CZ46099A3 - Farmaceutický prostředek obsahující inhibitor Rho kinázy - Google Patents

Farmaceutický prostředek obsahující inhibitor Rho kinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ46099A3
CZ46099A3 CZ99460A CZ46099A CZ46099A3 CZ 46099 A3 CZ46099 A3 CZ 46099A3 CZ 99460 A CZ99460 A CZ 99460A CZ 46099 A CZ46099 A CZ 46099A CZ 46099 A3 CZ46099 A3 CZ 46099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
isomer
pharmaceutically acceptable
acid addition
Prior art date
Application number
CZ99460A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301044B6 (cs
Inventor
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Toshio Kawahara
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ46099(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of CZ46099A3 publication Critical patent/CZ46099A3/cs
Publication of CZ301044B6 publication Critical patent/CZ301044B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká léčení různých nemocí použitím inhibitoru Rho kinázy jako farmaceutického činidla. Navíc se předkládaný vynález týká použití inhibitoru Rho kinázy jako činidla nebo diagnostika.
Dosavadní stav techniky
Od té doby co byla objevena Ras v r. 1981, byla nalezena řada malých GTP vazebných proteinů (smáli G proteiny) podobných Ras a bylo studováno mnoho fyziologických funkcí, které vykazují. Malé proteiny mají molekulární hmotnost 20 000 až 30 000 a nemají podjednotkovou strukturu. Všechny specificky vážou GDP a GTP a hydrolyzují vazbu GTP (GTPase activita) (Halí, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bouřné, H. R. a kol., Nátuře, 349, 117-127, 1991).
Do dnešního dne bylo nalezeno od kvasinek do savců více než 50 druhů genů kódujících tyto malé G proteiny, které tvoří superrodinu. Tyto malé G proteiny jsou rozděleny podle podobnosti aminokyselinových sekvencí do 5 skupin, Ras, Rho, Rab, Arf a ostatní.
Z nich Rho byla tak pojmenována, protože její gen izolovaný ve formě cDNA z nervosvalu huňáčka severního kóduje polypeptid mající okolo 35 % homologie s Ras (homolog Ras) (Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985).
Rho je specificky ADP ribosylována enzymem C3, který je jedním z botulinových toxinů a stafylokokovým toxinem EDIN a je tímto způsobem inaktivována (Narumiya, S. a Morii, S., Cell Signál, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. a kol., J. Biol.
Chem., 264, 8602-8605, 1989). Proto se enzym C3 a EDIN používá ke studiu zapojení Rho v buněčných funkcích z různých aspektů.
Například fosforylace kinázou lehkého řetězce myosinu (MLC) je považována, ž vyvolává kontrakci hlad myosin fosfátu hladkého (Schimizu, H. a kol.,
1994) . Bylo objasněno, obdobně jako MLC kinázý přenosu signálu a Rho bylo nalezeno, že akti závislou na Ca ve vzorlc (Hirata, K., J. biol svědčí o tom, že zvýšeni hladkého svalu je způs fosfatázy přes Rho.
V buňce Swiss závislá podpora fosfor; Biol. Chem., 270, 8466 serinových a threonino Lett., 366, 11-16, 199$ přítomnost plurálnich cestě přenosu signálu kol., J. Biol. Chem., Rho-kinázy, ROCK-II] a EMBO J., 15(8), 1885-1 byly uvedeny jako seriiji aktivovaná společně s biologická distribuce kol., FEBS Lett. 392 1 tato Rho kináza přímo její aktivitu (Kimura, 1996) .
O Rho se uvádí, proteinové kinázy, ale J. Biol. Chem., 268, fosfolipázy (PLD) , akt;. (Siddiqi, A. R. a kol
1995) .
umožňuje i kého svalu svalu, kte . Biol. Che že aktivita řízena in nterakci aktin.myosin a a byla objasněna struktura rý defosforyluje MLC Π., 269, 30407-30411, myosin fosfatázy je, tracelulárním systémem e součástí tohoto mechanizmu. Navíc zní Rho vázaná s GTP zvyšuje kontrakci u holého vlákna hladkého svalu
8719-8722, 1992), COŽ
Chem., 267, i citlivostli na Ca v kontrakci obeno inhibi cí aktivity myosin a 3Y1, nay rlace tyrosi 8473, 1993) rých kináz ) . Z tohoto proteinových přes Rho, a 270, 29051p 160ROCK { $93, 1996) ová a threoň áktivací Rho obou enzymů 89-193, 1996 fosforyluje K. a kol.,
3T tj íc byla prokázána na Rho nu (Kumagai, N. a kol., J. a aktivace mnoha druhů (fíumagai, N. a kol., FEBS hlediska byla navržena kináz ve směru za Rho v skutečně, ROCo? (Leung, T. a 054, 1995) [jiné jméno
Eshizaki, T. a kol., The iné jméno RGCS, ROCK-I] inová kináza (Rho kináza), Bylo dále uvedeno, že je různá (Nakagawa, O. a Dále bylo uvedeno, že myosin fosfatázu a inhibuje Science, 273, 245-248, :í na aktivaci nejen zé kinázy (Zang, J. a kol., 1993)a přítomnost byla rovněž prokázána že se podíl také lipido 251-22254, vované Rho
J. Biol. Chem., 268, 24535-24538,
Regulace motility fibroplastů Swiss 3T3 v přítomnosti séra, motility keratinocytu 303R pomocí HGF a TPA (12-0-tetradekanoylforbol 13-acetát), a chemoatraktantem vyvolané motility neutrofilů pomocí Rho byla popsána (Takai,
Y. a kol., Trends Biochem. Sci, 20, 227-231, 1995) a dále r byla popsána regulace pronikání jaterní rakovinové buňky , (buňka MM1), která je jedním z metastatických rakovinových modelů přes kultivační mesotheliální vrstvu aktivací Rho (Yoshikoa, K. a kol., FEBS Lett., 372, 25-28, 1995), čímž je prokázáno zapojení Rho do buněčné motility.
Mezitím bylo prokázáno v buňkách odvozených od nervů, jako je neuroblastom, buňky PC-12 a pod. stahování neuritu a obklopení buňky lysofosfatidickou kyselinou, která je aktivační stimulant Rho. Vzhledem k tomu, že toto stahování může být inhibováno působením enzymu C3 (Jalink, K. a kol., J. Cell. Biol., 126, 801-810, 1994) a tvoření kruhové struktury podosomu, který odděluje místo kde dochází k rozpuštění a absorpci kosti v čiré zóně osteoclastu od okolí je inhibováno působením enzymu C3 (Zhang, D. a kol., J. Cell Sci., 108, 2285-2292, 1995), bylo prokázáno hluboké zapojení Rho v morfologických změnách v buňkách.
Dále, působení enzymu C3, jak se uvádí, inhibuje aktivaci adheze molekuly jako je LFA (leukocyte function-associated antigen) a pod., a působení enzymu C3, jak se uvádí, inhibuje proliferaci fibroplastů Swiss 3T3 . (Yamamoto, M. akol., Oncogene, 8, 1449-1455, 1993). Tak Rho, jp jak se uvádí, reguluje přilnavost buněk a buněčných dělení , přes buněčnou kostru aktinu a je rovněž spojován s regulací transkripce c-fos genu (Hill, C. S. a kol., Cell, 81, 1159-1170, 1995) a transformací buňky (Khosravi-far, R. a kol., Mol. Cell Biol., 15(11), 6443-6453, 1995).
S ohledem na inhibici invaze dyzenterního bacilu do epitheliálních buněk enzymem C3 nejnovějši zpráva dokumentuje hluboké zapojení Rho v bakteriální infekci (Adam, T. a kol., The EMBO J., 15(13), 3315, 1996).
Dále se uvádí, že u těhotných krys jsou úrovně Rho kinázy vyšší ve srovnání s netěhotiými krysami (Niiro, N. a kol., Biochem. Biophys. Res. Cominun., 230, 356-359, 1997)a Rho kinázy hluboké zapojení Rho a při porodu je známé. Dále je známo ze svalové kontrakci dělohy že integrin (Sueoka, K. a kol., Fertility & Sterility, 67(5) 799-811, 1997) který je považován, že se týká adheze buněk a buňka-extracelulární matrice během oplodněná, embryogenéze a embrionidace, je aktivován Rho (Morii, ip. a kol., j|. Biol. Chem., 267, 20921-20926, 1992) .
Proto je zřejmé že Rho je Aktivována přijmutím signálů z různých buněčných membránových receptorů a aktivovaná Rho působí ;
ako molekulový spínač širokého rozsahu buněčných fenoménů, jako je kontrakce hladkých svalů, motilita buňky, buněčná přilnavost buněčný růst apod, přes aktomyosin Kontrakce hladkého svalu je morfologické změny buňky, <f)vý systém, podstatně zahrnuta v chorobných stavech hypertenze, angtny pectoris, cerebrovaskulární kontrakce, astma periferní oběhové choroby, nebezpečí předčasného porodu a pod.; buněčná motilita hraje důležitou roli při invazi a netastázách rakoviny, arteriosklerózy, retinopatie, imunitní odezvy a pod.; buněčná uta v metastázách rakoviny, zánětech, fertiliza<pi a nidaci fertilizovaného igická změna adheze je hluboce zahrr. autoimunní nemoci, AIDÍ vajíčka a pod.; morfolo chorobách mozku, osteop traktu apod; a buněčný arterioskleróze a pod..
buňky je hluboce zahrnuta v orůze, bakteriální infekci zažívacího růst je hluboce zahrnut v rakovině, Proto látka, která blokuje funkce
Rho je považována pro přípravu terapeutického činidla pro tyto nemoci, kde Rho hraje určitou úlohu.
může pouze enzym C3 a EDIN inhibovat proteiny, které nemohou pronikat jejich rozvcpji jako terapeutického
V současné době působení Rho. Toto jsou cytoplasmou, což brání činidla.
Na druhé straně, inhibice Rho kinázy, která je uvažována, že je přítonná ve směru cesty přenosu signálu přes
Rho, je považován, že vede inhibic:. odezev přes různé buněčné fenomény vzhledem k Rho. Nicméně, specifický inhibitor Rho kinázy nebyl dosud nalezen.
Očekává se proto, že výzkum sloučenin, které inhibují Rho kinázu, jako je inhibitor Rho kinázy, bude účinným činidlem pro profylaxi a léčbu shora uvedených nemocí a fenoménů s ohledem na Rho, jako je hypertenze, angína pectoris, cerebrovaskulární kontrakce, astma, periferní oběhová choroba, nebezpečí předčasného porodu, arterioskleróza, rakovina, zánět, imunitní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka, osteoporóza, retinopatie, choroby funkce mozku, bakteriální infekce zažívacího traktu a pod.
O sloučeninách obecného vzorce I je známo, že jsou užitečné jako činidla k profylaxi a léčbě oběhové choroby v koronárních, cerebrálních, renálních a periferních artériích a pod. (například silné a dlouho působící terapeutické činidlo hypertenze, angíny pectoris, renální a periferní oběhové choroby a supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce a pod.) a rovněž jako terapeutické činidlo astma (japonská patentová bezprůzkumová přihláška č. 62-89679, japonská patentová bezprůzkumová přihláška č patentová bezprůzkumová přihláška č patentová bezprůzkumová přihláška č. 5-194401, japonská patentová bezprůzkumová patentová přihláška č. 6-41080 a WO
95/28387 a pod.).
O sloučeninách obecného vzorce II je již známo, že jsou užitečné jako vasodilátor, terapeutické činidlo hypertenze, činidlo zlepšující funkci mozku, antiastmatické činidlo, činidlo chránící srdce, inhibitor agregace krevních destiček, činidlo působící na psychické syndromy, protizánětlivé činidlo a činidlo pro léčbu a profylaxi syndromu hyperviskozity (japonská patentová bezprůzkumová přihláška č. 57-200366, japonská patentová bezprůzkumová 61-227581), japonská patentová bezprůzkumová 2-256617, japonská patentová bezprůzkumová
3- 218356, japonská
4- 273821, japonská přihláška č přihláška č přihláška č. 4-264030, Japoská patentová bezprůzkumová přihláška č. přihláška č, přihláška č. přihláška č přihláška č.
6-56668, ; 6-80569, :
6- 293643,
7- 41424 a 7-277979) aponská pat aponská pat japonská pa japonská pa entová bezprůzkumová entová bezprůzkumová ;entová bezprůzkumová ;entová bezprůzkumová
Nicméně, o těcht není známo, že blokuje aktivitu na Rho kinázu.
o sloučenin# funkce Rho ch obecného vzorce I a II ňebo že má inhibiční
Podstata vynálezu
Předkládaný vyn jako nové terapeutické autorů vynálezu je nale kinázy má antihypertenz pectoris, supresivní p působení proti astma, preventivní působení p anti-arteriosklerotické protizánětlivé působeni působení proti autoimur: preventivní působení ns vajíčka, léčivé působen retinopatii, působení působení na bakteriální inhibitor Rho kinázy je zejména terapeutické č angíny pectoris, supres kontrakce, terapeutické periferní oběhové choro porodu, terapeutické č léčivo, protizánětlivé činidlo autoimunní cho činidlo osteoporózy, t zlepšující funkci mozku činidlo infekce zaživa rot;
ra lez poskytu; činidlo. Vý zení sloučeili ivní působen ůsobení ceré působení zleó i předčasiji působení, imunosupr^ ní chorobě, fertilizac i na osteopcj) zlepšení infekci za užitečný j ijnidlo hyper!; ivní činidlcp činidlo as by, profyla inidlo arter činidlo, imi roby, léčivo ejrapeutické antikonce čího traktu, e inhibitor Rho kinázy, #ledkem intenzivních studií my, která inhibici Rho i, působení proti angíně tyrovaskulární kontrakce, šení periferního oběhu, ému porodu, protirakovinové působení, sivní působení, zlepšené působení proti AIDS, a nidaci fertilizovaného rózu, léčivé působení na funkce mozku, preventivní ívacího traktu a že pko farmaceutické činidlo, enze, terapeutické činidlo cerebrovaskulární ttma, terapeutické činidlo litické činidlo předčasného i.osklerózy, protirakovinové unosupresant, terapeutické proti AIDS, terapeutické Činidlo retinopatie, léčivo pční a profylaktické což vede ke splnění předkládaného vynálezu. ·
Rovněž bylo nalezeno, že sloučenina, která inhibuje Rho kinázu je užitečná jako činidlo pro studii Rho a Rho kinázy a jako diagnostické činidlo nemocí s tím souvisejících, což vede ke splnění předkládaného vynálezu.
Podle toho, předkládaný vynález poskytuje následující.
(1) Farmaceutické činidlo obsahující inhibitor Rho kinázy.
(2) Farmaceutické činidlo obsahující inhibitor Rho kinázy, kterým je alespoň jeden člen vybrán ze souboru zahrnující terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo anginy pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce, terapeutické činidlo astma, terapeutické činidlo periferní oběhové choroby, terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánétlivé činidlo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo zlepšující funkci mozku, profylaktické činidlo předčasného porodu, antikoncepční prostředek a profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu.
(3) Farmaceutické činidlo obsahující terapeuticky účinné množství inhibitoru Rho kinázy a farmaceuticky přijatelné aditivum.
(4) Reakční· složku obsahující inhibitor Rho kinázy.
(5) Diagnostické činidlo obsahující inhibitor Rho kinázy.
(6) Inhibitor Rho kinázy obsahující amidovou sloučeninu obecného vzorce I
O Rb
II
Ra — C — N-Rc (I) kde
Ra je skupina obecného vzorce
A
Rd
Λ-A^K (b)
L— N (c) ve vzorcích (a) a (b) R znamená vodík, fenyl nebo ar substituent na alkyl nebo a|lkyl, které kruhu nebo zr kde R° znamena -NR8NR9, kde znamená vodík, alkyl, aralkyl v kombinaci tv kruhu atom ky substituovaný R1 znamená vodík fenyl nebo ar kruhu, nebo η
R a R v kombinaci tv skupinu tvoříc atom kyslíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, případně obsahují skupinu obecného vzorce
NR (d)
R° vodík, alkyl nebo obecný vzorec:
stejné nebo různé a každý 8 a R9 jsou alkyl, aralkyl nebo fenyl, R' je vodík, fenyl, ni; oři heterocv líku, atom atom dusíku alkyl nebo allkyl, které zr 7 ro nebo kyano, nebo R a R kl, případně obsahující v síry nebo případně cykloalkyl, cykloalkylalkyl, případně mají substituent na oři společn £ heterocyk atom síry n se sousedním atomem dusíku případně mající v kruhu ebo případně substituovaný atom dusíku, r2 znamená vodík nebo aralkyl,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, kyano, acyl, merkapto, alkylthio, aralkylthio, karboxy, alkoxykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl nebo azid a
A je skupina obecného vzorce
R10 i
— (CH2)l(C)m(CH2)n- (e)
I
Rn kde R1® a R11 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, karboxy nebo alkoxykarbonyl, nebo R10 a R11 tvoří v kombinaci cykloalkyl a 1, man jsou každý 0 nebo celé číslo 1 až 3, ve vzorci (c)
L znamená vodík, alkyl, aminoalkyl, mono nebo dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, karbamoylalkyl, ftalimidoalkyl, amidino nebo skupinu obecného vzorce
X (h) nebo kde B znamená vodík, alky aralkyloxy, c.minoalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyk furyl, pyrid} imidazopyrid}
1, alkoxy, aralkyl, hydroxyalkyl, arbonylalkyl, a-aminobenzyl, nylamino, styryl nebo
1, fenyl, f$ 1,
Q1 znamená vcdík, halogeiji thienylmethyl W znamená alkylen,
Q znamená vcdík, halogeip X znamená alkylen,
O
Q znamena vcdík, halogen , hydroxy, aralkyloxy nebo , hydroxy nebo aralkyloxy, , hydroxy, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dilhydrofuryl nebo 5-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydropyiazin-6-yl;
a Y znamená jednoduchou ýazbu, alkylen nebo alkenylen a ve vzorci (c) přerušovaná čára známená jednodúc chou nebo dvojnou vazbu, a álkoxy, alkoxykarbonyloxy, c »xykarbonyloxy ;
c.lkyl, aminoalkyl nebo mono
Rznamená vodili hydroxy,
Rb znamená vodík alkanoyloxy rebo aralkyl alkyl, ar bo jejich f nebo dialkylóminoalkyl;
Rc znamená případně substiti.
dusík a jejich izomer a/ne kyselou adiční sůl.
(7) Farmaceutické činidlo obsahu vzorce I, její izome kyselou adiční sůl, jedné nemoci vybrané anginu pectoris, cerjebrovaskulái): choroby.
r a/nebo je kterým je t ze souboru ováný heterocykl obsahující rmaceuticky přijatelnou j ící sloučeninu obecného í farmaceuticky přijatelnou ^rapeutické činidlo alespoň který zahrnuje hypertenzi, ní kontrakci, astma a oběhové (8) Farmaceutické činidlo obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, kterým je alespoň jedno terapeutické činidlo vybrané ze souboru, který zahrnuje terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánétlivé činidlo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo zlepšující funkci mozku, profylaktické činidlo předčasného porodu, antikoncepční činidlo a profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu (9) .Činidlo mající inhibiční aktivitu vůči Rho kináze, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(10) Diagnostické činidlo nemoci způsobené Rho kinázou, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(11) Inhibitor Rho kinázy obsahující substituovaný isochinolinsulfonamidový derivát obecného vzorce II
kde
R12 znamená vodík, chlor nebo hydroxy, a i o z když R znamená vodík
Alk znamená alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, který má případně alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, aryl, nebo aralkyl jako substituent;
R13 znamená vodík;
znamená vodík mající 1 až 6 znamená vodík až 6 atomů uh cinnamyl, cin obecného vzorfc nebo lineár atomů uhlíku lineární n íku, aryl, ňamoyl, furofy ní nebo rozvětvený alkyl aryl nebo aralkyl;
ebo rozvětvený alkyl mající 1 aralkyl nebo benzoyl, nebo skupinu následujícího ,16 kde R16 znamen 1 až 6 atomů
OR chch20) á lineární uhlíku nebo kde a za vzniku alk a R14 znamenaj i 4 nebo méně substituován fenyl nebo ben pnmo nebo heterocyklus když R·1·^ znamená chlo Alk je alkyle případně subsfc alkylem majíc R1·^ a R14 jsou každý mající 1 až 6 za vzniku ethý vázaný k uhlí nebo rozvětvený alkyl mající skupinu následuj ícího vzorce
NR (k)
NHR znamenají vodík nebo jsou přímo vázány rlenu majícího 2 až 4 atomy uhlíku; nebo přímou vazbu za vzniku alkylenu majícího který je případně alkylem majíjcím 1 až 10 atomů uhlíku, zyl, nebo přes atom kyslíku tvoří sousedním atomem dusíku, a oxy, ž 6 atomů uhlíku, který je vodíku vázaném k uhlíku v kombinaci opolečně se r nebo hydr :i mající 2 a ituován na íra 1 až 6 atomů uhlíku, vodík, line ární nebo rozvětvený alkyl atomů uhlíku nebo přímo vázaný navzájem lénu nebo trimethylenu, kde vodík cu je případně substituován alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
R15 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo amidino, a jeho isomery a/nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
(12) Farmaceutické činidlo obsahující sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, kterým je terapeutické činidlo alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, angínu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma, záněty a funkční choroby mozku způsobené Rho kinázou.
(13) Farmaceutické činidlo obsahující sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, kterým je alespoň jedno terapeutické činidlo vybrané ze souboru, který zahrnuje terapeutické činidlo chorob periferního oběhového systému, terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, profylaktické činidlo předčasného porodu, antikoncepční činidlo a profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu (14) Činidlo mající inhibiční aktivitu vůči Rho kináze, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(15) Diagnostické činidlo pro nemoc způsobenou Rho kinázou, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
(16) Sloučenina obecného vzorce III
X C— N — Re’ (ΙΠ) stituováný óstatní symb kde Rc' je případně sulp jiný než pyridin Rc a shora, a její izomer a/nebo j adiční sůl.
(17) Farmaceutické čin:, sloučeninu obecného vzo farmaceuticky přijatelní Rho kinázy.
(18) Farmaceutické čin: vzorce III, její izomer kyselou adiční sůl, kte činidlo vybrané ze soub hypertenze, terapeutic činidlo cerebrovaskulái: astma, terapeutické či terapeutické činidlo a protizánětlivé činidlo autoimunní choroby, léč osteoporózy, terapeuti zlepšující funkci mozki. porodu, antikoncepční zažívacího traktu.
(19) Farmaceutické čin sloučeninu obecného vzo farmaceuticky přijatelr. Rho kinázy.
(20) Činidlo mající in obsahuje sloučeninu obe farmaceuticky přijatelr Rho kinázy.
(21) Diagnostické čini obsahuje sloučeninu obe farmaceuticky přijatelr (22) Způsob léčení nemc zahrnující podání paci dlo obsahuj a/nebo jej rým je alesj? oru zahrnuj é činidlo a ní kontrakcfe áidlo perife s: íterioskleróp imunosupre ivo proti A Cké činidlo profylakt Činidlo a pr
4dlo uvedené rce III, jej ou kyselou qlo pro nemoc cného vzorce ou kyselou ci založené leterocykl mající dusík, Diy maj í význam uvedený ejí farmaceuticky přijatelná kyselá dlo uvedené rce III, jej ou kyselou shora pod 1, obsahující í izomer a/nebo adiční sůl, jako inhibitor ící sloučeninu obecného í farmaceuticky přijatelnou oň jedno terapeutické ící terapeutické činidlo íginy pectoris, supresivní terapeutické činidlo ní oběhové choroby, y, protirakovinové léčivo, sant, terapeutické činidlo CDS, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo Ícké činidlo předčasného ©fylaktické činidlo infekce shora pod 3, obsahuj ící í izomer a/nebo ádiční sůl, jako inhibitor ibiční aktivitu vůči Rho kináze, které cného vzorce III, její izomer a/nebo ou kyselou adiční sůl, jako inhibitor způsobenou Rho kinázou, které III, její izomer a/nebo Ediční sůl.
na inhibici Rho kinázy, ejntovi farmaceuticky účinného množství inhibitoru Rho kinázy.
(23) Způsob léčení uvedený pod 22 shora, kde nemoc léčená inhibicí Rho kinázy je hypertenze, angína pectoris, cerebrovaskulární kontrakce, astma, periferní oběhová choroba, arterioskleróza, rakovina, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporóza, retinopatie, funkční poruchy mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka a infekce zažívacího traktu.
(24) Způsob léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, angínu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma a periferní oběhovou chorobu, které jsou způsobeny Rho kinázou a arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, funkční poruchy mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího izomeru a/nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
(25) Způsob léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, angínu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma a periferní oběhovou chorobu, které jsou způsobeny Rho kinázou a arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II, jejího izomeru a/nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
(26) Způsob léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, anginu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma a periferní oběhovou chorobu, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, funkční poruchy mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III, jpjího izomer přijatelné adiční soli (27) Použití inhibitorů Rho kinázy terapeutického činidla nemoci léči (28) Použití inhibitoru Rho kinázy u a/nebo její farmaceuticky kde nemoc léčitelná in ze souboru zahrnující cerebrovaskulární kontřakci, astma chorobu, arteriosklerózu, rakovinu autoimunní nemoc, AIDS funkce mozku, nebezpeč a nidaci fertilizovaného vajíčka a (29) Použití sloučeniny a/nebo její farmaceuticky přijatel přípravu terapeutického ze souboru, který zahrnuje hypert cerebrovaskulární kontrakci, astma chorobu způsobenou Rho pro pnpravu telné inhibici Rho kinázy. uvedeného shora pod 27, íibicí Rho kinázy je alespoň jeden člen osteoporóz íypertenzi, janginu pectoris, periferní oběhovou zánět, imunní nemoc, u, retinopatii, choroby :l předčasného porodu, fertilizaci infekci zažívacího traktu, obecného vjzorce I, jejího izomeru né kyselé adiční soli pro činidla alespoň jedné nemoci vybrané snzi, angínu pectoris, a periferní oběhovou kinázou, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní ne noc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, choroby fúnkce mozku, porodu, fertilizaci a nidaci ferti a infekci zažívacího traktu.
(30) Použití sloučeniny obecného v a/nebo její farmaceuticky přijatel lé kyselé adiční soli pro nebezpečí předčasného Lizovaného vajíčka zorce II, jejího izomeru přípravu terapeutického činidla al íspoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, angínu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma zánět a funkční poruchy mozku způsobenou Rho k;.
názou a periferní oběhovou chorobu, arteriosklerózu, rakovrnu, zánět, nemoc, AIDS, osteoporóz imunní nemoc, autoimunní :ii, choroby funkce mozku, u, retinopa nebezpečí předčasného porodu, fertjilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčké. a infekci (31) Použití sloučeniny obecného v a/nebo její farmaceuticky přijatel zažívacího traktu, zorce III, jejího izomeru :ié kyselé adiční soli pro přípravu terapeutického Činidla alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, anginu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma, periferní oběhovou chorobu, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, choroby funkce mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu.
(32) Komerční balení, zahrnující inhibitor Rho kinázy a návod k použití, kde tento návod uvádí, že inhibitor Rho kinázy může být použit k léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, anginu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma, periferní oběhovou chorobu, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, choroby funkce mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu.
(33) Komerční balení, zahrnující sloučeninu obecného vzorce
I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl a návod k použití, kde tento návod uvádí, že tato sloučenina může být použita k léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, anginu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma a periferní oběhovou chorobu které jsou způsobeny Rho kinázou a arteriosklerózu, rakovinu, zánět, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, choroby funkce mozku, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zažívacího traktu.
(34) Komerční balení, zahrnující sloučeninu obecného vzorce
II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl a návod k použití, kde tento návod uvádí, že tato sloučenina může být použita k léčení alespoň jedné nemoci vybrané ze souboru, který zahrnuje hypertenzi, anginu pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma, zánět a funkční poruchy mozku, které jsou způsobeny Rho kinázou a periferní oběhovou chorobu, arteriosklerózu, rakovinu, imunní nemoc, autoimunní nemoc, AIDS, osteoporózu, retinopatii, nebezpečí předčasného porodu, fertilizaci a nidaci fertilizovaného vajíčka a infekci zaží (35) Komerční balení, vacího traktu zahrnuj ící s loučeninu obecného vzorce
III, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl a návod k použi tí, kde tento návod uvádí, a být použita k léčení alespoň jedné cru, který zahrnuje hypertenzi, angínu že tato sloučenina můž nemoci vybrané ze soub pectoris, cerebrovaskulární kontrakci, astma, periferní riosklerózu, o, AIDS, ost oběhovou chorobu, arte nemoc, autoimunní nemo funkční poruchu mozku, fertilizaci a nidaci f zažívacího traktu.
Inhibiční působ působení, působení pro na cerebrovaskulární k zlepšení periferního o) předčasnému porodu, an protirakovinové působehí, protizán imunosupresivní působení, zlepšené chorobě, působení prot L AIDS, prev rakovinu, zánět, imunní eoporózu, retinopatii, nebezpečí předčasného porodu, irtilizované ho vajíčka a infekci sní na Rho ktnázu, antihypertenzivní ;i angině pectoris, supresivní působení ontrakci, působení proti astma, tivní působení proti Lerotické působení, tlivé působení, působení proti autoimunní sntivní působení na isěhu, preven ;i-arteriosk fertilizaci a nidaci firtilizovanéio vajíčka, léčivé působení na osteoporózu, léčivé působení na zlepšení funkce mozku, preventivní infekci zažívacího traktu a působení zlepšení funkce mozku podle vynálezu může bý; prokázáno aktivitou inhibice Rho kinázy, vasohypotonick;hn působením tracheu, zlepšeným působením na pr retinopatii, působení na působení na bakteriální relaxačním působením na itok periferní krve, inhibičním působením na zavedenou buněčnou adhezi, inhibičním působením na maligní rakovinové mecastázy, inhibičním působením na resorpci kostí, inhibičním působením na myší allogenní MLR, inhibičním působením na rakovinouvou buněčnou proliferaci, inhibičnín působením buněčnou pr :ia angiogenézu, inhibiční oliferaci hladkých svalů působení na vaskulární a pod.
Nemoci týkaj ící se Rho, vůči nimž je inhibitor Rho kinázy efektivní zahrnují například symptomy hypertenze, angínu pectoris, cerebrovaskulární kontrakce, astma, periferní oběhové choroby, nebezpečí předčasného porodu, arteriosklerózu, rakovinu, zánět, autoimunní choroby, AIDS, bakteriální infekci zažívacího traktu, osteoporózu, retinopatii, choroby funkce mozku apd. a biologický fenomén, jako je fertilizace a nidace fertilizovaného vajíčka.
Rho kináza podle vynálezu jak se zde používá znamená serinovou nebo threoninovou kinázu aktivovanou spolu s aktivací Rho, která je doložena shora uvedenými RCOa(ROCKU), pl60ROCK(ROCE, ROCK-I) a ostatními proteiny mající účinnost na serinovou nebo threoninovou kinázu.
Rakovina zahrnuje leukémii morku kostí, lymfocytickou leukémii, gastrickou rakovinu, rakovinu tlustého střeva, rakovinu plic, rakovinu slinivky, rakovinu jater, rakovinu jícnu, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu kůže, cervikální rakovinu, orchioncus, neuroblastom, urinární epiteliální rakovinu, násobný myelom, rakovinu dělohy, mozkový nádor a pod., a protirakovinný znamená inhibici tvoření, infiltrace, metastáz, růstu a pod. těchto rakovin.
Imunní nemoc zahrnuje alergické nemoci, rejekci transplantovaných orgánů a pod..
Autoimunní nemoc zahrnuje artikulární revmatismus, systemický lupus, erythematody, Sjogrenovu nemoc, násobnou sklerózu, myasthenia gravis, diabety I typu, endokrinní oftalmopatii, primární biliární cirhózu, Crohnovu nemoc, glomerulonefritidu, sarkoidózu, proriázu, pemfigus, hyoplastickou anémii, trombocytopenickou purpuru a pod..
Bakteriální infekce zažívacího traktu zahrnuje různé nemoci způsobené invazí Salmonella, dysenterním bacilem, intestinální pathogenní Escherichia coli a pod. do intestinálních střevních epiteliálnich buněk.
Retinopatie znamená angiopatickou retinopatii, arterisklerózní retinopatii, centrální angiospastickou retinopatii, centrální serózní retinopatii, prstencovou retinopatii, diabetickou retinopatii, disproteinemickou retinopatii, hypertenzivní retinopatii, leukemickou retinopatii, lipemickou retinopatii, proliferační retinopatii, retinopatii, reneální toxemickou retinopatii Funkční choroby následkem cerebrální hemoragie, ce cerebrálního embolusu, cerebrální ischemické jnrtvice, hyp cerebrální arteriosklerózy, subdur extradurálního hematomji, cerebráln edému, cerebritis, cer hlavy, mentální nemoci temporální respirační srpkovitou retinopatii, v těhotenstlví a pod. mozku zahrnují psychotické stavy rebrálního trombusu, dní hemoragie, dočasné ertenzivní encefalopatie, álního hematomu, i hypoxie, cerebrálního sbrálního nájdoru, vnějšího poranění otravy metabolitem, otravy léky, zástavy, hluboké anestézie během operace, fyzické poruchy a pod. a Lty, logopat pozornosti, hyperaktiv vývoje, zapomětlivosti deliria, agresivního c způsobené shora uveden Proto je inhibi vynálezu účinný jako farmaceutické a léčbu nemocí způsobené Rho, jako následné nemoci, snížené ie, zpožděného mentálního demence (vlčetně putování, nočního lování a pod /hni nemocemi ;or Rho kiná spojené s demencií), zy podle předkládaného činidlo pro profylaxi jsou terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo anginy pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulá astma, terapeutické či profylaktické činidlo terapeutické činidlo a protizánětlivé činidlo ::ní kontrakce, terapeutické činidlo jlidio periferní oběhové choroby, při nebezpečí předčasného porodu, teriosklerózy, protirakovinové léčivo, imunosuprepant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, antikoncepční prostředek, profylaktické činidlo terapeutické činidlo osteoporózy, retinopatie a léčivo zlepšující fu Sloučeniny obecného vzorce •vysokou afinitu vůči Rho kináze. P látka (radioligand) průmyslově vyu radioligand Rho kinázy Sloučeniny obecného vzorce II a jejich modifi (například radioligand této slouče infekce zažívacího traktu, terapeutické činidlo akci mozku.
I a obecného vzorce II mají roto je jejich radioaktivní žitelný jako selektivní obecného vzorce I as rované sloučeniny liny a pod.), které jsou inhibitory Rho kinázy jsou užitečné jako činidla pro studium Rho a Rho kinázy a jako diagnostika nemocí se k nim vztahující.
Sloučenina která se má použít jako inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu může být jakákoliv, pokud má inhibiční působení na Rho kinázu. Například se mohou použít sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce II.
V předkládaném vynálezu je každý symbol obecného vzorce I definován následovně.
Alkyl v R a R1 je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a pod., výhodně alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Cykloalkyl v R a R1 má 3 až 7 atomů uhlíku, jako je .cyklopropyl, cyklobutyl, cykiopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod.
Cykloalkylalkyl v R a R1 je ten, kde je shora uvedená cykloalkylová část je cykloalkyl obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku (například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a pod.), a zahrnuje například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethy1, cykloheptylmethyl, cyklopropylethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylethyl, cykloheptylethyl, cyklopropylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylpropyl, cykloheptylpropyl, cyklopropylbutyl, cyklopentylbutyl, cyklohexylbutyl, cykloheptylbutyl, cyklopropylhexyl, cyklopentylhexyl, cyklohexylhexyl, cykloheptylhexyl a pod.
Aralkyl v R a R1 je ten, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku je například fenylalkyl, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl,
4-fenylbutyl a pod.
Substituent případně substituovaného cykloalkylu, q
cykloalkyl alkylu, fenyl a aralkylu na kruhu v R a R je halogen (například chlor, brom, fluor a jod), alkyl (stejný alkyl jako v R a R1) , alkoxy (lineární nebo rozvětvený alkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, c.butoxy, pentyloxy, ak aralkyl v R a R1) nebo substituován 1 až 5 atomy ufluormethyl, nitro, amino, kyano, azid mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako j isopropoxy, butoxy, sel:.butoxy, te|r hexyloxy a pod.), aralkyl (stejný haloalkyl (alkyl v R a halogenu, například flúormethyl, d trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl
2,2,3,3,3-pentyf luorprtppyl a pod.) a pod..
Skupina tvořená
R a R v ko dusíku, který tvoří het.erocykl, a nebo přípa o 6-členný •inbinaci se sousedním atomem případně mající v kruhu dně substituovaný atom cruh a kruh vázaný k němu piperidino, lino, 1-imidazolyl, tutuent případně příklad alkyl, aralkyl, alkyl, aralkyl pro R a R1.
atom kyslíku, atom sír} dusíku je výhodně 5 neb a příklady zahrnují 1-pyrrolidinyl 1-piperazinyl, morfolir.o, thiomorf|)
2,3-dihydrothiazol-3-yl a pod. Sub substituovaného atomu čusíku je na zde použ definováno k je defino alkoxy a ar iv, i záno pro R a R1.
alkyl v R3 a R4 jsou jak je haloalkyl a pod. Jak se a haloalkyl jsou jak je Alkyl v R2 j e j č Halogen, alkyl, definováno v R a R1.
Acyl v R3 a R4 je alkanoyl (například acetyl, projionyl, buty a pod.), benzoyl nebo fenylalkanoy obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku (např fenylpropionyl, fenylbujtyryl a pod Alkylamino v R3 alkylamino mající lineární nebo ro až 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnu; t propylamino, isopropylamino, butyl sek.butylamino, terč.butylamino, p a pod.
Acylamino v R3 a alkanoyl mající 2 až 6 část je fenylalkanoyl π například acetylamino, í^agící 2 až 6 atomů uhlíku yl, valeryl, pivaloyl , kde alkanoylová část /klad fenylacetyl, ) .
kde alkylová část je větvený alkyl obsahující 1 í methylamino, ethylamino, amino, isobutylamino, entylamino, hexylamino
R je ten, atomů uhlikiji a}ící 2 až propionylam kde acylová část je benzyl nebo alkanoylová atomy uhlíku a pod., ino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino, benzoylamino, fenylacetylamino, fenylpropionylamino, fenylbutyrylamino a pod.
Alkylthio v R2 v R4 je ten, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvený alkyl mající l až 6 atomů uhlíku, například methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terč.butylthio, pentylthio, hexylthio a pod.
Aralkyloxy v R2 a R4 je ten, kde alkylová část je alkyl mající l až 4 atomy uhlíku, například benzyloxy, 1-fenylethyloxy, 2-fenylethyloxy, 3-fenylpropyloxy, 4-fenylbutyloxy a pod.
Aralkylthio v R2 a R4 je ten, kde alkylová část je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, například benzylthio, 1-fenylethylthio, 2-fenylethylthio, 3-fenylpropylthio,
4-fenylbutylthio a pod.
Alkoxykarbonyl v R2 a R4 je ten, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a pod.
Alkylkarbamoyl v R2 a R4 je karbamoyl mono- nebo di-substituovaný alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku, například methylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dipropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, dibutylkarbamoyl a pod.
C Ί
Alkoxy v R-* je jak je definováno pro R a R .
Alkoxykarbonyloxy v R5 je ten, kde alkoxy část je lineární nebo rozvětvený alkoxy mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, propoxykarbonyloxy, isopropoxykarbonyloxy, butoxykarbonyloxy, isobutoxykarbonyloxy, sek.butoxykarbonyloxy, terč.butoxykarbonyloxy, pentyloxykarbonyloxy, hexyloxykarbonyloxy a pod.
Alkanoyloxy v R5 je ten, kde alkanoylová část je alkanoyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, například acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy a pod.
e ten, kde aralkylová část je aralkyl mající C^-Cl alkyl, například |-fenylethylaxykarbonyloxy, '{.propyl oxykarbonyl oxy, benzyloxykarbony1oxy,
-feny1ethyloxykarbony1oxy, 3-feny 4-fenylbutyloxykarbonyloxy a pod..
Alkyl v R6 je jak je defino a je jak je definováno pro R a jak je definováno pro R a R1.
záno pro R a R1; alkyl v R& ; a aralkyl v R^ a R^ je
Alkyl pro R' je jak je definováno pro R a R1 a aralkyl *7 pro R je jak je defintpváno pro R Skupina tvořená heterocykl, případně máj ící, v krufi nebo případně substituovaný atom thiazol-2-yl, oxazol-23.4.5.6- 1 e t rahydropyr i< lin- 2 -yl,
3.4.5.6- tetrahydropyrinidin-2-yl,
1,3-thiazolin-2-yl, případně subst benzothiazol-2-yl, ben:;oxazol-2-yl substituent, jako je halogen, alkyl fenyl, aralkyl a pod. Jak se zde alkoxy, haloalkyl a aralkyl jsou j a RJ ko mbinaci, která tvoří u, atom kyslíku, atom síry siku, je imidazol-2-yl, yl, imidazo{.in-2-yl, du po ,3-oxazolin-2-yl,
Ituovaný benzimidazol-2-yl, a pod., mající , alkoxy, nitro, amino, užívá, halogen, alkyl, ^k je definováno pro R a případně substituovaného alkyl, haloalkyl a pod., a haloalkyl jsou jak je lineární nebo rozvětvený který je substutuován 1 až 2-hydroxyethyl, hydroxybutyl a pod. Alkyl v
R a R1; haloalkyl a
Rx.
Substituent shora uvedeného atomu dusíku je například alkyl, a Jak se zde používá, alkyl, aralkyl definováno pro R a R1.
Hydroxyalkyl v k10 a R11 je alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxy, například hydroxymethyl 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4 R10 a R11 je jak je definováno pro alkoxykarbonyl v R1® a aralkyl v R10 a R11 je cykloalkyl tvořený R1® cykloalkyl pro R a R1.
R·1·1 jsou jak je definováno pro R a Rx; a a R11 v komlpinaci je stejný jako jak je definováno pro R a R1;
Alkyl v L je jak je definováno pro R a R1.
Aminoalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován amino, například aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl,
3-aminopropyl, 4 -aminobuty1, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl a pod..
Mono nebo dialkylaminoalkyl v L je mono- nebo di-substituovaný aminoalkyl s alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku, anpříklad methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, diethylaminomethyl, propylaminomethyl, dipropylaminomethyl, butylaminomethy1, dibutylaminomethyl,
2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl a pod..
Karbamoylalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku substituovaný karbamoylem, například karbamoylmethyl, 2-karbamoylethyl,
1-karbamoylethyl, 3-karbamoylpropyl, 4-karbamoylbutyl,
5-karbamoylpentyl, 6-karbamoylehxyl a pod..
Ftalimidoalkyl v L je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituován ftalimidem. Příklady zahrnují ftalimidomethyl, 2-ftalimidoethyl,
1-ftalimidoethyl, 3-ftalimidopropyl, 4-ftalimidobutyl,
5-ftalimidopentyl, 6-ftalimidohexyl a pod..
Alkyl v B je jak je definováno pro R a R1.
Alkoxy v B je jak je definováno pro R a R1.
Aralkyl v B je jak je definováno pro R a R1.
Aralkyloxy v B je jak je definováno pro R3 a R4 .
Aminoalkyl v B je jak je definováno pro L.
Hydroxyalkyl v B je jak je definováno pro R10 a R11.
Alkanoyloxyalkyl v B je ten, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku je substituován alkanoyloxy mající alkanoylovou část mající 2 až 6 atomů uhlíku, například acetyloxymethy1, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, acetyloxyethyl, propionyloxyethyl, butyryloxyethyl, valeryloxyethyl, pivaloyloxyethyl a pod.
Alkoxykarbonylalkyl v B je ten, kde lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atonů uhlíku je substituován alkoxykarbonylem majícím alkoxy část mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxykarbonylmsthyl, e thoxykarbonylme thyl, j >ropoxykarbo: ly lme thyl, isopropoxykarbonylmethyl, butoxykarbonylmethyl, isobutoxykarbonylmethyí, sek.butox dcarbonylmethyl, terč. but oxykarbonylme thyl, pentyloxykarbony lme thyl, hexyloxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, propoxykarbon; flethyl, isopropoxykarbonylethyl, butoxykarbonylethyl, sek.butoxykarbonylethyl,
1, pentyloxykarbonylethyl, isobutoxykarbonylethyl, terč.butoxykarbonyleth} hexyloxykarbonylethyl ί pod.
Halogen v Q1, ζ Aralkyloxy v q a Q3 je jal; je definováno pro R a R1 a Q2 je jak je definováno pro R3 a R4
Alkoxy v Q3 je jak je definováno pro R a R1.
Alkylen v W, X é Y je lineární nebo rozvětvený alkylen mající 1 až 6 atomů uhlíku, například methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylon, pentamethylen, hexamethylen a pod..
Alkenylen v Y jd lineární nébo rozvětvený alkenylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, napříkí;
a pod..
k je definováno pro R a R1 jak je definováno pro R a R1. je jak je definováno pro L.
butenylen, pentenylen, Alkyl v Rb je ja Aralkyl v Rb je Aminoalkyl v Rb pro L.
ad vinylen, propenylen,
Mono- nebo dialkylaminoalkyí v Rb je jak je definováno
Heterocykl, pokud je jednotlivý kruh obsahující dusík v Rc je pyridin, pyrimidin, pyridaein, triazin, pyrazol, je kondenzovaný, zahrnuje ad ΙΗ-pyrrol o[2,3-b]pyridin, triazol a pod., a pokud pyrrolopyridin (napříkl lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin, ΙΗ-pyrrolo[3,4-b]pyridin a pod.), pyrazolopyridin (napřík lH-pyrazolo[4,3-b]pyrid 1H-imidazo[4,5-b]pyridi lad lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin, in a pod.), imidazopyridin (například n a pod.), jyrrolopyrimidin (například
- 27 ΙΗ-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, lH-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin, lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin a pod.), pyrazolopyrimidin (například lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin a pod.), imidazopyrimidin (například imidazo[1,2-a]pyrimidin, lH-imidazo[4,5-d]pyrimidin a pod.), pyrrolotriazin (například pyrrolo[1,2-a]-1,3,5-triazin, pyrrolo[2,1-f]-1,2,4-triazin), pyrazolotriazin (například pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin a pod.), triazolopyridin (například 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin a pod.), triazolopyrimidin (například 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin, 1H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pyrimidin a pod.), cinnolin, chinazolin, chinolin, pyridopyridazin (například pyrido[2,3-c]pyridazin a pod.), pyridopyrazin (například pyrido[2,3-b]pyrazin a pod.), pyridopyrimidin (například pyrido[2,3-d]pyrimidin, pyrido[3,2-d]pyrimidin a pod.), pyrimidopyrimidin (například pyrimido[4,5-b]pyrimidin, pyrimido[5,4-d]pyrimidin a pod.), pyrazinopyrimidin (například pyrazino [2,3-d]pyrimidin a pod.), naftyridin (například 1,8-naftyridin a pod.), tetrazolopyrimidin (například tetrazolo[1,5-a]pyrimidin a pod.), thienopyridin (například thieno[2,3-b]pyridin a pod.), thienopyrimidin (například thieno[2,3-d]pyrimidin a pod.), thiazolopridin (například thiazolo[4,5-b]pyridin, thiazolo[5,4-b]pyridin a pod.), thiazolopyrimidin (například thiazolo[4,5-d]pyrimidin, thiazolo(5,4-d]pyrimidin a pod.), oxazolopyridin (například oxazolo(4,5]pyridin, oxazolo[5,4-b]pyridin a pod.), oxazolopyrimidin (například oxazolo[4,5-d]pyrimidin, oxazolo[5,4-d]pyrimidin a pod.), furopyridin (například fůro[2,3-b]pyridin, fůro[3,2-b]pyridin a pod.), furopyrimidin (například fůro[2,3-d]pyrimidin, fůro(3,2-d]pyrimidin a pod.), 2,3-dihydropyrrolopyridin (například 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin a pod.), 2,3-dihydropyrrolopyrimidin (například
2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin a pod.), 5,6,7,8-tetrahydro28 pyrido[2,3-d]pyrimidin 5,6,7,8-te
5,6,7,8-tetrahydrochinolin a pod hydrogenovaný aromatický kruh, atojn karbonyl a zahrnuje například 2,3pyridin, 2,3-dihydro-2 oxo-l,8-naftyridin, 5,^,7,8-tetrah pod. .
Tyto kruhy mohou být substi je halogen, alkyl, alkoxy, haloalký alkylamino, kyano, forrtyl, acyl, a dialkylaminoalkyl, azid, karboxy, alkylkarbamoyl, alkoxyč.lkyl (napři methoxyethyl, methoxypropyl, ethox ethoxypropyl a pod.), případně subfe apod.
Jak se zde pouzí hydrazinové skupiny zahrnuje alkyl pod., kde alkyl a aralkyl jsou jak například methylhydraza pod.
V předkládaném dopise, každ je definován následovně .
Lineární nebo rc zvětvený uhlíku v R13, R34, R15 a R16 je isopropyl, butyl, isobijtyl, sek. hexyl a pod..
srahydro-1,8-naftyridin,
Jestliže tyto kruhy tvoří uhlíku v kruhu může být iihydro-2 -oxopyrroloolopyridin, 7,8-dihydro-7ydro-7-oxo-l,6-naftyridin a uovány substituentem, jako 1, nitro, amino, .ninoalkyl, mono- nebo , alkoxykarbonyl, karbamoyl, clad methoxymethyl, methyl, ethoxyethyl, ituovaná hydrazino skupina vá, subst itjient případně substituované aralkyl, nitro, kyano a je definováno pro R a R3, no, ethylhyélrazino, benzylhydrazino a ý symbol obecného vzorce II alk .but yl maj ící 1 až 6 atomů i ;hyl, ethyl, propyl, yl, terč.butyl, pentyl, je fenyl, R15 je jak
Aryl v R34 a R3Aralkyl v R34 a
Alkylen mající 4) nebo méně r.13 ti 14
R a Rxrt a je přímo vč zaný navzaj trimethylen, propylen, tetramethyl Alkyl mající 1 až 10 atomů alkylen mající 4 nebo méně atomů u přímo navzájem vázaných mající 1 až 10 atomů uh propyl, isopropyl, buty je lineám líku. Pří klá' 1, isobutyl ijiaftyl a pod. . e definováno pro R a R3.
i. tomu uhlíku, který je tvořen em je methylen, ethylen, en a pod. .
uhlíku, který substituuje ílíku tvořený R33 a R34 nebo rozvětvený alkyl dy zahrnují methyl, ethyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a pod..
Alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který substituuje ethylen a trimethylen tvořený R13 a R14 přímo navzájem vázaných je lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je stejný jako pro R13.
Heterocykl tvořený R14 a R15 přímo nebo přes atom kyslíku vázaných společně se sousedním atomem dusíku je pyrrolidino, piperidino, morfolino, homopiperidino, homomorfolino a pod..
Alkylen mající 2 až 4 atomy uhlíku tvořený R17 a R18 přímo navzájem vázaných je ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen a pod..
Alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku v Alk je ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, pentaraethylen, hexamethylen a pod..
Alkyl mající 1 až atomů uhlíku a alkyl mající 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou substituenty alkylenu majícího 2 až 6 atomů uhlíku v Alk jsou jak je definováno pro R13.
Aryl a aralkyl, které jsou substituenty alkylenu majícího 2 až 6 atomů uhlíku v Alk jsou jak je definováno v R14 .
Sloučenina, která se má použít jako inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu je například sloučenina obecného vzorce I, která je doložena následujícími sloučeninami.
(1) 4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (2) 1-benzyloxykarbonyl-4-(4-pyridylakarbamoyl)piperidin (3) 1-benzoyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (4) l-propyl-4-{pyridylkarbamoyl)piperidin (5) [3-(2-(2-thienylmethyl)fenoxy)-2-hydroxypropyl]-4- (4-pyridylkarbamoyl)piperidin (6) 4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (7) l-benzyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (8) 3-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (9) l-benzyl-3-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (10) 1-(2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl)-4-(N-(2-pyridyl)-N- 30 piperidin :.) piperidin
- (2-pyridyl) -N-benzylkarbamoyl)pyr idin (11) l-formyl-4- (4-pyr:.dylkarbamoyi) piperidin (12) 4-(3-pyridylkarbamoyl)piperid: ίη (13) l-isopropyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (14) 1-methyl-4-(4-pyr: dylkarbamoy:.)piperidin (15) l-hexyl-4- (4-pyricÍylkarbamoyl' (16) l-benzyl-4- (4-pyr:.dylkarbamoy:
(17) 1-(2-fenylethyl)-<-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (18) 1- (2- (4-methoxyf ei.yl) ethyl) -4 - (4-pyridylkarbamoyl)piperidin yl)ethyl)-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (19) l-(2-(4-methoxyfer.
(20) 1-(2-(4-chlorfeny])ethyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (21) 1-difenylmethyl-4(22) l-(2-(4-(5-methyl-6-ylj fenyl)ethyl]-4-(2 (23) 1-(4-(4,5-dihydropiperidin (24) 1-(2-nitrofenyl)-4 (25) 1-(2-aminofenyl-4 (26) l-nkotinoyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (27) l-isonikotinoyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (28) 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-4- (4-pyridylkarbamoyl)piperidin
- acetyl - 4 - (4 -pyr i dylkarbamoy], (
1-(3-(4-fluorbenzcyl)propyl-4(2 -pyridylk; irbamoyl) piperidin
3-oxo-2,3,4 5-tetrahydropyridazin-pyridylkarbamoyl)piperidin 2-furyl)fenyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (4-pyridylkarbamoyl)piperidin )piperidin {4-pyridylkarbamoyl)
2-pyridylkarbamoyl)4-(2-pyridylkarbamoyl)(29) (30) piperidin (31 1- (3-(4-fluorbenzoyl)propyl-4piperidin (32) 1-(1-(4-hydroxybenzoyl)ethyl)- piperidin (33) 1-(1-(4-benzyloxyhenzoyl)ethy])-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (34) 1-(2-(4-hydroxyfenc piperidin (35) 1-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxyíutyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl) piperidin (36) 1-(l-methyl-2-(4-hydroxyfenyl:
oxy)ethyl)-<-(2-pyridylkarbamoyl)-2-(hydroxyethyl)-4-(2 pyridylkarbamoyl)piperidin (37) l-cinnamyl-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (38) 1-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (39) 1-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-4-(3-pyridylkarbamoyl)piperidin (40) 1-(2-hydroxy-3 -fenoxypropyl)-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (41) 1-(2-fenylethyl)-4-[N-(2-pyridyl)-N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)karbamoyl]piperidin (42) l-benzyloxykarbonyl-4-(2-pyridylkarbamoyl)piperidin (43) 1-(3-chlorfenyl)karbamoyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (44) 1-[N-(2-pyridyl)-N-(2-(Ν,N-dimethylamino)ethyl)karbamoyl]piperidin (45) l-methyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (46) l-nikotinoyl-3-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (47) 1-[2-(4-fluorbenzoyl)ethyl]-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (48) 1-(6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-karbonyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (49) 1-(4-nitrobenzyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (50) 1-hexyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (51) l-benzyloxykarbonyl-4-(2-chlor-4-pyridylkarbamoyl)piperidin (52) 4-(2-chlor-4-pyridylkarbamoyl)piperidin (53) 1-(2-chlornikotinoyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (54) 3-(2-chlor-4-pyridylkarbamoyl)piperidin (55) 1-(4-ftalimidobutyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (56) 1-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxycinnamoyl)-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (57) 1-karbamoylmethyl-4-(4-pyridylkarbamoyl)piperidin (58) l-benzyloxykarbonyl-4-(5-nitro-2-pyridylkarbamoyl)piperidin (59) 4-(5-nitro-2-pyridylkarbamoyl)piperidin (60) trans-4-benzyloxykarboxamidomethyl-l-(4-pyridyl32 karbamoyl)cyklohexan (61) trans-4-aminomethyl-l-(4-pyrihylkarbamoyl)cyklohexan (62) trans-4-formamidomethyl-l- (4- pyridylkarbamoyl) cyklohexan (4-pyridylkarbamoyl)carbamoyl)cyklohexyl ·
-(4-pyridylkarbamoyl)1-(4-pyridylkarbamoyl)
1-(4-pyridylkarbamoyl)
- (4-pyridylkarbamoyl)iyl-1-(4-pyridylkarbamoyl) (63) trans-4-dimethylapinomethyl-1 cyklohexan (64) N-benzyliden-tran^-(4-pyridyl methylamin (65) trans-4-benzylami(iomethyl-l- (fi-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (66) t rans - 4 - isopropyl;iminomethy 1 cyklohexan (67) trans-4-nikotinoý.aminomethyl cyklohexan (68) trans-4-cyklohexy|aminomethyl cyklohexan (69) trans-4-benzyloxyljzarboxamid-l cyklohexan (70) trans-4-amino-l-(4-pyridylkarfcamoyl)cyklohexan (71) trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (72) trans-4-aminomethyl-cis-2-met: cyklohexan (73) ( + ) -trans-4- (l-beifizyloxykarbo^amidopropyl) -1-cyklohexankarboxylová kyselina (74) ( + ) - trans-4 - (l-beijizyloxykarbo^amidopropyl) -1- (4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (75) (-) -trans-4- (1-beijizyloxykarbo^amidopropyl) -1- (4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (76) (+)-trans-4-(l-am|nopropyl)-1 cyklohexan (77) (-)-trans-4 -(1-am^nopropyl)-1 · cyklohexan (78) (-)-trans-4- (l-bei}zyloxykarbo: karbamoyl)cyklohexan (79) (+) - trans - 4 - (1 -ber|zyloxykarbo^amidoethyl) -1 - (4 -pyridyl · karbamoyl)cyklohexan (80) ( + )-trans-4-(1-aminoethyl)-1- (4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (4-pyridylkarbamoyl)(4-pyridylkarbamoyl)amidoethyl)-1-(4-pyridyl· (81) (-)-trans-4-(l-aminoethyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (82) trans-4-(4-chlorbenzoyl)aminomethyl-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (83) trans-4-aminomethyl-l-(2-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (84) trans-4-benzyloxykarboxamidomethyl-1-(2-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (85) trans-4-methylaminomethyl-l- (4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (86) trans-4- (N-benzyl-N-methylamino)methyl-1- (4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (87) trans-4-aminomethyl-1-(3-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (88) trans-4-aminomethyl-1- [ (3-hydroxy-2-pyridyl)karbamoyl)cyklohexan (89) trans-4-benzyloxykarboxamidomethyl-1- (3-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (90) trans-4-benzyloxykarboxamidiomethyl-l-[(3-benzyloxy-2-pyridyl)karbamoyl]cyklohexan (91) trans - 4 - f tal imidomethyl -1 - (4 -pyridylkarbamoyl) cyklohexan (92) trans-4-benzyloxykarboxamidomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (93) trans-4-aminomethyl-1-(3-methyl-4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (94) 4-(trans-4-benzyloxykarboxamidomethylcyklohexylkarbonyl)amino-2,6-dimethylpyridin-N-oxid (95) 4-(trans-4-aminomethylcyklohexylkarbonyl)amino-2,6dimethylpyridin-N-oxid (96) trans-4-aminomethyl-1-(2-methyl-4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (97) trans-4-(1-benzyloxykarboxamidoethyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan (98) trans-4-(1-amino-l-methylethyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (99) trans-4-(2-aminoethyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (100) trans-4-(2-amino-l-methylethyl)-l-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (101) trans-4 - (1 -aminopropyl) -1- (4-pyridylkarbamoyl) cyklohexan
- 34 (102) trans-4-aminomethy 1-trans- 1-ijnethyl-1- (4-pyridylkarbamoýl)cyklohexan nomethy1-ci fe-2-methyl-1-{4-pyridyl(103) trans-4-benzylam:, karbamoýl)cyklohexan (104) trans-4-(1-benzyl -pyridylkarbamoyl)cykle oxykarboxamj.d-l-methylethyl) -1- (4hexan (105) trans-4-benzyloxykarboxamidoipethyl-l- (N-methyl-4-pyridylkarbamoyl)cykle hexan (106) trans-4-(1-acetan.id-l-methyl^thyl)-1-(4-pyridylkarbamoyl)cyklohexan (107) trans-N- (6-amino-|4-pyrimidyl} -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (108) trans-N- (lH-pyrrcJlo [2,3-b] py:j:idin-4-yl) -4-aminomethyl· cyklohexankarboxamid (109) ( + ) - trans-N- (ΙΗ-dyrrolo [2,3-1^] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl)cyklohexankarboxamid
110 trans-N-(lH-pyrrolc[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-1-methylethyl)cyklohexankarboxamic.
(111) trans-N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (112) ( + )-trans-N-(lH-pyrazolo[3,4ethyl)cyklohexankarboxa (113) trans-N-(lH-pyraz -1 -methylethyl) cyklohex|ankarboxamič (114) (+)trans-N-(2-ami karboxamid (115) trans-N-(lH-pyraz cyklohexankarboxamid (116) (+)-trans-N-(lH-p ethyl)cyklohexankarboxa (117) trans-N-(lH-pyrazblo[3,4-d] py
b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminonid □lo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoankarboxamič ao-4-pyridy3)-4-(1-aminoethyl)cyklohexanalo [3,4-d]py rimidin-4-yl)-4-aminomethyld]pyrimidin-4-yl)-4-(1-aminorimidin-4-yl)-4-(1-amino/•razolo [3,4nid
-l-methylethyl)cyklohex ankarboxamič (118) trans-N- (4-pyrimiiinyl) -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (119) trans-N-(3-amino-pyridyl)-4 amid
-aminomethylcyklohexankarbox35 (120) trans-N- (7H-imidazo[4,5-d]pyrimidin-6-yl) -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (121) trans-N-(3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-7-yl-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (122) trans-N-(1-benzyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (123) trans-N- (ΙΗ-5-pyrazolyl) -4-aminomethyl cykl ohexankarboxamid (124) trans-N- (lH-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (125) trans-N- (4-pyridazinyl) - 4-aminomethyl cykl ohexankarboxamid (126) trans-N-(7H-pyrrolo(2, 3-d]pyrimidin-4-yl-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (127) trans-N- (2-amino-4-pyridyl) -4-ami nomet hyl cyklohexankarboxamid (128) trans-N-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (129) trans-N-(5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (130) trans-N-(3-kyano-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl) -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (131) trans-N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-amino-l-methyl)cyklohexankarboxamid (132) trans-N-(2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyridyl)-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (133) trans-N- (2,6-diamino-4-pyrimidinyl) -4-aminomethylcyklohexankarboxamid (134) ( + ) -trans-N-(7-methyl-l,8-naftyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)cyklohexankarboxamid (135) trans-N-(1-benzyloxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4 -aminomethylcyklohexankarboxamid (136) ( + )- trans-N-(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl) -4-(1-aminoethyl)cyklohexankarboxamid (137) trans-N-benzyl-N- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4-(1-amino-1-methylethyl)cyklohexankarboxamid (138) trans-N- (2-azid-4-pyridyl) -4-aminomethyl cykl ohexankarboxamid (139) trans-N- (2,3-dihydro-lH-pyrrcj>lo [2,3-b] pyridin-4-yl)
-4-aminomethylcyklohexa nkarboxamid (140) trans-N-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(l-amino-1-methylethyl)cyklohexankarboxamid (141-1) trans-(2-karboxy-4-pyridyl>-4-aminomethylcyklohexankarboxamid (141-2) (R) ( + ) -trans-N (3-bromo-lk
-ylj-4-(1-aminoethyl)cyklohexankarb pyrrolo[2,3-b]pyridin-4oxamid (142) trans-N-(lH-pyrro lo [2,3-b] pyiridin-4-yl) -4-guanidinomethylcyklohexankarboxa mid (143) trans-N-(IH-pyrazolo [3,4-b] p} me t hy1cyk1ohexankarboxa nid (144) trans-N-(4-pyridyl)-4-guanidi (145) trans-N-(1-methylpyrrolo[2,3
- (guanidinomethyl) cykl ohexankarboxa' (146) trans-N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(2-imidazolin-2-yl)aminomethylcyklohexankarboxamid (147) trans-N-(1-benzylexymethylpyi rolo(2,3-b]pyridin-4-yl-4·
- guanidinomethyl cyklohe xankarboxamijc 4-pyridyl) ridin-4-yl)-4-guanidinonome thylcyklohexankarboxamid
b]pyridin-4-yl)-4mid (148) trans-N-(2-amino cyklohexankarboxamid (149) trans-N- (l-benzyl|oxymethyl-ll· -4-yl)-4-(2-imidazolin-guanidinomethyl
-pyrrolo[2,3-b)pyridin2-yl)aminométhylcyklohexankarboxamid (150) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-benzylguanidinomethyl)cyklohe tankarboxami d (151) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-fenylguanidinomethyl)cyklohe xankarboxamd d (152) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-propylguanidinomethyl)cyklohe xankarboxami d (153) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(3-oktylguanidinomethyl)cyklohe tankarboxami d . oxymethylpyr (154) trans-N-(1-benzyl -yl) -4- (2-benzyl-3-ethylLguanidinome (155) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyr -yl)aminomethylcyklohex ankarboxamic (156) trans-N-(lH-pyrroLo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(thiazol-2rolo[2,3-b]pyridin-4thyl)cyklohexankarboxamid idin-4-yl)-4-(imidazol-237
-yl)aminomethylcyklohexankarboxamid (157) (R)-(+)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid (158) N-(4-pyridyl)-4-(1-amino-l-methylethyl)benzamid (159) N-(4-pyridyl)-4-aminomethyl-2-benzyloxybenzamid (160) N-(4-pyridyl)-4-aminomethyl-2-ethoxybenzamid (161) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-nitrobenzamid (162) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-3-amino-4-(1-aminoethyl)benzamid (163) (R)-(+)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-chlorbenzamid (164) N-(4-pyridyl)-3-aminomethylbenzamid (165) (R)- ( + )-N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl )benzamid (166) (R)-(+)-N-(IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl )benzamid (167) N-(IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-guanidinomethylbenzamid (168) N-(4-pyridyl)-4-guandinomethylbenzamid (169) (R)-(+)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-fluorbenzamid (170) N-(4-pyridyl)-4-aminomethylbenzamid (171) N-(4-pyridyl)-4-aminomethyl-2-hydroxybenzamid (172) N-(4-pyridyl)-4-(2-aminoethyl)benzamid (173) N-(4-pyridyl)-4-aminomethyl-3-nitrobenzamid (174) N-(4-pyridyl)-3-amino-4-aminomethylbenzamid (175) (S)-(-)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)benzamid (176) (S)-(-)-N-(4-pyridyl)-2-(1-aminoethyl)benzamid (177) (R)-(+)-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-2-chlorbenzamid (178) (R)-(+)-N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-(3-propylguanidino)ethyl)benzamid (179) (R)-(-)-N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl) -3-azidobenzamid (180) (R)-(+)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-2-nitrobenzamid (181) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-ethoxybenzamid (182) (R)-(+)-N-(3-jodo-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-(l-aminoethyl)benzamid (183) (R)-(+)-N-(3-jodo-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)-3-azidobenzamid (184) (R)-(-)-N-(4-pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-3-hydroxy38 benzamid (185) N-(lH-pyrazolo[3 -3-nitrobenzamid (186) (R)-N-(lH-pyrazo ethyl)-3-nitrobenzamid (187) (R)-N-(lH-pyrazo: -2-nitrobenzamid (188) N-(IH-pyrazolo[3 (189) (R) -N- (lH-pyrazo. ethyl)-3-nitrobenzamid (190) (R)-N-(lH-pyrazo ethyl)benzamid (191) N-(lH-pyrazolo[3 -hydroxyethyl)benzamid (192) N-(lH-pyrazolo[3 -nitrobenzamid (193) N-(lH-pyrrolo[2,:
(194) N-(lH-pyrazolo[3 (195) N-(lH-pyrazolo[3 -4-piperidinkarboxamid (196) N- (1-methoxymeth; -4-piperidinkarboxamid (197) N- (2,3-dihydro-l] -4-piperidinkarboxamid (198) N-(lH-pyrrolo[2,: -4-piperidinkarboxamid (199) N-(lH-pyrrolo[2,' -4-piper idinkarboxamid (200) N-(lH-pyrrolo(2,
-4-piperidinkarboxamid (201) N-(lH-pyrrolo[2, -4-piperidinkarboxamid (202) N-(lH-pyrazolo[3 -4-piperidinkarboxamid (203) N-(lH-pyrazolo[3 -4-piperidinkarboxamid
4-b]pyridin o[3,4-b]pyr o [3,4-b] pyr
4-b]pyridin o [3,4-b]pyr o [3,4-b] pyr
4-b]pyridin
4-b]pyridin
-b]pyridin4-b]pyridin 4-b]pyridin
Ί-lH-pyrazo [-pyrrolo [2,
-b]pyridin-b]pyridin,-b]pyridini-b] pyridin4-yl)-4-guanidinomethylÍdin-4-yl)-4-(1-guanidinoÍdin-4-yl)-4-(1-aminoethyl)
4-yl)-4-guanidinobenzamid Ídin-4-yl)-4-(1-aminoÍdin-4-yl)-4-(l-guanidino4-yl)-4-(1-amino-24-yl)-4-aminomethyl-3 -yl)-4-piperidinkarboxamid 4-y1-4-piperidinkarboxamid 4-yl)-1-aminoacetylo [3,4-b]pyridin-4-yl)-b]pyridin-4-yl)-yl)-1-(2-fenylethyl)-yl)-1-amidino-yl)-1-(3-fenylpropyl)-yl)-1-benzyl4-b]pyridin
4-b]pyridin
4-yl)-1-(2-fenylethyl)4-yl)-1-(2-fenylpropyl)39
Výhodné sloučeniny jsou 80, 109, 110, 112, 115, 142,
143, 144, 145, 153, 157, 163, 165, 166 a 179.
Sloučenina, která se má použít jako inhibitor Rho kinázy podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce II, která je doložena následujícími sloučeninami.
(204) 1-(5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin (205) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-2-methylhomopiperazin (206) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-methylhomopiperazin (207) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-methylhomopiperazin (208) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-2,3-dimethylhomopiperazin (209) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3,3-dimethylhomopiperazín (210) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-ethylhomopiperazin (211) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-propylhomopiperazin (212) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-isobutylhomopiperazin (213) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-fenylhomopiperazin (214) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-3-benzylhomopiperazin (215) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-ethylhomopiperazin (216) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-propylhomopiperazin (217) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-butylhomopiperazin (218) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-pentylhomopiperazin (219) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-hexylhomopiperazin (220) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-fenylhomopiperazin (221) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-6-benzylhomopiperazin (222) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-4-methylhomopiperazin (223) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-4-ethylhomopiperazin (224) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-4-propylhomopiperazin (225) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-4-butylhomopiperazin (226) 1-(5-isochinolinsulfonyl)-4-hexylhomopiperazin (227) N-(2-aminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (228) N-(4-aminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (229) N-(2-amino-l-methylethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (230) N-(2-amino-l-methylpentyl)-l-chlor-5-isochinolin (231) N-(3-amino-2-methylbutyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (232) N-(3-di-n-butylaminopropyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (233) N- (N-cyklohexyl-ftf-methylamirfoethyl) -l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (234) N-(2-guanidinoethyl)-1-chlor(235) N-(2-guanidinobutyl)-1-chlor(236) N-(2-guanidino-1-methylethyl' sulfonamid (237) N- (2 - guanidinome|thy lpěn ty 1) sulfonamid (238) N-(2-guanidino-3 sulfonamid (239) N-(2-guanidino-2 sulfonamid (240) N-(4-guanidino-3 sulfonamid (241) 2-methyl-4- (l-ch|Lor-5-isochi
-5-isochinolinsulfonamid -5-isochinolinsulfonamid )-l-chlor-5-isochinolin1-chlor-5-isochinolinmethylbutyl)-l-chlor-5-isochinolinmethylpropy
1)-l-chlor-5-isochinolinmethylbutyl)-l-chlor-5-isochinolinnolinsulfonyl)piperaz in (242) 2-ethyl-4- (l-chl :>r-5-isochinolinsulf onyl)piperazin ?hlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin L-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin nolinsulfonyl)piperazin inolinsulfonyl)piperazin ílor-5 -isochinolinsulfonyl)homopiperazin r-5-isochinolinsulfonyl)ilor-5-isocb methyl-4-(1-1-hydroxy-5 -1-hydroxy-5 (243) 2-isobutyl-4-(1(244) 2,5-dimethyl-4-( (245) l-methyl-4- (l-ch]Lor-5-isochi (246) l-amidino-4-(1-c (247) l-amidino-4-(1-c (248) l-amidino-3-methýl-4-(1-chlc piperazin (249) l-amidino-2,5-di piperazin (250) N-(2-aminoethyl) (251) N-(4-aminobutyl) (252) N- (2-amino-l-met|iylethyl)-1sulfonamid (253) N-(2-amino-1-met sulfonamid (254) N-(3-amino-2-met sulfonamid (255) N-[3-(N,N-dibutylamino)propy íylheptyl)-1 íylbutyl)-1 chlor-5-isochinolinsulfonyl)isochinolinsulfonamid -isochinolinsulfonamid hydroxy-5-isochinolinhydroxy-5 -isochinolinhydroxy-5 - i sochinol in1]-1-hydroxy-5-isochinolinsulf onamid (256) N- [2- (N-cyklohexýl-N-methylaímino) ethyl] -l-hydroxy-541
-isochinolinsulfonamid (257) N-(2-guanidinoethyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (258) N-(4-guanidinobutyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (259) N-(2-guanidino-l-methylethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (260) N-(1-guanidinomethylpentyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (261) N-(2-guanidino-3-methylbutyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (262) N-(3-guanidino-2-methylpropyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (263) N-(4-guanidino-3-methylbutyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (264) 2-methyl-4-(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (265) 2 -ethyl-4-(1-hydroxy-5 -i sochinolinsulfonyl)piperaz in (266) 2-isobutyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (267) 2,5-dimethyl-4-(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (268) l-methyl-4-(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (269) 1- amidino-4 -(1-hydroxy-5 - i sochinolinsulf ony1)piperaz in (270) l-amidino-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin (271) 1-amidino-3-methyl-4-(1-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (272) l-amidino-2,5-dimethyl-4-(l-hydroxy-5-isochinolinsulfonyl) piperazin (273) N-(2-methylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (274) N-(2-ethylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (275) N-(2-propylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (276) N-(2-butylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (277) N-(2-hexylaminoethyl)-l-chlor-5-isochinolinsulfonamid (278) 1-(l-chlor-5-isochinolinsulfonyl)piperazin (279) 1-(l-chlor-5-isochinolinsulfonyl)homopiperazin (280) N-(2-methylaminoethyl)-1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (281) N-(2-ethylaminoethyl)-l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (282) N- (2-propylaminoethyl) -l-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (283) N- (2-butylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (284) N- (2-hexylaminoethyl) -1-hydroxy-5-isochinolinsulfonamid (285) 1-(l-hydroxy-5-iáochinolinsu iochinolin.su sulfonyl)-4sulfonyl)-4sulfonyl)pip 5-isochinol 5-isochinol inopropyl)áulfonyl)-3 sulfonyl)-3ulfonyl)-2, fenylpropyl) (286) 1-(l-hydroxy-5-i (287) 1-(5-isochinolin (288) 1-(5-isochinolin (289) 1-(5-isochinolin (290) 1-(5-isochinolin (291) N-(2-aminoethyl) (292) N-(4-aminobutyl) (293) N-(3-di-n-butylaifi (294) 1-(5-isochinolin (295) 1-(5-isochinolin (296) 1-(5-isochinolin^ (297) N-(3-guanidino-2 (298) N-(6-guanidino-l(299) 2-[2-(5-isochino (300) 2-amidino-l-(5-i (301) 4-amidino-2< 5-dirju (302) 4-amidino-l-(5-i (303) 4-(NI,N2-dimethyl piperazin (304) 4-amidino-3-butyl (305) 4-hexyl-l-(5-iso (306) N-(4-guanidinobut (307) N-(2-guanidinoeth (308) 1- (5-isochinolin
Výhodné jsou slo Sloučeniny, kter kinázy podle předkládar. přijatelné kyselé adičr. mohou použít kyselina kyselina sírová a pod. kyselina methansulfonoA maleinová, kyselina ma: vinná, kyselina salicy karboxylovou skupinu sodík, draslík, hořčík se
Lfonyl)piperazin Lfonyl)homopiperazin sulfonyl)-4-nethylpiperazin p>
nolinsulfonyl)piperazin nyl)ethylendiamin nolínsulfonamid nolinsulf onamid i nethylpiperazin a 308.
užít jako inhibitor Rho mohou být farmaceuticky ^organických kyselin se za, kyselina bromovodíková, ch kyselin se mohou použít fumarová, kyselina ina citrónová, kyselina Sloučeniny mající ést na soli s kovy, jako je alší nebo soli s i-hexylpiperazin sinnamylpiperazin =razin ínsulfonamid ínsulfonamid 5-isochinolinsulfonamid nethylpiperaz in isobutylpiperaz in 5-dimethylpiperaz in -5-isochinolínsulfonamid me thy lheptylL) - 5 - isochinol insul fonamid insulfonami1)ethylamino]-2-imidazolin ^ochinolinsu Lfonyl)piperazin ethyl-1-(5-Lsochinolinsulfonyl)piperazin ^ochinolinsuLfonyl)homopiperazin amidino-1-(5-isochinolinsulfonyl)-1-(5-isochL éhinolinsulf d yl)-5-isochL yl) -5-isochji.
^ulfonyl)-2učeniny 204 é se maj í ého vynález i soli. Z a: éhlorovodíko z organický á, kyselina ijdlová, kysej, ová a další mohou přev hliník a d přihlášce č přihlášce č přihlášce č aminokyselinou, jako je lysin a další. Dále sem patří monohydrát, dihydráty, 1/2 hydráty, 1/3 hydráty, 1/4 hydráty, 2/3 hydráty, 3/2 hydráty a další.
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit metodami popsanými v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č. 62-89679, v japonské patentové bezprůzkumové
3-218356, v japonské patentové bezprůzkumové
5- 194401, japonské patentové bezprůzkumové
6- 41080, WO95/28387 a dalších.
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit podle metody popsané v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č
57-156463, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
57- 200366, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
58- 121278, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
58- 121279, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
59- 93054, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
60- 81168, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
61- 152658, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
61- 227581, v japonské patentové bezprůzkumové přihlášce č.
62- 103066, USP-4678783 a dalších.
Ze sloučenin obecného vzorce I, je sloučenina, kde Ra je skupina vzorce c a Rc je Rc', a to amidová sloučenina obecného vzorce III
R5
II o
[ΠΙ] kde Rc' je případně substituovaný heterocykl ze shora uvedeného Rc, kromě pyridinu, a ostatní symboly mají význam uvedený shora, sloučenina nová, která se může připravit následujícími postupy.
Postup 1
Sloučenina obecného vzorek IV
Rc'-NH-Rb (IV) kde každý symbol má ýýznam uvedepý shora a sloučenina obecného vzorce V
Rb
C— OH (V) kde každý symbol má derivát, reaguj £ za karboxylové kyseliny kyseliny, anhydrid kv Reakce se pod? které je inertní pro chloroform, dichlorm ethanol a pod. Voda, během reakce se odst známý v příslušném o) tvoření komplexu, př
Postup 2
O zyznam uvede zzniku slouč sloučeniny seliny, smě oři míchání reakci, jak kthan, dimet alkohol ne raní z reak ooru, jako j směna na sůl ný shora, nebo její reaktivní eniny. Reaktivní derivát je například halogenid sný anhydrid kyseliny a pod. m v přítomnosti rozpouštědla, o je tetrahydrofuran, dioxan, hylformamid, benzen, toluen, kyselina, uvolňující se £ směsi způsobem, který je e azeotropická destilace, a pod.
bo cti
Ze sloučenin sloučenina, kde L má sloučeniny, kde L zn vzorce VI iA-M obecného vzc substituent amená vodík (VI) kde L1 je, jak je uvedeno pro L rce III, se připraví jiný než vodík, reakci se sloučeninou obecného shora, substituent jiný než vodík a M je reaktivní atom, N-alkylací nebo N-acylací známé v tomto oboru.
Postup 3
Ze sloučenin obecného vzorce III, se sloučenina, kde L je alkyl nebo má substituent vzorce i, může připravit reduktivní aminační reakcí sloučeniny, kde L je vodík a sloučenina obecného vzorce VII
L2=0=0 (VII) kde L2 je skupina, která se může převést na alkyl nebo skupinu i reduktivní aminační reakcí.
Postup 4
Ze sloučenin obecného vzorce III se sloučenina, kde L je skupina obecného vzorce 1 o —w1 — (1)
Ql kde Q1 je jak je definováno shora a W1 je hydroxytrimethylen ze substituentů W, může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde L je vodík a sloučeniny obecného vzorce VIII
O / \ o-CH2-CH- CH2
Q1 (VIII) kde Q1 má význam uvec Reakce se výh které neovlivňuje re ethanol, 2-propanol keton (například 2-p pod.. Přidáni vhodné kovu, hydrogenuhl i čit. Reakční teplota je p při teplotě zpětného
Postup 5 ený'shora. ódně provádí 4kci jako je pod.), ali ifopanon, 2-bii báze, jako an a pod. u (j>někud zvýše toku reakčnE ve vhodném rozpouštědle, alkohol (například methanol, atický nebo alicyklický tanon, cyklohexan a pod.) a je uhličitan alkalického cychluje reakční rychlost, lá, výhodně se reakce provádí směsi.
Ze sloučenin je vodík, může připr obecného vzo avit ze slou rce III se sloučenina, kde L ženiny obecného vzorce III-a
B1 kde B1 je alkoxy nebo substituentú B a ost£ Ze sloučenin
B1 je alkoxy míchá v nemá vliv na reakci, ethanol, 2-propanol tetrahydrofuran a po hydroxid alkalického uhličitan nebo hydrojg uhličitan draselný, se, jak je nezbytné kde L je vodík.
Ze sloučenin
O
aralkyloxy tni symboly obecného vzo ? vhodném or jako je alk a pod.) a et i.) v příton kovu nebo k enuhličitan íydrogenuhli c získání s
B1 je aralkyloxy pod (Hl-a) ze shora uvedených mají význam uvedený shora, rce III-a, se sloučenina, kde ganickém rozpouštědle, které ohol (například methanol, her (například nosti vhodné báze, jako je ovu alkalických zemin, (například hydroxid sodný, čitan sodný a pod.) a zahřívá Ijoučeniny obecného vzorce III, obecného vzc robí redukti rce IlI-a, se sloučenina kde vní rozkladné reakci ve
- 47 vhodném rozpouštědle, které nemá vliv na reakci v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku a pod. za použití zdroje vodíku, jako je vodík, hydrazin, kyselina mravenčí, mravenčan amonný a pod. při normální teplotě nebo případně tlaku, pokud je to nezbytné.
Navíc, sloučenina obecného vzorce IlI-a se míchá v
5-35%, výhodně 15-30% kyselině octové v přítomnosti bromovodíku, čímž se sloučenina může převést. Sloučenina obecného vzorce IlI-b
Rs
II o
kde Y1 je methylen, ze shora uvedených substituentů Y, a ostatní symboly mají význam uvedený shora, se podrobí katalytické hydrogenační rozkladné reakci, kde sloučenina se míchá ve vhodném organickém rozpouštědle, které nemá vliv na reakci, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na uhlíku a pod. pod atmosférou vodíku a získá se sloučenina obecného vzorce III, kde L je vodík.
Sloučenina obecného vzorce III takto získaná se může oddělit z reakčni směsi a čistí se způsobem známým ve stavu techniky, jako je rekrystalizace, chromatografie a pod..
Dále, sloučenina obecného vzorce III může tvořit farmaceuticky přijatelnou sůl. Kyselina, která se použije k tvorbě soli může být vhodná kyselina vybraná z anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a pod., z organických kyselin se mohou použít kyselina methanSulfonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mandlová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina salicylová a další, aminokyseliny, jako je lysin a další a kovy, jako je sodík, draslík, hořčík, hliník a další. Tyto kyselé adiční způsoby převedeny na odpovídající s alkalií, jako je hydroxid sodný, soli mohou být známými volnou bázi reakcí hydroxid draselný a pod.
Soli mohou být také převedeny na kvartérní amonium
Sloučenina obecného vzorce optický izomer, jeho racemát nebo
III může existovat jako isomer cis-trans, přičemž všechny jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Tyto ím způsobem nebo se mohou sloučenin.
izomery se mohou izolovat konvenčnlá získat použitím různých výchozích
Jestliže se inhibitor Rho klinázy podle předkládaného vynálezu použije jako žarmaceutickš činidlo, zejména jako terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo anginy pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce, terapeutické činidlo astma, terapei oběhové choroby, profyaktické činí
Litické činidlo periferní idlo předčasného porodu, terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánétlivé činidlo imunosupre autoimunní choroby, antikoncepční činidlo zažívacího traktu, léčivo činidlo osteoporózy, terapeutické zlepšující funkci mozku, pak může sant, terapeutické činidlo prostředek, profylaktické proti AIDS, terapeutické inidlo retinopatie, léčivo *1
Například se smíchá s □ýt připraveno jako obecné nhibitor Rho kinázy podle farmaceuticky přijatelným poj ivo, dezintegrační korigující smyslově farmaceutické činidlo, předkládaného vynálezu nosičem (například ponwbcná látka, činidlo, korektivní činidlo, látka nepříjemné vlastnosti léku, emulgátor, ředidlo, solubilizátor a pod.) a získá se farmaceutický p farmaceutický preparát vhodný pro rostředek nebo parenterální podávání, například ve formě tablety, pilulky, prášku, granule, kapsle, pastilky, sirupu, kapaliny, emulze suspenze, v injekční formě, (například kapalina, suspenze a po.), čípku, lé pro absorpci kůží, ve td. .
pevné formě, jsou laktóza, celulóza, cukr, p, agar, argináty, chitiny, v inhalační formě, ve lormě úpravě formě očních kapek, oční masti a p Je-li připravováno léčivo v přidávána aditiva, jako sacharóza, D-manitol, maltitol, dextran, škrol chitosany, pektiny, traganty, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, fosforečnan vápenatý, sorbitol, glycin, karboxymethyl celulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropyl celulóza, hydroxypropylmethyl celulóza, glycerol, polyethylenglykol, hydrogenuhličitan sodný, stearát hořečnatý, talek a pod.. V případě nutnosti mohou být tablety připraveny jako běžná potahovaná dražé, například cukrem potahované tablety, eriterosolventní tablety, tence potažené tablety, dvouvrstevné či vícevrstevné tablety.
V případě přípravy polotekutých přípravků jsou používány živočišné a rostlinné tuky a oleje (olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej a pod.), minerální tuky a oleje (například petrolátum, bílé petrolátum, tuhý parafin), vosky (jojobový olej, karnaubský vosk, včelí vosk a pod.), částečné nebo úplné syntetické estery glycerolu a mastných kyselin (ester kyseliny laurové, ester kyseliny myristové, ester kyseliny palmitové a pod.) a další. Mezi vhodné komerčně dostupné produkty patří například Witepsol (Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) a další.
Pro přípravu tekutých preparátů jsou používána aditiva jako například chlorid sodný, sorbitol, glycerol, Olivový olej, propylenglykol, ethylalkohol a pod.. Zvlášt při výrobě produktů určených pro injekční podávání jsou používány sterilní vodné roztoky (fyziologický isotonický roztok) a sterilní oleje (sezamový olej a sojový olej). Je-li to nezbytné, jsou použita i vhodná suspendující činidla (sodium karboxymethylcelulóza), neiontové povrchově aktivní látky, rozpouštědla (například benzylbenzoát a benzylalkohol) a pod.. Oční kapky jsou připravovány převážně ve formě vodného roztoku, nej častěji s použitím sterilního roztoku používaného pro injekce. Oční kapky mohou podle potřeby obsahovat různá aditiva, například pufr (nejčastěji borátový, acetátový, uhličitanový a pod. pro snížení dráždivosti), izotonizujci, solubilizační a konzervační činidla, zahuštovadla, chelatační činidla, regulátory pH (pH je obvykle upraveno na 6 až 8,5) a aromatické látky.
Podíl aktivních 100 % z celkové hmotnoš Dávkování je variabilní hmotnosti, věku pacient obvyklé množství účinné denně 1 až 500 mg, přič dávce nebo v několika složek v ta ti přípravkjj v závislost a a pod., v látky podájv emž tato dá v:
dávkách.
cových případech je 0,1 až , nejlépe je 1 až 50 %. i na stavu, tělesné případě orálního podání je ané dospělému člověku ka může být podána v jedné
Příklady provední vynáiezu
Předkládaný vyn, následujících příkladei farmakologickém působen vynález není následujΐφ limitován.
Dále jsou popsái|r vzorce III podle vynál
Příklad 1 ^lez je podr h, formulační
i. Je nutné ími příkladý iy pripravy ibněji popsán v ích příkladech a podotknout, že navrhovaný v žádném případě nových sloučenin obecného ézu referenčními příklady.
(a) N-Benzyloxyk přidá k roztoku 4-amin<p [2,3-b]pyridinu (3 g) acetonitrilu (40 ml) a hodiny. Reakční směs sé chloroformem. Zbytek se se za sníženého tlaku silikagelu a získá se -pyrrolo[2,3-b]pyridin karboxamidu.
PMR(CDC13): 1,67 (9H, (1H, m), 2,89 (2H, m), d, J=4,4Hz), 7,36 (5H, J=4,4Hz), 7,99 (1H, d, arbonylison -1-terc.butb diisopropy směs se mích vlije do 1 promyje voji čistí se s ,3 g N-(l-t 4-yl)-1-ben ), 1,79 (2H 4,29 (2H, m m) , 7,59 (ljí J=5,4Hz), 8
Ípekotylchlorid (5 g) se xykarbony1-1H-pyrroloLethylaminu (2,16 g) v á při teplotě místnosti 2 ndové vody a extrahuje se ou, suší se a koncentruje Loupcovou chromatografií na src.butoxykarbonyl-1Hzyloxykarbonyl-4-piperidinm), 1,95 (2H, m), 2,53
5,15 (2H, s), 6,48 (1H, š), 7,61 (1H, d, {1H, d, J=5,4Hz).
(b) N-(1-terč.Bi toxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyri51 din-4-yl)-1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinkarboxamid (2 g) se rozpustí v methanolu (30 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (0,5 g) k hydrogenací (normální tlak). Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se 1,2 g N-(1-terč.butoxykarbonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidinkarboxamidu.
PMR (DMSO-dg): 1,59 (9H, s), 1,83 (2H, m), 2,01 (2H, m),
2,89 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,32 (2H, m) , 7,19 (1H, d, J=4,4Hz), 7,68 (1H, d, J=4,4Hz), 7,.97 (1H, d, J=5,4Hz), 8,24 (1H, d, J=5,4Hz), 8,81 (1H, š), 10,45 (1H, s) .
(c) Kyselina mravenčí (10 ml) se přidá k N-(l-terc.~ butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidinkarboxamidu (1 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se neutralizuje vodným IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Krystaly získané promytím vodou, sušením a koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (5 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rekrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 650 mg monohydrátu hydrochloridu N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl) -4-piperidinu, teploty tání 273 °C (rozklad) .
PMR (DMSO-dg): 1,52 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,51 (2H, m),
2,70 (1H, m) , 2,97 (2H, m), 3,32 (1H, š) , 6,79 (1H, d, J=3,4Hz), 7,31 (1H, d, J=3,4Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4Hz), 8,04 (1H, d, J=5,4Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, š).
Příklad 2 (a) Roztok N-(l-terc.butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-4-piperidinkarboxamidu (0,6 g), fenethylbromidu (390 mg) a uhličitanu draselného (290 mg) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Reakčni směs se vlije do ledové vody a extrahuje se chloroformem. Zbytek získaný promytím vodou, sušením a koncentrací za sníženého tlaku se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se 550 mg N-(1-terč.butoxykarbonyl-1H52
-pyrrolo[2,3-b]pyridin 4-yl)-1-(2karboxamidu.
PMR (DMSO-dg): 1,59 (9£, s) , 1,66 (2H, m) , 2,50 (2H, m) ,
Eenylethyl)-4-piperidin(2H, m), 1,80 (2H, m), 1,98 2,74 (2H, m), 3,01 (2H,
2,56 (IH, mf
m) , 7,05 (IH, d, J=4,4Ěz), 7,23 (sh, m) , 7,68 (IH, d,
J=4,4Hz), 7,97 (IH, J=$,4Hz), 8,23 (IH, S) .
(b) Kyselina mrávenčí (5 ml (IH, d, J=5,4Hz), 10,03 se přidá k N-(l-terc.
butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b)pyridin-4-yl)-1-(2-fenylethyl)-4-piperidinkarboxamidu (550 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs S2 neutralizuje vodným roztokem IN hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Krystaly získané promybím vodou, sušením a potom koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rskrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 250 mg 1/4 hydrátu dihydrochloridu N-(lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-4-yl)-1-(2-fenylethyl) -4-piperid:.nkarboxamidu, teploty tání 272 °C (rozklad).
PMR (DMSO-dg/TMS): 2,00 - 2,19 (4H 3,63 - 3,68 (2H, m), 7 J=2,0Hz), 7,56 (IH, t,
m), 2,93 - 3,41 (7H, m), 5H, m), 7,50 (IH, d, (IH, d, J=6,8Hz), 8,33
- 7,37 (
J=2,0Hz), 8 (IH, d, J=6,8Hz), 10,8$ (IH, š) , ljL,36 (IH, s) , 12,77 (IH, š) .
Příklad 3 (a) Roztok Ν-(1 [2,3-b]pyridin-4-yl)-4 benzylbromidu (370 mg) dimethylformamidu (10 4 hodin. Reakční směs chloroformem. Zbytek z koncentrací za sníženéKi chromatografií na šili terč.butoxý piperidinkat a uhličitany ) se míchá $e vlije do skaný promy o tlaku se Jkagelu a zís ni carbonyl-lH-pyrroloboxamidu (500 mg), draselného (300 mg) v při teplotě 80 °C po dobu .edové vody a extrahuje se rím vodou, sušením a čistí sloupcovou cá se 300 mg N- (153
-terč.butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidinkarboxamidu.
PMR (CDC13): 1,65 (9H, s), 1,91 (4H, m), 2,04 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,97 (2H, m) , 3,51 (2H, s), 6,44 (1H, d, J=3,9Hz),
7,30 (5H, m), 7,49 (1H, š), 7,57 (1H, d, J=3,9Hz), 7,99 (1H, d, J=5,4Hz), 8,41 (1H, d, J=5,4Hz).
(b) Kyselina mravenčí (4 ml) se přidá k N-(1-terc.butoxykarbonyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidinkarboxamidu (300 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se neutralizuje vodným roztokem IN hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Krystaly získané promytím vodou, sušením a potom koncentrací za sníženého tlaku se rozpustí v 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1 ml). Krystaly získané koncentrací vzniklého roztoku se rekrystalují ze směsi ethanolu a ethylacetátu a získá se 120 mg monohydrátu dihydrochloridu N-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1-benzyl-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 260 °C (rozklad).
PMR (DMSO-dg/TMS): 2,00-2,15 (4H, m), 2,92 - 2,98 (2H, m), 3,13 - 3,19 (1H, m) , 3,36 - 3,43 (2H, m), 4,32 (2H, s) , 7,55 (1H, š), 7,63 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6,4Hz), 8,31 (1H, d, J=6,4Hz), 10,76 (1H, š) , 11,25 (1H, š) , 12,69 (1H, Š) .
Stejným způsobem jako ve shora uvedených příkladech se mohou získat následující sloučeniny.
Příklad 4
3/2 hydrát dihydrochloridu N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 277 °C (rozklad).
Příklad 5
1/2 hydrát dihydrochloridu N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1-aminoacetyl-4-piperidinkarboxamidu, teploty tání 264 °C (rozklad).
Příklad 6
Monohydrát N- (l-methox;miethyl-lH-p -yl)-4-piperidinkarbox^midu, teplo
Příklad 7 yrazolo[3,4-b]pyridin-4· ity tání 240 až 241 °C.
3/2 hydrát dihydrochlo pyridin-4-yl) -4-piperi<$ (rozklad).
Příklad 8
5/4 hydrát dihydrochloridu N-(lH-p -yl)-l-amidino-4-piper (rozklad).
yidu N-(2,3 inkarboxami iihydro-lH-pyrrolo[2,3-b] lu, teploty tání 235 °C : dinkarboxam ί yrrolo[2,3-b]pyridin-4idu, teploty tání 246 °C
Příklad 9
Dihydrochlorid N-(lH-p} propyl)-4-piperidinkarb
Příklad 10 'rrolo [2,3-b oxamidu, te pyridin-4-yl)-1-(3-fenylploty tání 276 °C (rozklad)
Hydrát dihydrochloridu -(2-fenylethyl)-4-pipe 261 °C (rozklad).
Příklad 11
N-(lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-1řidinkarboxa^iidu, teplota tání 259 až zrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-l tmidu, teplota tání 240 až
1/2 hydrát dihydrochloridu N-(lH-p$ -(3-fenylpropyl)-4-pipe 244 °C (rozklad).
r ídinkarbox; n
Způsob přípravy předkládaného vynálezu farmaceutického prostředku podle je uveden dále.
Formulační příklad 1: tablety
Sloučenina podle vynálezu 10,0 mg
Laktóza 50,0 mg
Kukuřičný škrob 20,0 mg
Krystalická celulóza 29,7 mg
Polyvinylpyrrolidon Κ3Ό 5,0 mg
Talek 5,0 mg
Stearát hořečnatý 0,3 mg 120,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza se smísí, hnětou se s pastou pólyvinylpyrolidohu a propasírují se sítem velikosti oka 20 ke granulaci. Po vysušení při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin se granule propasírují přes síto velikosti oka 24 mesh a přidá se talek a stearát hořečnatý. Pomocí děrovače o průměru 7 mm se získají tablety o hmotnosti 120 mg.
Formulační příklad 2; kapsle
Sloučenina podle vynálezu 10,0 mg
Laktóza 70,0 mg
Kukuřičný škrob 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
Talek 2,7 mg
Stearát hořečnatý 0,3 mg 120,0 mg
Sloučenina podle vynálezu, laktóza, kukuřičný škrob a krystalická celulóza se smísí, hnětou se s pastou polyvinylpyrolidonu a propasírují se sítem velikosti oka 20 ke granulaci. Po vysušení při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin se granule propasírují přes síto velikosti oka 24 mesh a přidá se talek a stearát hořečnatý. Směs se plní do tvrdých
- 56 kapslí a získají se kap Farmakologické podle vynálezu je násl sle o hmotn působení fa 2dujícími e osti 120 mg.
rmaceutického prostředku xperimentálními příklady.
Experimentální příklad
Inhibiční působení na hovězí aorty) dio kinázu ( inhibice Rho kinázy hrudní
Rho kináza se připraví z hovězí aorty hrudníku částečným čištěním nás Ledovně. Art érie se rozkrájí a homogenizuje se devítinásobným množstvím 50 mM tris-hydroxymethylaminomethanu (Tris) (pH =7,4), 1 mM dithiotreitolu, lmM EGTA, 1 mM EDIA, 100 μΜ p-amidinofenyl 5μΜ E-64, methylsulfonylfluoridu pepsatinu A. Homogenát a získá se supernatant hydroxyapatitové kolon£. Kolona se pufrem (pH = 6,8). Sta fosfátovým pufrem (pH Reakční směs (c μΜ leupeptinu a 5 μΜ se centrifulguje (10 OOOxg, 30 minut) Supernatant se adsorbuje na promyje 0,2M fosfátovým :idartní prodlukt Rho kinázy se eluuje 0,4M kináza se zkouší následovně. tví 50 μΐ) obsahující 50 mM /ml histonu, 10 μΜ = 6,8). Rho elkové množs
Tris, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 50 μg,
GTPgamaS, 100 μg/ml Rho, 2 μΜ [32P]ATP, Rho kináza (3 μΐ) připravená shora a tessovaná slouč dobu 5 minut. Reakce s trichloroctové (TCA) ( 4 °C po dobu 30 minut, filtr (typ HAWP, Mílii e zakončí př L ml) a směs enina reagují při 30 °C po idáním 25% roztoku kyseliny se nechá stát při teplotě
Potom se směs filtruje přes membránový póre) a rádi □aktivita filtru se počítá Inhibiční působení na kapalinovém scintilačním čítači testované sloučeniny se počítá z následujícího vzorce, založeném na porovnání sloučeniny (kontrola).
radioaktivi Výsledky js ty se vzorkem bez testované ou uvedeny v tabulce 1.
Inhibice (%) = cpm kontroly cpm v přítomnosti testované sloučeniny x 100 cpm kontroly
Testovaná sloučenina_inhibice (%)
Tabulka 1
Sloučenina 109.2HC1 (ΙμΜ) (10 μΜ) 81 100
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O (10 μΜ) 100
Sloučenina 80.2HC1.H20 (10 μΜ) 100
Sloučenina 204.2HC1 (10 uM 93
Experimentální příklad 2
Inhibiční působení Rho kinázy (inhibice Rho kinázy lidských destiček (p 160ROCK))
Lidské destičky p 160ROCK se izolují způsobem, který popsal Ishizaki a kol. (Ishizaki T a kol., The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996).
Kinázová zkouška zahrnuje následující kroky. Reakční směs (celkové množství 30 μΐ) obsahující 50 mM Hepes-NaOH (pH = 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2mM dithiothreitolu, 0,02% Brij35, ΙμΜ [gama-^p]ATP, 330 gg/ml histonu, p 160ROCK (2 μΐ) izolovaná podle postupu který popsal Ishizaki a kol. a testovaná sloučenina se inkubují při teplotě 30 °C po dobu 20 minut. Roztok se smíchá s 1/3 množstvím 4xLaemmli pufr, vaří se 5 minut a aplikuje se do SDS-PAGE. Gel se postříká Coomassie Brilliant Blue a suší se. Pás histonu se vyřízne a zkouší se na radioaktivitu. Testovaná sloučenina se hodnotí stejným způsobem jako v experimentálním příkladu 1 a koncentrace sloučeniny nezbytná k 50% inhibici se počítá jako IC50 (μΜ). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Testovaná sloučenina
IC50
Sloučenina 80.2: ÍCÍ. h2o 1,5
Sloučenina 109. ’HC1 0,11
Sloučenina 143. >hci.h2o 1,6
Sloučenina 204. >HC1 3,8
Sloučenina 308. ’HC1 5.0
Experimentální příklad
Inhibiční působení na £ho kinázu II) (inhibice p 160ROCK a ROCK
Standartní enzymové produkt a kol., The EMBO J., 15(8), 1885-1 (Nakagawa O a kol., FEBS Lett. 392 následujícím způsobem y p 160ROCK (Ishizaki T 893, 1996) a ROCKU 189-193, 1996) se získají 3 očkují v 3,5 cm misce a ipofectaminu se
Buňky COS s= inkubují se přes noc. ía použití 1: transfektuji expresní vektory p 16DROCK a ROCKU (p-CAG-myc-pl60ROCK a pCAG-myc-ROCKil: viz Ishizaki T a kol., 15(8) 1885-1893, 1996
Lett. 392 189-193, 1996). Po inkubaci po dobu 20 hodin se buňky promyjí jedenkrát: ledovým PBS a buňky se lyžují na ledu po dobu 20 minut za použití lyzovéio pufru (20 mM Tris-HCl 1 mM EGTA, (pH = 7,5), 1 mM EDTA, mM β glycerofosfátu, 5 mM MgCl2, 25 mM NaF, 10 mM pyroforfátu, 0,2 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 2 mM iithiothreitolu, 0,2 mM vanadičnanu sodného, 0,
05% Triton X-100, 0,1 μΜ calyculinu
A). Lyzát se centrifuguje při 10 0 získá se supernatant. I epitopní protilátka 9E1 supernatan 0 (viz Ishi
30x g po dobu 10 minut a :u se přidá antimic.
zaki T a kol., The EMBO J.,
15(8), 1885-1893) a smos se protřepává po dobu 2 hodin. Potom se přidá protein G-Sepl.arose a směs se protřepává další 2 hodiny. Suspenze se cer.trifuguje při lOOOxg po dobu 5 minut a vzniklé pelety se promyjí třikrát kinázovým pufrem (50 mM Hepes-NaOH
Lyzovým pufrem a jednou (pH=7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 2 mM dithiotlireitol, 0,0fe% Brij35) . Pelety se suspendují v kinázovém pufru a zís cá se standartní enzymový produkt. Kinázová zkouška následovala způsob uvedený v experimentálním příkladu 2, kde se použil standartní enzymový produkt získaný v tomto experimentálním příkladu místo Rho kinázy lidských destiček (pl60ROCK). Koncentrace každé testované sloučeniny nezbytné pro 50% inhibici se počítala jako IC50 (μΜ). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3
Tabulka 3
Testovaná sloučenina_ICSQ (μΜ)
P160RQCK_ROCK-II
Sloučenina 80.2HCl.H2O 0,63 0,56
Sloučenina 109.2HC1 0,095 0,048
Sloučenina 143.2HC1.H2O 0,88 0,47
Sloučenina 204.2HC1 2J Ld
Experimentální příklad 4: vasodilatační působení
Samci králíků (tělesná hmotnost 1,9 až 3 kg) se anestezovali pentobarbitalem sodným a nechali se vykrvácet a toraktální aorta se odstranila. Připravily se asi 2 mm široké aortální kroužky, které se zavěsily do Magnusovy lázně (40 ml) naplněné Krebs-Henseleitovým roztokem (37 °C, NaCl 117 mM; KC1 4,7 mM; CaCl2 2,5 mM; MgSO4 1,2 mM; NaHCO3 24,8 mM; KH2P04 1,2 mM; glukóza 11,0 mM) při náplni 2 g. Magnusova lázeň se konstantně probublávala směsným plynem (95 % O2 + 5 % plynný C02). Tenze preparátu se měřila isometrickým měničem (TB-611T, Nippon Koden). Preparát se kontraktoval fenylefrinem (10”θ M) a po stabilizaci kontrakce se kumulativně přidala testovaná sloučenina a sledovalo se relaxační působení. Relaxační působení testované sloučeniny se počítalo stanovením koncentrace testované sloučeniny nezbytné pro 50% relaxaci jako IC50 (μΜ) vůči koncentraci s fenylefrinem, která se považovala za 100%. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Experimentální příklad 5: Účinek acetylcholinu na kontrakci
- 60 vzorku trachey z morčepe Samci morčat Ha se anestetizovali peri sodného (100 mg/kg), m odstranila. Anteriorní rozřezal na 3 mm široké vzorek se zavěsil do Ma Krebs-Henseleitovým ro:: 2,5 mM; MgS04 1,2 mM; 11,0 mM) při náplni 1 ' probublávala směsným p preparátu se měřila is Koden) a zobrazovala Preparát se kontraktov^ stabilizaci kontrakce sloučenina a sledovalo působení testované εΐοψ koncentrace testované jako IC50 (μΜ) proti m, mol), která se považov v tabulce 4.
rtley (tělesp soneálním po žehali se vy chrupavka s proužky a gnusovy lázh1 tokem (NaCl ]JaHCO3 24,8 . Magnusova ynem (95 <j>metrickým m zapisovači 1 acetylchojL Še kumulativ: se relaxační čeniny se p loučeniny n áximální odeí ala za 100 na á hmotnost 260 až 390 g) iáním pentobarbitalu crvácet a trachea se 2 otevřela a pás se získal se vzorek. Tento ě (40 ml) naplněné 117 rnM; KCl 4,7 mM; CaCl2 nM; KH2P04 1,2 mM; glukóza lázeň se konstantně 02 + 5 % plynný C02). Tenze éničem (TB-611T, Nippon (Ti-102, Tokai Irika).
inem (10”6 M) a po lě přidala testovaná í působení. Relaxační očítálo stanovením ozbytné pro 50% relaxaci :vě s papaverinem (10 Výsledky jsou uvedeny
Testovaná sloučenina
Sloučenina 80.2HC1.H20 Sloučenina 109.2HC1 Sloučenina 165.2HC1.3/1 Sloučenina 179.2HBr.l/
Tabulka 4
Vasorelaxační působení (μΜ)
Relaxační působení na tracheu (μΜ)
0,56
0,043
0,066
0,029
Experimentální příklad |6: Působení průtoku krve
Streptozotocin na zvýšení periferního
STZ, 65 mg/kg) se intravenózně injektoval samcům krys SD (tělesná hmotnost 200 až 300 g) , čímž se získali diabetické krysy. Za jeden měsíc se tyto krysy anestetizovaly pentobarbitalem sodným a měřil se průtok krve v kůži zadní tlapky laserovým průtokoměrem krve (ALF21R, Advance). Testovaná sloučenina se intravenózně podala katetrem umístěným v kartoidní artérii a pozorovalo se zvýšení průtoku krve v zadní tlapě. Zvýšení průtoku krve působením testované sloučeniny se vyjádřilo v procentech na rozdíl od průtoku krve před podáním testované sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Testovaná sloučenina Zvýšení průtoku krve v kůži + standartní chyba (%)
Sloučenina 8O.2HCl.H2O Sloučenina 157 . HC1.H20 d/xg) (ígg) 135,0±13,4 211,6±13,6
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O (0,03 pg} 135,0±0,0
(0,1 /zg) 144,7+0,0
Sloučenina I66.2HCI.H2O (0,3 /zg) 143,2±25,4
(1 Mg) 165,9±42,5
Experimentální příklad 7: Inhibiční účinek na aktivaci integrinové VLA (very latě antigen)
Jako index aktivace integrinovou VLA se měří phorbolovým esterem zavedená adheze buněk CEM (lidské buňky typu T) k fibronektinu, což je ligand integrinu VLA.
Inhibiční působení na indukovanou adhezi testovanou sloučeninou se stanoví následujícím způsobem.
CEM buňky se promyly mediem RPMI1640, obsahující 0,5 hovězího sérového albuminu (BSA), 10 mM HEPES, 2 mM
L-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 60 gg/ml kanamycinsulfátu a 1,5 mg/ml hydrogenuhličitanu sodného (dále se toto médium uvádí jako kultivační roztok) a suspendovaly se v tomto mediu
- 62 pro použití v následuj ícím pokusu, plotny povlečené lidským fibronekt
Do každé jamky 96 jamkové inem se přidaly CEM buňky (5 χ 104) a testovaná sloučenina rozpuštěná v kultivačním roztoku (finální koncentrace 1 až
100 μΜ) do množství 100 μΐ a plotna se nechala štít při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny
Potom se přidal PMA (pnorbol 12-my finální koncentrace 10 ng/ml) a te množství 200 μΐ a desk^ se nechala dobu 3 0 minut. Každá m ristát 13-acetát, TPA; stovaná sloučenina do stát při teplotě 37 °C po
Lska se promyla dvakrát kultivačním roztokem (200 gl) při seplotě 37 °C a měřila se aktivita LDH buněk přilnutých na plotnu a přiton se stanovilo množství přilnutých buněk. Na základě výsledků shora uvedeného způsobu se počítalo inhibiční působení testované sloučeniny na indukovanou adhezi následujícím vz:
orcem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Inhibice indukoýané adheze (a-b)/(a-c)xlOO a = počet buněk přilnutých při podání PMA b = počet buněk přilnutých po přidání testované sloučeniny a
PMA c = počet buněk přilnutých bez stinulace
Tabulka 6
Testovaná sloučenina
Koncentrac (μΜ)
Inhibice indukované adheze (%)
Sloučenina 80.2HC1.H20 100
Sloučenina 109.2HC1 100
Sloučenina 143.2HC1.H2O 100
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 10
Sloučenina 204.2HC1 100
Protilátka anti-El 20 gg/tal
IgGl 20 /ig/nl
118
Experimentální příklad
8: Inhibice resorpce kosti (in vitro)
Stanovení in vitro inhibice resorpce kosti za použití myší femorální kosti se provedlo podle postupu uvedeném dále.
Femorální kost 3 až 6 týdnů starého samce myši ICR se asepticky odstranilo a kostní dutina se promyla F12 mediem obsahujícím 10% teplé inaktivované fetální hovězí sérum, penicilín G calcium (100 jednotek/ml), kanamycinsulfát (60 /zg) a 0,15% hydrogenuhličitan sodný (dále se toto medium uvádí jako kultivační roztok). Po promytí kostní dutiny a odstranění pevných tkání přilnutých ke kosti se kost podrobila inkubaci. Testovaná sloučenina se rozpustila v dimethylsulfoxidu (DMSO) a získal se roztok 10 mg/ml, který se zředil 1000 násobným množstvím kultivačního roztoku a získal se roztok 10 /xg/ml. Jednotlivě se přidávaly testované sloučeniny do koncentrace uvedené v tabulce 7 a za použití tohoto kultivačního roztoku (1,2 ml) se myší femorální kost inkubovala v 24 jamkové desce po dobu 6 dnů při podmínkách 5 % plynný C02, 95 % vzduch. Po skončení inkubace se kultivační supernatant odstranil a kvantitativně se stanovilo množství kalcia suspendovaného v kultivačním supernatantu chelatačním způsobem, za použití o-kresolftaleinu. Inhibiční působení na resorpci kosti testované sloučeniny se počítalo podle následujícího vzorce za použiti inkubace femorální kosti bez přidání testované sloučeniny jako kontrola.
Inhibice resorpce kosti (%) x
Množství volného Ca bez přidání testované slouč.
Množství volného Ca bez přidání testované slouč.
Množství volného Ca s přidáním testované slouč.
Množství Ca v kultuře x
x 100
Tento pokus se provedl 4 x v každé skupině. Jako kontroly se použilo stejné množství samotného DMSO jako v případě s přidáním testované sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Experimentální příklad reakce u myší
9: Inhibice allogení směsné lymfocytní
Allogenní směsná uváděná jako myší alloj' kultury (stejný poměr) reakční buňky a slezinji mitomycinem C jako sti
Reakční buňka sb Slezina se odebrala z mediem RPMI1640 obsahu draselnou súl penicili ethylpiperazin-N'-2-et hydrogenuhličitan sodný inaktivovaným fetálním buněčná suspenze slezi upravila mediem RPMI16£ a 10% FBS na obsah 107 reakční buněčná suspen^
Reakční buněčná uvedeným způsobem, sti testovaná sloučenina ( j amkami a inkubovaly CC>2 a 95 % vzduchu po
Pro stanovení t použila pigmentová zkoý -2-yl)-2,5-difenyltetr
Po skončení kult z každé jamky a do kaž# (20 μί) a následovala Potom se přidal 0,01 N μΐ) obsahující 10 % do<Ji inkubovala přes noc př:. krystaly se rozpustily se reakce u myší (dále e provedla smícháním uňky BALB/c myši jako 7BL/6 u myši ošetřené ky.
následujícím způsobem, staré myši a ošetřila se dinsulfát (60 gg/ml), ednotek/ml), N-2-hydroxy(10 mM), 0,1% inový (2 mM) přídavek s 5ΐ em (FBS) a získala se hemolýze se suspenze lymfocytní enní MLR) slezinné b é buňky C5 nulované buň připravila až 6 týdní jící kanamy :iu G (100 j íansulfonát a L-glutanji hovězím sér :mé buňky.
obsahuj íc|: buněk/ml a e.
suspenze ( nulovaná bun L00 μΐ) se při teplo #obu 4 dnů.
ansformační ška používaj azoliumbromi ivace se o é jamky se .nkubace při roztok 1 ecylsulfátu teplotě 37 a měřila se
Po ím 10 4 M 2-merkaptoethanol suspenze se použila jako μΐ) připravená shora ěčná suspenze (50 μΐ) a vložily do plotny s 96 tě 37 °C pod 5 % plynného reakce lymfocytu se jící 3-(4,5-dimethylthiazold (MTT) .
dlebral supernatant (100 μΐ) přidal roztok 5 mg/ml MTT 37 °C po dobu 4 hodin, iny chlorovodíkové (100 sodného a směs se °C. Vzniklé purpurové absorbance při 550 nm za použití mikrodestičkového absorbčního měřiče, která se použila jako index transformační reakce lymfocytu myší allogenní MLR. Inhibice myší allogenní MLR se hodnotila kalkulací procentové inhibice následujícím vzorcem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Z \
Absorbance MLR s přidáním testované slouč absorbance zreagovaných samotných buněk
Inhibice (%) =
Absorbance MLR bez přidání testované slouč absorbance z reagovaných samotných buněk x 100
Tabulka 7
Testovaná sloučenina
Inhibice resorpce kosti v % (μΜ)
Inhibiční aktivita allogenní MLR u myší, IC5Q (mM)
Sloučenina
Sloučenina
Sloučenina
Sloučenina
Sloučenina
Sloučenina
Sloučenina
80.2HC1.H2O 109.2HC1 112.2HC1 110.2HC1.H20 142.2HC1.H20 143.2HC1.H2O 308.2HC1
40,9 (100)
42,6 (100)
75,7 (100)
74,0 (100)
44,2 (100)
39,4 (100)
9.6
1.6 4,4 1,1
13,9
Experimentální příklad 10: Inhibice růstu buněk melanomu SK-Mel-28
Lidský melanom SK-Mel-28 (104 buněk) a testovaná sloučenina se suspendují v mediu RPMI1640 obsahující 100 μΐ 10% FBS a inkubují se v plotně s 96 jamkami při 37 °C pod 5% plynným CO2 po dobu 72 hodin. Po inkubaci se přidá do každé
- 66 jamky 10 μΐ MTT (5 mg/nl) a buňky Potom se p roztok kysel
5% CO2 po dobu 4 hodin dodecylsulfát a 0,01 N μΐ). Plotna se nechá ssát přes noc nikrodestičk šity) se počjí z tabulce 8.
při 570 nm za použití procentech {% cytotoxi Výsledky jsou uvedeny se inkubují při 37 °C pod řidá do každé jamky 10% iny chlorovodíkové (10 a potom se měří absorbance ového měřiče a inhibice v tají následujícím vzorcem.
Cytotoxicita vůíi lidským buňkám se stanovila pi jmen t ovou me Cancer Res., 47, 936-912, 1987: Mo oužití 3-(4, inbromidu (MT enina se roz
65, 55-63, 1983), za p -2,5-difenyltetrazoniu Testovaná slouč a zředila se před použitím mediem koncentrace dimethylsučfoxidu se u větší než 0,25 %.
Inhibice (%) = kultivovaným rakovinovým todou (Karmichael a kol, smán, J. Immunol. Methods, 5-dimethylthiazol-2-yl)Γ) .
pustila v dimethylsulfoxidu 3.PMI1640. Finální pravila na koncentraci ne
1- Absorbance za přidání testované sloučeniny
Absorbance bez přidání testované sloučeniny
Tabulka 8 x 100
Testovaná sloučenina
Inhibece růstu buňky IC.-Q (μΜ)
Sloučenina 115.2HBr.l/<H2O Sloučenina 109.2HC1 Sloučenina 142.2HC1.H2C Sloučenina 145.2HCI.H2C
62
Experimentální příklad 11: Inhibice angiogenéze
Inhibice angioge inhibice tvorby lumenu index. Normální lidské (KURABO INDUSTRIES LTD.
néze byla ho ve vaskulárr umberikální ) se suspen dnocena za použití i endotheliální buňce jako endotheliální buňky dovály v mediu E-GMUV na
5,5xl04 buněk/ml a 400 μΐ suspenze se přidalo do matrigální plotny (EHS regenerovaná membrána odvozená od sarkomové buňky, Collaborative Biomedical Products). Potom se přidala testovaná sloučenina (1 mM roztok, 4 μΐ) a buňky se inkubovaly při teplotě 37 °C pod 5% plynným CO2 po dobu 18 hodin. Po kompletní inkubaci se pod mikroskopem stanovilo číslo lumenu. Protože se číslo lumenu zvyšuje inhibici tvorby lumenu, testovaná sloučenina byla hodnocena porovnáním čísla lumenu s kontrolou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9 (10 Ml)
Testovaná sloučenina_Číslo lumenu
Sloučenina 109.2HC1 153
Sloučenina 80.2HC1.H20 174
Sloučenina 110.2HCl.H2O 203
Sloučenina 165.2HC1.3/2H2O 222
Sloučenina 204.2HC1 133
Experimentální příklad 12: Inhibice růstu vaskulámích buněk hladkých svalů
Separace od arterie krysy a kultivace buňky hladkého svalu (SMC) následovala explantovanou metodu podle Rosse (Ross, R. a Glomset, J. A., N. Engl. J. Med., 295, 369-420, 1976). Samec krysy wistar (10 týdnů starý) byl usmrcen rozříznutím krkavcové arterie a aorta thoraxu se oddělila. Po odstranění tukových tkání kolem tunica externa a slupky tunica intima, se artérie rozkrájela a inkubovala se v 10% fetálním hovězím séru (FBS) obsahujícím medium DMEM při teplotě 37 °C pod 5% plynným C02. Po sedmi dnech se vzrostlé buňky oddělily ošetřením trypsinem, promyly se fosfátovým pufrovým fyziologickým roztokem (PBS) a inkubovaly se v 10% FBS obsahujícím medium DMEM v 80 cm2 kultivační nádobě. Buňky subkultury 2 se suspendovaly v 10% FBS obsahující medium DMEM při 5xl04 buněk/ml a 100 μΐ suspenze se přeneslo do
- 68 každé z 96 kolagenem potažených ja inkubace při teplotě 3’’ °C pod 5 Testovaná sloučenina s$ vhodně zře& (DMSO) a přidala se do mediu se upravila na 1 roztoku MTT (5 mg/ml) i o 4 hodiny dodecylsulfát sodný-0,01 N kyselin μΐ) . Následující den se měřila abs{> imunočítačem. Inhibičn sloučeniny se vykazova následuj ícího vzorce jamek pl %. Po 48 hol působení o procenty Výsledky j mek plotny a provedla se 20 2 po dobu jednoho dne. ila dimethylsulfoxidem otny. Koncentrace DMSO v inách se přidalo 10 μΐ později se přidal 10% chlorovodíková (50 rbance při 570 nm růst SMC testované Inhibice vypočítané podle uvedeny v tabulce 10.
nu sou
Inhibice (%) =
1- Absorbance zč, přidání testované sloučeniny x 100
Absorbance bez přidání testované sloučeniny
Tabulka 10 (μΜ)
Testovaná sloučenina
IC
Sloučenina 153.2 HC1 27
Sloučenina 157.2 HC1.H20 55
Sloučenina 165.2 HC1.3/2H2O 38
Sloučenina 163.2 HBr 63
Experimentální příklad
13: Akutní toxicita nina 143.2HC1.H2O se a myši byly pozorovány 5 ritoneálním podání v dávce
Sloučenina 109.2HC1 a sloučě podaly intraperitoneálrě ddY myším dnů. Výsledkem bylo, že mg/kg nedošlo k úhyr pn mtrape u žádné myš:.
Shora uvedené fc experimenty prokázaly, mají silnou inhibiční a| Rho kinázy mají vasodil rmulační př že sloučeniifr ktivitu vůč atační půsolt klady a farmakologické :y obecného vzorce I a II Rho kináze. Inhibitory ení, relaxační působení n<
i tracheu, působení zlepšení periferního oběhu, působení na inhibici indukce buněčné adheze, působení na inhibici rakovinových buněčných metastáz, působení na resorpci kostí, inhibční působení na myší allogenní MLR, inhibiční působení na růst rakovinových buněk, inhibiční působení na angiogenézu, inhibiční působení na růst vaskulárních buněk hladkých svalů a řadu dalších působení. Proto mohou být užitečné jako farmaceutická činidla, zejména jako terapeutické činidlo hypertenze, terapeutické činidlo anginy pectoris, supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce, terapeutické činidlo astma, terapeutické činidlo periferní oběhové choroby, profylaktické činidlo předčasného porodu, terapeutické činidlo arteriosklerózy, protirakovinové léčivo, protizánětlívé činidlo, imunosupresant, terapeutické činidlo autoimunní choroby, léčivo proti AIDS, terapeutické činidlo osteoporózy, terapeutické činidlo retinopatie, léčivo zlepšující funkci mozku.
Dále, vzhledem k tomu, že inhibitory Rho kinázy podle vynálezu mají silnou inhibiční účinnost vůči Rho kináze, jsou také užitečné jako činidla pro studii týkající se Rho a Rho kinázy a jako diagnostika nemocí, které se k nim vztahují.
Tato přihláška je založena na přihlášce č. 212409/1996, podané v Japonsku, jejíž obsah je zde uváděn jako odkaz.

Claims (65)

1. Farmaceutické činičU.o, v y z n tím, že obsahuje inhibitor Rho k
2. Terapeutické činidlo hypertenze se t í m, že obsahuje inhibitor a c u j i c i se inázy.
, vyznačující Rho kinázy.
3. Terapeutické činidlo se t í m, že obsahu;
angmy pec e inhibitor
4. Supresivní činidlo vyznačuj ící kinázy.
5. Terapeutické činidl se t £ m, že obsahu;
cerebrovasku se t i toris, vyznačuj ící Rho kinázy.
Lární kontrakce, n, že obsahuje inhibitor Rho
6. Terapeutické činidlo vyznačuj ící kinázy.
7. Terapeutické činidló se t í m, že obsahu;
astma, v e inhibitor choroby pe se t í z n a c u j ící Rho kinázy.
riferního oběhu, n, že obsahuje inhibitor Rho arterioskl e inhibitor
8. Protirakovinové čin že obsahuje inhibitor
r.dlo, v y z Rho kinázy.
<llo, v y z ;rozy, vyznačuj ící Rho kinázy.
načující se tím,
9. Protizánětlivé činíc že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
lacující se tím,
10. Immunosupresant, že obsahuje inhibitor y z n a č Rho kinázy.
ijící se tím,
11. Terapeutické činidlo autoimunnfí nemoci, vyznačující se tí]n, že obsahuje inhibitor
Rho kinázy.
12. Léčivo proti AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
13. Terapeutické činidlo osteoporózy, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
14. Terapeutické činidlo retinopatie, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
15. Léčivo zlepšující funkci mozku, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
16. Profylaktické činidlo předčasného porodu, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
17. Antikoncepční prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
18. Profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství inhibitoru Rho kinázy a farmaceuticky přijatelné aditivum.
20. Činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
21. Diagnostické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor Rho kinázy.
22. Inhibitor Rho kinázy, vyznačuj ící se tím, že obsahuje amidovou sloučeninu obecného vzorce I
O Rb (I) kde
Ra je skupina obecného vzorce (b) nebo
N '>
(c) ve
R vzorcích (a) a (1 znamená vodík fenyl nebo a substituent )
alkyl neb 3 ifalkyl, která a kruhu neb 3 cykloalkyl, cykloalkylalkyl, případně obsahuj í skupinu obecného vzorce (d) kde R.6 znamená vodík, alkyl nebo obecný vzorec:
-Nr8nr9, kde R3 a R^ jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, aralkyl nebo fenyl, R7 je vodík, alkyl, aralkyl, fenyl, nitro nebo kyano, nebo R^ a R7 v kombinaci tvoří heterocykl, případně obsahující v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
R1 znamená vodík, alkyl nebo cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl nebo aralkyl, které případně mají substituent na kruhu, nebo
R a R1 v kombinaci tvoří společně se sousedním atomem dusíku skupinu tvořící heterocykl, případně mající v kruhu atom kyslíku, atom síry nebo případně substituovaný atom dusíku,
R2 znamená vodík nebo aralkyl,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, kyano, acyl, merkapto, alkylthio, aralkylthio, karboxy, alkoxykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl nebo azid a
A je skupina obecného vzorce
R10 (e) — (CH2)l(C)m(CH2)nI
R11 kde R1® a R11 jsou stejné nebo různé a každý znamená vodík, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, karboxy nebo alkoxykarbonyl, nebo R10 a R11 znamenají skupinu, která tvoří v kombinaci cykloalkyl a 1, man jsou každý 0 nebo celé číslo 1 až 3, ve vzorci (c)
L znamená vodík, alkyl, aminoalkyl, mono nebo dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, karbamoylalkyl, ftalimidoal]|yl, amidino
O nebo skupinu obecného vzorce
B-C —
(g) kde B znamená vodík, alklyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyaLkyl,alkoxykarbonylalkyl, a-aminobenzyl, furyl, pyrid/Ί, fenyl, fenylamino, styryl nebo imidazopyrid^1,
Q1 znamená vadík, halogen, hydroxy, aralkyloxy nebo thienylmethy L,
W znamená alxylen,
Q2 znamená vodík, halogen, hydroxy nebo alkoxy,
X znamená alkylen,
Q3 znamená vodík, halogen, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, 2,3 -d Lhydrofuryl tetrahydropy; razin-6-yl ,a Y znamená jednoduchou a nebo 5-methyl-3-oxo-2,3,4,5vazbu, alkylen nebo aikenylen ve vzorci (c) přerušovaná čára známená jednodb znamená vodí]:, hydroxy, chou nebo dvojnou vazbu, a alkoxy, alkoxykarbonyioxy, alkanoyloxy nebo aralkyloxykarbonyloxy;
Rb znamená vodík, alkyl, aralkyl, aminoalkyl nebo mono nebo dialkylaminoalkyl; a
Rc znamená případně substituovaný heterocykl obsahující dusík a jejich izomer a/nebo jejich farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
23. Terapeutické činidlo hypertenze způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
24. Terapeutické činidlo angíny pectoris způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
25. Supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
26. Terapeutické činidlo astma způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
27. Terapeutické činidlo choroby periferního oběhu způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
28. Terapeutické činidlo arteriosklerózy, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
29. Protirakovinové čiib tím, že obsahuje slo a/nebo její farmaceutié idlo, v y z Účeninu obech ky přijatelní dlo, v y z Účeninu obech ky přijatel:i<
30. Protizánětlívé čin;, t í m, že obsahuje slo a/nebo její farmaceutic
31. Immunosupresant, v že obsahuje sloučeninu její farmaceuticky při;
y z n a c u obecného atelnou kysě načující se ého vzorce I, její izomer ou kyselou adiční sůl.
ačující se ého vzorce I, její izomer ou kyselou adiční sůl.
jící se tím, vzprce I, její izomer a/nebo lou adiční sůl.
32. Terapeutické činid] se t í m, že obsahuj izomer a/nebo její farm; sůl.
o autoimunní e sloučeninu aceuticky p nemoci, vyznačuj ící obecného vzorce I, její ijatelnou kyselou adiční
33. Léčivo proti AIDS, že obsahuje sloučeninu její farmaceuticky při;
vyznač u 3 i c i se tím, obecného vztbrce I, její izomer a/nebo iatelnou kyselou adiční sůl.
34. Terapeutické činidl se t í m, že obsahuj izomer a/nebo její farn sůl.
35. Terapeutické činidl se t £ m, že obsahuj izomer a/nebo její farn sůl.
funkci mozku e sloučeníml aceuticky p
36. Léčivo zlepšující se t í m, že obsahuj izomer a/nebo její farn o osteoporó e sloučeniniji aceuticky p y, vyznačuj ící obecného vzorce I, její rijatelnou kyselou adiční o retinopat e sloučeninú aceuticky pr e, vyznačuj ící obecného vzorce I, její ijatelnou kyselou adiční vyznačuj ící obecného vzorce I, její říjatelnou kyselou adiční sůl.
37. Profylaktické činidlo předčasného porodu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
38. Antikoncepční prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
39. Profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
40. Činidlo mající inhibiční aktivitu vůči Rho kináze, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
41. Diagnostické činidlo nemoci způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
42. Inhibitor Rho kinázy, vyznačující se tím, že obsahuje isochinolinsulfonamidový derivát obecného vzorce II (Π) kde
R12 když i13 ,14 ,15 znamená vodík, R12 znamená vodí
Alk znamená al má případně al aryl,nebo aral znamená vodík; znamená vodík mající 1 až 6 znamená vodík, až 6 atomů uhl cinnamyl, cinn obecného vzore chlor nebo kylen mající kyl maj ící kyl j ako su' hydroxy, a
2 až 6 atomů uhlíku, který až 10 atomů uhlíku, listituent ;
nebo lineám atomů uhlíkiji lineární n íku, aryl, amoyl, fůro e í nebo rozvětvený alkyl aryl nebo aralkyl; ébo rozvětvený alkyl mající 1 aralkyl nebo benzoyl, ýl nebo skupinu následujícího
OR16
I chch2
0)
-i r kde R znamer.a lineární 1 až 6 atomů uhlíku nebo :iebo rozvětvený alkyl mající skupinu následujícího vzorce
NR
NHR (k) kde R17 a R18 za vzniku alky 13 a R14 znamenaj í
4 nebo méně al: sub s t i tuován fenyl nebo beiji R14 a R15 přímo nebo heterocyklus když R12 znamená chlo znamenají v lénu mající přímou vazbu omú uhlíku, ^.lkylem maj í zyl, nebo v kombinaci Špolečně se r nebo hydr □dík nebo jsou přímo vázány 10 2 až 4 atomy uhlíku,· nebo za vzniku alkylenu majícího který je případně cím 1 až 10 atomů uhlíku, přes atom kyslíku tvoři sousedním atomem dusíku, a oxy,
Alk je alkylen mající 2 až 6 atomů uhlíku, který je případně substituován na vodíku vázaném k uhlíku alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku,
R13 a R14 jsou každý vodík, lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo přímo vázaný navzájem za vzniku ethylenu nebo trimethylenu, kde vodík vázaný k uhlíku je případně substituován alkylem majícím 1 až 6 atomů uhlíku; nebo
R15 znamená vodík nebo lineární nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo amidino, a jeho isomery a/nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
43. Terapeutické činidlo hypertenze způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
44. Terapeutické činidlo angíny pectoris způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
45. Supresivní činidlo cerebrovaskulární kontrakce způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
46. Terapeutické činidlo astma způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
47. Terapeutické činidlo choroby periferního oběhu způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou o arteriosk je sloučenin aceuticky p
48. Terapeutické činidL se t í m, že obsahuj izomer a/nebo její farfti sůl.
:iidlo, v y z čeninu obec ky přijatel
49. Protirakovinové či tím, že obsahuje sloji a/nebo její farmaceutic adiční sůl.
lerózy, vyznačuj ící u obecného vzorce II, její řijatelnou kyselou adiční načující se ného vzorce II, její izomer nou kyselou adiční sůl.
50. Terapeutické činid vyznačuj ící obecného vzorce II, jej přijatelnou kyselou ad:.
působeného Rho kinázou, π, že obsahuje sloučeninu /nebo její farmaceuticky o zánětu z] se ti i izomer a, ční sůl.
51. Immunosupresant, v že obsahuje sloučeninu její farmaceuticky při y z n a c u obecného vz iatelnou kys jící se tím, □rce II, její izomer a/nebo elou adiční sůl.
52. Terapeutické činid se t i m, že obsahu; izomer a/nebo její farn, sůl.
o autoimunní e sloučeninu laceuticky plř nemoci, vyznačuj ící obecného vzorce II, její ijatelnou kyselou adiční
53. Léčivo proti AIDS, že obsahuje sloučeninu její farmaceuticky při;
vyznač obecného vz atelnou kys
54 . Terapeutické činid], se t í m, že obsahu; izomer a/nebo její farqi, sůl.
55. Terapeutické činid] se t í m, že obsahu;
o osteoporo e sloučeninfi aceuticky pr
U j ící se t i m, 3rce II, její izomer a/nebo slou adiční sůl. zy. vyznačuj i c í
obecného vzorce II, její ijatelnou kyselou adiční o retinopatí e sloučeninu e, vyznačuj ící obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
56. Léčivo zlepšující funkci mozku, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
57. Profylaktické činidlo předčasného porodu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
58. Antikoncepční prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
59. Profylaktické činidlo infekce zažívacího traktu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
60. Činidlo mající inhibiční aktivitu vůči Rho kináze, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
61. Diagnostické činidlo nemoci způsobené Rho kinázou, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce II, její izomer a/nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl.
62. Sloučenina obecného vzorce III
R]?b (III)
Rc' kde Rc1 je případně dusík, který je jinj význam definovaný sh farmaceuticky přija substituován než pyridin ora, její i dělná adiční ý heterocykl obsahující z Rc, a ostatní symboly mají omer a/nebo její sůl s kyselinou.
63. Farmaceutické č 18, vyznačuj Rho kinázy obsahuje izomer a/nebo její sůl.
4nidlo podle ící se sloučeninu iarmaceutick kteréhokoliv z nároků 1 až tím, že jako inhibitor obecného vzorce III, její :/ přijatelnou kyselou adiční
64. Farmaceutický p vyznačuj i c kinázy obsahuje slov a/nebo její farmacev ifostředek po< i se t čeninu obecft ticky přija <ple nároku 20, i m, že jako inhibitor Rho ého vzorce III, její izomer oelnou kyselou adiční sůl.
65. Diagnostické či setím, že jako obecného vzorce III, přijatelnou kyselou řidlo podle dnhibitor
Rh<p její izome adiční sůl.
pároku 21, vyznačuj ící kinázy obsahuje sloučeninu a/nebo její farmaceuticky
CZ0046099A 1996-08-12 1997-08-08 Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu CZ301044B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ46099A3 true CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
CZ301044B6 CZ301044B6 (cs) 2009-10-21

Family

ID=16622116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0046099A CZ301044B6 (cs) 1996-08-12 1997-08-08 Léciva obsahující amidové deriváty inhibující Rho kinázu

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (cs)
EP (1) EP0956865B2 (cs)
JP (1) JP3669711B2 (cs)
KR (2) KR100576148B1 (cs)
CN (1) CN100389828C (cs)
AT (1) ATE359822T1 (cs)
AU (1) AU738620B2 (cs)
BG (4) BG63992B1 (cs)
BR (1) BR9711154A (cs)
CA (1) CA2263425C (cs)
CZ (1) CZ301044B6 (cs)
DE (1) DE69737631T3 (cs)
DK (1) DK0956865T4 (cs)
EE (1) EE9900050A (cs)
ES (1) ES2286834T5 (cs)
HK (1) HK1022436A1 (cs)
HU (1) HU229864B1 (cs)
IL (1) IL128456A0 (cs)
IS (1) IS4973A (cs)
NO (1) NO990622L (cs)
NZ (2) NZ513800A (cs)
PL (1) PL331561A1 (cs)
PT (1) PT956865E (cs)
RU (3) RU2206321C2 (cs)
SI (1) SI0956865T2 (cs)
WO (1) WO1998006433A1 (cs)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513800A (en) * 1996-08-12 2001-09-28 Welfide Corp Treatment of diseases using Rho kinase inhibitors
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
CA2327276A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Hiroshi Muramatsu Isoquinolinesulfonamide derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ATE529102T1 (de) 1998-08-17 2011-11-15 Senju Pharma Co Verbindung zur vorbeugung und behandlung von glaukoma
US7169783B2 (en) * 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
WO2000057913A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Welfide Corporation Prophylaxies/remedes pour la pneumonie interstitielle et la fibrose pulmonaire
AU3328600A (en) * 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
AU3987800A (en) * 1999-04-22 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for angiostenosis
CA2369560C (en) * 1999-04-27 2011-02-01 Makoto Nakamuta Agent for prophylaxis and treatment of liver disease
AU5250400A (en) * 1999-06-18 2001-01-09 Mitsubishi Pharma Corporation Osteogenesis promoters
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
WO2001017562A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Osteogenesis promoting agents
WO2001022997A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesiques
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
CA2403321C (en) * 2000-03-16 2009-07-14 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and use thereof
CA2404594C (en) * 2000-03-31 2010-12-21 Mitsubishi Pharma Corporation Agent for prophylaxis and treatment of renal disease
EP1295607B9 (en) * 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EP1318985A2 (en) * 2000-09-20 2003-06-18 MERCK PATENT GmbH 4-amino-quinazolines
HUP0302221A3 (en) * 2000-09-20 2004-01-28 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
WO2002053143A2 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
US20030068320A1 (en) * 2001-03-02 2003-04-10 Christine Dingivan Methods of administering/dosing CD2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
DK1370552T3 (da) * 2001-03-23 2007-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase-inhibitorer
US7109208B2 (en) * 2001-04-11 2006-09-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
JP4525964B2 (ja) * 2001-11-30 2010-08-18 旭化成ファーマ株式会社 肺高血圧症予防治療剤
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
ES2305435T3 (es) * 2002-01-10 2008-11-01 Bayer Healthcare Ag Inhibidores de la rho-quinasa.
WO2003062225A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
CA2473910C (en) * 2002-01-23 2011-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
AU2003220935A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Benzamide derivatives
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
CN1681525A (zh) * 2002-07-12 2005-10-12 曹义海 一种抑制血管渗漏和组织水肿的方法
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
AU2003281623B8 (en) * 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
WO2004016739A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Cell modulation using a cytoskeletal protein
ES2382733T3 (es) * 2002-08-29 2012-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remedio para el glaucoma que comprende un inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandinas
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
CA2502583A1 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
JP4314433B2 (ja) 2002-11-18 2009-08-19 参天製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
JP4764818B2 (ja) 2003-04-11 2011-09-07 メディミューン，エルエルシー 組換えｉｌ−９抗体およびその使用
JP4566130B2 (ja) * 2003-04-18 2010-10-20 千寿製薬株式会社 角膜知覚回復剤
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
WO2005017160A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
WO2005017161A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US7371850B1 (en) 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
JP4110324B2 (ja) 2003-10-15 2008-07-02 宇部興産株式会社 新規インダゾール誘導体
WO2005056024A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Children's Hospital Medical Center Methods of enhancing stem cell engraftment
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
WO2005063249A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Alcon, Inc. Agents for treatment of diabetic retinopathy and drusen formation in macular degeneration
AU2004308919B2 (en) * 2003-12-22 2009-11-12 Alcon, Inc. Agents for treatment of glaucomatous retinopathy and optic neuropathy
EP1720874A4 (en) * 2004-02-24 2010-03-03 Bioaxone Therapeutique Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
US20050222127A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-06 Alcon, Inc. Use of Rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
US20050226865A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing diseases associated with alphavbeta5 integrin
EP1752456B1 (en) * 2004-06-03 2015-08-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Corneal perception recovery drug containing amide compound
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US20080269249A2 (en) * 2004-12-27 2008-10-30 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases and conditions
JP4895219B2 (ja) * 2005-02-16 2012-03-14 アステラス製薬株式会社 Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
EP1869192B1 (en) 2005-03-18 2016-01-20 MedImmune, LLC Framework-shuffling of antibodies
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
AU2006261920A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
KR101327780B1 (ko) 2005-06-28 2013-11-11 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
RU2440988C2 (ru) 2005-07-26 2012-01-27 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНИЗОХИНОЛОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
KR101149954B1 (ko) 2005-08-30 2012-06-01 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물
CA2620818A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
EP1951253A2 (en) 2005-10-26 2008-08-06 Cotherix, Inc. Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1962853A1 (en) * 2005-12-22 2008-09-03 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
TW200815398A (en) 2006-06-08 2008-04-01 Ube Industries A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain
US20090247552A1 (en) * 2006-07-31 2009-10-01 Shirou Sawa Aqueous liquid preparation containing amide compound
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
CA2661782C (en) 2006-08-28 2019-04-16 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
CN101573353B (zh) 2006-12-27 2014-08-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
BRPI0720859A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
MX2009005862A (es) 2006-12-27 2009-06-17 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
US7892830B2 (en) * 2007-01-17 2011-02-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Clonal culture of human pluripotent stem cells
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
AU2008220104B2 (en) 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
US20110130544A1 (en) 2007-03-30 2011-06-02 Medimmune, Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
JP5234825B2 (ja) 2007-07-02 2013-07-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその結晶
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
KR20240045364A (ko) * 2007-08-29 2024-04-05 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 각막 내피 세포 접착 촉진제
MX2010012104A (es) * 2008-05-12 2011-04-05 Amnestix Inc Compuestos para mejorar el aprendizaje y la memoria.
NZ590070A (en) 2008-06-24 2012-02-24 Sanofi Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
ES2436531T3 (es) 2008-06-24 2014-01-02 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en posición 6
NZ590067A (en) 2008-06-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors
WO2010010702A1 (ja) 2008-07-24 2010-01-28 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
EP2331507A2 (en) * 2008-09-18 2011-06-15 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
HUE027598T2 (en) 2009-04-03 2016-10-28 Hoffmann La Roche Propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-B] pyridine-3-carbonyl] -2,4-difluorophenyl} amide compositions and their uses
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
MX337982B (es) 2009-10-16 2016-03-30 Scripps Research Inst Induccion de celulas pluripotentes.
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
WO2011133948A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
CA2822638C (en) 2010-12-22 2021-02-16 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of ipscs
EP3763740A1 (en) 2011-01-26 2021-01-13 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
US9624213B2 (en) 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
WO2013167475A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Syddansk Universitet Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR102268351B1 (ko) 2012-07-25 2021-06-22 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 항-kit 항체 및 그의 용도
AU2013329311A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
KR102177199B1 (ko) 2013-04-24 2020-11-10 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 안저질환 치료제
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
NZ714765A (en) 2013-06-06 2021-12-24 Pf Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
HUE056325T2 (hu) 2013-08-26 2022-02-28 Biontech Res And Development Inc SIALYL-LEWIS A elleni humán antitesteket kódoló nukleinsavak
AU2015227184B2 (en) 2014-03-04 2021-05-20 Fate Therapeutics, Inc. Improved reprogramming methods and cell culture platforms
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015271685B2 (en) 2014-06-04 2021-02-18 Biontech Research And Development, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
SG10201806498RA (en) 2014-06-27 2018-08-30 Univ California Cultured mammalian limbal stem cells, methods for generating the same, and uses thereof
EP3333191B1 (en) 2014-12-11 2020-09-09 Pierre Fabre Medicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
WO2016130539A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human a33 antigen and dota metal complex and uses thereof
CN114504651A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
AU2016281685B2 (en) 2015-06-24 2021-08-12 Nitto Denko Corporation Ionizable compounds and compositions and uses thereof
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
JP7263005B2 (ja) 2015-10-16 2023-04-24 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 基底状態の多能性の誘導及び維持に関するプラットフォーム
KR20180100122A (ko) 2015-12-02 2018-09-07 주식회사 에스티사이언스 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체
ES2861449T3 (es) 2015-12-02 2021-10-06 Stcube & Co Inc Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
KR20200024158A (ko) 2017-05-31 2020-03-06 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
US11707522B2 (en) 2017-10-13 2023-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Human antibodies to Tn antigen
CA3086457A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
WO2022150676A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
CN118159645A (zh) 2021-10-18 2024-06-07 埃维亚生命科学有限公司 组合物及使用其治疗肝纤维化的方法
WO2023067394A2 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
JPS57200366A (en) 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
JPS61227581A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
DE3583287D1 (de) * 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2770497B2 (ja) * 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
JP2720348B2 (ja) * 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP3408546B2 (ja) * 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
JP2864489B2 (ja) 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
WO1993005021A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
JP3275389B2 (ja) 1991-09-06 2002-04-15 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3265695B2 (ja) * 1992-05-12 2002-03-11 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2893029B2 (ja) * 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
JP3464012B2 (ja) * 1993-04-05 2003-11-05 旭化成株式会社 精神症候治療剤
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
EP1195372A1 (en) † 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
NZ513800A (en) * 1996-08-12 2001-09-28 Welfide Corp Treatment of diseases using Rho kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
EP0956865A1 (en) 1999-11-17
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
AU3785197A (en) 1998-03-06
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
CN100389828C (zh) 2008-05-28
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
ES2286834T5 (es) 2011-01-31
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
IL128456A0 (en) 2000-01-31
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
NZ513800A (en) 2001-09-28
US6451825B1 (en) 2002-09-17
PT956865E (pt) 2007-07-30
US6906061B2 (en) 2005-06-14
US6218410B1 (en) 2001-04-17
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
NZ334613A (en) 2002-02-01
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (en) 2001-05-16
BG107195A (en) 2003-05-30
CZ301044B6 (cs) 2009-10-21
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
BG103246A (en) 2000-05-31
DE69737631T2 (de) 2007-12-27
NO990622L (no) 1999-04-12
AU738620B2 (en) 2001-09-20
EP0956865B2 (en) 2010-08-18
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
DE69737631T3 (de) 2011-08-18
BG63992B1 (bg) 2003-09-30
NO990622D0 (no) 1999-02-10
CN1233188A (zh) 1999-10-27
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
EP0956865B1 (en) 2007-04-18
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
BG107645A (en) 2004-05-31
CA2263425C (en) 2008-09-30
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
PL331561A1 (en) 1999-07-19
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
HU229864B1 (en) 2014-10-28
BR9711154A (pt) 1999-08-17
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
IS4973A (is) 1999-02-11
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
RU2003104284A (ru) 2004-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ46099A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující inhibitor Rho kinázy
KR100883077B1 (ko) 시각 기능 장애 개선제
KR100812972B1 (ko) 간질환 예방/치료제
KR20010110793A (ko) 혈관협착증 예방 및 치료제
JP4783774B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
JP4141177B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
MXPA99001475A (en) MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
AU5777801A (en) Pharmaceutical agent containing Rho kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170808