difluor-benzil)-amino]-piridint kapunk.

Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél, EtOAc:éter, 1:1)

Rf-0,71;

Op.: 221-223 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ, (J «= 5,1 Hz, 2H, CH₂) (s, 2H,

NH₂), 6,06 (t, J = 5,1 Hz, IH, NH), 6,54 (d, J =

5,4 Hz, IH, C-5H), 7,01-7,65 (m, 3H, C-3’H, C4Ή, C-5’H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, IH, C-6H).

Analízis:	C%	H%	N%	Cl%	F%
számított:	53,45	3,74	15,58	13,15	14,08;
talált:	53,60	3,69	15,51	13,09	14,12.
1. Az	ón-klorid. 2H₂O	hozzáadásával	bőséges

gázfejlődés lép fel.

2. A vizet óvatosan vákuumban ledesztilláljuk.

Egyenetlen forrás (puffogás) többször is előfordul.

C) /-(2,6-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,310 triazolo-[4,5-c]piridin-hidroklorid előállítása

Egy 5 literes mechanikus keverővei, kondenzálóval és hőmérővel ellátott lombikba 160 ml koncentrált sósavat, 430 ml 1 n sósavat és 1230 ml vízmentes etanolt adunk. Az oldatot jeges fürdőn 5 °C-ra lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 3-amino-2-klór-[(2,6-difluorbenzil)-amino]-piridint, majd nátrium-nitritet. 35 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk vizes metil-amint, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítjük. A reakcióelegyet hűtőben egész éjjel hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk, és egész éjjel egy Büchner-tölcséren szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív tenmeléssel szabad bázis formájában kapjuk.

Mechanikus keverővei, kondenzálóval és hőmérővel ellátott 2 literes lombikba 1 liter abszolút etanolt helyezünk, és visszafolyatásig melegítjük. A fűtőköpeny eltávolítása után a szabad bázist azonnal hozzáadjuk, majd 30 ml koncentrált sósav hozzáadása következik. A kapott szuszpenziót jeges fürdőn 3 óra hosszat le30 hűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, hűtött 300 ml etanollal mossuk, vákuumban egész éjjel 50 °C-os kemencében szárítjuk és 35 g (67%) l-(2,6-difluorbenzil)-4-(metil-amino)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-hidrokloridot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél, EtOAc:Et₂O, 1:1)

Rf=0,49;

Op.: 297-298 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ = 3,07 (s, 3H, CH₃), 5,95 (s, 2H, CH₂), 7,04 (d, J = 6,6 Hz, IH, C-7H), 7,19 (t,

2H, C-3’H, C-5’H), 7,51 (m, IH, C-4’H), 7,89 (d,

J=6,6 Hz, 2H, C-6H), 8,88 (s, széles, IH. NH).

Analízis:	C%	H%	N%	Cl%	F%
számított:	50,09	3,88	22,47	11,37	12,19
talált:	50,11	3,90	22,42	11,45	12,08

6. példa

A) 4-Antino-l-(2,6-difluor-benzil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c]-piridin-hidrogén-klorid előállítása Egy 3 literes, hőmérővel és mechanikus keverővei ellátott lombikba 140 ml koncentrált sósavat, 380 ml 1 n sósavat és 1,10 liter vízmentes etanolt helyezünk, és jeges fürdőn 5 °C-ra hűtjük. Az 5. példa szerinti

3-amino-2-klór-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridint, majd nátrium-nitritet adunk hozzá. Az oldatot

35 percig 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a pH-t ammónium-hidroxid hozzáadásával 9-re állítjuk. Az oldatot 2x1 liter kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 4-klór-l-(2,6-difluor-benzil)60 IH-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridint kapunk nedves rózsa5

HU 206 210 Β szín szilárd anyag formájában, kvantitatív termeléssel. További reakcióhoz a termék elegendő tisztaságú.

Ή-NMR (DMSO-c^) δ 6,10 (s, 2H, CH₃), 7,10-7,65 (m, 3H, C-3’H, C-4’H, C-5’H), 7,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H, C-7H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, IH, C-6H).

Az izolált szilárd anyagot feloldjuk 2 liter ammóniával telített etanolban, körülbelül két egyforma térfogatra osztjuk, és kétszer 2 literes üvegbélésű bombába öntjük. Ezeket 120 °C-ra melegítjük 40 óra hosszat', majd lehűtjük, és a szilárd anyagokat leszűrve 4-amino-l-(2,6-difluor-benziI)-lH-l,2,3-tirazolo[4,5-C]piridint kapunk szabad bázis formájában, 95%-os termeléssel. Egy kondenzálóval ellátott 2 literes lombikba öntjük a szabad bázist és 1 liter 2-metoxi-etanolt, és a szuszpenziót 105 °C-ra melegítjük, így oldatot kapunk. A kondenzálón keresztül² óvatosan 400 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és az oldatot lehűtjük. A fehér, szilárd anyagot szűréssel különítjük el. 35 g (80%)

4-amino- l-(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]-piridin-hidrokloridot kapunk.

Vékonyréteg-kromatoeráfia (szilikagél, EtOAc:Et₂O,

1:1)

R_f = 0,10; Op.: 283-285 °C;

Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 6,04 (s, 2H, CH₂), 7,17 (ni, 2H. C-3’H, C-5’H). 7.35 (d, J = 7,1 Hz, IH, C-7H), 7,53 (m, IH, C-4’H), 7,96 (d, J = 7,1 Hz, IH, C-6H),

9,2-10,0 (széles szingulett, 2H, NH₂).

Analízis;	C%	H%	N%	Cl%	F%
számított:	48,41	3,39	23,53	11,91	12,76
talált:	48,43	3.41	23,47	11,93	12,78.

1. A mért nyomás a reakciónál 8,lx04xl0² kPa

2. Az oldat a sósav hozzáadása után intenzíven elkezd refluxálni.

7. példa

I-(2,5-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-IH-1,2,3-triazolo-[4,5-c]piridin

A) 4-[(2,5-Difluor-benzil)-amino]-3-nitro-piridin előállítása

A vegyületet az 1A példa analógiájára állítjuk elő, de 2-fluor-benzil-amin helyett 2,5-difluor-benzil-amint használunk (Aldrich).

B) 3-Amino-2-klór-4-[ (2,5-difluor-benzil)-amino]piridin előállítása

A vegyületet az 18. példa analógiájára állítjuk elő, de 4-[(2-fluor-benzil)-amin]-3-nitro-piridin helyett a 7A példa cím szerinti vegyületét használjuk.

C) 1 -(2,5-Difluor-benzil)-4-(metil-amino)-] H-l ,2,3triazolo-(4,5-c]piridin előállítása

A vegyületet az IC példa analógiájára állítjuk elő, kiindulási anyagként metil-amint és 3-amino-2-klór-4[(2-difluor-benzil)-amino-piridint] használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki koncentrált sósavval.

Kitermelés: 88%.

Op,: 273-278 °C.

UV; (0,1 n HCL) Xmax 275,6 (ξ 15 000); (pH 7 puffer) 8max 275,2 (ξ 6800) Xmax 403,8 (ξ 9100); (0,1 n NaOH) Xmax 275,2 (ξ5700) Xmax 308,4 (ξ 8800).

8. példa

-Benzil-4-( metil-amino)-] H-l ,2,3-triazolo[4,5c]piridin előállítása

A) 4-(Benzil-amino)-3-nitro-piridin előállítása

A vegyületet az 1A példa szerint állítjuk elő, de 2-fluor-benzil-amin helyett benzil-amint használunk (Aldrich).

B) 3-Amino-2-klór-4-(benzil-amino)-piridin előállítása

A vegyületet az IC példa szerint állítjuk elő, de 4-(2-fluor-benzil)-amino-3-nitro-piridin helyett a 8A példa cím szerinti vegyületét használjuk.

C) I-Benzil-4-(metiTamino)-lH-J ,2,3-triazolo[4,5-c]piridin előállítása

A vegyületet az IC példa szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként metil-amint és 3-amino-2-klór-4-[(benzil-amino)]-piridint használunk. Vízből kristályosítjuk át, koncentrált sósavval csapjuk ki.

Kitermelés; 39%.

Op.: 269-273 °C.

UV; (0,1 n HCl) Xmax 280,0 (ξ 10 900); (pH = puffer) Xmax 302,8 (ξ 7400); (0,1 n NaOH) Xmax 306,4 (ξ 8000).

9. példa

3-Nitro-4-[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridin előállítása (1. reakcióvázlat)

Egy 2 literes, mágneses keverővei ellátott Erlenmeyer-lombikba nátrium-hidroxidot és 800 ml metilén-kloridot adunk. Gyors keverés közben részletekben 10 perc alatt 4-etoxi-3-nitro-piridin-hidrokloridot adunk hozzá'. A kétfázisú elegyet további 10 percig keverjük és áthelyezzük egy 3 literes választótölcsérbe, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes részt 800 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat szárazra pároljuk vákuumban, így 175 g (104%) cserszínű szilárd anyagot kapunk szabad bázis formájában. Ezt használjuk további tisztítás nélkül.

Egy egynyakú, 3 literes refluxkondenzálóval és mágneses keverővei, valamint nitrogén bevezetővel ellátott lombikba firssen előállított 4-etoxi-3-nitro-piridint és

2,6-difluor-benzil-amint² és 1,9 liter vízmentes etanolt adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 20 óra hosszat, enyhén lehűtjük és Erlenmeyer-lombikba öntjük. Egész éjjel hűtőben tároljuk. A kapott sárga csapadékot leszűrjük, 150 ml hűtött etanollal mossuk és Büchner-tölcséren szárítjuk. 234 g (88,4%) 3-nitro-4[(2,6-difluor-benzil)-amino]-piridint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél, EtOAc:Hexán, 1: 1). R_f=0,31;

Op.: 148-149 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ 5,74 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CH₂),

7,01 (d, J = 6,3 Hz, IH, C-5H), 7,14 (m, 2H, C-3’H és C-5’H), 7,44 (m, IH, C-4’H), 8,32 (d, J = 6,2 Hz, IH, C-6H), 8,65 (t, J - 6,0 Hz, IH, NH) és 9,03

(s, 1H.C-2H).
Analízis:	C%	H%	N%	F%
számított:	: 54,35	3,42	15,84	14,33
talált:	54,40	3,44	15,85	14,21

HU 206 210 Β

1. 4-Etoxi-3-nitro-piridin-hidrokloridot a következő irodalmi hely szerint állítjuk elő: E. R. Lavagnio és tsai (J. Heterocyclic. Chem, 1986 23, 669). A vegyület stabilabb, mint a hidroklorid-só, és felhasználás előtt közvetlenül semlegesítjük.

2. A 2,6-difluor-benzil-amin kereskedelmi forgalomban hozzáférhető, de 2,6-difluor-benzonitrilből állítjuk elő BH₃.THF redukcióval. A termék 23 tömeg% 1-butanolt tartalmaz 'H-NMR szerint, és ez megfelel a használt 2,6-difluorbenzilamin mennyiségének.

10. példa

4-(Ciklopropil-amino)-l-(2,6-difluor-benzil-lH1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin előállítása A vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő, de az 5C példa szerinti metil-amin helyett ciklopropil-amint használunk. A szabad bázis etanolos oldatából csapjuk ki koncentrált sósavval.

Kitermelés: 70%.

Op.: >260 °C (bomlik).

UV: (0,1 n HC1) Xmax 286 (ξ 14 200); (pH = puffer) Xmax 306 (ξ 9900); (0,1 n NaOH) λ 309 (ξ 10 000).

Farmakológiai hatás

A találmány szerint előállított egyes vegyületek görcsoldó hatását a standard maximális elektromos sokk teszttel (MES) határoztuk meg: L. A. Woodbury and V. D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn, 1952 92,97.

Példaszám	Ső	ED_J0I.P. mg/kg	EDjoP.O. mg/kg
1.	HC1	4,5	4,4
2.	HC1	4,8	6,3
3.	HC1	8,3	10,3
4.	HC1	6,3	6,6
5.	HC1	7,8	5,3
6.	HCI	6,3	3.7
7.	HCI	5,0	4.3
8.	HCI	7,8	8,9
10.	HCI	4,1	8,1

Formálási példák
1. tabletta
Vegyület	25 mg
Kukoricakeményítő	45 mg
Polivinil-pirrolidon	6 mg
Sztearinsav	12 mg
Magnézium-sztearát	2 mg
Laktóz tetszés szerint	300 mg-ig
A vegyületet finoman megőröljük, és jól elkeverjük a

így granulátumot kapunk, ezt szárítjuk, összekeverjük a porított sztearinsavval és magnézium-sztearáttal. A készítményt körülbelül 300 mg-os tablettákká préseljük.

II. kapszula

Hatóanyag 25 mg

Kukoricakeményítő 45 mg

Sztearinsav· 12 mg

Laktóz tetszés szerint 300 mg-ig

A finomra őrölt hatóanyagot elkeverjük a porított laktóz és kukoricakeményítő segédanyagokkal, sztearinsavval és kemény zselatin kapszulába töltjük.

1Π. kúp

Hatóanyag 25 mg

Kakaóvaj 1975 mg

A kakaóvajat olvadásig melegítjük, és a hatóanyagot alapos keveréssel diszpergáljuk. Ezután a kapott tömeget kúpokba töltjük, melyek egyenként 2000 mg-osak.

IV. Injekció

Hatóanyag 25 mg

Nátrium-klorid 0,9%

Konzerválószer 0,1%

Hidroklórsav vagy nátrium-hidroxid szükség a pH beállításához

Injekciós vízzel kiegészítve 2-3 ml-ig

A hatóanyagot, a nátrium-kloridot és a tartósítószert feloldjuk víz egy részében. Az oldat pH-ját sósavval vagy nátrium-hidroxiddal beállítjuk. Az injekciós vizet hozzáadjuk a végső térfogatig, majd az oldatot alaposan elkeverjük. 0,22 μτη-es membránszűrőn leszűrve sterilizáljuk és aszeptikusán steril konténerekbe töltjük.

V. Szirup

Hatóanyag 15 mg

Glicerin 500 mg

Szacharóz 3500 mg

Ízesítőszer tetszés szerint

Színezőszer tetszés szerint

Tartósítószer 0,1%

Tisztított vízzel kiegészítve 5 ml-ig

A hatóanyagot és a szacharózt glicerinben feloldjuk, és egy rész tisztított vizet hozzáadunk. A tartósítót feloldjuk a forró tisztított víz másik részében, majd a színezéket hozzáadjuk és feloldjuk. A két oldatot öszszekeverjük, és az ízesítőszer hozzáadása előtt lehűtjük. A végső térfogatig feltöltjük tisztított vízzel, és a kapott szirupot alaposan elkeverjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol Rj és R₂ lehet azonos vagy különböző, és jelenthet hidrogénatomot, 1-4 szénatomos egyenes vagy 34 szénatomos elágazóláncú alkilcsoportot vagy 3-4 szénatomos cikloalkilcsoportot, és

R₃ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és n értéke 1-2 porító segédanyagokkal, vagyis a laktózzal és kukoricakeményítővel. A porokat polivinil-pirrolidon tisztított vizes oldatával és denaturált alkohollal megnedvesítjük és

HU 206 210 Β és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy HNR,R₂általános képletű amint egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol R], R₂ és R₃ jelentése a fenti és X kilépő csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben a vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol X jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkiltio-, 6-10 szénatomos ariltio-, 7-12 szénatomos aralkiltio-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, fenetil-, naftil-metil-, helyettesített szulfonilvagy szulfinilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol X klóratomot jelent.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, ahol R₃ jelentése 2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor-,

2,6-difluor-, 2,5-difluor-, 2,4-difluor-, 2,3-difluor-, 3,4difluor- vagy 3,5-difluor-csoport.
5. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros oldószerben hajtjuk végre.
6. Az 1-5. igénypontok bámielyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-115 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
7. Az 1-6 igénypontok bámielyike szerinti eljárás l-(2,6-difIuor-benzil)-4-(metil-amino)-lH-l,2,3-triazo lo[4,5-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
8. Az 1-7. igénypontok bámielyike szerinti eljárás, 4-amino-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 Η-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
9. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R_b R₂, R₃ és n jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.