BRPI0720859A2 - Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina - Google Patents

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Oliver Plettenburg
Katrin Lorenz
Jochen Goerlitzer
Matthias Loehn
Sandrine Biscarrat
Frederic Jeannot
Olivier Duclos
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E ISOQUINOLINONA SUBSTITUÍDOS COM CICLO- ALQUILAMINA".
A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolina 5 e isoquinolinona conforme descrito nas reivindicações, sua preparação e seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição de Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina.
Ativação de uma RhoA GTPase pequena quando da estimula- 10 ção de agonista resulta em conversão de RhoA da forma ligada a GDP inati- va para a forma ligada a GTP ativa com uma ligação subsequente à e ativa- ção de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são co- nhecidas. Rho-cinase 2 é expressa em células de músculo liso vasculares e células endoteliais. Ativação de Rho-cinase 2 pela RhoA ligada a GTP ativa 15 leva à sensibilização de cálcio de células do músculo liso através de inibição mediada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeia leve da miosina e então suprarregulagem da atividade de cadeia leve reguladora da miosina (Uehata e outros, Nature, 1997, 389, 990-994).
É conhecido que Rho-cinase está envolvida em vasoconstrição, incluindo o desenvolvimento de tom miogênico e hipercontratilidade do mús- culo liso ((Gokina e outros, J. Appi Physiol. 2005, 98, 1940-8), contração do músculo liso bronquial (Yoshii e outros, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), asma (Setoguchi e outros, Br. J. Pharmacoi 2001, 132, 111-8; Nakahara, e outros, Eur. J. 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto e outros, Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai e outros, Nature 1997,389, 990-4 ) e hipertensão ocular e regulagem de pres- são intra-ocular (Honjo e outros, Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff e outros, Eur. J. Pharmacoi 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto e outros, Circ. 2002, 105, 1545-47, Shi- mokawa e outros, JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, induzida por não-hipertensão e nefropatias diabéticas, fa- lência renal e doença oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino e outros, Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek e outros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori e outros, Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e falência cardíaca (Yamakawa, e outros, Hy- 5 pertension 2000, 35, 313-318, Liao e outros, Am. J. Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi e outros, Circ. 2005, 111, 2741-2747), doença car- díaca coronária, aterosclerose, restenose (Pacaud e outros, Arch. Mal. Co- eur. 2005, 98, 249-254, Retzer, e outros, FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211), diabetes, compli- 10 cações diabéticas, utilização de glicose e síndrome metabólica (Sandu, e outros, Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda e outros, Cell Metab. 2005, 2, 119- 29), disfunção sexual, por exemplo, disfunção erétii peniana (Chitaley e ou- tros, Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose, disfunções endócrinas, por exemplo, hiperaldos- 15 teronismo, distúrbios do sistema nervoso central tal como degeneração neu- ronal e lesão ao cordão espinhal (Hara, e outros, J. Neurosurg. 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, e outros, Nature 1997, 389, 990; Satoh e outros, Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, e outros, Life Sei. 2000, 67, 1929; Yamamoto, e outros, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoes- 20 pasmo muscular (Sato, e outros, Circ. Res. 2000, 87, 195; Kim, e outros, Neurosurgery 2000, 46, 440), dor, por exemplo, dor neuropática (Tatsumi, e outros, Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, e outros, Nature medicine 2004,
10, 712), infecção de tratos digestivos com bactérias (WO 98/06433), desen- volvimento e progressão de câncer, neoplasia onde inibição de Rho cinase 25 foi mostrada inibir crescimento e metástase de célula de tumor (Itoh, e ou- tros, Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, e outros, Res. Commun 2000, 269, 652), angiogênese (Uchida, e outros, Biochem. Biophys. Res. 2000, 269, 633-40 ; Gingras, e outros, Biochem. J. 2000, 348, 273), proliferação e motilidade da célula do músculo liso vascular (Tammy e outros, Circ. Res. 30 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich e outros, Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação endotelial, retração e motilidade endotelial (Oikawa e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibra de estresse (Kimura e outros, Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashi- ro e outros, J. Cell Bioi 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikka- wa, e outros, FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer e outros, Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, e outros, J. Cell Bioi 1999,144, 745; Retzer e outros, Cell Signal. 2000,12,645) e agregação de leucócito (Kawaguchi e outros, Eur. J. Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid e outros, J. Immunol. 2003, 171, 1023-34, Sanchez-Madrid e outros, J. Immunol. 2002, 168, 400- 10) e reabsorção óssea (Chellaiah, e outros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-97). Ativação do sistema de transporte de troca de Na/H (Kawaguchi e outros, Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-8), doença de AIzheimer1S (Zhou e outros, Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de aducina (Fukata e ou- tros, J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) e em sinalização de SREB (Ele- mento de ligação de resposta a esterol (Sterol response binding element)) e seu efeito sobre metabolismo de Iipideo (Lin e outros, Circ. Res., 92, 1296- 304,2003).
Deste modo, um composto tendo efeito inibidor sobre Rho- cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovascu- Iares e não-cardiovasculares envolvendo Rho-ciase como a causa de doen- 20 ça primária ou secundária, tal como hipertensão, hipertensão pulmonar, hi- pertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angi- na peitoral, hipertrofia cardíaca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, fa- lência de órgão isquêmica (dano ao órgão-alvo), pulmão fibroide, fígado fi- 25 broide, falência do fígado, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, induzida por não-hipertensão, e nefropatias diabéticas, falência renal, rim fibroide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adul- to, distúrbios trombóticos, derrame, vasoespasmo cerebral, isquemia cere- 30 bral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão ao cordão espinhal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguí- neo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, de- senvolvimento e progressão do câncer, por exemplo, cânceres da mama, colo, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
O WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolino-5- sulfonamida opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico ligado a -(CH2)i-6-0-(CH2)o-6-, -(CH2)o-6-S-(CH2)o-6- ou -(CH2)o-6 úteis como agentes neuroprotetores.
O WO 2004/106325 (Schering AG) descreve pró-fármacos do
inibidor de Rho-cinase fasudil carregando um grupo éter ou éster na posição
1 do anel isoquinolina.
O WO 2001/039726 descreve genericamente derivados de ciclo- hexila substituídos com -0-(Co-Cio)alquil-heteroarila úteis para o tratamento de infecções microbianas.
A JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tal como, por e- xemplo, gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos por OH na posição 1 e são de preferência substituídos 5 em X- 20 [(Ci-C6)alquileno)]0-i-Y onde X pode ser oxigênio e Y pode ser um grupo ari- Ia ou um heterocíclico.
Hagihara e outros (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) re- velam 6-benzilóxi-isoquilina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori.
A US 5.480.883 revela genericamente como inibidores de recep-
tor de EGF e/ou PDGF úteis para inibição de compostos de proliferação ce- lular da fórmula "Ar I-X-Ar II" onde X pode ser (CHRi)m-Z-(CHRi)n, por exemplo, Z-CH2, onde Z pode ser O, Ri é hidrogênio ou alquila, Ar I pode ser entre outros uma isoquinolina opcionalmente substituída e Ar Il Pode ser 30 entre outros um sistema heterocíclico saturado monocíclico C3-7 opcional- mente substituído.
O WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve genericamente co- mo inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, derrame, falência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 onde p pode ser zero e R43 é, por exemplo, um resíduo (C3-C10)cicloalquila 5 opcionalmente substituído por NR51R52, onde R51 e R52 podem ser hidrogê- nio, (C1-C6)alquila, etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel hete- rocíclico monocílico insaturado ou saturado de 4 a 6 membros com 1, 2, 3 ou
4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcio- nalmente substituído ligado diretamente na posição 4.
O WO 2005/030103 (Merck & Co.) descreve genericamente co-
mo inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, derrame, falência cardíaca congestiva, etc, derivados de isoquinolina que podem ser substituídos por hidroxila na posição 1 e são opcionalmente subs- tituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 onde p pode ser zero, e 15 R43 é, por exemplo, um resíduo (C3-C10)cicloalquila opcionalmente substituí- do por NR51R52, onde R51 e R52 podem ser hidrogênio, (Ci-Ce)alquila, etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insa- turado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituídos Iiga- 20 do diretamente na posição 4.
O WO 03/053330 (Ube) descreve genericamente derivados de isoquinolina da fórmula
,{Anel aromático} -C(R)(R)(NH2)
HN,
O
como inibidores de Rho-cinase.
Uma modalidade da presente invenção é um composto da fór-
mula (I) onde
Ri é H, OH ou NH2;
R2 é R',
(C7-C8)alquila,
(CrC6)alquileno-R\
(C2-C6)alquenila,
(C2-C6)alquinila,
(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,
(Ci-C6)alquileno-0-R', (Ci-C6)alquileno-CH[R']2, (CrC6)alquileno-C(0)-R\ (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R',
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(C-i-C6)alquila„
(Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquilal]2,
(Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
(Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila,
C(0)0-(CrC6)alquila,
C(O)OU'
C(0)(C-i-C6)alquila,
C(O)R',
C(0)NH-(Ci-C6)alquila,
C(O)NHR',
C(0)-NH-(C2-C6)alquenila, C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R', C(0)N[(Ci-Ce)alquila]R'
C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,
C(0)-(Ci-C6)alquileno-R’,
CíOJOÍCrCeJalquileno-R';
ou R2 é (C1-CeJaIquiIa, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH1 OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
ou R2 é um (Ci-C4)alquileno ligado à cicloalquila amina, onde o (Ci- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel com 4-8 membros;
R3 é H,
halogênio,
(Ci-C6)alquila,
(Ci-C6)alquileno-R\
OH,
O-R",
NH2,
NHR",
NR"R" ou NH-C(O)-R",
R4 é H,
halogênio hidróxi,
CN,
(Ci-C6)alquila,
R',
(Ci-C6)alquileno-R';
Rs é halogênio,
CN,
NO2,
(CrC6)alquila,
(C2-C6)alquenila,
R',
(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila,
(Ci-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila,
(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,
CH(OH)-(C-i-C6)alquila,
NH2,
NH-R’,
NH-SO2H,
NH-S02-(Ci-C6)alquila,
NH-SO2-R',
NH-C(0)-(Ci-C6)alquila,
NH-C(O)-R',
C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,
C(O)OH, ou C(0)0-(Ci-C6)alquila;
R6 e R6' são independentemente um do outro H,
R',
(CrC8)alquila,
(Ci-C6)alquileno-R\
(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,
(Ci-C6)alquileno-0-R\
(Ci-C6)alquileno-CH[R']2,
(Ci-C6)alquileno-C(0)-R',
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R\ (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquila]2,
(Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
(Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila,
C(0)0-(CrC6)alquila,
C(O)OU'
C(0)(Ci-C6)alquila,
C(O)R',
C(0)NH-(Ci-C6)alquila,
C(O)NHR',
C(0)N[(Ci-C6)alquila]R'
C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,
C(0)-(Ci-C6)alquileno-R',
CíOÍOÍCrCeJalquileno-R',
ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico (C5-C10)
R7 é H,
halogênio,
CN,
NO2,
(C1-C6)alquila,
O-ÍCrCeíalquila,
(C2-C6)alquenila,
R\
(C1-C6)BlqueniIeno-(C6-C1O)BriIa,
(CrC^alquileno-R1,
CH(OH)-(C1-C6)alquila,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2^C1-C6)alquila,
NH-SO2-R', SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(0)-(Ci-C6)alquila,
NH-C(O)-R',
5 CíOJNKCrCeJalquilafe,
C(O)OH, ou C(0)0-(Ci-C6)alquila;
Re é H, halogênio ou (C1-C6)BlquiIa n é 1, 2, 3 ou 4;
10 m é 1, 2 ,3 ,4 ou 5; r é 0, 1 ou 2, e
L é O(CH2)P, S(CH2)P, S(O)(CH2)P, SO2(CH2)P, NH(CH2)P, N(C1-C6)BlquiIa (CH2)P, N(C3-C6)CiCloaIquiIa-(CH2)P, N[CO(C1-C6)alquila]-(CH2)p ou N[(C-i C3)alquileno-R']-(CH2)p;
15 p é 0, 1, 2, 3 ou 4; onde * R’é
(C3-Ce)CidoaIquiIa,
(C5-C10)heterociclila,
20 (C6-C10)arila; e R" é
(C3-C8)cicloalquila,
(C5-C-io)heterociclila,
(C6-C10)arila,
25 (C1-C6)BlquiIa,
(CrC6)alquileno-R',
(CrCeJalquileno-O-íCrCeíalquila,
(C1-C6JaIquiIeno-O-R', ou (C1-C6)BlquiIeno-NRxRy; e 30 onde Rx e Ry são independentemente um do outro (C-i-C6)alquila,
(C5-C-io)heterociclila, (C6-Cio)arila,
(Ci-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila
(Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila,
(Ci-C4)alquileno-NH(Ci-C6)alquila,
(Ci-C4)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2,
(Ci-C4)alquileno-N[(C6-Cio)arila]2, ou (Ci-C4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclila]2;
onde os resíduos R2, R4, R5, R6, Re', R7 e R8 alquila,alquileno ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos uma ou mais vezes por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; onde nos resíduos R2 a R8 alquila ou alquileno pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio;
onde nos resíduos R2 a R8 (Ce-C^arila e (C5-Ci0)heterociclila são não- substituídos ou substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados inde- 15 pendentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C(0)-(Cr C6)alquila, C(0)-(CrC6)arila, COOH, COOíCrCeJalquila,CONH2, CONH(Cr C6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-OH, (CrC6)alquileno-NH2, (Ci-C6)alquileno-NH(Ci- C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2, (C2-C6)alquenila,
(C2-C6)alquinila, 0-(C-i-C6)alquila, 0-C(0)-(Ci-C6)alquila, PO3H2, SO3H1 SO2-NH2, S02NH(CrC6)alquila, S02N[(Ci-C6)alquila]2, S-(CrCe)alquila, SO-(Ci-C6)alquila, S02-(Ci-C6)alquila, SO^N^H-N^CrCeJalquila^, C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, NH-C(0)-(Ci- C6)alquila, NH-C(0)0-(C1-C6)alquila, NH-SO^CrCeJalquila, NH-SO2- 25 (C6-Cio)arila, NH-SO2-(C5-Ci0)heterociclila, N(Ci-C6)alquil-C(0)- (Ci-Ce)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(0)0-(Ci-C6)alquila, N(CrC6)alquil-C(0)-NH- (Ci-C6)alquila],
(C6-Cio)arila, (CrCeJalquileno-ÍCe-CioJarila, 0-(C6-Cio)arila, 0-(Ci-C6)alquile- no-(C6-Ci0)arila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrCe)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou O-íCi-CeJalquileno-ÍCs-C^heterociclila onde a (C6-Ci0)arila ou (C5-Ci0)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN, 0-(Ci-C6)alquila,(Ci-C6)alquila,NH2, NH(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, SO2CH3, COOH, C(0)0-(C-|-C6)alquila, CONH2, (Ci-C6)alquileno-0-(Cr C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-O-(C6-Ci0)arila ou 0-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)a- rila;
ou onde (C6-Ci0)arila é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Ci- C4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados; e onde substituintes arila ou heterociclila de (C6-Cio)arila e grupos (C5- Cio)heterociclila podem não ser substituídos mais por um grupo contendo 10 arila ou heterociclila;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
O derivado isoquinolina de fórmula (I), onde Ri é OH, inclui o derivado 1-isoquinolona tautomérico correspondente que é caracterizado pela fórmula (ΙΙΓ).
Em uma modalidade da presente invenção Ri é H e o composto é caracterizado pela fórmula (II)
(li)
15
Em outra modalidade da presente invenção Ri é OH e o com- posto é caracterizado pela fórmula (III)
OH R8
(Ill) 10
R
Λ'
I
s
R„
N
(III*)
Esta forma tautomérica é também uma modalidade da presente
invenção.
Em uma modalidade adicional Ri é NH2 e o composto é caracte- rizado pela fórmula (IV)
rr / o
N
NH2 R8
(IV)
As modalidades que seguem referem-se aos compostos de fór- mulas (I), (II)1(Iii)1(Iir)e(IV).
Ri é de preferência H ou OH;
R3 é de preferência H, halogênio, (C1-C4)alquileno-R\ O-R" ou NHR". Com mais preferência, R3 é H ou NHR". Com mais preferência, R3 é H, NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila, especialmente preferidos são H, NH-(C5-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Com mais preferência, R3 é H.
Exemplos de substituintes R3 são
Cl
15
H
,N„
N
N
De preferência, R4 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila. Com mais preferência, R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila. Com mais preferência, R4 é Η.
De preferência, R5 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, R', NH-(C6-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R\ Com mais prefe- rência, R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', 5 NH-(C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-R\ Com mais preferência, R5 é H, halo- gênio, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-Ci0)arila, NH-(C6-Ci0)arila, (Ci-C2)alquil-(C6-Ci0)arila ou (C5-Ci0)heteroarila. Especialmente preferido, R5 é H, halogênio, fenila, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-Ci0)arila ou (C5-C6)heteroarila. Especialmente com mais preferência R5 é H, halogênio, 10 metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
Exemplos de R5 são hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila, nitrila, nitro, (p-metóxi)-fenila, N-anilina, benzila, 2-propenila, s-butenila, ciclopropila, tetrazol, amino, 4-metóxi-anilina ou N-acetila, de preferência hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
Com mais preferência, R5 é H, halogênio, metila ou etila, com mais preferência R5 é H.
De preferência, R6 e R6' são independentemente um do outro H, (Ci-C6)alquila,R\ (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquile- 20 no-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-0- (Ci-C6)alquila, (C1-C4)alquileno-C(O)-(C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C4)alqui- leno-C(0)-(C6-Cio)arila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, (C-i- C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)R'C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)0-(Ci-C6)alquila, CíOJNH-íCrCeOalquila, 25 C(0)N[(Ci-C6)alquila]2 ou C(0)(Ci-C6)alquileno-R', ou
R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
Em uma modalidade preferida adicional, R6 e R6' são indepen- dentemente um do outro H, (CrC6)alquila, (C5-Cio)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CT-C^alquileno-íCs-C^heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C1- C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, (Ci- C6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, CÍOJO-íCTCeJalquila, CíOXCrCeJalquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)NH- (CrC6)alquila, C(0)N[(CrC6)alquila]2, C(O) (CrC6)alquileno-(C3- C8)cicloalquila, C(O) (C1-C6JaIquiIeno- (C5-Cio)heterociclila, C(O) (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, ou
R6 e R6', junto com um átomo N ao qual eles estão ligados formam um grupo (C5-Ci0)heterociclila.
Em uma modalidade mais preferida, R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (Ci-C4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, e 10 R6' é H, (C5-Ci0)arila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alqui- leno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (Ci-C6)alquileno-0- (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno- CÍOJN^CrC^alquilah, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)0-(Ci- C6)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)NH-(Cr 15 C6)alquila, C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(0)(CrC6)alquileno-C3-C8)cicloalquila, C(O)(Ci-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, C(0)(CrC6)alquileno-(C6-
C10)arila, ou
R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
Em uma modalidade mais preferida, R6 é H, (CrC6)alquila e R6'
é
H, (Ci-C6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (CrC4)alquileno-0-(Ci-C4)alquila, (C1- 25 C4)alquileno-C(0)N[(Ci-C4)alquila]2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(O)(Ci-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
Em uma modalidade preferida adicional, R6 é H, (Ci-C6)alquila e
R6' é H,
(Ci-C6)alquila; (C3-C8)cicloalquila;
(Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquiIa;
(Ci-C4)alquileno-0-(Ci-C4)alquila;
(Ci-C4)alquileno-C(0)N[(Ci-C4)alquila]2;
(CrC^alquileno-ÍCs-CioJheterociclila, ou (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila;
C(0)(Ci-C4)alquila;
CíOXCrC^alquileno-ÍCõ-CioJheterociclila;
ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila.
De preferência, o grupo heterociclila formado é morfolino, piperi- dino, pirrolidino ou piperazino. Com mais preferência o grupo heterociclila é morfolino ou piperazino.
Em uma modalidade mais preferida, R6 é H, (CrC6)alquila e R6' é H, (Ci-C6)alquila ou (C3-C8)cicloalquila.
Em uma modalidade mais preferida, R6 é H e R6' é H, de prefe- rência (Ci-C6)alquila não-substituída ou de preferência (C3-C8)cicloalquila não-substituída. Especialmente com mais preferência, R6 e R6' são H.
Como exemplos para essas modalidades, R6 e R6' são, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 3- metil-butila, 2-metil-butila, butila, pentila, 3,3,3-trifluorpropila, 4,4,4- trifluorbutila ou um substituinte selecionado do grupo consistindo em
O O-N
Cl
NH2
O
O asterisco (*) significa onde a ligação está conectada ao átomo de N da amina.
De preferência, R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, 0-(Ci- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Com 5 mais preferência, R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C4)alquila, 0-(C-i-C4)alquila, (Ci-C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)IieteroariIa. Com mais prefe- rência, R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, fenila, nitrila, ciclo- propila, tienila ou vinila, mais especialmente de preferência R7 é H, flúor, clo- ro, metila ou metóxi. Mais particularmente preferido R7 é H ou cloro, mais 10 particularmente preferido R7 é H.
R6 é de preferência H, halogênio ou (Ci-C4)alquila. Com mais preferência, R8 é H, Cl, F, metila ou etila. Com mais preferência, R8é H.
De preferência, R2 é
(C7-C8)alquila,
(Ci-C6)alquileno-R\
(C2-C6)alquenila,
(C1-C6JaIquiIeno-C(O)NH2,
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH-R',
(C1-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (CrCeJalquileno-CíOJNKCrC^alquilak,
R (Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
(Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila,
C(0)NH-(CrC6)alquila,
C(O)NHR',
C(0)-NH-(C2-C6)alquenila,
C(0)-NH-(C2-C6)alquinila,
C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R',
C(0)N[(Ci-C6)alquila]R'
C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,
C(0)-(Ci-C6)alquileno-R’,
C(0)0(C1-C6)alquileno-R';
ou R2 é (Ci-C6)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
ou R2 é um (C1-C4JaIquiIeno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono da ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros.
Com mais preferência, R2 é
R',
(C1-C6^lquileno-R',
(C2-C6)alquenila,
(C1-C6JaIquiIeno-C(O)NH2,
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH-R',
(CrC^alquileno-CÍOJNH-íCrCeJalquila,
C(0)NH-(CrC6)alquila,
C(O)NHR',
CíOJ-NHíCrCeJalquileno-R',
ou R2 é (CrC^alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
ou R2 é um (C1-C4JaIquiIeno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono da ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros.
(Ci-C6)alquileno-R';
(C2-C6)alquenila,
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R\
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila,
C(0)NH-(Ci-C6)alquila,
C(O)NHR',
C(0)-NH-(C2-C6)alquenila,
C(0)-NH(CrC6)alquileno-R',
ou R2 é um (CrC4)alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (Cr C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono de ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros.
ou substituída uma ou duas vezes por halogênio, OH, OMe ou CF3; (C3- C8)cicloalquila, que é não-substituída ou é (C2-C6)alquenila, de preferência alila,
ou R2 é um (Ci-C4)alquileno ligado à cicloalquila amina, onde 0 (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com o átomo de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel de 4-8 membros.
R2 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do anel incluindo a posição onde o grupo Iigante L é ligado, de preferência no átomo de carbono onde o grupo -NR6lRe1 é ligado.
Com mais preferência, R2 é
Com mais preferência ainda, R2 é fenila, que é não-substituída
Como exemplos para essas modalidades, R2 é ο
Λ
Em outro Exemplo R2 é
*-< '"O
•OH
Cl
OU
,OMe
O
CF,
OH
._p^F ._0
F FF
’ OU
O asterisco (*) marca onde a ligação está conectada ao átomo de C do anel.
Exemplos para as modalidades onde R2 é um C1-C4 alquileno,
que cria um segundo sistema de anel com a amina cíclica, compreendem N
L
N
Outros exemplos são Em uma modalidade particular o sistema de anel criado é N
O grupo amino no resíduo cicloalquilamina bicíclico criado é substituído por resíduos R6 e R6' conforme acima definido na fórmula geral
(I).
De preferência, n é 1, 2 ou 3. Com mais preferência, n é 1 ou 2· Com mais preferência n é 1.
De preferência, m é 2l 3 ou 4. Com mais preferência m é 3. Em uma modalidade adicional, m é i, 2, 4 ou 5.
De preferência, r é 0 ou 1, com mais preferência r é 0·
O grupo Iigante L pode ser ligado ao sistema de anel em qual- quer posição através de um átomo de carbono no anel. Em uma modalidade preferida, m é 3 e L está ligado à posição 4 do anel amino ciclo-hexano
R6
n
ou L está ligado à posição 3 do anel amino ciclo-hexano
R6
em todas suas formas estereoquímicas.
Em uma modalidade especialmente preferida, L está ligado à posição 4 do anel amino ciclo-hexano.
Em outra modalidade, L é O(CH2)P- Em uma modalidade adicio- nal de L, L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P ou S02(CH2)p. Em outra modalidade L é NH(CH2)P, N(Ci-C6)alquila-(CH2)p, N(C3-C6)cicloalquila-(CH2)p, N[CO(Cr C6)alquila]-(CH2)p, N[(Ci-C3)alquileno-arila]-(CH2)p ou N[(CrC3)alquileno- (C5-C6)heterociclila]-(CH2)p com NH(CH2)p, N(CrC6)alquila-(CH2)p sendo 5 mais preferida. Uma N(CrC6)alquila preferida é N(C-i-C4)alquila, com mais preferência NCH3 ou NCH2CH3 com NCH3 sendo mais preferido. Com mais preferência ainda L é 0(CH2)p, S(CH2)P ou NH(CH2)p. Com mais preferência L é O, S ou NH com O sendo especialmente preferido.
De preferência, p é 0, 1, 2 ou 3, com mais preferência O ou 1, com O sendo mais preferido.
Com mais preferência mé3eLéO, SouNHeé ligado à posi- ção 4 do anel amino ciclo-hexano.
Nos resíduos R2 a R8 uma alquila ou alquileno pode ser opcio- nalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio. De preferência al- 15 quila ou alquileno é substituído uma a três vezes por halogênio selecionado de cloro ou bromo, mas pode ser substituído por flúor mais uma vez, por e- xemplo, sendo perfluorado. De preferência halogênio é flúor. Com mais pre- ferência uma alquila ou alquileno não é halogenado.
Nos resíduos R2, R4, Rs, Re, Re·, R7 e R8 alquila, alquileno ou ci- cloalquila pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por um grupo selecionado independentemente de OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
Se substituído, 0 número de substituintes está de preferência entre 1, 2, 3 ou 4, com mais preferência 1 ou 2 com 1 sendo ainda mais pre- 25 ferido. De preferência um alquileno ou cicloalquila não é substituído. Com mais preferência uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é substituído. De preferência alquila, alquileno ou cicloalquila em R4, R5, R7 e R8 não são substituídos. Em uma modalidade adicional alquila, alquileno ou cicloalquila em R4, R5, R6, Re', R7 e R8 não é substituído.
Em modalidades preferidas da presente invenção, um ou mais
ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmula (I) podem indepen- dentemente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas, mais preferidas ou ainda mais preferidas dos grupos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das definições específicas que são compreendi- das pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combina- ções de definições preferidas, mais preferidas e ainda mais preferidas e/ou 5 definições específicas sendo um objeto da presente invenção. Também com relação a todas as modalidades preferidas a invenção inclui os compostos da fórmula (I) em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as razões e seus sais farmaceuticamente acei- táveis.
O termo "*-" nos substituintes exemplificados vide supra marca o
ponto onde o substituinte é ligado, o que significa, por exemplo, um substitu- inte R3
Ri ^8
Uma modalidade preferida é um composto da fórmula (I) onde Ri é H ou OH R2 é
(C7-C8)alquila,
(Ci-C6)alquileno-R',
(C2-C6)alquenila,
(C1-C6)alquileno-C(0)NH2,
Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R\
(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila,
H
com r = 0 e m é 3, um composto da fórmula
Cl
R (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,
(Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
(CrC6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila,
C(0)NH-(Ci-Ce)alquila,
C(O)NHR',
C(0)-NH-(C2-C6)alquenila,
C(0)-NH-(C2-C6)alquinila,
C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R',
C(0)N[(CrC6)alquila]R'
C(0)N[(Ci-C6)alquila]2>
C(0)-(Ci-C6)alquileno-R',
C(0)0(Ci-C6)alquileno-R';
ou R2 é (Ci-C6)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
ou R2 é um (C1-C4JaIquiIeno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono de ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros;
R3 é H, halogênio, (C1-C4JaIquiIeno-R', O-R" ou NHR";
R4 é H, halogênio ou (C1-C6JaIquiIa;
R5 é H, (C1-C6JaIquiIa, halogênio, CN, (C2-C6JaIqueniIa, (C6-C10JariIa, NH- (C6-C10JariIa, (C^CeJalquileno-íCe-C^Jarila, (C5-C10JheterocicIiIa ou (CrCeJalquileno-íCs-CioJheterociclila;
R6 e R6' são independentemente um do outro H, R', (C1-CeJaIquiIa, (C1-C6JaIquiIeno-R', (CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (C1-C6JaIquiIeno-O-R', (CrC6)alquileno-CH[R']2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH2, (C1-C6JaIquiIeno- C(O)NH-R', (CrCeJalquileno-CíOJNKCi-CiJalquilafe, (C1-C6JaIquiIeno- C(0)N[R']2, CíOJO-ÍCrCeJalquila, CÍOJíCrCeJalquila, C(0)(C3- 30 C8)cicloalquila, C(O)(C5-C10)heterociclila, CíOJNH-ÍCrCeJalquila.CíOJNKCr C6)alquila]2, C(O)-(C1-C6Jalquileno-C3-Ce)CicIoaIquiIa, C(O)
(CrC^alquileno-íCs-C^heterociclila, C(O) (CrC^alquileno-ÍCe-C^arila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila.
R7 é H1 halogênio, CN, (C1-C6JaIquiIa, 0-(Ci-C6)alquila, (C2-C6JaIqueniIa ou R';
R8 é H, halogênio ou (C1-C6JaIquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3, e r é 0,1 ou 2
L é O(CH2)P, S(CH2)P, NH(CH2)P ou N(CrC6)alquila-(CH2)p; e p é 0, 1 ou 2;
e seus estereoisômeros e/ou formas tautoméricas e/ou seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis.
Uma modalidade preferida adicional é um composto da fórmula
(I) onde R1 é H ou OH;
R2 é R',
(CrC^alquileno-R',
(C2-C6)alquenila,
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH2,
(CrC6)alquileno-C(0)NH-R',
(C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila,
C(0)NH-(C1-C6)alquila,
C(O)NHR',,
C(0)-NH-(C2-C6)alquinila,
CíOJ-NHtCrCeOalquileno-R',
ou R2 é (C1-C3JaIquiIa, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
ou R2 é um (C1-C4JaIquiIeno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquila amina e forma, junto com os átomos de carbono de ci- cloalquil amina, um segundo anel de 4-8 membros;
R3 é H, halogênio ou NHR", onde R" é conforme acima definido;
R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila;
R5 é H, (CrC6)alquila, halogênio, (C2-C4)alquenila, (C6-Ci0)arila, (C1- C6)alquileno-(C6-Ci0)arila ou (C5-C10)heterociclila;
R6 e R6' são independentemente um do outro H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C3)alquileno-R'; C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)(C5-Cio)heterociclila, C(0)(Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila,
CíOXCrC^alquileno-ÍCs-CKjJheterociclila ou C(0)(Ci-C6)alquileno-(C6- Ci0)arila;
R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, 0(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R';
R8 é H, halogênio ou (C1-C6)BlquiIa;
m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3; ré 0,1 ou 2 e
L é O(CH2)P, S(CH2)P ou NH(CH2)P,
p é 0 ou 1;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade especialmente preferida é um composto da fórmula (I) onde R1 é H ou OH;
R2 é
CrC^alquileno-R',
(C2-C6)alquenila,
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH-R',
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa,
C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa,
C(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquinila,
C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R',
ou R2 é a (C1-C4) alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono de cicloal- quil amina, um segundo anel de 4-8 membros;
R3 é H, NH-(C5-C6)IieteroariIa ou NH-fenila;
R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa;
R5 é H, (CrC^alquila, halogênio, (CrC4)alquenila, (C6-C10)arila, (C1- C2)alquila-(C6-C10)arila ou (C5-C6)heteroarila;
R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (C-i-C4)alquila;
R6' é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC^alquila, (C-i-C3)alquileno-R', C(O)CKC1- C6)alquila, C(0)(C-i-C6)alquila,C(0)(C3-C6)cicloalquila,
C(0)(C5-C6)heterociclila, C(O)(C1-Cs)Blquileno-(Cs-C6)CicIoaIquiIa,
C(0)(C1-C3)alquileno-(C5-C6)heterocielila ou CíOXCrCsJalquileno-fenila;
R7 é H, halogênio, CN1 (C1-C4)BlquiIa, 0(C-i-C4)alquila, (CrC4)alquenila, feni- la, ciclopropila, (C5-C6)heteroarila;
R8 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; m é 3 n é 1;
r é 0 ou 1 e
L é O, Sou NH;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade a presente invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I) selecionado do grupo de 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20), 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (21)
6-(4-amino-4-benzil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (69) 6-(4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (71) 6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (108) 6-[4-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(109)
6-[4-Aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(110)
6-[4-Aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (111)
6-[4-Aminometil-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (112)
6-[4-Aminometil-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (113)
6-[4-Aminometil-4-(4-metóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(114)
6-[4-Aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(115)
6-[4-Aminometil-4-(3,4-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona
(116) ou
C-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-fenil-cicloexil]-metilamina (120), ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade a presente invenção refere-se a um com- posto de fórmula (I) selecionado do grupo de
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (22), 6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (24),
6-(cis-4-Amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (41), 6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(42),
6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(43),
6-(cis-1 -amino-biciclo-hexil-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (44),
6-(trans-1 -amino-biciclo-hexil-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (45),
6-(5-alil-5-amino-ciclo-octilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (46), 6-[cis-4-amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(47),
6-[trans-4-amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (48),
6-(trans-4-Benzilamino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (49),
7-cloro-6-(trans-4-ciclopropil-4-isopropilamino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-
1-ona (50),
7-cloro-6-(4-ciclopropil-4-etilamino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (51),
6-[cis-4-Amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (54),
6-[trans-4-amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (55),
6-[4-amino-4-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (57),
6-[5-Amino-5-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(60),
6-[5-Amino-5-(3-metóxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(62),
6-[5-Amino-5-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64),
6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(81),
6-(cis-4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (82),
6-(trans-4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (83),
6-[cis-4-Amino-4-(4-trifluornnetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (84),
6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-4-benzil-7-metil-2H-isoquinolin-
1-ona (85),
6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (86),
6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1- ona (87),
6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(88),
6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (89),
6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(90),
6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(91),
6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-4-benzil-7-metil-2H- isoquinolin-1-ona (92),
6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(93),
6-[cis-4-Amino-4-(2-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (94),
6-[cis-4-Amino-4-(2-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(95),
6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (96),
6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(103),
6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(104),
6-((1R,5R)-6-Amino-bicicio[3.3.1]non-2-ilóxi)-4-benzil-7-metil-2H-isoquinolin- 1-ona (105),
6-(4-Amino-biciclo[2.2.2]oct-1-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (106), 6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (126),
6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona
(131),
6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)- ona (133), ou 6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)- ona (134),
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidades
anteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, ainda mais preferidas ou exemplares de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer uma de suas definições prefe- ridas, mais preferidas, mais preferidas ainda especificadas acima ou qual- 10 quer uma ou algumas das definições específicas que são compreendidas por suas definições e são especificadas acima.
Padrão de substituição de isoquinolina é numerado de acordo com regras da IUPAC:
3I N.
>
1
Todas as referências a "composto(s) de fórmula (I)" daqui em diante referem-se a composto(s) das fórmulas (I), (II), (ΙΙΓ) e (IV) conforme acima descrito e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas, polimorfos e solvatos. Derivados fisiologicamente funcio- nais conforme aqui descrito são também incluídos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) 20 significam ambos os seus sais orgânicos e inorgânicos conforme descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, páginas 1418 (1985)). Por causa da estabilidade física e química e da solubilidade, preferência é dada a grupos ácidos inter alia a sais de sódio, potássio, cálcio e amônio; preferência é dada a grupos básicos, inter alia, a sais de ácido maléico, áci- 25 do fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfô- nico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxíli- cos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como cloridratos, bromidratos, fosfa- tos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis a partir de compostos da fórmula (I) que são capazes de formação de sal, incluindo su- as formas estereoisoméricas, acontece de uma maneira conhecida per se. Os compostos da fórmula (I) formam metal alcalino estável, metal alcalino- 5 terroso ou sais de amônio opcionalmente substituídos com reagentes bási- cos tal como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietano- Iamina ou trietanolamina, trometamol ou outros aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos da fórmula (I) têm 10 grupos básicos, sais de adição ácidos estáveis podem também ser prepara- dos com ácidos fortes. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tal como, por exemplo, ácido acético, ácido 15 benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. O sal de cloridrato é um sal prefe- rido.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, por exemplo, trifluoroacetato da mesma maneira estão dentro da estrutura prin- cipal da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purifica- ção de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não- terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere- 25 se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmula (I) da invenção, por exemplo, um N-óxido, que quando da administração a um mamífero tal como, por exemplo, um humano, é capaz de formar (dire- tamente ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou um metabólito ati- vo do mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos dos
compostos da invenção, conforme descrito, por exemplo, em H. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Esses pró-fármacos podem ser ativos ou não por si só.
A invenção refere-se a compostos da fórmula (I) na forma de suas formas estereoisoméricas, que inclui racematos, misturas racêmicas, enantiômeros e diastereômeros puros e misturas dos mesmos.
Os compostos da invenção podem também existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristali- nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção estão dentro da estrutura principal da invenção e são um aspecto adicional da invenção. Se radicais ou substituintes puderem acontecer mais de uma vez
nos compostos da fórmula (I), eles podem todos, independentemente um do outro, ter o significado declarado e ser idênticos ou diferentes.
Os termos (Ci-C2)alquila, (CrC4)alquila, (Ci-C6)alquila, (C1- Cs)alquila e os substituintes alquileno correspondentes são compreendidos como um resíduo de hidrocarbono que pode ser linear, isto é, de cadeia reta, ou ramificado e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectiva- mente. Isto também se aplica se um grupo alquila acontecer como um subs- tituinte em outro grupo, por exemplo, em um grupo alcóxi (O-alquila), S- alquila ou -0(CrC6)alquileno-0-, um grupo alcoxicarbonila ou um grupo ari- lalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, os isômeros n de todos esses grupos, isopropila, isobutila, 1- metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Grupos alquila ou alquileno podem - se não declarados de outro modo - ser halogenados uma ou mais vezes, por exemplo, grupos alquila podem ser fluorados, por exem- plo, perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3 ou -O-(CF2)2-O-.
O termo (C2-C6)-alquenila significa um resíduo de hidrocarbono cuja cadeia de carbono é cadeia reta ou ramificada e compreende 2 a 6 á- tomos de carbono e tem, dependendo do comprimento da cadeia, 1, 2 ou 3 ligações duplas, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (=alila), 2- butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3- pentadienila. A ligação dupla pode onde possível ter a orientação E ou Z. As ligações duplas podem ser ambas internas e terminais.
Grupos (C2-C6)alquinila são radicais hidrocarbono cuja cadeia de carbono é cadeia reta ou ramificada e compreende 2 a 6 átomos de carbono 5 e têm, dependendo do comprimento da cadeia, 1 ou 2 ligações triplas, por exemplo, etinila, 1 -propinila, 2-propinila (=propargila) ou 2-butinila. As liga- ções triplas podem ser ambas internas e terminais. Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos (C3-Ce)CiCloaIquiIa são grupos alquila cíclicos contendo 10 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-octila, que podem ser também substituídos e/ou contêm 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) tal co- mo, por exemplo, ciclopentenila ou ciclo-hexenila pode ser ligada através de qualquer átomo de carbono.
Um grupo (C6-Ci0)arila significa um anel aromático ou sistema
de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou de outro modo ligados, por exemplo, um grupo fenila, naftila, bifenila, tetra- hidronaftila, alfa- ou beta-tetralon, indanila- ou indan-1-on-ila. Um grupo (C6- Cio)arila preferido é fenila.
Um grupo (C5-Cio)heterociclila significa um sistema de anel mo-
no- ou bicíclico onde um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos tal como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combi- nações de diferentes heteroátomos. Os resíduos heterocíclicos podem ser 25 ligados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posi- ção 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Grupos (C5- Cio)heterociclila podem ser (1) aromáticos [=grupos heteroarila] ou (2) satu- rados ou (3) aromáticos/saturados misturados.
Grupo (C5-Cio)heterocíclico adequado inclui acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolini- Ia, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, crome- nila, cromen-2-onila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiaziníla, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofuran, furila, furazanila, homomorfolinila, homo- piperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, 5 indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinil (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazo- lidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fena- 10 zinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperi- dinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazoli- nila, pirazolila, piridazinila, piridonila, pirido-oxazóiss, piridoimidazóis, pirido- tiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirro- lila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-
1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila significa ambos 2-, 3- e 4-piridila. Tienila significa ambos 2- e 3-tienila. Furila significa ambos 2- e 3-furila. Também incluídos estão os N-óxidos corres- pondentes desses compostos, por exemplo, 1 -óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
Substituições nos resíduos (C5-Ci0)heterociclila podem aconte-
cer em átomos de carbono livre ou em átomos de nitrogênio.
Exemplos preferidos de resíduos (C5-Cio)heterocíclicos são pira- zinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, pi- peridinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila. Uma (C5- C10)heterociclila preferida é (C5-C6)heterociclila.
Grupos (C6-C10)arila e (C5-Cio)heterociclila são não-substituídos ou, se não declarado de outro modo, substituídos uma ou mais vezes, de preferência uma a três vezes, por grupos adequados independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, CíOHCrCeJalquila, C(0)-(Ci- 30 C6)arila, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONHíCrCeJalquila, CON[(Cr C6)alquila]2, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-OH, (CrC6)alquileno-NH2, (CrCejalquileno-NHÍCrCeJalquila, (Ci-C6)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, O-íCrCeJalquila, 0-C(0)-(Ci-C6)alquila, PO3H2, SO3H1 SO2-NH2l S02NH(CrC6)alquila, S02N[(Ci-C6)alquila]2 , S-(Ci-C6)alquila; SO-(Cr C6)alquila, S02-(Ci-C6)alquila,S02-N=CH-N[(Ci-C6)alquila]2l C(NH)(NH2)1
NH2l NH-(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2l NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(0)0-(Ci-C6)alquila, NH-SO^CrCeJalquila, NH-SO2-(C6-C10)BriIal NH- SO2-(C5-C10)heterociclila, NÍCrCeíalquil-CíOHCrCeJalquila,
N(C1-C6)alquil-C(0)0-(C1-C6)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-NH-(Ci-C6)alquila], (C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arilal O-(C6-C10)arila,
O-ÍCrCeJalquileno-ÍCe-C^Jarila, (C5-C10)IieterocicIiIal
(C^Ceíalquileno-íCs-C^heterociclila,
O-íCrCeJalquileno-íCs-CK^heterociclila, onde a (C6-C10)arila ou (C5- C10)heterociclila pode ser substituída uma a 3 vezes por um grupo indepen- dentemente selecionado de halogênio, OH1 NO2l CN1 O-ÍCrCeíalquila, (C1-
C6)alquila, NH2, NH(CrC6)alquila, N^CrCeJalquila^, SO2CH3, COOH, CíOJO-íCrCeJalquila, CONH2, (C1-C6)alquileno-0-(C1-
C6)alquila,(C1-C6)alquileno-O-(C6-C10)arila, O-íCrCeJalquileno-íCe-C^arila; ou onde (C6-C10)arila é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Cr C4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os 20 átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio são ligados. Substituin- tes arila ou heterociclila dos grupos (C6-C10)arila e (C5-C10)heterociclila po- dem não ser substituídos mais por um grupo contendo arila ou heterociclila.
Substituintes preferidos para grupos (C6-C10)arila são (C1- C4)alquila, O-(C1-C4)BlquiIa, O-fenila, fenila, CíOJO-ÍCrCeJalquila, C(O)OH1
C(0)-(C-i-C4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN, S02-(CrC4)alquila, S02-N=CH-N[(C1-C6)alquila]2, NH-SOHCrC^alquila, NH2,
NH-C(0)-(CrC4)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquila-OH,
CÍOJNKCi-C^alquilak, CONH(CrC6)alquila, C(O)NH2, N[(C1-C4)alquila]2, (CrC^alquileno-ÍCe-C^arila, onde a (C6-C10)arila pode ser substituída mais uma a três vezes, de preferência uma, por (C1- C^alquila.íCrC^alquileno-O-íCrCeJalquila, (C6-C10)aril
O-(C1-C6)alquil-(C6-C10)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo a 0-(Ci-C4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão li- gados. Substituintes mais preferidos para (C6-Cio)arila são halogênio, CN1 fenila, O-fenila, NH-C(0)-(CrC4)alquila especialmente NH-C(O)-CH3, C(O)- 5 (Ci-C4)alquila especialmente C(O)-CH3, C(0)-0(Ci-C4)alquila especialmente C(O)-OCH3, (CrC4)alquila especialmente CH3 ou CF3l 0-(CrC4)alquila es- pecialmente O-CH3l S02-NH2l S02-(CrC4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3; ou S02-N=CH-N[(Ci-C4)alquila]2 especialmente SO2-N=CH- NI(CH3)2.
Em grupos fenila monossubstituídos o substituinte pode estar
localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e a posição 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila carregar dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posi- ção 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila carregando três subs- 15 tituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5.
As declarações acima com relação a grupos fenila correspon- dentemente se aplicam a grupos divalentes derivados de grupos fenila, isto é, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não- 20 substituído ou substituído. As declarações acima também se aplicam corres- pondentemente ao subgrupo arila em grupos arilalquileno. Exemplos de gru- po arilalquileno que podem ser também não-substituídos ou substituídos no subgrupo arila bem como no subgrupo alquileno, são benzila, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Substituintes preferidos para grupos (C5-Ci0)heterociclila são Ci-
C4)alquila,0-(Ci-C4)alquila, (C1-C4JaIquiIeno^eniIa, halogênio,
(C-i-C4)alquileno-0-(Ci-C4)alquila, (C5-Ci0)heterociclila,
(CrC4)alquileno-N[(Ci-C4)alquila]2 ou (C6-Ci0)arila, onde a (C6-Ci0)arila pode ser substituída mais por halogênio, (CrC4)alquila, 0(CrC4)alquila, (Ci-C4)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, O-(Ci-C6)alquil-(C6-C10)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(Ci-C4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para grupos (C5-C10)heterociclila são (C1-C^alquila, 0(Ci-C4)alquila, halogênio ou fenila, onde a fenila pode ser substituída mais uma a três vezes, de preferência uma vez, por halogênio, (Ci-C4)alquila ou 0-(Ci-C4)alquila.
5 Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-Cio)arila e
(C5-Cio)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e pre- feridas de R1, R2, R3, R4, R5, Re, Re, R7, Re, n, m e L conforme acima descri- to.
A presente invenção então refere-se também aos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró- fármacos para uso como agentes farmacêuticos (ou medicamentos), ao uso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos para a produção de agentes farmacêuticos para o taramento e/ou prevenção de doenças associadas com Rho-cinase e/ou fos- forilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve da miosina, isto é, para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmo- nar, hipertensão ocular, retinopatia e glaucoma, distúrbio circulatório periféri- co, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina peitoral, hipertrofia cardíaca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, falência de órgão isquêmica (dano a órgão-alvo), pulmão fibroide, fígado fi- broide, falência do fígado, nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hi- pertensão, induzidas por não-hipertensão e diabética, falência renal, rim fi- broide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adulto, distúrbios trombóticos, derrame, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão ao cordão espinhal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, ateroscle- rose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tal como osteopo- rose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exemplo, cânceres de mama, colo, próstata, ová- rios, cérebro e pulmão e suas metástases.
A presente invenção refere-se ainda a preparações farmacêuti- cas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente 5 aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias transportadoras (ou veículos) farmaceuticamente aceitáveis e/ou aditivos (ou excipientes).
Os agentes farmacêuticos podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos com verniz, 10 comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, solu- ções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas aerossol. Administração, no entanto, pode ser também realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intra- muscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções para injeção ou 15 soluções para infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou percutane- amente ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, soluções ou tinturas, ou de outras maneiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou s- prays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida per se e familiar a um versado na técnica, substâncias transportadoras e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgâni- cos inertes farmaceuticamente aceitáveis sendo usados em adição ao(s) composto(s) da fórmula (I) e/ou (seus) sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou (seus) pró-fármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, com- primidos revestidos e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exem- plo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteári- co ou seus sais, etc. Substâncias transportadoras para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Substâncias transportadoras adequadas para a produção de soluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais, etc. Substâncias transportadoras adequadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais e/ou seus pró- 5 fármacos farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) e/ou seus sais e/ou seus pró-fármacos farmaceuticamente a- ceitáveis nas preparações farmacêuticas normalmente é de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, de preferência de a partir de cerca de 1 a cerca de 500 mg.
Em adição aos ingredientes ativos da fórmula (I) e/ou seus sais
farmaceuticamente aceitáveis e a substâncias transportadoras, as prepara- ções farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tal como, por exem- plo, cargas, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agentes umectantes, es- tabilizadores, emulsificantes, preservativos, adoçantes, corantes, saborizan- tes, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para atingir um efeito depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem também conter dois ou mais compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos da fórmula (I) a seleção dos compostos individuais pode focar em um perfil farmacológico geral específico da preparação far- macêutica. Por exemplo, um composto altamente potente com uma duração de ação mais curta pode ser combinado com um composto de ação longa de potência menor. A flexibilidade permitida com relação à escolha de substitu- intes nos compostos da fórmula (I) permite muito controle sobre as proprie- dades biológicas e físico-químicas dos compostos e então permite a seleção de tais compostos desejados. Ainda, em adição a pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as preparações farmacêuticas podem também conter um ou mais outros ingredientes tera- peuticamente ou profilaticamente ativos.
Quando os compostos da fórmula (I) são usados a dose pode variar dentro de limites amplos e, como é comum e é conhecido do médico, a dose deve ser adequada para as condições individuais em cada caso indi- vidual. Ela depende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e severidade da doença a ser tratada, do modo e do programa de administração ou de se uma condição aguda ou crônica é tratada ou se pro- filaxia é realizada. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usando abordagens clínicas bem-conhecidas na técnica médica. Em geral, a dosa- gem diária para atingir os resultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg é de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em particular de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso do corpo). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administra- ção de quantidades relativamente grandes, em várias, por exemplo, 2, 3 ou 4, administrações por parte. Como de costume, dependendo do comporta- mento do indivíduo pode ser necessário desviar para mais ou para menos da dose diária indicada.
Ainda, os compostos da fórmula (I) podem ser usados como in- termediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particu- lar de outros ingredientes farmacêuticos ativos, que são obteníveis dos com- postos da fórmula I, por exemplo, através da introdução de substituintes ou modificação de grupos funcionais.
Em geral, grupos de proteção que podem ainda estar presentes nos produtos obtidos na reação de acoplamento são então removidos atra- vés de procedimentos padrão. Por exemplo, grupos de proteção terc-butila, em particular um grupo terc-butoxicarbonila, que é uma forma de proteção 25 de um grupo amino, podem ser desprotegidos, isto é, convertidos no grupo amino, através de tratamento com ácido trifluoracético. Como já explicado, após a reação de acoplamento também grupos funcionais podem ser gera- dos a partir de grupos precursores adequados. Ainda, uma conversão em um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de um composto da 30 fórmula (I) pode ser então realizada através de processos conhecidos.
Em geral, uma mistura de reação contendo um composto final da fórmula (I) ou (Γ) ou um intermediário é feita e, se desejado, o produto é então purificado através de processos comuns conhecidos por aqueles ver- sados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usando métodos bem-conhecidos tal como cristalização, cromatografia ou cromatografia líquida de fase reversa-alta performance (RP-HPLC) ou outros 5 métodos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, carga ou hidro- fobicidade do composto. Similarmente, métodos bem-conhecidos tal como análise de seqüência de aminoácido, NMR1 IR e espectrometria de massa (MS) podem ser usados para caracterização de um composto da invenção. (2,2-Dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (1)
tolueno e reagidos com 10,5 g de 2-aminoacetaldeído dimetilacetal e 1,90 g de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfônico por duas horas em um apare- lho Dean Stark. A solução foi deixada esfriar para temperatura ambiente, extraída com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, 15 seca em sulfato de magnésio e evaporada até secar. O produto bruto foi dis- solvido em 100 mL de etanol. 1,89 g de boroidreto de sódio foi adicionado em porções. Agitação foi continuada da noite para o dia. Para desenvolvi- mento, ácido acético foi adicionado até que nenhuma evolução de gás pu- desse ser observada. Então a solução foi evaporada até secar, absorvida 20 em diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi extraída com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secar. O produto bruto obtido (20 g) foi usado para reações adicionais sem purifica- ção. Rt = 0,86 min (Método B). Massa detectada: 182,1 (M-OMe'), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2)
10
12,4 g de 4-fluorbenzaldeído foram dissolvidos em 100 mL de g de (2,2-dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (bruta 1) foram
dissolvidos em 120 ml de diclorometano. 20 mL de piridina foram adiciona- dos. A 0°C uma solução de 23,8 g de cloreto do ácido p-toluenossulfônico em diclorometano foi adicionada em gotas. A reação foi deixada aquecer 5 para temperatura ambiente e agitação foi continuada até que conversão es- tivesse completa. Para desenvolvimento, a mistura de reação foi lavada du- as vezes com ácido clorídrico a 2M, duas vezes com solução de bicarbonato de sódio e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, evaporada até secar e o produto bruto obtido foi purificado 10 através de cromatografia de sílica-gel para resultar 22,95 g do composto 2 como um óleo laranja. Rt = 1,71 min (Método C). Massa detectada: 336,1 (M-OMe').
6-Flúor-isoquinolina (3)
Em temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetóxi-etil)- N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 ml de diclorome- tano foi adicionada. Agitação foi continuada em temperatura ambiente da noite para o dia, a solução foi vertida em gelo, as camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas or- 20 gânicas combinadas foram então lavadas duas vezes com solução de bicar- bonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, eva- porada até secar e o produto bruto obtido (8,75 g) foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 2,74 g de composto 3. Rt = 0,30 min (Método C). Massa detectada: 148,1 (M+H+).
7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (4)
título foi preparado através da mesma seqüência de reação que a usada pa- ra a síntese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,77 min (Método A). Massa de- tectada: 182,1 (M+H+).
N
41,6 g de AICI3 foram suspensos em 400 mL de diclorometano.
Começando com 3-cloro-4-flúor-benzaldeído, o composto do 2-Óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5)
25,0 g de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (4) foram dissolvidos em 500 I de diclorometano. Em temperatura ambiente, 50,9 g de ácido m-cloro perbenzoico (70%) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatu- 5 ra ambiente até que conversão completa foi conseguida. Para desenvolvi- mento, o precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. O ma- 10 terial sólido então obtido (18,4 g) foi usado sem purificação adicional. Rt = 0,87 min (Método C). Massa detectada: 198,1 (M+H+).
1,7-Dicloro-6-flúor-isoquinolina (6)
Cl
2,6 g de 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5) foram aqueci- dos em 40 ml de POCI3 em refluxo por 4 horas. Após a mistura ser esfriada 15 para temperatura ambiente, ela foi vertida em gelo. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas para resultar 2,91 g do composto do título 6, que foi usado sem purificação adicional. Rt = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 216,0 (M+H+).
7-Cloro-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona (7)
o
41,13 g de 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (6) foram dissolvidos em 670 ml de ácido acético. Após adição de 148,8 g de acetato de amônio, a solução foi agitada a 100°C. Após 3 horas, o solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi vertido em água. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, a camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seca em sulfato de sódio e evaporada até secar. O produto bruto foi cristalizado a partir de ace- tato de etila:heptano para resultar 14,85 g do produto desejado. Outros 4,5 g puderam ser obtidos quando da evaporação e cromatografia de sílica-gel do licor mãe.
O precipitado foi filtrado e seco para resultar 9,91 g do composto do título.Rt = 1,33 min (Método B). Massa detectada: 198,0 (M+H+). 6-Flúor-isoquinolina (8)
"Vcr'
O
4,8 mL de cloreto de tionila foram adicionados em porções a uma solução de 10 g de ácido 3-flúor cinâmico em 44 ml de clorofórmio e 1 ml de DMF. A reação foi aquecida para refluxo pro 2,5 horas. Então os sol- ventes foram destilados para resultar 11,4 g de cloreto ácido bruto, que foi usado sem purificação adicional.
O cloreto ácido foi dissolvido em 45 mL de acetona. A 0°C 8,03 g 15 de NaN3 foram adicionados em porções. Então 41 mL de água foram adicio- nados enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5°C. A reação foi agi- tada por mais 1,5 hora. Então 55 ml de clorofórmio foram adicionados. A mistura foi extraída com 80 mL de água seguido por 40 mL de salmoura. Após secagem em Na2SO4 e filtragem, 14 mL de difenil éter foram adiciona- 20 dos e a maior parte do clorofórmio foi removida a vácuo (sem aquecimento). Uma remoção total do clorofórmio deve ser evitada.
A solução contendo a azida, difenil éter e o clorofórmio restante foi adicionada em gotas a 260°C dentro de 15 minutos a uma solução de 10 mL de tributil amina em 97 ml de difenil éter. Uma reação vigorosa pôde ser 25 observada durante a adição. A reação foi agitada por mais 20 minutos a 260°C. Após esfriar para temperatura ambiente, 270 mL de n-heptano foram adicionados. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter para resultar 5,65 g do composto do título. MS (DCI). Massa detectada: 164,0 (M+H+).
6-Flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (9) ο
F
O
169 μΙ_ de cloreto de p-metoxibenzila foram adicionados a uma
suspensão de 200 mg de 6-flúor-isoquinolinona (8) e 368 mg (1,36 mmols,
1,2 eq.) de CS2CO3 em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada por 2 horas e então vertida em gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco pa- ra resultar 300 mg do composto do título. Rt = 1,76 min (Método B). Massa detectada: 284,14 (M+H+).
7-Cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (10)
posto do título foi preparado seguindo o protocolo descrito para 6-flúor-2-(4- metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (9). Rt = 1,66 min (Método C). Massa detectada: 318,3 (M+H+).
1-Benzilóxi-7-cloro-6-flúor-isoquinolina (11)
vidos em 150 ml de tolueno. Após adição de 30,9 g de carbonato de prata e 15 15,3 g de brometo de benzila, a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água, seco com sulfato de magnésio e evaporado. Purificação final através de H- PLC preparativa resultou 11,6 g do composto do título. Rt = 2,51 min (Méto- 20 do B). Massa detectada: 288,1/290,1 (M+H+).
6-Flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (12)
o
Começando com 7-cloro-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona (7) o com-
14,7 g de 7-cloro-6-flúor-2H-isoquinolina-1-ona (7) foram dissol- F
HN
O
A uma solução de 10,0 g de ácido 3-flúor-4-metil-cinâmico em 80
ml de acetona foram subsequentemente adicionados a 0°C 6,74 g de trieti- Iamina em 10 ml de acetona seguido por 7,83 g de cloroformato de etila. A- pós agitar por 2 horas a 0 a 5°C uma solução de 4,0 g de azida de sódio em 9,5 ml de água foi adicionada. Após agitar por mais 1 hora a mistura de rea- ção foi vertida em 200 ml de água gelada e extraída duas vezes com cloro- fórmio. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, 40 ml de difenil éter foram adicionados e o clorofórmio foi cuidadosamente removido a vácuo. O resíduo foi então adicionado em gotas em 50 ml de difenil éter que tinha sido preaquecido para 245°C. Após adição completa ele foi agitado por mais 1 hora a 230-250°C. Após esfriar para 150°C a mistura de reação foi vertida em 270 ml de heptano e após esfriamento adicional em um banho gelado o produto precipitado foi filtrado através de sucção e 4,1 g de 6-flúor-7-metil- 2H-isoquinolin-1-ona (12) foram obtidos. Rt = 1,25 min (Método B). Massa detectada: 178,1 (M+H+).
6-Flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (13)
(12) em 80 ml de DMF foram adicionados 20,2 g de carbonato de césio e então 8,92 g de cloreto de 4-metoxibenzila. Após agitar em temperatura am- 20 biente por 90 minutos a mistura de reação foi vertida em 600 ml de água, agitada por 1 hora e então o produto precipitado foi filtrado através de suc- ção. Do licor mãe produto adicional foi isolado através de cromatografia com heptano/acetato de etila (80:20). Os produtos combinados foram cristaliza- dos a partir de acetato de etila e 8,39 g de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil- 25 2H-isoquinolin-1-ona (13) foram recebidos. Rt = 1,83 min (Método B). Massa detectada: 298,1 (M+H+).
o
A uma solução de 9,17 g de 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona 1-Benzilóxi-6-flúor-7-metil isoquinolina (14) e 4-Benzil-1-benzilóxi-6-flúor-7- metil-isoquinolina (15)
13,23 g de 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (12) foram dis- solvidos em 175 ml de THF. Após adição de 41,17 g de carbonato de prata, 15,3 g de brometo de benzila foram adicionados em gotas. A mistura foi agi- tada da noite para o dia. A mistura foi aquecida para 70°C e mais 30 mL de brometo de benzila foram adicionados. Aquecimento foi continuado até que nenhuma conversão adicional fosse observada. A mistura foi absorvida em uma grande quantidade de acetato de etila, filtrada em celite, evaporada e o resíduo foi absorvido em um pouco de acetato de etila. O precipitado forma- do foi filtrado para resultar 3,0 g de 14. O licor mãe foi concentrado e croma- tografado em sílica-gel para resultar mais 8,6 g de 14. 15, que é formado por um subproduto na reação, poderia ser isolado através de outra cromatogra- fia de sílica-gel. 14: Rt = 4,00 min (Método H). Massa detectada: 268,1 (M+H+); 15: Rt = 4,00 min (Método H). Massa detectada: 358,1 (M+H+). 4-Alil-4-amino-ciclo-hexanol (16)
H
OH
a) 1 -Alil-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilamina
A uma solução de 1,0 g (4,38 mmols) de 4-(terc- butildimetilsililóxi)ciclo-hexanona em 6,2 mL (43,8 mmols) de amônia a 7N em metanol, previamente agitada por 15 minutos em temperatura ambiente, foram adicionados em gotas 3,5 mL (7,0 mmols) de uma solução a 2M de 2- alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolano em metanol. A mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Os voláteis foram remo- vidos in vacuo e o resíduo pôde ser purificado através de cromatografia de sílica-gel usando diclorometano/metanol/NH3 aq. como eluente. Rt = 1,19 min (Método C). Massa detectada: 270,3 (M+H+).
b) 4-Alil-4-amino-ciclo-hexanol (16)
etapa a) foi dissolvida em 100 mL de dietil éter. Então, 100 mL de HCI aquo- so a 1N foram adicionados em gotas e a mistura bifásica resultante foi agita- 10 da por 30 minutos. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi la- vada com dietil éter e o pH ajustado para pH 8 através da adição de hidróxi- do de sódio sólido. A suspensão foi então extraída com uma mistura 3:1 de diclorometano e 2-propanol e os extratos orgânicos combinados foram con- centrados in vacuo para resultar 0,54 g do composto do título como mistura 15 de diastereômeros. Rt = 0,15 min, 0,27 min (Método C). Massa detectada:
156,2 (M+H+).
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1- ona (17)
sos em 3 mL de dimetil acetamida e 220 mg (1,42 mmol) de 4-alil-4-amino- ciclo-hexanol (16), dissolvidos em 1 mL de dimetil acetamida, foram adicio- nados em gotas. Após 1 hora, 409 mg (1,29 mmol) de 2-(4-metóxi-benzil)-6- flúor-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (10), dissolvidos em outros 2 mL de dimetil acetamida, foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em tempera- 25 tura ambiente até que a reação estivesse completa. A mistura foi extinta a- través da adição em gotas de água, extraída com uma mistura de diclorome- tano e 2-propanol (3:1) e as camadas orgânicas combinadas foram evapora- das. Água foi adicionada e o produto bruto foi submetido à liofilização para
A 1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilamina bruta (16,
155 mg (3,86 mmols) de hidreto de sódio (60%) foram suspen- remover restos de dimetil acetamida. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 148 mg do composto do título (17) como mistura diastereomérica. Rt = 1,35 min, 1,40 min (Método B). Massa detectada: 453,3 (M+H+).
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (18)
422 mg de 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)- 2H-isoquinolin-1-ona (18) foram sintetizados como mistura diastereomérica partindo de 641 mg (2,26 mmols) de 2-(4-metóxi-benzil)-6-flúor-2H- isoquinolin-1-ona (9) e 370 mg (2,38 mmols) de 4-alil-4-amino-cicleoxanol 10 (16), seguindo o protocolo descrito para 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7- cloro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (17). Rt = 1,07 min, 1,10 min (Método C). Massa detectada: 419,2 (M+H+). 6-(c/s-4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2-(4-metóxi-benzil)-2H- isoquinolin-1-ona (19)
957 mg de 6-(c/s-4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2-(4-
metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (19) foram sintetizados partindo de 2,49 g (8,37 mmols) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
(13) e 1,30 g (8,37 mmols) de 4-alil-4-amino-ciclo-hexanol (16), seguindo o protocolo descrito para 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2-(4-metóxi- benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (17). Rt = 1,14 min (Método C). Massa detecta- da: 433,3 (M+H+).
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20) 138 mg (0,30 mmol) de 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2-
(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (17) foram dissolvidos em 2 mL de TFA e aquecidos em um forno de micro-ondas a 150°C por 2 horas. Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi evaporada. O produto bruto foi sepa- 5 rado através de HPLC preparativa para resultar o produto desejado como o trifluoroacetato. Para obter o sal de cloridrato, os trifluoroacetatos resultantes foram absorvidos em HCI a IN e Iiofilizados duas vezes. O respectivo resí- duo foi redissolvido em água e Iiofilizado novamente para resultar 42 mg de uma mistura diastereomérica de 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-
isoquinolin-1-ona (20) como cloridrato. Rt = 1,02 min, 1,08 min (Método B). Massa detectada: 333,2 (M+H+).
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (21)
(21) como mistura diastereomérica, obtida como o cloridrato, foram sinteti- 15 zados a partir de 114 mg (0,27 mmol) de 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2- (4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (18) seguindo o procedimento de 6- (4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20). Rt = 0,93 min, 0,98 min (Método B). Massa detectada: 299,2 (M+H+). 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (22)
(22) como mistura diastereomérica, obtida como o cloridrato, foi sintetizada de uma maneira similar conforme descrito para a síntese de (20), usando 2- (4-metóxi-benzil)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona (que poderia ser prepara- da a partir de ácido 3-(3-flúor-4-metil-fenil)-but-2-enoico seguindo o procedi- 25 mento descrito para a síntese de 12 e 13). Rt = 2,11 min, 2,18 min (Método H). Massa detectada: 327,2 (M+H+).
mg de 6-(4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
υ
6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona
20 6-(c/s-4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (23)
HN
ο *
O composto puro 23 foi obtido através de separação de uma
mistura diastereomérica do composto 21 através de HPLC preparativa e Iiofi- lização do resíduo a partir de HCI a 2N e água, respectivamente, para resul- tar cloridrato. Rt = 1,01 min (Método B). Massa detectada: 299,2 (M+H+). 6-(c/s-4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (24)
isoquinolin-1-ona (24, sal de cloridrato) foram sintetizados a partir de 100 mg (0,23 mmol) de 6-(c/'s-4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2-(4-metóxi- benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (19) seguindo o procedimento de 6-(4-alil-4- amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (20). Rt = 1,01 min (Méto- do F). Massa detectada: 313,2 (M+H+).
[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilideno]-amida de ácido 2-metil- propano-2-sulfínico (25)
silanilóxi)-ciclo-hexanona em 100 mL de THF foram adicionados 9,18 mL (43,8 mmols) de Ti(OEt)4 e 2,78 g (23,0 mmols) de 2-metil-2- propanossulfinamida. A mistura resultante foi agitada sob refluxo por 12 ho- ras, antes de ser vertida em um volume igual de NaHCO3 aquoso saturado com agitação rápida e filtrado através de celite. A torta de filtro foi lavada
11 mg de 6-(c/s-4-alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-
O
Il
15
A uma solução de 5,00 g (21,9 mmols) de 4-(terc-butil-dimetil- com acetato de etila, a camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 5,12 g do composto do título (25) como mistura diastereomérica. Rt= 1,87 min, 1,92 min (Método C). Massa detectada: 332,3 (M+H+).
[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-1-ciclopropil-cicloexil]-amida de ácido 2-metil- propano-2-sulfínico (26)
Uma solução de 3,00 g (9,05 mmols) de [4-(terc-butil-dimetil- 10 silanilóxi)-ciclo-hexilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (25) em 15 mL de dietil éter foi adicionada em gotas a 54,3 mL (27,1 mmols) de solução a 0,5M de brometo de ciclopropilmagnésio a 0,5M em dietil éter pré- esfriado para -78°C. A solução de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi 15 extinta através da adição em gotas de Na2SO4 aquoso saturado, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado atra- vés de cromatografia de sílica-gel para resultar 800 mg do composto do títu- lo (26) como mistura diastereomérica. Rt = 2,22 min, 2,25 min (Método C). Massa detectada: 374,3 (M+H+).
[4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-biciclo-hexil-1-il]-amida de ácido 2-metil- propano-2-sulfínico (27) 1,13 g de [4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-biciclo-hexil-1-il]-amida
de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (27) como mistura diastereomérica foi sintetizado a partir de 2,00 g (6,03 mmols) de [4-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)- ciclo-hexilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (25) e 15 mL de 5 (30,2 mmols) de uma solução de cloreto de ciclo-hexilmagnésio a 2M em THF seguindo o procedimento para [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1- ciclopropil-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (26). Rt = 1,90 min, 2,00 min (Método I). Massa detectada: 416,3 (M+H+).
4-Amino-4-ciclopropil-ciclo-hexanol (28)
silanilóxi)-1-ciclopropil-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (26) em 6 mL de 2-propanol foram adicionados 2 mL de ácido clorídrico a 2N e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão completa ser atingida. A mistura de reação foi lavada com dietil éter, a fase aquosa foi 15 concentrada in vacuo e Iiofilizada para resultar uma mistura diastereomérica de 4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexanol (28) como cloridrato que foi usado bruto na etapa seguinte.
1-Amino-biciclo-hexil-4-ol (29)
10
OH
A uma solução de 1,00 g (2,68 mmols) de [4-(terc-Butil-dimetil-
OH 425 mg de 1-amino-biciclo-hexil-4-ol (29) foram sintetizados co-
mo cloridrato a partir de [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-biciclo-hexil-1-il]- amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (27) seguindo o procedimento para 4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexanol (28). Rt = 0,61 min, 0,76 min (Méto- do C). Massa detectada: 198,3 (M+H+), 163,0 (M-NH3+H+).
5-Alil-5-amino-ciclo-octanol (30)
uma mistura diastereomérica partindo de 1,50 g (5,85 mmols) de 5-(terc- butidimetilsililóxi)ciclo-octanona, 8,4 mL (58,5 mmols) de amônia a 7N em 10 metanol e 1,7 mL (9,36 mmols) de 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxoborolano, seguindo o protocolo descrito para 4-aiil-4-amino-ciclo- hexanol (16). Rt = 0,44 min, 0,49 min (Método C). Massa detectada: 184,3 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido [1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexil]- carbâmico (31)
dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilamina (16, etapa a) em 150 mL de diclorometano a 0°C foram adicionados 2,92 g (13,4 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila e 1,5 mL (10,7 mmols) de trietilamina. A mistura de reação foi agitada por 14 20 horas em temperatura ambiente, antes de ser lavada com água duas vezes, seca em sulfato de magnésio e concentrada. 3,24 g do composto do título podiam ser isolados em uma pureza suficiente para conversão adicional. Rt
OH
0,89 g de 5-Alil-5-amino-ciclo-octanol (30) foi sintetizado como
A uma solução de 3,00 g (11,1 mmols) de 1-alil-4-(terc-butil- = 1,85 min (Método I). Massa detectada: 270,2 (M-Boc+H+).
Terc-Butil éster do ácido [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1 -(3-hidróxi-propil)- cicloexilj-carbâmico (32)
-Si
16,2 mL (8,12 mmols) de uma solução de 9-BBN a 0,5M em THF foram adicionados a uma solução de 1,00 g (2,71 mmols) de terc-butila éster do ácido [1-alil-4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexil]-carbâmico (31) em 5 mL de THF a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente da noite para o dia, antes de ser esfriada para O0C. Então, 20 mL de hidróxido de sódio aquoso a 3M e 20 mL de peróxido de hidrogênio a- quoso 30% foram adicionados lentamente, e a mistura foi agitada por 12 ho- ras. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio e con- centrada in vacuo. 0,85 g do composto do título 32 pôde ser isolado como mistura de diastereoisômeros em uma pureza suficiente para conversão adi- cional. Rt = 2,03 min, 2,10 min (Método C). Massa detectada: 388,3 (M+H+).
4-Amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexanol (33)
OH
a) terc-Butil éster do ácido [4-(terc-butil-dímetil-silanilóxi)-1-(3-metóxi-propil)- cicloexil]-carbâmico
Uma solução de 250 mg (0,65 mmol) de terc-butila éster do áci- do [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]-carbâmico (32) em 3 mL de THF foi adicionada em gotas a uma suspensão de 28,3 mg (0,71 mmol) de hidreto de sódio (60%) em 8 mL de THF a 0°C. 120 pL (1,94 mmol) de iodometano foram adicionados, e após agitação por 1 hora em temperatura ambiente mais 120 pL (1,94 mmol) de iodometano foram adi- cionados. A mistura de reação foi agitada por 14 horas em temperatura am- biente, então 5 mL de metanol foram adicionados e os voláteis foram remo- 5 vidos in vacuo. Rt = 2,32 min, 2,37 min (Método C). Massa detectada: 402,3 (M+H+), 302,3 (M-Boc+H+).
b) 4-Amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexanol (33)
200 mg de terc-Butil éster do ácido [4-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-1-(3-metóxi-propil)-cicloexil]-carbâmico (33, etapa a) foram dissol- 10 vidos em 10 mL de diclorometano e tratados com 370 pL de ácido trifluora- cético. Após agitar em temperatura ambiente até conversão completa ser conseguida, ácido clorídrico aquoso a 2M foi adicionado, a mistura agitada por mais 60 minutos e a fase aquosa evaporada. O aminoálcool bruto foi Iiofilizado a partir de água e usado bruto como cloridrato na reação seguinte. 15 Rt = 0,18 min, 0,37 min (Método C). Massa detectada: 188,3 (M+H+).
c/s-4-(1-Benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-ciclopropil-ciclo-hexilamina (34) e trans-4-( 1 -benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1 -ciclopropil-ciclo- hexilamina (35)
A uma suspensão de 312 mg (7,80 mmols) de hidreto de sódio 20 (60%) em 12 mL de dimetil acetamida foi adicionada uma solução de 404 mg (2,60 mmols) de 4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexanol (28) em 6 ml de dimetil acetamida. Após agitar por 60 minutos em temperatura ambiente uma solu- ção de 823 mg (2,86 mmols) de 1-benzilóxi-7-cloro-6-flúor-isoquinolina (11) em 12 ml de dimetil acetamida foi adicionada e agitação foi continuada pri- 25 meiro em temperatura ambiente, então a 50°C até que a reação foi para o término. A reação foi extinta através da adição de 30 mL de água e a mistura de reação foi extraída três vezes com uma mistura de diclorometano e 2- propanol (3:1). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas, água foi adicionada e o produto bruto foi submetido à liofilização para remover restantes de dimetil acetamida. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 63 mg do isômero cis 34, 78 mg 5 do isômero trans 35 e 148 mg do composto do título com mistura diastereo- mérica. Rt = 1,30 min (34), 1,35 min (35) (Método C). Massa detectada:
423,2 (M+H+).
Os produtos que seguem foram obtidos através do mesmo pro- cedimento descrito para a síntese de 34/35 usando 1-benzilóxi-7-cloro-6- flúor-isoquinolina (11) ou 1-benzilóxi-7-metil-6-flúor-isoquinolina (13) e os aminoalcoóis correspondentes.
Tabela 1
E- Iso- Amino- Produto Nome [M+H+] R./ Mé¬ xem- qui- álcool Químico [min] todo plo noli- na 36 13 28 CCCCh 4-(1-benzilóxi-7- 403,3 1,27 C I NH7 metil-isoquinolin- OBn 2 6-ilóxi)-1- ciclopropil-ciclo- hexilamina 37 11 29 ÇCCCtp 4-(1-benzilóxi-7- 465,3 1,06 G OBn 2 cloro-isoquinolin- 6-ilóxi)-biciclo- hexil-1-ilamina 38 11 16 çcocv 1-alil-4-(1- 423,2 1,37, C I NH, benzilóxi-7- 1,43 OBn 2 cloro-isoquinolin- 6-ilóxi)-ciclo- hexilamina 39 11 30 Ny^^CI ^NH2 1-alil-5-(1- 451,2 1,44, C OBn benzilóxi-7- 1,50 cloro-isoquinolin- 6-ilóxi)-ciclo- octilamina 40 11 33 /OMe 4-(1-benzilóxi-7- 455,3 1,31, C I NH, doro-isoquinolin-6- 1,39 OBn ilóxi)-1-(3-metóxi- propil)-ddo- hexilamina 6-(c/'s-4-Amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41) Uma solução de 63 mg (0,15 mmol) de c/s-4-(1-benzilóxi-7-cloro- isoquinolin-6-ilóxi)-1-ciclopropil-ciclo-hexilamina (34) em 9 mL de 2-propanol foi tratada com 3 mL de ácido clorídrico aquoso a 2N e agitada em tempera- tura ambiente até a conversão completa ser observada. A mistura de reação 5 foi evaporada, duas vezes Iiofilizada a partir de água e recristalizada a partir de 2 propanol. 30 mg do composto do título puderam ser isolados como seu cloridrato. Rt = 0,99 min (Método B). Massa detectada: 333,2 (M+H+).
Os produtos que seguem foram sintetizados como cloridratos usando o procedimento-padrão de desproteção descrito para a síntese de 6- 10 (c/'s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41). Se os diastereoisômeros não puderam ser separados previamente, os pro- dutos desprotegidos foram purificados através de HPLC preparativa e Iiofili- zados a partir de HCI a 1N e água.
Tabela 2
E- Composto Produto Nome [M+H+] Rt/ Método xem- de Químico [min] plo Partida 42 35 0 2 6-(frans-4-amino- 333,1 1,13 B 4-ciclopropil-ciclo- hexilóxi)-7-cloro- 2H-isoquinolin-1- ona 43 36 ■OCCCUi 6-(frans-4-amino- 313,2 2,24 F Il NH, 4-ciclopropil-ciclo- O 2 hexilóxi)-7-metil- 2H-isoquinolin-1- ona 44 37 •çaXi^o 6-(c/'s-1-amino- 375,3 2,35 H o biciclo-hexil-4- ilóxi)-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona 45 37 .ÇGCQjO 6-(frans-1-amino- 358,2 2,60 F O biciclo-hexil-4- (M-NH3 ilóxi)-7-cloro-2H- +H+) isoquinolin-1-ona 46 39 jçocctr 6-(5-alil-5-amino- 361,2 1,70 E O ciclo-octilóxi)-7- 1,77 cloro-2H- isoquinolin-1-ona 47 40 Λ Λ η Λ 0Me 6-[c/'s-4-amino-4- 365,2 2,28 F "ÇC^cX^^ (3-metóxi-propil)- O ciclo-hexilóxi]-7- clorO'2H- isoquinolin-1-ona E- Composto Produto Nome [M+H+] Rt/ Método xem- de Químico [min] plo Partida 48 40 -ÇCCQ^ 6-[f/ans-4-amino-4- 365,3 2,46 J O 2 (3-metóxi-propil)- ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-1-ona 6-(frans-4-Benzilamino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (49)
55,0 mg (0,17 mmol) de 6-(frans-4-amino-4-ciclopropil-ciclo- hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (42) foram dissolvidos em 1,0 mL de 5 metanol e peneiras moleculares 4A foram adicionadas. Então, 45,8 pL (0,34 mmol) de trietil amina, 94,5 pL (1,65 mmol) de ácido acético e 52,6 mg (0,49 mmol) de benzaldeído foram adicionados. Após agitar por 60 minutos, uma solução de 31,2 mg (0,49 mmol) de ciano boroidreto de sódio em 0,5 mL de metanol foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada primeiro em tempe- 10 ratura ambiente, então a 70°C até conversão completa ser conseguida. A solução foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de só- dio aquosa saturada. A fase aquosa foi então reextraída três vezes com di- clorometano, as fases orgânicas combinadas, secas em sulfato de magnésio 15 e evaporadas. O resíduo foi triturado com 2-propanol, filtrado e o precipitado foi Iiofilizado a partir de água. 24 mg do composto do título puderam ser iso- lados como seu cloridrato. Rt = 2,50 min (Método H). Massa detectada: 423,3 (M+H+).
Os dois produtos que seguem foram obtidos como cloridratos através do procedimento geral para a reação de aminação redutiva descrita para a síntese de 6-(íra/7s-4-benzilamino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro- 2H-isoquinolin-1-ona (49) usando 6-(4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7- cloro-2H-isoquinolin-1-ona como mistura diasteromérica (34 e 35) ou como isômero trans puro (35) e os aldeídos e cetonas correspondentes. Os produ- tos monoalquilados foram purificados através de HPLC preparativa e Iiofili- zados a partir de HCI a 1N e água.
Tabela 3
E- Composto Composto Produto Nome PVH-Ht] Rt/ Mé¬ xem- de de Químico [min] todo plo Partidal Partida Il 50 35 acetona •ÇCCOf 7-cloro-6-{trans- 375,2 2,49 F ° Λ- 4-ciclopropil-4- isopropilamino- ciclo-hexilóxi)-2H- isoquinolin-1-ona 51 Mistura acetalde- «ζχχ,Ό^ 7-cloro-6-(4- 361,2 0,90, C 34/35 ído O ciclopropil-4- 0,95 etilamino-ciclo- hexilóxi)-2H- isoquinolin-1-ona terc-Butil éster do ácido [1-alil-4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)- cicloexil]-carbâmico (52)
A uma solução de 1,21 g (2,87 mmols) de 1 -alil-4-(1 -benzilóxi-7- cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-hexilamina (38) em 50 mL de diclorometano a O0C foram adicionados 938 mg (4,30 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila e 0,60 mL (4,30 mmols) de trietilamina. A mistura de reação foi agitada por
14 horas em temperatura ambiente, antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em dietil éter, filtrado em celite e evaporado. 1,14 g do composto do título pôde ser isolado como mistura de estereoisômeros em uma pureza suficiente para conversão adicional. Rt = 1,83 min, 1,88 min (Método I). Massa detectada: 523,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido [4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3- hidróxi-propil)-cicloexil]-carbâmico (53) 2,87 mL (1,43 mmol) de uma solução de 9-BBN a 0,5M em THF foram adicionados a uma solução de 250 mg (0,48 mmol) de terc-butila éster do ácido [1 -alil-4-(1 -benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]-carbâmico (52) em 5 mL de THF a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer para 5 temperatura ambiente da noite para o dia, antes de ser esfriada para 0°C. Então, 5 mL de hidróxido de sódio aquoso a 3N e 5 mL de peróxido de hi- drogênio aquoso 30% foram adicionados lentamente e a mistura foi agitada por 5 horas. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de mag- 10 nésio e concentrada in vacuo. 196 mg do composto do título 53 puderam ser isolados como mistura de diastereômeros em uma pureza suficiente para conversão adicional. Rt = 2,05 min (Método C). Massa detectada: 541,3 (M+H+).
6-[c/'s-4-Amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54) e 6-[frans-4-amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona (55)
O O
13,2 mg de 6-[c/'s-4-Amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H-isoquinolin-1-ona (54) e 19,6 mg de 6-[frans-4-amino-4-(3-hidróxi- propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (55) foram sintetizados 20 como cloridratos a partir de 184 mg (0,34 mmol) de terc-butila éster do ácido [4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)-cicloexil]- carbâmico (53) usando o mesmo procedimento-padrão de desproteção des- crito para a síntese de 6-(c/s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona (41). Os diastereômeros foram separados através de H- PLC preparativa e Iiofilizados a partir de HCI a 1N e água. Rt = 1,93 min (54),
2,01 min (55) (Método H). Massa detectada: 351,2 (M+H+). terc-Butil éster do ácido [4-(1-benzi!óxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3- diidróxi-propil)-cicloexil]-carbâmico (56)
Uma solução de 100 mg (0,19 mmol) de terc-butila éster do áci-
do [1-alil-4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexi!]-carbâmico (52) em uma mistura de 250 pL de água e 500 pL de acetona foi tratada com
36,2 mg (0,27 mmol) de mono-hidrato de óxido de N-metilmorfolina e 24,0 pL (1,91 pmol) de uma solução a 2,5% de tetróxido de ósmio em terc- 10 butanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão com- pleta ser indicada através de LCMS. A reação foi então extinta através da adição de bissulfeto de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de eti- la, seca em sulfato de magnésio e concentrada. 68 mg de terc-butila éster do ácido [4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3-diidróxi-propil)-
cicloexilj-carbâmico (56) puderam ser isolados como mistura de estereoisô- meros. Rt = 1,92 min (Método C). Massa detectada: 557,3 (M+H+).
6-[4-amino-4-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(57) HN.
O
16,4 mg de 6-[4-amino-4-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7- 20 cloro-2H-isoquinolin-1-ona (57) puderam ser isolados como o cloridrato de uma mistura de diastereômeros de acordo com o procedimento-padrão de desproteção descrito para a síntese de 6-(c/s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo- hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (41) partindo de 60 mg (0,11 mmol) de terc-butila éster do ácido [4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3- 25 diidróxi-propil)-cicloexil]-carbâmico (56). Rt = 0,80 min, 0,85 min (Método C). Massa detectada: 367,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido [1-alil-5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo- octil]-carbâmico (58)
Seguindo o procedimento descrito para a síntese de terc-butila éster do ácido [1-alil-4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cicloexil]- carbâmico (52), 2,34 g de terc-butila éster do ácido [1 -alil-5-(1 -benzilóxi-7- cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-cíclo-octíl]-carbâmico (58) foram sintetizados como uma mistura de diastereômeros de a partir de 4,00 g (8,87 mmols) de 1-alil-
5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-octilamina (39), 2,90 g (13,3 10 mmols) e dicarbonato de di-terc-butila e 1,86 mL (13,3 mmols) de trietilami- na. O composto do título 58 foi purificado através de cromatografia de sílica- gel. Rt = 1,97 min (Método I). Massa detectada: 551,0 (M+H+). terc-Butil éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3- hidróxi-propil)-ciclo-octil]-carbâmico (59)
1,14 g de terc-Butil éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-
isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octil]-carbâmico (59) foi sintetiza- do usando o procedimento descrito para a síntese de terc-butila éster do á- cido [4-(1 -benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1 -(3-hidróxi-propil)-cicloexil]- carbâmico (53) partindo de 1,17 g (2,12 mmols) de terc-Butil éster do ácido [1-alil-5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-octil]-carbâmico (58) e
12,7 mL (6,37 mmols) de 9-BBN (solução a 0,5M em THF). Rt = 1,71 min (Método I). Massa detectada: 569,3 (M+H+).
6-[5-Amino-5-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(60) Hf
/~~~ OH
O
168 mg de 6-[5-amino-5-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-
2H-isoquinolin-1-ona (60) foram sintetizados como misturas diasteroméricas como cloridrato de a partir de 300 mg (0,53 mmol) de terc-butila éster do á- cido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octil]- 5 carbâmico (59) usando o procedimento-padrão de desproteção descrito para a síntese de 6-(c/s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquino- lin-1-ona (41). Rt = 2,07 min, 2,12 min (Método H). Massa detectada: 379,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3- metóxi-propyl)-ciclo-octil]-carbâmico (61)
do [5-(1 -benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1 -(3-hidróxi-propil)-ciclo-octil]- carbâmico (59) em 5 mL de THF foi adicionada em gotas a uma suspensão de 31,3 mg (0,78 mmol) de hidreto de sódio (60%) em 5 mL de THF a 0°C.
88,6 pL (1,42 mmol) de iodometano foram adicionados e após agitação por 1 hora em temperatura ambiente outros 88,6 pL (1,42 mmol). A mistura de re- ação foi agitada em temperatura ambiente até que LCMS indicou conversão completa, então 5 mL de metanol foram adicionados e os voláteis removidos in vacuo. O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-
gel. 196 mg de terc-butila éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6- ilóxi)-1-(3-metóxi-propil)-ciclo-octil]-carbâmico (61) como mistura diastereo- mérica puderam ser isolados. Rt = 1,89 min, 2,02 min (Método I). Massa de- tectada: 583,3 (M+H+).
6-[5-Amino-5-(3-metóxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
OMe
Uma solução de 405 mg (0,71 mmol) de terc-butila éster do áci-
(62) Hf
NH
O
Partindo de 94 mg (0,16 mmol) de terc-butila éster do ácido [5-
(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(3-metóxi-propil)-ciclo-octil]- carbâmico (61), 48 mg de uma mistura diastereomérica de 6-[5-amino-5-(3- metóxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (62) foram prepara- 5 dos como o cloridrato seguindo o procedimento-padrão de desproteção des- crito para a síntese de 6-(c/s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona (41). Rt = 2,38 min, 2,46 min (Método H). Massa detectada:
393,2 (M+H+).
terc-Butil éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3- diidróxi-propil)-ciclo-octil]-carbâmico (63)
isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-octil]-carbâmico (63) foram sin- tetizados usando o procedimento descrito para a síntese de terc-butila éster do ácido [4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3-diidróxi-propil)- cicloexil]-carbâmico (56) partindo de 90,0 mg (0,16 mmol) de terc-butila éster do ácido [1-alil-5-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-ciclo-octil]-carbâmico
(58), 30,9 mg (0,23 mmol) de mono-hidrato de óxido de N-metilmorfolina e
16,6 μΙ_ (1,63 pmol) de uma solução a 2,5% de tetróxido de ósmio em terc- butanol. Rt = 1,58 min (Método I). Massa detectada: 585,3 (M+H+).
6-[5-Amino-5-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64)
58 mg de terc-butila éster do ácido [5-(1-benzilóxi-7-cloro-
O Partindo de 50 mg (0,09 mmol) de terc-butila éster do ácido [5-
(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-octil]- carbâmico (63) foram preparados 12 mg de 6-[5-amino-5-(2,3-diidróxi-propil)- ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (64) como mistura diastereoméri- 5 ca como o cloridrato seguindo o procedimento-padrão de desproteção des- crito para a síntese de 6-(c/s-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona (41). Rt = 0,82 min, 0,84 min (Método C). Massa detectada:
395,2 (M+H+).
7-Cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-2H- isoquinolin-1-ona (65)
em 30 ml de dimetil acetamida e 283 mg (11,8 mmols) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Após agitar por 30 minutos em temperatura ambi- ente uma solução de 2,50 g (7,87 mmols) de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi- 15 benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) em 20 ml de dimetilacetamida foi adiciona- da e agitação foi continuada em temperatura ambiente. Após a reação ir pa- ra o término, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. Purificação através de cromatografia 20 de sílica-gel deu 1,84 g do composto do título. Rt = 2,00 min (Método B). Massa detectada: 456,1 (M+H+).
7-Cloro-2-(4-metóxi-benzil)-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (66)
1,49 g (9,44 mmols) de dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol foi dissolvido
o
1,00 g (2,19 mmols) de 7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8- ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (65) foi agitado em 9 ml de HCI a 6N/acetona a 6N (1:2) em temperatura ambiente. Após 2 horas a mis- tura de reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromato- grafia de sílica-gel para resultar 630 mg do composto do título. Rt = 1,81 min (Método B). Massa detectada: 412,2 (M+H+).
7-Cloro-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (67)
ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (65) foram dissolvidos em 3 mL de TFA e aquecidos em um forno de micro-ondas a 150°C por 3 horas. Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 230 mg de
7-cloro-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (67). 1,02 min (Método C). Massa detectada: 292,1 (M+H+).
{1 -benzil-4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilóxi]- ciclo-hexil}-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (68)
benzil)-6-(4-oxo-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (66) em 6 mL de THF foram adicionados 61,9 mg (0,51 mmol) de 2-metil-2-propanossulfonamida e 204 pL (0,97 mmol) de etóxido de titânio (IV) e a mistura foi agitada em re- 20 fluxo da noite para o dia. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e 1,22 mL (2,43 mmols) de uma solução a 2M de cloreto de benzilmagnésio em THF foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente até conversão completa ser conseguida. A reação foi vertida em água e a suspensão resultante filtrada através de celite. A mistura foi extraí-
o
800 mg (1,94 mmoL) de 7-cloro-6-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-
o
A uma solução de 200 mg (0,49 mmol) de 7-cloro-2-(4-metóxi- da com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O composto do título foi isolado como uma mistura de diastereô- meros em uma pureza suficiente para conversão adicional. Rt = 1,89 min, 1,93 min (Método C). Massa detectada: 607,2 (M+H+). 6-(4-amino-4-benzil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (69)
50 mg (0,08 mmol) de {1-benzil-4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1- oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilóxi]-ciclo-hexil}-amida de ácido 2-metil- propano-2-sulfínico (bruto, 68) foram dissolvidos em 1 mL de ácido trifluora- cético contendo 200 pL de água e aquecidos em um forno de micro-ondas a 10 150°C por 1hora. Metanol foi adicionado e a mistura de reação foi evapora- da. O produto bruto foi separado através de HPLC preparativa. Os trifluoroa- cetatos resultantes foram absorvidos em HCI a 1N duas vezes e liofilizados. Os respectivos resíduos foram redissolvidos em água e liofilizados novamen- te para resultar 3 mg e 2 mg, respectivamente, dos diastereoisômeros sepa- 15 rados de 6-(4-amino-4-benzil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (69) como cloridratos. Rt = 1,14 min, 1,21 min (Método B). Massa detectada:
383,2 (M+H+).
[4-(7-Cloro-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilóxi)-1 -fenil-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (70)
A uma solução de 100 mg (0,34 mmol) de 7-cloro-6-(4-oxo-ciclo-
hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (67) em 3 mL de THF foram adicionados 44 mg (0,36 mmol) de 2-metil-2-propanossulfinoamida e 144 pL (0,69 mmol) de etóxido de titânio(IV) e a mistura foi agitada da noite para o dia em refluxo. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e 0,86 mL (1,72 mmol) de uma solu- ção a 2M de cloreto de fenilmagnésio em THF foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até conversão com- pleta ser conseguida. A reação foi vertida em água e a suspensão resultante foi filtrada através de celite. A mistura foi extraída com diclorometano/2- 5 propanol (3:1) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas in va- cuo. O composto do título foi isolado como uma mistura inseparável de dias- tereômeros em uma pureza suficiente para conversão adicional. Rt = 1,38 min (Método C). Massa detectada: 473,2 (M+H+).
6-(4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (71)
diastereomérica a partir de 190 mg (0,40 mmol) de [4-(7-cloro-1-oxo-1,2-di- hidro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-fenil-cicloexil]-amida de ácido 2-metil-propano-2- sulfínico (bruto, 70) agitando em uma mistura de 2-propanol/HCI aquoso a 0,5N (2:1) até conversão completa. A mistura de reação foi concentrada e 15 purificada através de HPLC preparativa. O trifluoroacetato resultante foi ab- sorvido em HCI a 1N duas vezes e liofilizado. O respectivo resíduo foi redis- solvido em água e liofilizado novamente para resultar cloridrato. Rt = 0,91 min, 0,94 min (Método C). Massa detectada: 369,2 (M+H+).
Metil éster do ácido 5-ciano-5-(4-flúor-fenil)-2-oxo-ciclo-hexanocarboxílico
foram dissolvidos em 200 mL de THF e 50 mL de metanol. 150 mL de uma solução 30% de metilato de sódio em metanol foram adicionados lentamen- te. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas e por 4 ho- ras a 50°C. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e vertida em
10
o
4,5 mg do composto do título 71 foram preparados com mistura
(72)
N
70 mL de acrilato de metila e 44,4 mL de 4-fluorfenilacetonitrila HCI a 2N frio. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila três vezes, as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas até secar para resultar 101,5 g de produto bruto, que era suficientemente puro para conversão adicional. Rt = 1,60 min (Método C). Massa detectada: 276,2 (M+H+).
1 -(4-Flúor-fenil)-4-oxo-ciclo-hexanocarbonitrila (73)
ciclo-hexanocarboxílico (72) foram dissolvidos em 680 mL de etanol. 170 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados e a mistura de reação foi 10 refluxada por 40 horas. A mistura foi evaporada até secar, o resíduo foi ab- sorvido em água e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas com- binadas foram extraídas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evapo- radas até secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 50,4 g do produto desejado. Rt = 1,26 min (Método 15 C). Massa detectada: 218,2 (M+H+).
8-(4-Flúor-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrila (74)
dissolvidos em 850 mL de tolueno. 9 mL de etileno glicol e 1,5 g de ácido p- tolueno sulfônico foram adicionados e a mistura foi refluxada em um apare- 20 Iho Dean-Stark por 6 horas. A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambiente e extraída duas vezes com solução de bicarbonato de sódio satu- rada e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até secagem para resultar 30,15 g de produto bruto, que era suficientemente puro para conversão adicional. Rt = 1,47 min (Método 25 C). Massa detectada: 262,2 (M+H+).
N
102,5 g de metil éster do ácido 5-ciano-5-(4-flúor-fenil)-2-oxo-
N
g de 1-(4-flúor-fenil)-4-oxo-ciclo-hexanocarbonitrila (73) foram 8-(4-Flúor-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (75)
30,1 g de 8-(4-flúor-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- carbonitrila (74) foram dissolvidos em 91 mL de etileno glicol. 19,4 g de hi- dróxido de potássio em pó foram adicionados e a mistura foi aquecida para 5 refluxo até conversão estar completa. A mistura foi deixada esfriar para tem- peratura ambiente e vertida em 300 mL de água. O pH foi ajustado para 4 através da adição de HCI a 2N e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secagem para resultar 29,85 g do produto dese- 10 jado. Rt = 1,81 min (Método B). Massa detectada: 281,2 (M+H+).
Benzil éster do ácido [8-(4-flúor-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]- carbâmico (76)
3 g de ácido 8-(4-flúor-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8- carboxílico (75) e 3,3 mL de trietil amina foram dissolvidos em 50 mL de to- 15 Iueno seco. A 0°C, 2,83 mL de difenil fosforil azida foram adicionados em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até conversão estar completa, então a solução foi aquecida para 90°C até evolução do gás pa- rar. 3,4 mL de álcool benzílico foram adicionados e agitação a 90°C foi con- tinuada por mais 18 horas. A mistura foi deixada esfriar para temperatura 20 ambiente e 500 mL de acetato de etila foram adicionados. A camada orgâni- ca foi extraída duas vezes com HCI a 1N e uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secagem. O produto bruto foi purifica- do através de cromatografia de sílica-gel para resultar 2,85 g do produto de- sejado. Rt = 2,52 min (Método E). Massa detectada: 386,2 (M+H+). Benzil éster do ácido [1-(4-flúor-fenil)-4-oxo-cicloexil]-carbâmico (77)
2,75 g de benzil éster do ácido [8-(4-flúor-fenil)-1,4-dioxa- espiro[4.5]dec-8-il]-carbâmico (76) foram dissolvidos em 30 mL de acetona e mL de HCI a 5N. Quando a conversão estivesse completa, a mistura foi cuidadosamente vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano.
A camada orgânica combinada foi extraída com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secagem para resultar 2,36 g do produto desejado. Rt = 2,35 min (Método E). Massa detectada: 324,2,2 (M+H-H20+).
Benzil éster do ácido [1-(4-flúor-fenil)-4-hidróxi-cicloexil]-carbâmico (78)
0X)
1,5 g de benzil éster do ácido [1-(4-flúor-fenil)-4-oxo-cicloexil]- carbâmico (77) foi dissolvido em 30 mL de THF seco e 182 mg de boroidreto de sódio foram adicionados. Quando a conversão estivesse completa, a mis- 15 tura foi vertida em 15 mL de água, o pH foi ajustado para 2 através da adi- ção de HCI a 2N e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica combinada foi extraída com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secagem para resultar 1,38 g do produto deseja- do como uma mistura de isômeros cis e trans, o isômero cis (se referindo à 20 posição de álcool e Z-amina) sendo o principal. Rt = 2,20 min (Método E). Massa detectada: 344,2 (M+H+).
4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexanol (79)
O 0,5 g de benzil éster do ácido [1-(4-flúor-fenil)-4-hidróxi-cicloexil]- carbâmico (78) foi dissolvido em 50 mL de metanol e 57 mg de paládio sobre carbono (10%) foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até conversão estar completa. O catalisador foi filtrado e a 5 camada orgânica foi evaporada até secagem para resultar 290 mg do produ- to desejado. Rt = 0,73 min (Método E). Massa detectada: 175,2 (M+H-H20- NH3+).
C/s-4-(1-Benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilamina
(80)
285 mg de 4-amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexanol (79) foram co-
destilados com tolueno duas vezes e dissolvidos em 8 mL de dimetil aceta- mida sob argônio. 98 mg de hidreto de sódio (95%) e 431 mg de 1-benzilóxi-
7-cloro-6-flúor-isoquinolina (11) foram adicionados e agitação foi continuada da noite para o dia. Água (cerca de 10 mL) foi adicionada cuidadosamente e 15 a mistura foi extraída com diclorometano:isopropanol (3:1). A camada orgâ- nica combinada foi extraída duas vezes com água e uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada até secagem. O material bruto foi absorvido em água e liofilizado para remover DMA restante, o restante foi absorvido em uma pequena quantidade de metanol. O precipitado restante 20 foi filtrado para resultar 337 mg do produto desejado como o cloridrato do isômero cis (referindo à posição de álcool e amina). Rt = 2,35 min (Método E). Massa detectada: 477,2 (M+H+). Material adicional poderia, se desejado, ser isolado da cromatografia de sílica-gel do restante resultante da evapora- ção do licor mãe. 6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(81)
& t-v
Ii "I HN.
0
316 mg de [c/s-4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-(4- flúor-fenil)-ciclo-hexilamina (80) foram suspensos em 3,5 mL de isopropanol 5 e 3,5 mL de HCI a 1N foram adicionados. A mistura foi agitada da noite para o dia e evaporada até secagem. Água foi adicionada e a mistura foi Iiofiliza- da. Purificação pôde ser conseguida através de separação por HPLC ou titu- lação do produto bruto com pequenas quantidades de isopropanol. Neste caso, titulação levou ao isolamento de 254 mg do produto desejado como o 10 cloridrato. Rt = 1,72 min (Método E). Massa detectada: 387,2 (M+H+).
Algumas vezes, pequenas quantidades do isômero trans corres- pondente puderam ser isoladas através de purificação por HPLC do licor mãe evaporado.
Os exemplos que seguem foram preparados como o cloridrato seguindo uma seqüência similar conforme descrito para o exemplo 81, par- tindo dos materiais de partida escolhidos.
Tabela 4
E- Iso- Benzil Produto Nome [M+H+] Rt/ Mé¬ xem qui- nitrila Químico [min] todo pio nolina 82 11 benzil- "Ç^X\P 6-(cis-4-Amino- 369,2 0,91 C nitrila 0 4-fenil-ciclo- hexilóxi)- 7-cloro-2H- isoquinolin-1- ona 83 11 benzil- ™Ç€C " 6-(trans-4- 352,1 0,98 C nitrila O Amino-4-fenil- (M+H-NH3+) ciclo-hexilóxi)- 7-cloro-2H- isoquinolin-1- ona E- Iso- Benzil Produto Nome [M+H+] Rt/ Mé¬ xem qui- nitrila Químico [min] todo pio nolina 84 11 4- F CIH 6-[cis-4-Amino- 436,1 1,89 E (trifluo- ( pNHz 4-(4- rome- hV^c, trifluormetil- til)- O fenil)-ciclo- benzil- hexilóxi]-7- nitrila cloro-2H- isoquinolin-1- ona 85 15 4- Fl NH7 6-[cis-4-Amino- 457,3 3,43 J fluor- O 2 4-(4-flúor-fenil)- benzil- ciclo-hexilóxi]-4- nitrila benzil-7-metil- 2H-isoquinolin- 1-ona 86 11 3,5- »ço;x> 6-[4-Amino-4- 397,2 2,60 F dimetil- 0 XX (3,5-dimetil- benzil- fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-1- ona 87 14 3,5- »çcct>»h: 6-[4-Amino-4- 377,4 1,03 C dimetil- T A (3,5-dimetil- benzil- fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- metil-2H- isoquinolin-1- ona 88 11 2,4- NH2 6-[cis-4-Amino- 404,1 2,42 F difluor ò 4-(2,4-difluor- benzil- CtH fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-1- ona 89 11 2,6- a f---^ y 6-[4-Amino-4- 404,1 2,56 J difluo- HN^ J-V N-/ NH2 (2,6-difluor- roben- fenil)- zilnitrila ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H- isoquinolin-1- ona 90 14 2,6- -V 6-[4-Amino-4- 384,2 2,69 E difluo- (2,6-difluor- roben- fenil)- zilnitrila ciclo-hexilóxi]-7- metil-2H- isoquinolin-1- ona 91 14 4F- ÇCCQÜ 6-[4-Amino-4- 368,2 0,94 C benzil- O (4-flúor-fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- metil-2H- isoquinolin- 1-ona E- Iso- Benzil Produto Nome [M+H+] Rt/ Mé¬ xem qui- nitrila Quimico [min] todo pio nolina 92 15 2,6- O 6-[4-Amino-4- 475,3 1,32 C difluo- tVy (2,6-difluor- roben- νΛΑ f fenil)- zilnitrila N F ciclo-hexilóxi]-4- benzil-7-metil- 2H -isoquinolin-1- ona 93 14 2,4- ça^° 6-[4-Amino-4- 484,2 2,47 J difluo- 0 (2,4-difluor- roben- fenil)- zilnitrila ciclo-hexilóxi]-7- metil-2H- isoquinolin-1- ona 94 11 2-F- Cl F--- 6-[4-Amino-4- 387,3 2,70 J benzil- (2-flúor-fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- cloro-2H- isoquinolin- 1-ona 95 14 2-F- 6-[4-Amino-4- 367,3 2,71 J benzil- (2-flúor-fenil)- nitrila ciclo-hexilóxi]-7- metil-2H- isoquinolin- 1-ona 96 11 3- «ÇCXcX>»^ 6-(4-Amino-4- 366 (M+H+- 1,05 C metil- 0 X) m-tolil-ciclo- NH3) benzil- hexilóxi)-7- nitrila cloro-2H- isoquinolin-1- ona Biciclo[3.3.1]nonan-2,6-diona-monoetileno cetal (97)
5 g de biciclo[3.3.1]nonano-2,6-diona foram suspensos em 27 mL de etileno glicol seco e 283 mg de ácido p-tolueno sulfônico foram adi- cionados. Após 2 horas todo o material de partida foi convertido. 80 mL de 5 água foram adicionados e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica combinada foi lavada com água e bicarbonato de só- dio saturado, seca em sulfato de sódio e evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para resultar 0,5 g do produto desejado junto com 6,75 g do dicetal. O dicetal foi dissolvido em 135 mL de acetona e 13,5 mL de HCI a 2M foram adicionados. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi neutraliza- da através da adição de NaOH a 2N, a acetona foi removida a vácuo e a 5 camada aquosa restante foi extraída com acetato de etila e diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia para resultar outros 4,38 g do produto desejado. Rt = 0,84 min (Método C). Massa detectada:
197,2 (M+H+).
6-Amino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (98)
foram dissolvidos em 54 mL de amônia a 2M em etanol e 12,6 mL de isopro- póxido de titânio(IV) foram adicionados. A mistura é agitada a 60°C da noite para o dia. Aquecimento foi continuado até nenhuma conversão adicional ser 15 observada, outros 22 mL de amônia em etanol foram adicionados em por- ções durante o curso da reação. A mistura foi esfriada para temperatura am- biente e 1,21 g de boroidreto de sódio foi adicionado em porções. A mistura foi agitada por 2 horas e então vertida em 100 mL de amônia aquosa a 2M. O precipitado formado foi filtrado em celite e lavado com acetato de etila. A 20 camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combi- nada foi seca em sulfato de sódio e evaporada até secagem. O produto bru- to foi absorvido em água e liofilizado para resultar 1,97 g do produto deseja- do. Rt = 0,52 min (Método C). Massa detectada: 198,3 (M+H+). 6-Benziloxicarbonilamino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (99)
4,2 g de biciclo[3.3.1]nonan-2,6-diona-monoetileno cetal (97)
25
1,97 g de 6-amino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona etileno cetal (98) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano e 1,52 mL de trietilamina seca e 1,42 mL de benzilcloroformiato foram adicionados. A mistura foi agitada da noite para o dia, absorvida em água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio e evaporada até 5 secagem. O produto bruto foi purificado através de cromatografia para resul- tar 0,92 g do produto desejado. Rt = 3,18 min (Método E). Massa detectada:
332,2 (M+H+).
Benzil éster do ácido (6-oxo-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbâmico (100)
etileno cetal (99) foram suspensos em 7,6 mL de acetona e 2,9 mL de HCI a 5N foram adicionados. A mistura foi agitada por 2 horas, a acetona foi eva- porada e o líquido restante foi lentamente adicionado a NaHCC>3 saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. A camada orgâ- nica combinada foi seca em sulfato de sódio e evaporada até secagem para 15 resultar 0,79 g do produto desejado. Rt = 2,87 min (Método E). Massa detec- tada: 288,2 (M+H+).
Benzil éster do ácido (6-hidróxi-biciclo[3.3.1]non-2-il)-carbâmico (101)
780 mg de benzil éster do ácido (6-oxo-biciclo[3.3.1]non-2-il)- carbâmico (100) foram dissolvidos em 14 mL de THF sob argônio, esfriados para 0°C e 113 mg de boroidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi
η b
915 mg de 6-benziloxicarbonilamino-biciclo[3.3.1]nonan-2-ona
H OH agitada por 2 horas a 0°C, água foi adicionada e o pH da solução foi ajusta- do para 2 através da adição de HCI a 2M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi seca em sulfa- to de sódio e evaporada até secagem para resultar 0,72 g do produto dese- 5 jado. Rt = 1,23 min (Método C). Massa detectada: 290,3 (M+H+). 6-Amino-biciclo[3.3.1 ]nonan-2-ol (102)
0,72 g de benzil éster do ácido (6-hidróxi-biciclo[3.3.1]non-2-il)- carbâmico (101) foi dissolvido em 50 mL de metanol e 97 mg de paládio so- bre carbono (100%) foram adicionados. A mistura foi agitada sob atmosfera 10 de hidrogênio até conversão estar completa. O catalisador foi filtrado e a camada orgânica foi evaporada até secagem para resultar 407 mg do produ- to desejado. Rt = 0,17 min (Método C). Massa detectada: 156,2 (M+H+).
Os exemplos que seguem foram preparados usando as isoqui- nolinas e amino álcoois escolhidos, seguindo um procedimento similar con- forme descrito para a síntese de 80 e 81.
Tabela 5
E- Ami- iso- Produto Nome Químico [M+H+] Rt/ Mé¬ xem no- quino- [min] todo pio álcool Iina 103 102 11 O 6-((1R,5R)-6- 332,12 2,06 E Amino- biciclo[3.3.1]non- 2-ilóxi)-7-cloro- 2H-isoquinolin- 1-ona 104 102 14 O 6-((1R,5R)-6- 312,18 2,03 E Amino- biciclo[3.3.1]non- 2-ilóxi)-7-metil- 2H-isoquinolin- 1-ona E- Ami- iso- Produto Nome Químico [M+H+] R,/ Mé¬ xem no- quino- [min] todo pio álcool Iina 105 102 15 γμΓΎ0η\Τ~'^ 6-((1R,5R)-6- 402,23 2,91 J 0 Amino- biciclo[3.3.1]non- 2-ilóxi)-4-benzil- 7-metil-2H-iso quinolin-1-ona 106 A- 11 .çcc©,, 6-(4-Amino- 319,0 1,49 E Ami- 0 biciclo[2.2.2]oct- no- 1-ilóxi)-7-cloro- bici- 2H-isoquinolin-1- clo[2. ona 2.2]o ctan- 1-ol 6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (108)
110 mg de 4-aminometil-4-fenil-ciclo-hexanol foram dissolvidos em 4 mL de DMF seca e 60 mg de hidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi deixada agitar por 20 minutos, então 143 mg de 1-benzilóxi-7- 5 cloro-6-flúor-isoquinolina (11) foram adicionados. Agitação em temperatura ambiente foi continuada até conversão estar completa. Acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada foram adicionados. As fases foram se- paradas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgâni- cas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concentradas e o resíduo 10 resultante foi purificado através de HPLC preparativa. O produto de acopla- mento foi dissolvido em 5 mL de ácido trifluoracético e deixado descansar da noite para o dia.
O sal de TFA obtido foi dissolvido em HCI a 2N e evaporado. Após dissolução do resíduo em água e liofilização, 78 mg do composto do título foram isolados como o cloridrato. Rt = 1,17 min (Método B). Massa de- tectada: 383,2 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (109)
110 mg de 4-aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexanol foram dis- solvidos em 3 mL de DMF seca e 40 mg de hidreto de sódio foram adiciona- dos. A mistura foi deixada agitar por 20 minutos, então 127 mg de 7-cloro-6- 5 flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (10) foram adicionados. Agita- ção em temperatura ambiente foi continuada até conversão estar completa. Acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, concen- 10 tradas e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa para resultar 121 mg do produto de acoplamento, que foi dissolvido em 2 mL de ácido trifluoracético e aquecido em um forno de micro-ondas a 150°C até conversão completa estar observada. A mistura foi distribuída entre HCI a 1N e diclorometano. A camada contendo produto, que neste caso era a ca- 15 mada orgânica, foi concentrada (de outro modo liofilizado) e o material bruto foi purificado através de HPLC para resultar 8 mg do produto desejado como o trifluoroacetato. Rt = 1,25 min (Método B). Massa detectada: 417,1 (M+H+). 6-[4-Aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(110)
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-
ona (10) e 4-aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4-(3- cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (110) poderia ser obti- da como o trifluoroacetato conforme descrito para o composto 109. Rt = 1,24 min (Método B). Massa detectada: 417,1 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(111)
O
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-
ona (10) e 4-aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4-(3- metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (111) poderia ser obti- do como cloridrato conforme descrito para o composto 109. Rt = 1,22 min (Método B). Massa detectada: 397,2 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (112)
o
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 - ona (10) e 4-aminometil-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil- 4-(3,4-dimetóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (112) pode- ria ser obtida como cloridrato conforme descrito para o composto 109. Rt =
1,13 min (Método B). Massa detectada: 443,2 (M+H+). 6-[4-Aminometil-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(113) Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 - ona (10) e 4-aminometil-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4-(4- flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (113) poderia ser obti- da como o cloridrato conforme descrito para o composto 109. Rt = 1,23 min (Método B). Massa detectada: 401,1 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(4-metóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(114)
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 - ona (10) e 4-aminometil-4-(4-metóxi-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4- (4-metóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (114) poderia ser obtida como o trifluoroacetato conforme descrito para o composto 109. Rt = 1,24 min (Método B). Massa detectada: 413,2 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona
(115)
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-
ona (10) e 4-aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4-(4- metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (115) poderia ser obti- da como o trifIuoroacetato conforme descrito para o composto 109. Rt = 1,24 min (Método B). Massa detectada: 397,2 (M+H+).
6-[4-Aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona (116)
O
Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1- ona (10) e 4-aminometil-4-(3,4-dicloro-fenil)-ciclo-hexanol, 6-[4-aminometil-4- (3,4-dicloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (116) poderia ser obtida como o trifluoroacetato conforme descrito para o composto 109. Rt =1,35 min (Método B). Massa detectada: 451,1 (M+H+).
7-Bromo-6-flúor-isoquinolina (117)
Partindo de 3-bromo-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foi preparado através da mesma seqüência de reação conforme usado para a síntese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,91 min (Método B). Massa detec-
tada: 226,0 (M+H+).
C-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-fenil-cicloexil]-metilamina (120)
123,3 mg de 4-aminometil-4-fenil)-ciclo-hexanol foram dissolvi- dos em 4 mL de DMF seca e 60 mg de hidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi deixada agitar por 20 minutos, então 91 mg de 7-cloro-6-flúor- isoquinolina (4) foram adicionados. Agitação em temperatura ambiente foi continuada até conversão estar completa. Acetato de etila e solução de cio- reto de sódio saturada foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combina- das foram secas em sulfato de sódio, concentradas e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa. O sal de TFA obtido foi dissolvido 5 em HCI a 2N e evaporado. Após dissolução o resíduo em água e liofilização, o composto do título foi isolado como o cloridrato. Rt = 0,97 min (Método B). Massa detectada: 367,2 (M+H+). (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato (121)
o
\
°Λ
Seguindo um procedimento publicado (Tetrahedron 1974, 633- 640) metil éster do ácido 3-bromo-2-bromometil-propiônico (24,5 g, 94,21 mmols) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 1-ciclo-hex-1-enil- pirrolidina (15,96 ml_, 99,17 mmols) e trietilamina (13,13 mL, 94,21 mmols) em acetonitrila seca (180 mL). Após a adição, a mistura foi aquecida a 90°C e agitada por 2 horas antes de ácido acético a 5% aquoso (10 mL) ser adi- cionado e aquecimento foi continuado por mais 1 hora. O solvente foi evapo- rado e o resíduo foi dividido entre éter e água. A fase orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. Ela foi então seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para resultar (3-endo)-9- oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metila bruta (17,7 g) que foi usado sem qualquer purificação adicional.
[(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (122)
o
Uma solução agitada de [(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato de metila (121,5 g, 25,48 mmols) em etanol absoluto (150 mL) foi tratada com NaOH a 1N aquoso (127 mL) e a mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora. Etanol foi evaporado e a mistura foi acidificada através da adição de HCI a 1N aquoso lentamente. A fase aquosa resultante foi extraída com dietil éter. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada para resultar ácido (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico bruto 5 (4,45 g) que foi usado sem qualquer purificação adicional.
g, 16,46 mmols) foi suspenso em tolueno seco (30 mL) seguido por adição subsequente de difenilfosforil azida (3,9 mL, 18,11 mmols) e trietilamina (2,52 mL, 18,11 mmols). A mistura foi mantida em temperatura ambiente por 10 2 horas, então lentamente aquecida para 110°C e agitada nesta temperatura por 2 horas. A solução de isocianato foi ligeiramente esfriada e tratada com álcool benzílico anidro (17,04 mL, 0,164 mol). A solução resultante foi aque- cida a 1100C da noite para o dia, esfriada e lavada sucessivamente com á- gua e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e con- 15 centrada in vacuo. O resíduo oleoso foi purificado através de cromatografia em sílica-gel para resultar o composto do título (3,36 g). Rt = 4,61 min (Mé- todo L). Massa detectada: 288 (M+H+). [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato (123)
il]carbamato de benzila (122, 0,7 g, 2,44 mmols) em etanol absoluto (25 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (138 mg, 3,65 mmols). A mistura resultan- te foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então vertida em gelo e agitada por 0,5 hora. Etanol foi evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi 25 seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila bruto (123, 0,7 g) foi obtido como uma mistura sin/anti e usado na etapa seguinte
Ácido (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico bruto (3
OH
A uma suspensão agitada de [(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3- sem purificação adicional. Rt = 4,53 min, 4,67 min (Método L). Massa detec- tada: 290 (M+H+).
(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.3.1 ]nonan-9-ol (124)
OH
H2N
Hidrogenólise de [(3-endo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1 ]non-3-il]carba- 5 mato de benzila (123, 0,84 g, 2,90 mmols) foi realizada em metanol (30 mL) contendo Pd(OH)2 a 20% (163 mg, 1,16 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada 1 hora sob uma atmosfera de H2 0,1 KPa (1 bar), filtrada e concentrada in vacuo até secagem para resultar (3-endo)-3- aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124, 0,45 g) como uma mistura sin/anti. O 10 material bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Massa detectada: 155 (m/z, El).
(3-Endo)-9-{[1-(benzilóxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]óxi}biciclo[3.3.1] nonan-3- amina (125)
A uma solução de (3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124, 15 0,148 g, 0,96 mmol) em Ν,Ν-dimetilacetamida anidra (8 ml) a O0C foi adicio- nado hidreto de sódio a 60% (0,104 g, 2,61 mmols) em porções. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente, 1- (benzilóxi)-7-cloro-6-fluorisoquinolina (11, 0,250 g, 0,87 mmol) foi então adi- cionada e agitação foi continuada da noite para o dia. A suspensão foi verti- 20 da em gelo e a fase aquosa resultante foi extraída com diclorometano. A fa- se orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo. O produto bruto (2,18 g) foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluindo com 0 a 5% de metanol em diclorometano com amônia aquosa 1%) para resultar (3-endo)-9-{[1 -(benzilóxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]óxi}bici- clo[3.3.1]nonan-3-amina (125, 0,26 g) como uma mistura sin/anti. Rt = 5,82 min, 6,02 min (Método L). Massa detectada: 423 (M+H+). 6-{[(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (126)
HNL
γ Cl 2
O
(3-endo)-9-{[1-(Benzilóxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]óxi}biciclo[3.3.1]
nonan-3-amina (125, 0,26 g, 0,61 mmol) foi suspensa em 2-propanol (5 mL) e HCI a 1N em dietil éter (3,1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 3 dias, então concentrada in vacuo até secagem. O sólido obtido foi triturado em metanol e dietil éter, filtrado, enxa- 10 guado com éter e seco in vacuo para resultar o composto do título (0,217 g) como uma mistura sin/anti como o cloridrato. Rt = 6,29 min, 7,04 min (Méto- do M). Massa detectada: 333 (M+H+).
(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metila (127)
O
O
Seguindo um procedimento publicado ligeiramente modificado (Organic Letters, 2006, 3963-3966), Amberlyst 15 (0,1 g) foi adicionado a uma solução de (3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metila (3 g, 15,29 mmols) e ortoformiato de trimetila (5,02 mL, 45,86 mmols) em metanol seco (15 mL). A mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora, ela foi en- tão filtrada através de uma almofada de sílica e lavada com éter de dietila. O (3-endo)-9,9-dimetoxibiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de metila bruto (15,29 mmols) foi adicionado a uma solução de metóxido de sódio 0,5M em metanol (46,43 mL, 23,21 mmols) em temperatura ambiente. A mistura resul- tante foi aquecida para refluxo por 12 horas antes de ser esfriada para tem- peratura ambiente. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e HCI a 0,5N. A camada orgânica foi separada, então seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para resultar o composto do título 127 que foi usado sem qualquer purificação adicional.
[(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (128)
O
V"N
/ H
Partindo de (3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de
metila (127), o composto do título foi preparado seguindo a seqüência de
reação descrita para a síntese de benzila [(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-
il]carbamato (122). Rt = 7,75 min (Método K). Massa detectada: 288 (M+H+).
[(3-exo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (129)
OH
V
[(3-exo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (128)
foi reduzido conforme descrito para benzil [(3-endo)-9-oxobiciclo[3.3.1]non-3- il]carbamato de benzila (123). O composto do título foi obtido como uma mis- tura sin/anti. Rt = 7,47 min, 7,80 min (Método K). Massa detectada: 290 (M+H+).
(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (130)
H2N
[(3-exo)-9-hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (129) foi submetido à hidrogenólise conforme descrito para [(3-endo)-9- hidroxibiciclo[3.3.1]non-3-il]carbamato de benzila (124). O composto do título foi obtido como uma mistura sin/anti. Massa detectada: 155 (m/z, El). 6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona (131)
Partindo de (3-exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (130) e 1- (benzilóxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11), o composto do título foi obtido como uma mistura sin/anti como o cloridrato seguindo o procedimento des- crito para 6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin- 10 1(2H)-ona (126). Rt = 5,57 min, 5,85 min (Método K). Massa detectada: 333 (M+H+).
(3-Endo)-3-aminobiciclo[3.2.1 ]octan-8-ol (132)
NH2
Partindo de (3-endo)-8-oxobiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de metila (preparação descrita na EP0130882), o composto do título foi prepa- rado como cloridrato seguindo a seqüência de reação descrita para (3- endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (124).
6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)- ona (133) e 6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]óxi}-7- cloroisoquinolin-1(2H)-ona (134)
Partindo de (3-endo)-3-aminobiciclo[3.2.1]octan-8-ol (132) e 1-
(benzilóxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (11), os compostos do título foram preparados como os cloridratos, seguindo a seqüência de reação descrita para o composto 126. Rt = 0,62 min, 0,63 min (Método N). Massa detectada: 319 (Μ+Η+).
LC/MS-Métodos:
Método A:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN + TFA a 0,05%: H2O + TFA a 0,05%
5:95(0 min) a 95:5(3,4 min) a 95:5(4,4 min)
Fluxo 1 mL/min Método B:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN + TFA a 0,05%: H2O + TFA a 0,05%
5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3,0 min)
Fluxo: 1 mL/min Método C:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H2O + TFA a 0,05%
4:96(0 min) a 95:5(2,0 min) a 95:5(2,4 min)
Fluxo 1 mL/min Método D:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 Gradiente: ACN + FA a 0,08%:H20 + FA a 0,1% (Ácido fórmico) 5:95 (Omin) a 95:5 (2,5min) a 95:5 (3min)
Fluxo 1,3 mL/min Método E:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN + TFA a 0,05%: H2O + TFA a 0,05%
5:95(0 min) a 5:95(0,5 min) a 95:5(3,5 min) a 95:5(4min)
Fluxo 1,3 mL/min Método F:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 Gradiente: ACN + TFA a 0,05%: H2O + TFA a 0,05%
2:98(0min) a 2:98(1min) a 95:5(5min) a 95:5(6,25min)
Fluxo 1 mL/min Método G:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H2O + TFA a 0,05%
7:93(0 min) a 95:5(1,2 min) a 95:5(1,4 min)
Fluxo 1,1 mL/min Método H:
Fase estacionária: Waters XBridge C18 Gradiente: ACN + TFA a 0,05%: H2O + TFA a 0,05%
5:95(0 min) a 5:95(0,3 min) a 95:5(3,5 min) a 95:5 (4 min)
Fluxo 1,3 mL/min Método I:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H2O + TFA a 0,05%
20:80(0 min) a 98:2(1,6 min) a 98:2(2,4 min)
Fluxo 1 mL/min Método J:
Fase estacionária: Waters XBridge C18 4 Gradiente: H2O + FA a 0,1%: ACN + FA a 0,08%
97:3(0 min) a 40:60(3,5 min) a 2:98(5 min)
Fluxo 1,3 mL/min Método K
Fase estacionária : Column Kromasil C18, 50x2,1 mm, 3,5 pm Gradiente: H20/ACN/TFA (1000/30/0,5) : ACN/TFA (1000/0,5) 100:0(0 min) a 0:100(12 min) a 0:100(15 min)
Fluxo : 0,5 mL/min Método L
Fase estacionária : Column Gemini C18, 30x4,6 mm, 3 pm Gradiente: H2O + FA a 0,1 %: ACN + FA a 0,1 %
95:5(0 min) a 0:100(5,5 min) a 0:100(7,5 min)
Fluxo: 1 mL/min Método M
Fase estacionária: Column Gemini C18, 30x4,6 mm, 3 pm Gradiente: H2O + FA a 0,1%: ACN + FA a 0,1%
95:5(0 min) a 95:5(1 min) a 0:100(9 min) a 0:100(12 min)
Fluxo : 1 mL/min Método N
Fase estacionária: Column Acquity BEH C18, 50x2,1 mm, 1,7 μηι Gradiente: H2O + TFA a 0,05%: ACN + TFA a 0,035%
98:2(0 min) a 0:100(1,6 min) a 0:100(2,1 min) a 98:2(3 min)
Fluxo : 1 mL/min Determinação de inibição de Rho cinase Para medir a inibição de Rho-cinase, valores IC50 foram determi-
nados de acordo com o protocolo que segue:
ROCK Il recombinante humana ativa (resíduos 11-552 de ROCK-II humana recombinante marcada com His-6 N-terminal) foi comprada da Upstate Ltd., Dundee, UK. O substrato de peptídeo, Fluorescein-AKRRRLSSLRA-COOH, 15 foi obtido da JPT Peptide Technologies, Berlin, Alemanha. Adenosina-5'- trifosfato (ATP), albumina de soro bovino (BSA), sulfóxido de dimetila (DM- SO), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-etanossulfônico (Hepes), Brij-35 e ditiotreitol (DTT) foram comprados da Sigma-Aldrich, Munich, Alemanha. Tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), cloreto de magnésio, NaOH, HCI a 1M 20 e EDTA foram obtidos da Merck Bioscience, Darmstadt, Alemanha. Inibidor de protease "completo" era da Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha.
Os compostos de teste foram diluídos para as concentrações apropriadas em tampão 1 (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,4, MgCI2 a 5 mM, DTT a 2mM, BSA a 0,02% (p/v) e DMSO a 3%). A enzima ROCK Il foi diluída para 25 uma concentração de 100 ng/ml em tampão 2 (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,4, MgCI2 a 5 mM, DTT a 2mM e BSA a 0,02% (p/v). O substrato de peptídeo e ATP foram diluídos para concentração de 3 μΜ e 120 μΜ, respectivamente, no tampão 2. Dois μΙ da solução de composto foram misturados com 2 μΙ da enzima diluída em uma placa de microtitulação de volume pequeno de 384 30 poços (Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), e a reação de cinase foi iniciada através da adição de 2 μΙ da solução contendo substrato de pep- tídeo e ATP. Após incubação por 60 minutos a 32°C, a reação foi parada através da adição de 20 μΙ de uma solução contendo Hepes-NaOH a 100 mM, pH 7,4, Brij-35 a 0,015% (v/v), EDTA a 45 mM e reagente 1 de revesti- mento de pedaço a 0,227% (Caliper Lifescience Inc., Hopkinton, MA). Fosfo- rilação do peptídeo substrato foi então detectada em um instrumento Caliper 5 3000 essencialmente conforme descrito por Pommereau e outros (J. Biomol Screening 9(5), 409-416, 2004). Condições de separação foram como se- gue: Pressão - 8,96 kPa (1,3 psi), tensão a montante - 1562 V, tensão a jusante - 500 V, tempo de s/p da amostra 200 ms. Controles positivos (tam- pão 1 ao invés do composto) e controles negativos (tampão 1 ao invés do 10 composto e tampão 2 ao invés de ROCK II) foram ativados em paralelo em cada placa. Os produtos/compostos que seguem foram testados no dito en- saio usando a respectiva forma (sal ou base livre) obtida como nos exemplos descritos acima e as atividades que seguem foram medidas.
N0 do Composto plC50 20 +++++ 41 +++++ 57 +++++ 107 +++++ 108 +++++ 109 +++++ 110 +++++ 111 ++++ 112 +++++ 113 +++++ 114 +++++ 116 +++++ 118 +++++ 119 +++ + 120 + + + + + A atividade dada é estipulada como o logaritmo decadal negativo da IC50 (plC50) como segue:
+: plC50 <3,0 ++: 3,0 < plC5o < 4,0 +++ 4,0 < plC5o < 5,0 ++++: 5,0 < plC5o < 6,0 +++++ 6,0 < plC5o

Claims (58)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 22</formula> em que Ri é H, OH ou NH2; R2 é R’, (C7-C8)alquila, (CrC6)alquileno-R', (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (Ci-C6)alquileno-0-R\ (Ci-C6)alquileno-CH[R']2, (Ci-C6)alquileno-C(0)-R', (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquila]2, (CrC6)alquileno-C(0)N[R']2; (CrC6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)0U’ C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)R', C(0)-NH-(C2-C6)alquenila, C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(0)NHR', C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R\ C(0)N[(Ci-C6)alquila]R' C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(0)-(Ci-C6)alquileno-R', C(0)0(C1-Ce)alquileno-R'; ou R2 é (Ci-C6)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2l NHCH3l N(CH3)2l CONH2l CONHCH3 ou CON(CH3)2; ou R2 é um (CrC4)alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (Ci- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel com 4-8 membros; R3 é H, halogênio, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R\ OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R", R4 é H, halogênio hidróxi, CN1 (Ci-C6)alquila, R', (Ci-C6)alquileno-R'; R5 é Η, halogênio, CN1 NO2, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C1-C6)alquileno-(C6-C1o)arila, (C1-C6)alquenileno-(C6-C1o)arila, (C1 -C6)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, CH(OH)-(Ci-C6)alquila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(C-|-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NtiC1-C6)alquila]2, C(O)OH, ou C(0)0-(Ci-Ce)alquila; Re e Re' são independentemente um do outro H, R', (C1-C8)alquila, (C1-C6)alquileno-R', (C1-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-0-R', (C1-C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)alquileno-C(0)-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH2, (C1-C6JaIquiIeno-C(O)NH-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquila]2, (C1-C6)alquileno-C(0)N[R']2; (C1-C6)alquileno-C(0)0-(C1-C6)alquila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(O)OU' C(0)(C1-C6)alquila, C(O)R', C(0)NH-(C1-C6)alquila, C(O)NHR', C(0)N[(C-i-C6)alquila]R' C(0)N[(CrC6)alquila]2, C(0)-(C1-C6)alquileno-R', C(0)0(CrC6)alquileno-R', ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles est?o ligados, formam um grupo heterocíclico (C5-C10) R7 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)alquila, O-íCrCeJalquila, (C2-C6)alquenila, R', (C1-C6)alquenileno-(C6-C1o)arila, (C-i-C6)alquileno-R', CH(OH)-(CrC6)alquila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(C1-C6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(C1-C6)alquila]2> C(O)OH, ou C(0)0-(Ci-C6)alquila; Re é H, halogênio ou (Ci-Ce)alquila n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2 ,3 ,4 ou 5; r é 0, 1 ou 2, e L é O(CH2)P, S(CH2)P, S(0)(CH2)p, SO2(CH2)P, NH(CH2)p, N(Ci-C6)alquila (CH2)P, N(C3-C6)cicloalquila-(CH2)p, N[CO(Ci-C6)alquila]-(CH2)p ou N[(Ci C3)alquileno-R']-(CH2)p; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que R'é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (C6-Cio)arila; e R" é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (C6-Cio)arila, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (C^Ceíalquileno-O-íCi-Ceíalquila, (Ci-C6)alquileno-0-R', ou (Ci-C6)alquileno-NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro (Ci-C6)alquila, (C5-Cio)heterociclila, (C6-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-NH(CrC6)alquila, (Ci-C4)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2, (C1-C4)alquileno-N[(C6-C1o)arila]2, ou (CrC4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclila]2; onde nos resíduos R2, R4, R5, R6, Re', R7 e R8 alquila, alquileno ou cicloalqui- Ia pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por OH, OCH3, COOH1 COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; em que nos resíduos R2 a R8 alquila ou alquileno pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio; em que nos resíduos R2 a R8 (Ce-Cio)arila e (C5-C10)heterociclila são não- substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos adequados inde- pendentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C(0)-(Cr C6)alquila, CíOMCrCeJarila, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(Cr C6)alquila, CON[(Ci-Ce)alquila]2, (C3-C8)cicloalquila, (C-i-CeJalquila, (Ci-C6)alquileno-OH, (Ci-C6)alquileno-NH2, (Ci-C6)alquileno-NH(Ci- C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-N[(C.,-C6)alquila]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, 0-(CrC6)alquila, 0-C(0)-(CrC6)alquila, PO3H2l SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)alquila, S02N[(CrC6)alquila]2, S-íCrCeJalquila, S0-(CrC6)alquila, S02-(Ci-C6)alquila, S02-N=CH-N[(Ci-C6)alquila]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-C6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, NH-C(0)-(Ci- C6)alquila, NH-C(0)0-(Ci-C6)alquila, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2- (C6-Cio)arila, NH-SO2-(C5-Ci0)heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)- (Ci-C6)alquila, N(C1-C6)alquil-C(0)0-(Ci-C6)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-NH- (Ci-C6)alquila], (C6-Ci0)arila, (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, O-(C6-Ci0)arila, O-(Ci-C6)alquileno-(C6-C10)arila, (C5-Ci0)heterociclila, (C1-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou 0-(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila onde a (C6-Cio)arila ou (C5-Ci0)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN1 O-íCrCeJalquila, (Ci-C6)alquila, NH2, NH(CrC6)alquila, N[(Ci-C6)alquila]2, SO2CH3, COOH, C(0)0-(Ci-C6)alquila, CONH2, (CrCeJalquileno-O-íCr C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-O-(C6-Ci0)arila ou 0-(CrC6)alquileno-(C6- Cio)arila; ou em que (C6-Ci0)arila é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Cr C4)alquileno-0 com o que um anel de 5-8 membros é formado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados; e em que substituintes arila ou heterociclila de (C6-Cio)arila e grupos (C5- Cio)heterociclila podem não ser substituídos mais por um grupo contendo arila ou heterociclila; ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H e é caracterizado pela fórmula (II) H R8 (II)
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OH e é caracterizado pela fórmula (III) OH R8 (Ill)
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 3, em que R1 é OH e é caracterizado pela fórmula (ΙΙΓ) <formula>formula see original document page 106</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é NH2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é H, halogênio, (Ci-C4)alquileno-R', O-R" ou NHR".
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é H ou NHR".
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é H; NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R8é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R8 é H, Cl, F, metila ou etila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R8é H.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila.
14. Composto de acordo qualquer com uma das reivindicações 1 a 13, em que R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R4 é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R5 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', NH- (C6-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R\
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R5 é H, halogênio, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', NH-(C6-Cio)arila ou (CrC6)alquileno-R'.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R5 é H, halogênio, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-Ci0)arila, NH-(C6-Ci0)arila, (CrC2)alquil-(C6-Cio)arila ou (C5-Ci0)heteroarila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R5 é H, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-Ci0)arila ou (C5-Ci0)heteroarila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R5é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R5 é H, halogênio, metila ou etila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que R5 é H.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que R7 é H, halogênio, CN, (C-i-CeJalquila, 0-(CrC6)alquila, (C2- Ce)alquenila, R' ou (Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C4)alquila, 0-(Ci-C4)alquila, (Cr C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)heteroarila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, fenila, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila ou metóxi.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que R7 é H.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que m é 2, 3 ou 4.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que m é 3.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R2 é R', (C7-C8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R', (C2-C6)alquenila, (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (C1-C6^IquiIeno-C(O)NH-R', (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquila]2, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2; (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquenila, C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R', C(0)N[(Ci-C6)alquila]R' C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(0)-(Ci-C6)alquileno-R', C(0)0(Ci-C6)alquileno-R'; ou R2 é (CrC6)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; ou R2 é um (Ci-C4)alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel com 4-8 membros.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que R2 é R', (Ci-C6)alquileno-R', (C2-C6)alquenila, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, CÍOJNH-ÍCr^alquila, C(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)-NH(CrC6)alquileno-R', ou R2 é (CrC3)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; ou R2 é um (CrC4)alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel com 4-8 membros.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que R2 é R\ (Ci-C6)alquileno-R\ (C2-C6)alquenila, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(O)NHR', CíOJ-NH-ÍCrCeJalquinila, C(0)-NH(CrC6)alquileno-R’, ou R2 é um (CrC4)alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação a um átomo de carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com átomos de carbono da cicloal- quil amina, um segundo anel com 4-8 membros.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, em que n é 1, 2 ou 3.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, em que n é 1 ou 2.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, em que n é 1.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que r é 0 ou 1.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, em que R6 e Re' são independentemente um do outro H, (Ci-C6)alquila, R', (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, Ci-C4)alquileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C4)alquileno-C(0)-(C5-Cio)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C6-Cio)arila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquila]2, (Ci-CeJalquileno-CíOJNH-íCrCeJalquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, CíOJCMCrCeJalquila, C(0)(CrC6)alquila, C(O)R' C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, ou C(0)(Ci-C6)alquileno-R', ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, em que R6 e R6' são independentemente um do outro H, (Ci-C6)alquila, (C5-Cio)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)NH-(Ci-Ce)alquila, C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(O) (Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(O) (CrC6)alquileno- (C5-Cio)heterociclila, C(O) (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-Cio)heterociclila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquile- no-(C3-C6)cicloalquila, e R6' é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (C5-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (C-i-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-CeJalquileno-CíOJNH-íCrCeJalquila, (Ci-CeJalquileno-CíOJNKCrCeJalquila^, (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(O)O-CC1-C6)alquila, CCOXCi-CeJalquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)NH-(C1-C6)alquila, C(0)N[(C1-C6)alquila]2l CCOXCrCeJalquileno-ÍCa-CeJcicloalquila, CíOXCrC^alquileno-ÍCs-Cn^heterociclila, CCOJíCrCeJalquileno-CCe-C^Jarila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C10)heterociclila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, em que R6 é H, (C1-C6JaIquiIa e R6' é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-C10)arila, (C5-C10)heterociclila, (C1-C4Jalquileno-(C3-Cs)CicIoaIquiIa, (C-i-C^alquileno-íCs-CioJheterociclila, (CrC^alquileno-íCe-C-ioíarila, (C-i-C^alquileno-O-ÍCrC^alquila, (C1-C4)alquileno-C(0)N[(C1-C4)alquila]2, (CrCeJalquileno-CíOJNH-íCrCeJalquila, CíOXCi-C^alquila, C^íCrCeJalquileno-íCs-CioJheterociclila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C10)heterociclila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila e Re' é H, (Ci-C6)alquila; (C3-C8)cicloalquila; (C1-C4)Blquileno-(C3-Cs)CidoaIquiIa; (CrC^alquileno-O-^-C^alquila; (Ci-C4)alquileno-C(0)N[(C-i-C4)alquila]2; (CrC/Oalquileno-íCs-C^heterociclila, ou (C1-C4)BlquiIeno-(Ce-C1O)BnIa; C(0)(Ci-C4)alquila; CÍOJíCrC^alquileno-ÍCõ-CioJheterociclila; ou R6 e R6', junto com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, em que R6 é H, (C1-Ceialquila e R6' é H, (C1-C6)BlquiIa ou (C3- Cs)cicloalquila.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, em que R6 é H e R6' é H, (C1-C6JaIquiIa ou (C3-C8)cicloalquila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, em que R6 e R6' são H.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, em que m é 3 e L é ligado à posição 3 ou à posição 4 do anel amino ciclo-hexano.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, em que m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel amino ciclo-hexano.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, em que L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P ou SO2(CH2)P-
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, em que L é NH(CH2)P ou NÍCrC^alquilHCH^p.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, em que L é O(CH2)P-
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, em que p é 0.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H ou OH R2 é R', (C7-C8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R\ (Ci-C6)alquenila, (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R\ (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila,(CrC6)alquileno-C(0)N[(Ci- C6)alquila]2, (CrC6)alquileno-C(0)N[R’]2; (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila,C(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquenila, C(O)-NH- (C2-C6)alquinila, C(0)-NH(C1-C6)alquileno-R', C(0)N[(Ci-C6)alquila]R', C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(0)-(Ci-C6)alquileno-R', C(0)0(Ci-C6)alquileno-R'; ou R2 é (Ci-C6)alquila, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; < ou R2 é um (C1-C^alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloaquil amina e forma, junto com os átomos de carbono de ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros; R3 é H, halogênio, (C1-C^alquileno-R', O-R" ou NHR"; R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila; R5 é H, (C1-C6JaIquiIa1 halogênio, CN, (C2-C6)alquenila, (C6-C10)arila, NH- (C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, (C5-C10)heterociclila ou (CrC^alquileno^Cs-C^heterociclila; R6 e R6' são independentemente um do outro H, R', (CrC8)alquila, (C1-CeOaIquiIeno-R', (CrC^alquileno-O-ÍCrCeíalquila, (CrC6)alquileno-0-R', (CrCeJalquileno-CHtR'^, (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno- C(O)NH-R', (CrC^alquileno-CíOJNKCrC^alquilak, (C1-C6)BlquiIeno- C(0)N[R']2, C(0)0-(C1-C6)alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3- C8)cicloalquila, C(O)(C5-C10)heterociclila, CCOJNH-íCrC^alquila.CCOJN^Cr C6)alquila]2, C(0)(C1-C6)alquileno-C3-C8)cicloalquila, C(0)(Ci-C6)alquile- no-(C5-Cio)heterociclila, C(0)(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, ou R6 e R6', junto com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo (C5-C6)heterociclila; R7 é H, halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, 0-(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R'; R8 é H, halogênio ou (CrC6)alquila; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3, r é 0,1 ou 2 L é O(CH2)P, S(CH2)P, NH(CH2)P ou N(CrC2)alquil-(CH2)p, e p é 0, 1 ou 2.
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H ou OH; R2 é R', (Ci-C6)alquileno-R\ (CrC6)alquenila, (C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH2, (C1- C6)alquileno-C(0)NH-R', (CrCeJalquileno-CíOJNH-ÍCrCeJalquila, C(O)NH- (C1-C6JaIquiIalC(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)-NH(CrC6)alqui- Ieno-R', ou R2 é (C1-C3JaIquiIa, contanto que no dito resíduo alquila pelo menos um hidrogênio seja substituído por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; ou R2 é um (C1-C4)BlquiIeno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono de ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros; R3 é H, halogênio ou NHR", em que R" é conforme acima definido; R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; R5 é H, (C1-C6JaIquiIa, halogênio, (C2-C4JaIqueniIa, (C6-C10JariIa, (C1- CeJalquileno-íCe-C^Jarila ou (C5-C10)heterociclila; R6 e R6' são independentemente um do outro H, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C8JaIquiIa, (CrCeJalquileno-O-íCrCeJalquila, (C1-C3JaIquiIeno-R'; C(0)(C1-C6)alquila, C(OJ(C3-C8Jcicloalquila, C(0)(C5-C6)heterociclila, C(0)(Ci-C6)alquileno-C3-C8)cicloalquila, C(0)(Ci-C6)alquileno-(C5-C6)heterociclila ou C(0)(Ci-C6)alquileno-(C6- Ci0)arila; R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, 0(Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R'; Re é H, halogênio ou (C1-C6)BlquiIa; m é 2, 3 ou 4; n é 1, 2 ou 3; r é O ou 1; L é O(CH2)P, S(CH2)P ou NH(CH2)P; e p é 0 ou 1.
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H ou OH; R2 é R', (C-i-C6)alquileno-R', (CrC6)alquenila, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R’, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(O)NHR', C(0)-NH-(C2-C6)alquinila, C(0)-NH(Ci-C6)alquileno-R', ou R2 é um (Ci-C^alquileno ligado à cicloalquil amina, onde o (C1- C4)alquileno forma uma segunda ligação com um átomo carbono diferente do anel cicloalquil amina e forma, junto com os átomos de carbono de ciclo- alquil amina, um segundo anel de 4-8 membros; R3 é H, NH-(Cs-C6)IieteroanIa ou NH-fenila; R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila; R5 é H, (CrC4)alquila, halogênio, (Ci-C4)alquenila, (C6-Ci0)arila, (C1- C2)alquil-(C6-C10)arila ou (C5-C6)IieteroanIa. R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (C1-C4)BlquiIa; R6' é H, (C3-Ce)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, (CrC3)alquileno-R'; C(0)0-(C1- C6)alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C6)cicloalquila, C(O)(C5-C6)Iieteroci- clila, C(0)(C-i-C3)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, C(0)(C-i-C3)alquile- no-(C5-C6)heterociclila ou C(0)(C-i-C3)alquileno-fenila; R7 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, 0(C1-C4)alquila,(C1-C4JaIqueniIa, feni- la, ciclopropila, (C5-C6)heteroarila; R8 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; m é 3 n é 1; r é O ou 1 e L é O, S ou NH; ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
54. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo de 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona, 6-(4-amino-4-benzil-cicio-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(4-Aminometil-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-Aminometil-4-(4-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-Aminometil-4-(3-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona, 6-[4-Aminometil-4-(3-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-Aminometil-4-(3,4-Dimetóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[4-Aminometil-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-Aminometil-4-(4-metóxi-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[4-Aminometil-4-(4-metil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[4-Aminometil-4-(3,4-cloro-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, ou C-[4-(7-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-1-fenil-cicloexil]-metilamina), ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
55. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo de: 6-(4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(cis-4-Alil-4-amino-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona , 6-(cis-4-Amino-4-ciclopropil-ciclo--hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(trans-4-amino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(cis-1-amino-biciclo-hexil-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(trans-1-amino-biciclo-hexil-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(5-alil-5-amino-ciclo-octilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[cis-4-amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[trans-4-amino-4-(3-metóxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-(trans-4-Benzilamino-4-ciclopropil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 - ona , 7-cloro-6-(trans-4-ciclopropil-4-isopropilamino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin- 1-ona, 7-cloro-6-(4-ciclopropil-4-etilamino-ciclo-hexilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[cis-4-Amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 - ona, 6-[trans-4-amino-4-(3-hidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona , 6-[4-amino-4-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[5-Amino-5-(3-hidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[5-Amino-5-(3-metóxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[5-Amino-5-(2,3-diidróxi-propil)-ciclo-octilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(cis-4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-(trans-4-Amino-4-fenil-ciclo-hexilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 6-[cis-4-Amino-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin- 1-ona, 6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-4-benzil-7-metil-2H-isoquinolin- 1-ona, 6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(4-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,6-[ cis-4-Amino-4-(2,6-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-4-benzil-7-metil-2H- isoquinolin-1-ona,6-[cis-4-Amino-4-(2,4-difluor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1- ona, 6-[cis-4-Amino-4-(2-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,6-[cis-4-Amino-4-(2-flúor-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,6-[cis-4-Ami no-4-(3,5-dimetil-fenil)-ciclo-hexilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 - ona, 6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,6-((1R,5R)-6-Amino-biciclo[3.3.1]non-2-ilóxi)-4-benzil-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona,6-(4-Amino-biciclo[2.2.2]oct-1-iióxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,6-{[(3-endo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona,6-{[(3-Exo)-3-aminobiciclo[3.3.1]non-9-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-ona,6-{[(3-Endo,8-sin)-3-aminobiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1 (2H)- ona, ou 6-{[(3-endo,8-anti)-3-aminobiciclo[3.2.1]oct-8-il]óxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)- ona, ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
56. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55 para produção de um medicamento.
57. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55 para produção de um medicamento para o tratamento e/ou pre- venção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopa- tia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial perifé- rica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina peitoral, hipertrofia cardía- ca, falência cardíaca, doenças isquêmicas, falência de órgão isquêmica (da- no ao órgão-alvo), pulmão fibroide, fígado fibroide, falência do fígado, nefro- patia, falência renal, rim fibroide, glomeruloesclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório adulto, distúrbios trombóticos, derrame, vasoespas- mo cerebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão ao cordão espinhal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, ateroscle- rose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse ou desenvolvimento e progressão do cân- cer.
58. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, excipientes e veículos farmaceuticamente tolerados e, onde apropriado, aditivos e/ou outros ingredientes ativos adicionais.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101327780B1 (ko) 2005-06-28 2013-11-11 사노피 Ｒｈｏ 키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체
ES2580108T3 (es) 2005-07-11 2016-08-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc Compuestos de isoquinolina
RU2440988C2 (ru) 2005-07-26 2012-01-27 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНИЗОХИНОЛОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
MX2009005862A (es) 2006-12-27 2009-06-17 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
BRPI0720859A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
CN101573353B (zh) 2006-12-27 2014-08-06 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
ES2436531T3 (es) * 2008-06-24 2014-01-02 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en posición 6
NZ590070A (en) 2008-06-24 2012-02-24 Sanofi Aventis Substituted isoquinolines and isoquinolinones as rho kinase inhibitors
NZ590067A (en) * 2008-06-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
JP2012519732A (ja) * 2009-03-09 2012-08-30 サーフェイス ロジックス，インコーポレイティド Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP2012525386A (ja) 2009-05-01 2012-10-22 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 疾患の治療のための二重機構阻害剤
WO2012030910A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
KR101875720B1 (ko) * 2011-01-10 2018-07-09 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
BR112015021386A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co moduladores de ácido biciclo [2.2.2] gpr120
KR102243637B1 (ko) 2013-03-14 2021-04-26 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 바이사이클릭 진통 화합물
BR112015022191A8 (pt) * 2013-03-15 2018-01-23 Celgene Avilomics Res Inc compostos heteroarila e usos dos mesmos
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
ES2892423T3 (es) 2013-03-15 2022-02-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
PT3811943T (pt) 2013-03-15 2023-03-15 Aerie Pharmaceuticals Inc Composto para uso no tratamento de distúrbios oculares
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
JP6542794B2 (ja) 2013-12-12 2019-07-10 ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニー 二環式アルキル化合物、および合成
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10654812B2 (en) 2014-03-07 2020-05-19 Recurium Ip Holdings Llc Propellane derivates and synthesis
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
JP6832946B2 (ja) 2015-11-17 2021-02-24 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
JP2019513804A (ja) 2016-04-18 2019-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
KR102568079B1 (ko) 2016-08-31 2023-08-17 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 안과용 조성물
MX2019011784A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Aerie Pharmaceuticals Inc Compuestos de aril ciclopropil-amino-isoquinolinil amida.
KR20200018440A (ko) 2017-05-15 2020-02-19 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 진통제 화합물
AU2019337703B2 (en) 2018-09-14 2023-02-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
HU178522B (en) * 1979-04-11 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing amino-isoquinoline derivatives
WO1992002476A1 (en) 1990-07-31 1992-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
NZ513800A (en) 1996-08-12 2001-09-28 Welfide Corp Treatment of diseases using Rho kinase inhibitors
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
WO1999011642A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
TW575567B (en) * 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
CA2398388A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Koji Kato Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US20040171533A1 (en) 2000-02-29 2004-09-02 Barbara Zehentner Methods and compositions for regulating adiopocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1441784A (zh) * 2000-07-12 2003-09-10 阿克佐诺贝尔公司 含有氨基异喹啉基团的凝血酶抑制剂
WO2002034712A1 (fr) 2000-10-27 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003281623B8 (en) * 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
CA2502583A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinase inhibitory activity and medicament containing the same
US20040266755A1 (en) 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
US20070021404A1 (en) 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005030791A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
AU2004275720B2 (en) 2003-09-23 2008-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline potassium channel inhibitors
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
WO2005035516A1 (ja) 2003-10-10 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮合複素環化合物およびその用途
EP1689719A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
WO2005087226A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Eisai Co., Ltd. Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
RU2440988C2 (ru) 2005-07-26 2012-01-27 Санофи-Авентис ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНИЗОХИНОЛОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7618985B2 (en) * 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) * 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
BRPI0720859A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
MX2009005862A (es) 2006-12-27 2009-06-17 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.

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CA2673922A1 (en) 2008-07-03
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US8710077B2 (en) 2014-04-29
KR20090094110A (ko) 2009-09-03
TN2009000274A1 (en) 2010-10-18

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