KR20090094110A - 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체 - Google Patents

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체

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요헨 괴를리처
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Abstract

본 발명은 Rho-키나제 및/또는 Rho-키나제 매개된 미오신 경쇄 포스파타제의 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I

Description

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논 유도체{Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives}
본 발명은 청구의 범위에 기재된 바와 같은 신규한 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논, 이의 제조방법, 및 Rho-키나제 및/또는 Rho-키나제 매개된 미오신 경쇄 포스파타제의 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
작용액 자극시 작은 GTPase RhoA의 활성화로 불활성 GDP 결합된 형태로부터 활성 GTP 결합된 형태로 RhoA가 전환되고 후속적으로 Rho-키나제에 결합하여 이를 활성화시킨다. 두 가지 이소형태인 Rho-키나제 1과 Rho-키나제 2가 공지되어 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포 및 내피 세포에서 발현된다. 활성 GTP 결합된 RhoA에 의한 Rho-키나제 2의 활성화는 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화 매개된 억제를 통한 평활근 세포의 칼슘 감작을 유도하여 미오신 조절 경쇄의 활성을 상승 조절시킨다(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나제가 근원성 긴장 및 평활근 과도수축성의 발달(참조: Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), 기관지 평활근 수축(참조: Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), 천식(참조: Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389,103) 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7)을 포함한 혈관수축, 고혈압, 폐 고혈압(참조: Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) 및 고안압증 및 안압의 조절(참조: Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피 기능장애(참조: Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 앙기나(참조: Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도된 신장병, 고혈압 유도되지 않은 신장병, 당뇨병성 신장병, 신부전 및 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD)을 포함하는 신장병(참조: Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), 심근경색증(참조: Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), 심장 비대 및 심부전(참조: Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), 관상동맥성 심장 질환, 죽상경화증, 재발협착증(참조: Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 글루코스 이용 및 대사 증후군(참조: Sandu, et al.Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), 성기능장애, 예를 들면, 음경 발기 기능장애(참조: Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막병증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면, 고알도스테론혈증, 중추 신경계 장애, 예를 들면, 신경세포 변성 및 척수 손상(참조: Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), 뇌 허혈(참조: Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), 뇌혈관 연축(참조: Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증(참조: Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), 소화관의 박테리아 감염(WO 98/06433), 암 발달 및 진행, Rho 키나제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 나타나는 신생물(참조: Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), 혈관형성(참조: Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40 ; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), 혈관 평활근 세포 증식 및 운동성(참조: Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 운동성(참조: Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(참조: Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전 장애(참조: Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) 및 백혈구 응집(참조: Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171,1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10), 및 골 흡수(참조: Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97), Na/H 교환 수송 시스템 활성화(참조: Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), 알츠하이머 병(참조: Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), 어듀신(adducin) 활성화(참조: Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), 및 SREB(스테롤 반응 결합 원소)에서 신호 전달 및 지질 대사에서의 이의 효과(참조: Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003)에 관련된다는 것이 공지되어 있다.
그러므로, Rho-키나제 및/또는 Rho-키나제 매개된 미오신 경쇄 포스파타제의 인산화에 대해 억제 효과를 갖는 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심장 마비, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유종, 간 섬유종, 간 부전, 고혈압 유도된 신장병, 고혈압 유도되지 않은 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함하는 신장병, 신부전, 신장 섬유종, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 장애 증후군, 혈전 장애, 뇌졸증, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경세포 변성, 척수 손상, 알츠하이머 병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재발협착증, 죽상경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 박테리아 감염, 폐혈증, 암 발달 및 진행, 예를 들면, 유방암, 대장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이와 같은, 1차 또는 2차 질환 원인으로서 Rho-키나제를 수반하는 심혈관 및 비심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
제WO 01/64238호에는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-결합된 헤테로사이클릭 그룹에 의하여 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체가 기재되어 있다.
제WO 2004/106325호(Schering AG)에는 이소퀴놀린 환의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭이 기재되어 있다.
제WO 2001/039726호에는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체가 일반적으로 기재되어 있다.
JP 제10087629 A호에는 예를 들면, 위암 또는 위궤양과 같은 헬리코박터 파일로리(Heliobacter pylori)로 인한 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 당해 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의하여 치환될 수 있고, 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y{여기서, X는 산소이고, Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다}에 의하여 5-치환된다.
문헌(참조: Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의하여 발생된 감염 치료용 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 기재되어 있다.
US 제5,480,883호에는 화학식 "ArI-X-ArII"의 화합물{여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면, Z-CH2일 수 있고, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이고, ArI는 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론이고, ArII는 특히 임의로 치환된 C3 -7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 시스템이다}인, 세포 증식 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제가 일반적으로 기재되어 있다.
제WO 2005/030791호(Merck & Co.)에는 심장성 부정맥, 뇌졸증, 울혈성 심장 마비 등의 치료용 칼륨 채널 억제제로서의, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹[여기서, p는 0이고, R43은 예를 들면, NR51R52에 의하여 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기{여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다}이거나; R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 R81 그룹이다]에 의하여 임의로 치환되고; 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의하여 치환된 이소퀴놀론 유도체가 일반적으로 기재되어 있다.
제WO 2005/030130호(Merck & Co.)에는 심장성 부정맥, 뇌졸증, 울혈성 심장 마비 등의 치료용 칼륨 채널 억제제로서의, 1-위치에서 하이드록실에 의하여 치환될 수 있고, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹[여기서, p는 0이고, R43은 예를 들면, NR51R52에 의하여 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기{여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다}이거나; R43은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로서 정의되는 R81 그룹이다]에 의하여 임의로 치환되고; 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 환에 의하여 치환된 이소퀴놀론 유도체가 일반적으로 기재되어 있다.
제WO 03/053330호(Ube)에는 Rho-키나제 억제제로서의 화학식 의 이소퀴놀론 유도체가 일반적으로 기재되어 있다.
본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, OH 또는 NH2이고,
R2는
R',
(C7-C8)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C2-C6)알키닐,
(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-O-R',
(C1-C6)알킬렌-CH[R']2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)알킬,
C(O)R',
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]R
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)-(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2는 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
R3은
H,
할로겐,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
OH,
O-R",
NH2,
NHR",
NR"R" 또는
NH-C(O)-R"이고,
R4는
H,
할로겐,
하이드록시,
CN,
(C1-C6)알킬,
R',
(C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는
H,
할로겐,
CN,
NO2,
(C1-C6)알킬,
(C2-C6)알케닐,
R',
(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
(C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴,
(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
CH(OH)-(C1-C6)알킬,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)알킬,
NH-SO2-R',
NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)OH 또는
C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R6 및 R6'은 서로 독립적으로
H,
R',
(C1-C8)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-O-R',
(C1-C6)알킬렌-CH[R']2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)알킬,
C(O)R',
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)N[(C1-C6)알킬]R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)-(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7은
H,
할로겐,
CN,
NO2,
(C1-C6)알킬,
O-(C1-C6)알킬,
(C2-C6)알케닐,
R',
(C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴,
(C1-C6)알킬렌-R',
CH(OH)-(C1-C6)알킬,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)알킬,
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)OH 또는
C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
r은 0, 1 또는 2이고,
L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
여기서, R'은
(C3-C8)사이클로알킬,
(C5-C10)헤테로사이클릴,
(C6-C10)아릴이고,
R"은
(C3-C8)사이클로알킬,
(C5-C10)헤테로사이클릴,
(C6-C10)아릴,
(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
(C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-O-R' 또는
(C1-C6)알킬렌-NRxRy이고,
여기서, Rx 및 Ry는 서로 독립적으로
(C1-C6)알킬,
(C5-C10)헤테로사이클릴,
(C6-C10)아릴,
(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴,
(C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬,
(C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2,
(C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는
(C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
여기서, R2, R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 1회 이상 임의로 치환돨 수 있고,
여기서, R2 내지 R8 잔기에서 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의하여 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2 내지 R8 잔기에서 (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의하여 1회 이상 치환되고,
여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의하여 1 내지 3회 치환될 수 있거나,
(C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의하여 인접하여 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성하고,
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의하여 추가로 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 H이고, 화합물은 화학식 II임을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R1은 OH이고, 화합물은 화학식 III임을 특징으로 한다.
R1이 OH인, 화학식 I의 이소퀴놀린 유도체는 화학식 IIIa임을 특징으로 하는 상응하는 호변이성체성 1-이소퀴놀론을 포함한다.
당해 호변이성체 형태는 또한 본 발명의 양태이다.
추가의 양태에서, R1은 NH2이고, 화합물은 화학식 IV임을 특징으로 한다.
다음 양태는 화학식 I, II, III, IIIa 및 IV의 화합물에 관한 것이다.
R1은 바람직하게는 H 또는 OH이고,
R3은 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이다. 보다 바람직하게는, R3은 H 또는 NHR"이다. 가장 바람직하게는, R3은 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐, 특히 바람직하게는 H, 하나 이상의 N 원자 또는 NH-페닐을 함유하는 NH-(C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 특히 바람직하게는, R3은 H이다.
R3 치환체의 예는, , , , 이다.
바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 보다 바람직하게는, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 가장 바람직하게는, R4는 H이다.
바람직하게는, R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 가장 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 페닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 특히 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다.
R5의 예는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, 니트로, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 벤질, 2-프로페닐, s-부테닐, 사이클로프로필, 테트라졸, 아미노, 4-메톡시-아닐린 또는 N-아세틸, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다. 보다 바람직하게는, R5는 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 R5는 H이다.
바람직하게는, R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)R'C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R6 과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, R6 및 R6'은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O) (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O) (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
보다 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고,
R6'은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나,
R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
추가의 보다 더 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬이고, R6'은
H,
(C1-C6)알킬;
(C3-C8)사이클로알킬;
(C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬;
(C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2;
(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는
(C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴;
C(O)(C1-C4)알킬;
C(O)(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나,
R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
바람직하게는, 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페라지노이다. 보다 바람직하게는, 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노 또는 피페라지노이다.
가장 바람직한 양태에서, R6은 H, (C1-C6)알킬이고, R6'은 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬이다.
추가의 가장 바람직한 양태에서, R6은 H이고, R6'은 H, 바람직하게는 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 또는 바람직하게는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬이다. 특히 바람직하게는, R6 및 R6'은 H이다.
이들 양태의 예로서, R6 또는 R6'은 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
별표(*)는 결합이 아민의 N-원자에 연결된 경우를 나타낸다.
바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이다. 보다 바람직하게는, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 바람직하게는, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐, 가장 특히 바람직하게는 R7은 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다. 보다 특히 바람직하게는, R7은 H 또는 클로로, 가장 특히 바람직하게는 R7은 H이다.
R8은 바람직하게는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 보다 바람직하게는, R8은 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R8은 H이다.
바람직하게는, R2는
R',
(C7-C8)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]R
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)-(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2는 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4)알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2 4원 내지 8원 환을 형성한다}이다.
보다 바람직하게는, R2는
R',
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2는 (C1-C3)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4)알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2 4원 내지 8원 환을 형성한다}이다.
가장 바람직하게는, R2는
R',
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4)알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2 4원 내지 8원 환을 형성한다}이다.
보다 더 바람직하게는, R2는 치환되지 않거나 할로겐, OH, OMe 또는 CF3에 의하여 1 또는 2회 치환된 페닐; 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬, 또는 (C2-C6)알케닐, 바람직하게는 알릴이거나,
R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4)알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2 4원 내지 8원 환을 형성한다}이다.
R2는 링커 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 환의 어떠한 탄소원자에라도, 바람직하게는 -NR6, R6' 그룹이 결합된 탄소원자에서 결합될 수 있다.
이러한 양태에 대한 예로서, R2는
이다.
다른 예에서 R2는
이다.
별표(*)는 결합이 환의 C-원자에 연결됨을 나타낸다.
사이클릭 아민과 제2 환 시스템을 형성하는, R2가 C1-C4 알킬렌인 양태에 대한 예는 다음을 포함한다:
기타 예는 다음과 같다:
특정 양태에서, 생성된 환 시스템은
이다.
별표(*)는 L에 대한 결합을 나타낸다.
생성된 비사이클릭 사이클로알킬아민 잔기의 아미노 그룹은 화학식 I에서 위에서 정의한 바와 같은 R6 및 R6' 잔기에 의하여 치환된다.
바람직하게는, n은 1, 2 또는 3이다. 보다 바람직하게는, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, n은 1이다.
바람직하게는, m은 2, 3 또는 4이다. 보다 바람직하게는, m은 3이다. 추가의 양태에서, m은 1, 2, 4 또는 5이다.
바람직하게는, r은 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0이다.
링커 그룹 L은 환 탄소원자를 통하여 어떠한 위치에라도 환에 결합될 수 있다. 바람직한 양태에서, 모든 이의 입체화학 형태에서, m은 3이고, L은 아미노사이클록헥산 환의 4-위치에 결합되거나,
L은 아미노 사이클로헥산 환의 3-위치에 결합된다.
특히 바람직한 양태에서, L은 아미노 사이클로헥산 환의 4-위치에 결합된다.
또 다른 양태에서, L은 O(CH2)p이다. L의 추가의 양태에서, L은 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p이다. 또 다른 양태에서, L은 NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p, N[(C1-C3)알킬렌-아릴]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴]-(CH2)p이며, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p가 보다 바람직하다. 바람직한 N(C1-C6)알킬은 N(C1-C4)알킬, 보다 바람직하게는 NCH3 또는 NCH2CH3이며, NCH3이 보다 바람직하다. 보다 더 바람직한 L은 O(CH2)p, S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이다. 가장 바람직한 L은 O, S 또는 NH이며, O가 특히 바람직하다.
바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는, 0 또는 1이며, 0이 가장 바람직하다.
보다 바람직하게는, m은 3이고, L은 O, S 또는 NH이며, 아미노 사이클로헥산 환의 4-위치에 결합된다.
R2 내지 R8 잔기에서 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의하여 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬 또는 알킬렌은 클로로 또는 브로모로부터 선택된 할로겐에 의하여 1 내지 3회 치환되지만, 플루오로에 의하여 1회 이상 치환될 수 있는데, 예를 들면, 과불소화될 수 있다. 바람직하게는 할로겐은 불소이다. 보다 바람직한 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
R2, R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의하여 1회 이상 임의로 치환될 수 있다.
치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2이며, 1이 보다 더 바람직하다. 바람직하게는, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 바람직하게는, R4, R5, R7 및 R8에서의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R4, R5, R6, R6', R7 및 R8에서의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물에 함유된 그룹중 하나 이상 또는 전부는 서로 독립적으로 위에서 명시된 그룹의 바람직한, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 정의 중의 어느 하나, 또는 위에서 명시된 그룹의 정의에 의하여 포함되는 특정 명칭 중의 어느 하나 또는 몇 가지를 가지며, 바람직한 정의, 보다 바람직한 또는 가장 바람직한 및/또는 특정한 명칭의 모든 조합은 본 발명의 주제이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 대하여, 본 발명은 모든 입체이성체 형태 및 모든 비의 입체이성체 형태의 혼합물의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
예시된 치환체의 용어 "*-"는 위와 같이 치환체가 결합된 점을 표시하며, 이는 예를 들면, R3 치환체가 이고 r이 0이고 m이 3인 경우, 화학식 의 화합물을 의미한다.
바람직한 양태는,
R1이 H 또는 OH이고,
R2가
R',
(C7-C8)알킬,
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2;
(C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)N[(C1-C6)알킬]R'
C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
C(O)-(C1-C6)알킬렌-R',
C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2가 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m이 2, 3 또는 4이고,
n이 1, 2 또는 3이고,
r이 0,1 또는 2이고,
L이 O(CH2)p, S(CH2)p, NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p이고,
p가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
추가의 바람직한 양태는
R1이 H 또는 OH이고,
R2가
R',
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',,
C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2가 (C1-C3)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
R3이 H, 할로겐 또는 NHR"{여기서, R"은 위에서 정의한 바와 같다}이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R'; C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m이 2, 3 또는 4이고,
n이 1, 2 또는 3이고,
r이 0,1 또는 2이고,
L이 O(CH2)p, S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이고,
p가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 양태는
R1이 H 또는 OH이고,
R2가
(C1-C6)알킬렌-R',
(C2-C6)알케닐,
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
(C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NH-(C1-C6)알킬,
C(O)NHR',
C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
R6이 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
R6'이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이고,
R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필, (C5-C6)헤테로아릴이고,
R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
m이 3이고,
n이 1이고,
r이 0 또는 1이고,
L이 O, S 또는 NH인 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
한 양태에서, 본 발명은
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(20),
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(21)
6-(4-아미노-4-벤질-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(69)
6-(4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(71)
6-(4-아미노메틸-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(108)
6-[4-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(109)
6-[4-아미노메틸-4-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(110)
6-[4-아미노메틸-4-(3-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(111)
6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(112)
6-[4-아미노메틸-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(113)
6-[4-아미노메틸-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(114)
6-[4-아미노메틸-4-(4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(115)
6-[4-아미노메틸-4-(3,4-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(116) 또는
C-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-메틸아민(120)의 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-4,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(22),
6-(시스-4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(24),
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41),
6-(트랜스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(42),
6-(트랜스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(43),
6-(시스-1-아미노-비사이클로헥실-4-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(44),
6-(트랜스-1-아미노-비사이클로헥실-4-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(45),
6-(5-알릴-5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(46),
6-[시스-4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(47),
6-[트랜스-4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(48),
6-(트랜스-4-벤질아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(49),
7-클로로-6-(트랜스-4-사이클로프로필-4-이소프로필아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(50),
7-클로로-6-(4-사이클로프로필-4-에틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(51),
6-[시스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(54),
6-[트랜스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(55),
6-[4-아미노-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(57),
6-[5-아미노-5-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(60),
6-[5-아미노-5-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(62),
6-[5-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(64),
6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(81),
6-(시스-4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(82),
6-(트랜스-4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(83),
6-[시스-4-아미노-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(84),
6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(85),
6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(86),
6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(87),
6-[시스-4-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(88),
6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(89),
6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(90),
6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(91),
6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(92),
6-[시스-4-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(93),
6-[시스-4-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(94),
6-[시스-4-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(95),
6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(96),
6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(103),
6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(104),
6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(105),
6-(4-아미노-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(106),
6-{[(3-Endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(126),
6-{[(3-Exo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(131),
6-{[(3-Endo,8-syn)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(133) 또는
6-{[(3-Endo,8-anti)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(134)의 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 어느 양태에서와 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 또는 예시적인 정의를 함유하는 위의 양태에서, 그룹 하나 이상 또는 전부는 위에서 명시된 이의 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 정의 중의 어느 하나 또는 이의 정의에 의하여 포함되고 위에서 명시된 특정 지시 중의 어느 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라 번호를 매긴다:
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 위에서 기재한 화학식 I, II, III, IIIa 및 IV의 화합물(들), 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 입체이성체 형태, 다형 및 용매화물을 말한다. 본원에 기재된 생리학적 관능성 유도체가 또한 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418(1985))]에 기재된 바와 같은 이의 유기 및 무기염을 둘 다 의미한다. 물리적 및 화학적 안정성 및 용해도 때문에, 산 그룹에 대해서는 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기 그룹에 대해서는 특히 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 이의 입체이성체 형태를 포함하는, 염 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 것은, 자체 공지된 방식으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 염기성 시약, 예를 들면, 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알콜레이트 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그 밖의 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 안정성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기 그룹인 경우, 안정성 산 부가염은 또한 강산으로 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산염 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산 염이다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용의 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용에 사용하기 위한 유용한 중간체로서, 약제학적으로 허용되는 음이온의 염, 예를 들면, 트리프루오로아세테이트가 또한 본 발명의 골격 내에 속한다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 관능성인 유도체"는 포유동물, 예를 들면, 사람에 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, N-옥사이드를 말한다.
생리학적으로 관능성인 유도체는 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 신진대사될 수 있다. 당해 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물, 순수한 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 이들의 혼합물을 포함하는, 입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형성 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형성 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 골격 내에 속하며, 본 발명의 추가의 측면이다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에 1회 이상 발생하는 경우, 이들은 모두, 서로 독립적으로, 기술된 의미를 갖고 동일하거나 상이할 수 있다.
선형, 즉 직쇄, 또는 분지쇄일 수 있고 탄소수가 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인, 용어 (C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C8)알킬 및 상응하는 알킬렌 치환체는 탄화수소 잔기로서 이해된다. 이는 또한, 알킬 그룹이 또 다른 그룹의 치환체로서 나타나는 경우, 예를 들면, 알콕시 그룹(O-알킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서 적용된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급 부틸, 3급-부틸 또는 3급 펜틸이다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은, 달리 언급되지 않는 경우, 1회 이상 할로겐화될 수 있으며, 예를 들면, 알킬 그룹은 불소화, 예를 들면, 과불소화될 수 있다. 할로겐화 알킬 그룹의 예는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3 또는 -O-(CF2)2-O-이다.
용어 (C2-C6)-알케닐은 탄소 쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소수가 2 내지 6인 탄화수소 잔기를 의미하며, 쇄 길이에 따라, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖고, 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(= 알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다. 이중 결합은 가능한 경우, E 또는 Z 배향을 가질 수 있다. 이중 결합은 내부 및 말단 둘 다에 존재할 수 있다.
(C2-C6)-알키닐 그룹은 탄소 쇄가 직쇄 또는 분지쇄이고 탄소수가 2 내지 6인 탄화수소 라디칼이며, 쇄 길이에 따라, 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖고, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(= 프로파르길) 또는 2-부티닐이다. 삼중 결합은 내부 및 말단 둘 다에 존재할 수 있다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸과 같은, 환의 탄소수가 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클릭 알킬 그룹이며, 이는 또한 예를 들면, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 임의의 탄소원자를 통하여 결합될 수 있는 것과 같이, 치환될 수 있고/있거나 1 또는 2개의 이중 결합(불포화 사이클로알킬 그룹)을 함유할 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹은 융합되거나 연결된 2개의 방향족 환을 포함하는 방향족 환 또는 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹을 의미한다. 바람직한 (C6-C10)아릴 그룹은 페닐이다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 탄소원자가 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 질소원자, 1 또는 2개의 산소원자, 1 또는 2개의 황원자 또는 상이한 헤테로원자의 조합에 의하여 대체될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기는 어느 위치에서라도, 예를 들면, 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 (1) 방향족[= 헤테로아릴 그룹]이거나 (2) 포화되거나 (3) 혼합 방향족/포화될 수 있다.
적합한 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 크로멘-2-오닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 모두 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 둘 다 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 둘 다 나타낸다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면, 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 또한 포함된다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 치환은 유리 탄소원자 또는 질소원자에서 발생할 수 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예는 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다. 바람직한 (C5-C10)헤테로사이클릴은 (C5-C6)헤테로사이클릴이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 달리 언급되지 않는 경우, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2 , S-(C1-C6)알킬; SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 3회 이하 치환될 수 있거나; (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의하여 근접하게 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환이 형성된다}로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는1 내지 3회 치환된다. (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의하여 추가로 치환되지 않을 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, CONH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의하여 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O에 의하여 인접하게 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다}이다. (C6-C10)아릴의 보다 바람직한 치환체는 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)알킬, 특히 CO-OCH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3 , SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3; 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치에 위치할 수 있으며, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 포함하는 경우, 이는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 3개의 치환체를 포함하는 페닐 그룹에서 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다.
페닐 그룹에 대한 위의 기술 내용은 페닐 그룹으로부터 유도된 2가 그룹, 즉, 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에 상응하게 적용된다. 위의 기술 내용은 또한 아릴알킬렌 그룹의 아릴 하위그룹에도 상응하게 적용된다. 치환되지 않거나 아릴 하위그룹 및 알킬렌 하위그룹에서 치환될 수도 있는 아릴알킬렌 그룹의 예는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-페닐, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2, 또는 (C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의하여 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의하여 인접하게 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있다}이다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹에 대한 보다 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐{여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다}이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 일반적이고 바람직한 치환체는 위에서 기재된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, n, m 및 L의 일반적이고 바람직한 정의와 조합될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 약제(또는 의약)로서 사용하기 위한 이의 프로드럭, 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 및/또는 Rho-키나제 및/또는 Rho-키나제 매개된 미오신 경쇄 포스파타제의 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용, 즉, 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심장 마비, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유종, 간 섬유종, 간 부전, 고혈압 유도된 신장병, 고혈압 유도되지 않은 신장병 및 당뇨병성 신장병을 포함하는 신장병, 신부전, 신장 섬유종, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 장애 증후군, 혈전 장애, 뇌졸증, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면, 신경병증성 통증, 신경세포 변성, 척수 손상, 알츠하이머 병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재발협착증, 죽상경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 예를 들면, 골다공증, 소화관의 박테리아 감염, 폐혈증, 암, 예를 들면, 유방암, 대장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암의 발달 및 진행 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 부형제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 경구로, 예를 들면, 환제, 정제, 래커링(lacquering)된 정제, 피복정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 유액, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장내, 예를 들면, 좌제의 형태로 또는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로, 주사 용액 또는 주입 용액, 마이크로캡슐제, 이식편 또는 로드의 형태로, 또는 경피로 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 용액 또는 팅크제로, 또는 기타 방법으로, 예를 들면, 에어로졸 또는 비용 스프레이로 수행할 수도 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의(이들의) 염 및/또는 이의(이들의) 프로드럭 이외에 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제를 사용하여, 자체 공지되고 당업자에게 친숙한 방식으로 제조된다. 환제, 정제, 피복정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위하여, 예를 들면, 락토스, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 담체 물질은, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 용액, 예를 들면, 주사용액 또는 유액 또는 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들면, 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물유 등이다. 마이크로캡슐제, 이식편 또는 로드에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 용액의 제조, 예를 들면, 주사 용액, 또는 유액 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성 기름 등이다. 마이크로캡슐제, 이식편 또는 로드를 위한 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 글리콜산과 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭을 통상적으로 약 0.5 내지 약 90중량% 함유한다. 약제학적 제제 중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 프로드럭의 양은 통상적으로 약 0.5 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 보존제, 감미료, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과(depot effect)를 달성하기 위한 제제, 삼투압 변경용 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 함유할 수도 있다. 약제학적 제제가 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 경우, 개별적인 화합물의 선택은 약제학적 제제의 특정 전체 약리학적 프로파일을 목표로 할 수 있다. 예를 들면, 활성 지속 기간이 보다 짧은 매우 강력한 화합물은 효력이 보다 낮은 길게 작용하는 화합물과 배합할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치환체의 선택에 대하여 가능한 유연성으로 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 크게 제어하고, 따라서 이러한 목적하는 화합물을 선택하도록 할 수 있다. 추가로, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에, 약제학적 제제는 또한 하나 이상의 기타 치료학적 또는 예방적 활성 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용시 용량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고, 통상적이고 전문의에게 공지된 바와 같이, 각각의 개별적긴 경우에서 개별적인 상태에 맞추어져야 한다. 이는 예를 들면, 사용되는 특정 화합물, 치료되는 질환의 본질 및 중증도, 투여 방식 및 스케쥴, 또는 급성 또는 만성 상태가 치료되는지의 여부 또는 예방이 수행되는지의 여부에 좌우된다. 적합한 투여량은 의학 기술분야에 익히 공지된 임상적 접근을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 약 75㎏ 체중의 성인에게서 목적하는 결과를 달성하기 위한 일일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 ㎎)이다. 일일 용량은 특히 상대적으로 많은 양을 투여하는 경우, 몇 개로, 예를 들면, 2, 3 또는 4부분 투여로 나누어질 수 있다. 통상적으로, 개별적인 거동에 따라, 이는 지시된 일일 용량으로부터 상향하여 또는 하향하여 벗어날 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 치환체를 도입하거나 관능 그룹을 개질시켜, 화학식 I의 화합물로부터 수득 가능한, 다른 화합물의 제조, 특히 다른 약제학적 활성 성분의 제조용 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 보호 그룹이 커플링 반응에서 수득한 생성물에 여전히 존재할 수 있으며, 이어서 표준 공정으로 제거된다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급 부톡시카보닐 그룹이 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호, 즉 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 커플링 반응 후, 또한 관능 그룹이 적합한 전구체 그룹으로부터 생성될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 이어서 공지된 공정으로 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 필요한 경우, 이어서 생성물을 당업자에게 공지된 통상의 공정으로 정제시킨다. 예를 들면, 합성된 화합물은 익히 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기준으로 한 기타 분리방법을 사용하여 정제시킬 수 있다. 유사하게는, 익히 공지된 방법, 예를 들면, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광법(MS)이 본 발명의 화합물을 특징화시키는 데 사용될 수 있다.
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민(1)
4-플루오로벤즈알데히드 12.4g을 톨루엔 100㎖에 용해시키고, 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 10.5g 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.90g과 딘 스탁(Dean Stark) 장치에서 2시간 동안 반응시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 붕수소화나트륨 1.89g을 분획으로 가했다. 밤새 교반을 지속하였다. 후처리를 위하여, 기체 방출이 관찰될 수 없을 때까지 아세트산을 가하였다. 그 다음, 용액을 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 수득한 조 생성물(20g)을 정제하지 않고 추가의 반응에 대하여 사용하였다. Rt = 0.86분(방법 B). 검출 질량: 182.1(M-OMe-), 214.2(M+H+).
N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠-설폰아미드(2)
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민(조 화합물 1) 20g을 디클로로메탄 120㎖에 용해시켰다. 피리딘 20㎖를 가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 중의 p-톨루엔설폰산 클로라이드 23.8g의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 전환이 완료될 때까지 교반을 지속하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 2M 염산으로 2회, 중탄산나트륨 용액으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2) 22.95g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.71분(방법 C). 검출 질량: 336.1(M-OMe-).
6-플루오로-이소퀴놀린(3)
AlCl3 41.6g을 디클로로메탄 400㎖에 현탁시켰다. 실온에서, 디클로로메탄 150㎖ 중의 N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2) 22.95g의 용액을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 지속하고, 용액을 얼음에 붓고, 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 합한 유기층을 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고, 수득한 조 생성물(8.75g)을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3) 2.74g을 수득하였다. Rt = 0.30분(방법 C). 검출 질량: 148.1(M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4)
3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 6-플루오로-이소퀴놀린(3)의 합성에 사용된 것과 동일한 반응 순서로 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.77분(방법 A). 검출 질량: 182.1(M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4) 25.0g을 디클로로메탄 500㎖에 용해시켰다. 실온에서, m-클로로퍼벤조산(70%) 50.9g을 가하고, 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 후처리를 위하여, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 이렇게 수득한 고체 물질(18.4g)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rt = 0.87분(방법 C). 검출 질량: 198.1(M+H+).
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6)
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5) 2.6g을 POCl3 40㎖ 중에서 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 얼음에 부었다. 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(6) 2.91g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rt = 2.34분(방법 A). 검출 질량: 216.0(M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(7)
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 41.13g을 아세트산 670㎖에 용해시켰다. 아세트산암모늄 148.8g을 가한 후, 용액을 100℃에서 교반하였다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄으로부터 결정화시켜 목적하는 생성물 14.85g을 수득하였다. 모액의 증발 및 실리카 겔 크로마토그래피로 또 다른 4.5g을 수득할 수 있었다.
침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물 9.91g을 수득하였다. Rt = 1.33분(방법 B). 검출 질량: 198.0(M+H+).
6-플루오로-이소퀴놀리논(8)
티오닐 클로라이드 4.8㎖를 클로로포름 44㎖와 DMF 1㎖ 중의 3-플루오로 신남산 10g의 용액에 분획으로 가했다. 반응을 환류 온도로 2.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 증류시켜 미가공 산 클로라이드 11.4g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
산 클로라이드를 아세톤 45㎖에 용해시켰다. 0℃에서 NaN3 8.03g을 분획으로 가했다. 그 다음, 물 41㎖를 가하는 한편, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응물을 또 다른 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 클로로포름 55㎖를 가하였다. 혼합물을 물 80㎖로 추출한 다음, 염수 40㎖로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 디페닐 에테르 14㎖를 가하고, 대부분의 클로로포름을 진공하에(가열하지 않고) 제거하였다. 클로로포름을 모두 제거하지는 않아야 한다.
아지드, 디페닐 에테르 및 잔여 클로로포름을 함유하는 용액을 디페닐 에테르 97㎖ 중의 트리부틸아민 10㎖ 용액에 260℃에서 15분 이내에 적가하였다. 격렬한 반응이 첨가 동안 관찰될 수 있었다. 반응물을 260℃에서 또 다른 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, n-헵탄 270㎖를 가하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물 5.65g을 수득하였다. MS (DCI) 검출 질량: 164.0(M+H+).
6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(9)
p-메톡시벤질클로라이드 169㎕를 DMF 3㎖ 중의 6-플루오로-이소퀴놀리논(8) 200㎎와 Cs2CO3 368㎎(1.36mmol, 1.2 eq)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 300㎎을 수득하였다. Rt = 1.76분(방법 B). 검출 질량: 284.14(M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10)
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(7)으로부터 출발하여 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(9)에 대하여 기재된 프로토콜을 따라 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 1.66분(방법 C). 검출 질량: 318.3(M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11)
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(7) 14.7g을 톨루엔 150㎖에 용해시켰다. 탄산은 30.9g 및 벤질 브로마이드 15.3g을 가한 후, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 제조 HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물 11.6g을 수득하였다. Rt = 2.51분(방법 B). 검출 질량: 288.1/290.1(M+H+).
6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(12)
아세톤 80㎖ 중의 3-플루오로-4-메틸-신남산 10.0g의 용액에 아세톤 10㎖ 중의 트리에틸아민 6.74g을 0℃에서 후속적으로 가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 7.83g을 가하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 9.5㎖ 중의 나트륨 아지드 4.0g의 용액을 가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 200㎖로 붓고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 디페닐에테르 40㎖를 가하고, 클로로포름을 진공하에 조심스럽게 제거하였다. 이어서, 잔사를 245℃로 예열한 디페닐에테르 50㎖로 적가하였다. 완전히 가한 후, 이를 230 - 250℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 150℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헵탄 270㎖로 붓고, 빙욕 속에서 추가로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 흡인 여과하여 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(12) 4.1g을 수득하였다. Rt = 1.25분(방법 B). 검출 질량: 178.1(M+H+).
6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(13)
DMF 80㎖ 중의 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(12) 9.17g의 용액에 탄산세슘 20.2g을 가한 다음, 4-메톡시벤질-클로라이드 8.92g을 가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 600㎖로 붓고, 1시간 동안 교반한 다음, 침전된 생성물을 흡인 여과하였다. 모액으로부터 추가의 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트(80:20)로 크로마토그래피하여 분리하였다. 합한 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(13) 8.39g을 수득하였다. Rt = 1.83분(방법 B). 검출 질량: 298.1(M+H+).
1-벤질옥시-6-플루오로-7-메틸 이소퀴놀린(14) 및 4-벤질-1-벤질옥시-6-플루오로-7-메틸-이소퀴놀린(15)
6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(12) 13.23g을 THF 175㎖에 용해시켰다. 탄산은 41.17g을 가한 후, 벤질 브로마이드 15.3g을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 또 다른 벤질 브로마이드 3㎖를 가하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열을 지속하였다. 혼합물을 다량의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 셀라이트로 여과하고, 증발시키고, 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 (14) 3.0g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 실리카 겔상 크로마토그래피하여 또 다른 (14) 8.6g을 수득하였다. 반응에서의 부산물로서 형성한 (15)를 또 다른 실리카 겔 크로마토그래피로 분리할 수 있었다. 14: Rt = 4.00분(방법 H). 검출 질량: 268.1(M+H+); 15: Rt = 4.00분(방법 H). 검출 질량: 358.1(M+H+)
4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16)
a) 1-알릴-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실아민
실온에서 15분 동안 미리 교반한 메탄올 중의 7N 암모니아 6.2㎖(43.8mmol) 중의 4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로헥산온 1.0g(4.38mmol) 용액에, 메탄올 중의 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 2M 용액 3.5㎖(7.0mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3 수용액을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제할 수 있었다. Rt = 1.19분(방법 C). 검출 질량: 270.3(M+H+).
b) 4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16)
조 1-알릴-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실아민(16, 단계 a)을 디에틸 에테르 100㎖에 용해하였다. 그 다음, 1N 수성 HCl 100㎖를 적가하고, 수득한 이상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 세척하고, pH를 고형 수산화나트륨을 가하여 pH 8로 조절하였다. 그 다음, 현탁액을 디클로로메탄과 2-프로판올의 3:1 혼합물로 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하여 부분입체이성체의 혼합물(1.5:1)로서 표제 화합물 0.54g을 수득하였다. Rt = 0.15분, 0.27분(방법 C). 검출 질량: 156.2(M+H+).
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(17)
수소화나트륨(60%) 155㎎(3.86mmol)을 디메틸 아세트아미드 3㎖와 4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16) 220㎎(1.42mmol)에 현탁시키고, 디메틸 아세트아미드 1㎖에 용해시키고, 적가하였다. 1시간 후, 또 다른 디메틸 아세트아미드 2㎖에 용해시킨, 2-(4-메톡시-벤질)-6-플루오로-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 409㎎(1.29mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물을 적가하여 종료시키고, 디클로로메탄과 2-프로판올(3:1)의 혼합물로 추출하고, 합한 유기층을 증발시켰다. 물을 가하고, 조 생성물을 동결 건조시켜 디메틸 아세트아미드의 잔여물을 제거하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 표제 화합물(17) 148㎎을 수득하였다.. Rt = 1.35분, 1.40분(방법 B). 검출 질량: 453.3(M+H+).
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(18)
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(17)에 대하여 기재된 프로토콜에 따라, 2-(4-메톡시-벤질)-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(9) 641㎎(2.26mmol) 및 4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16) 370㎎(2.38mmol)으로부터 출발하여 6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(18) 422㎎을 부분입체이성체 혼합물로서 합성하였다. Rt = 1.07분, 1.10분(방법 C). 검출 질량: 419.2(M+H+).
6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(19)
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(17)에 대하여 기재된 프로토콜에 따라, 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(13) 2.49g(8.37mmol) 및 4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16) 1.30g(8.37mmol)으로부터 출발하여 6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(19) 957㎎을 합성하였다. Rt = 1.14분(방법 C). 검출 질량: 433.3(M+H+).
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(20)
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(17) 138㎎(0.30mmol)을 TFA 2㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메탄올을 가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC를 통하여 분리하여 트리플루오로아세테이트로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 수득하기 위하여, 수득한 트리플루오로아세테이트를 1N HCl에 흡수시키고, 2회 동결 건조시켰다. 각각의 잔사를 물에 재용해시키고, 다시 동결 건조시켜 하이드로클로라이드로서 6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(20)의 부분입체이성체 혼합물 42㎎을 수득하였다. Rt = 1.02분, 1.08분(방법 B). 검출 질량: 333.2(M+H+).
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(21)
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(20)의 공정에 따라 6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(18) 114㎎(0.27mmol)으로부터 하이드로클로라이드로서 수득한 부분입체이성체 혼합물로서의 6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(21) 30㎎을 합성하였다. Rt = 0.93분, 0.98분(방법 B). 검출 질량: 299.2(M+H+).
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-4,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(22)
(12) 및 (13)의 합성에 대하여 기재한 공정에 따라 2-(4-메톡시-벤질)-4,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온{3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-부트-2-에노산으로부터 제조할 수 있었음}을 사용하여, (20)의 합성에 대하여 기재한 방식과 유사하게 하이드로클로라이드로서 수득한 부분입체이성체 혼합물로서, 6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-4,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(22)을 합성하였다. Rt = 2.11분, 2.18분(방법 H). 검출 질량: 327.2(M+H+).
6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(23)
화합물(21)의 부분입체이성체 혼합물을 2N HCl 및 물로부터의 잔사의 제조 HPLC 및 동결 건조를 통하여 분리하여 순수한 화합물(23)을 수득하였다. Rt = 1.01분(방법 B). 검출 질량: 299.2(M+H+).
6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(24)
6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(20)의 공정에 따라 6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(19) 100㎎(0.23mmol)으로부터 6-(시스 -4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(24, 하이드로클로라이드 염) 11㎎을 합성하였다. Rt = 1.01분(방법 F). 검출 질량: 313.2(M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-아미드(25)
THF 100㎖ 중의 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산온 5.00g(21.9mmol)의 용액에 Ti(OEt)4 9.18㎖(43.8mmol) 및 2-메틸-2-프로판설핀아미드 2.78g(23.0mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반한 다음, 동 용적의 포화 수성 NaHCO3으로 붓고 신속하게 교반하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 표제 화합물(25) 5.12g을 수득하였다. Rt = 1.87분, 1.92분(방법 C). 검출 질량: 332.3(M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실]-아미드(26)
디에틸 에테르 15㎖ 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-아미드(25) 3.00g(9.05mmol)의 용액을 -78℃로 예비 냉각시킨 디에틸 에테르 중의 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 0.5M 용액 54.3㎖(27.1mmol)에 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 Na2SO4를 적가하여 종료시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 표제 화합물(26) 800㎎을 수득하였다. Rt = 2.22분, 2.25분(방법 C). 검출 질량: 374.3(M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비사이클로헥실-1-일]-아미드(27)
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실]-아미드(26)에 대한 공정에 따라 THF 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-아미드(25) 2.00g(6.03mmol) 및 사이클로헥실마그네슘 클로라이드의 2M 용액 15㎖(30.2mmol)으로부터 부분입체이성체 혼합물로서의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비사이클로헥실-1-일]-아미드(27) 1.13g을 합성하였다. Rt = 1.90분, 2.00분(방법 I). 검출 질량: 416.3(M+H+).
4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥산올(28)
2-프로판올 6㎖ 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실]-아미드(26) 1.00g(2.68mmol)의 용액에 2N 염산 2㎖를 가하고, 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 상을 진공하에 농축시키고 동결 건조시켜 하이드로클로라이드로서 4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥산올(28)의 부분입체이성체 혼합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. Rt = 0.21분(방법 C). 검출 질량: 156.2(M+H+).
1-아미노-비사이클로헥실-4-올(29)
4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥산올(28)에 대한 공정에 따라 2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비사이클로헥실-1-일]-아미드(27) 1.13g(2.72mmol)으로부터 하이드로클로라이드로서 부분입체이성체성 1-아미노-비사이클로헥실-4-올(29) 425㎎을 합성하였다. Rt = 0.61분, 0.76분(방법 C). 검출 질량: 198.3(M+H+), 163.0(M-NH3+H+).
5-알릴-5-아미노-사이클로옥탄올(30)
4-알릴-4-아미노-사이클로헥산올(16)에 대하여 기재된 프로토콜을 따라, 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로옥탄온 1.50g(5.85mmol), 메탄올 중의 7N 암모니아 8.4㎖(58.5mmol) 및 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.7㎖(9.36mmol)로부터 출발하여 부분입체이성체 혼합물로서 5-알릴-5-아미노-사이클로옥탄올(30) 0.89g을 합성하였다. Rt = 0.44분, 0.49분(방법 C). 검출 질량: 184.3(M+H+).
[1-알릴-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(31)
0℃에서 디클로로메탄 150㎖ 중의 1-알릴-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실아민(16, 단계 a) 3.00g(11.1mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 2.92g(13.4mmol) 및 트리에틸아민 1.5㎖(10.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 추가의 전환에 충분한 순도로 표제 화합물 3.24g을 분리할 수 있었다. Rt = 1.85분(방법 I). 검출 질량: 270.2(M-Boc+H+).
[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(32)
THF 중의 9-BBN 0.5M 용액 16.2㎖(8.12mmol)를 0℃에서 THF 5㎖ 중의 [1-알릴-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(31) 1.00g(2.71mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 3M 수성 수산화나트륨 20㎖와 30% 수성 과산화수소 20㎖를 서서히 가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 추가의 전환에 충분한 순도로 부분입체이성체의 혼합물로서 표제 화합물(32) 0.85g을 분리할 수 있었다. Rt = 2.03분, 2.10분(방법 C). 검출 질량: 388.3(M+H+).
4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥산올(33)
a) [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
THF 3㎖ 중의 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(32) 250㎎(0.65mmol)의 용액을 0℃에서 THF 8㎖ 중의 수소화나트륨(60%) 28.3㎎(0.71mmol)의 현탁액으로 적가하였다. 요오도메탄 120㎕(1.94mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 또 다른 요오도메탄 120㎕(1.94mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 메탄올 5㎖를 가하고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. Rt = 2.32분, 2.37분(방법 C). 검출 질량: 402.3(M+H+), 302.3(M-Boc+H+).
b) 4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥산올(33)
조 [4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(33, 단계 a) 200㎎를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 370㎕로 처리하였다. 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반한 후, 2M 수성 염산을 가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하고, 수성 상을 증발시켰다. 물로부터 조 아미노알코올을 동결 건조시키고, 다음 단계에서 하이드로클로라이드로서 그대로 사용하였다. Rt = 0.18분, 0.37분(방법 C). 검출 질량: 188.3(M+H+).
시스-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실아민(34) 및 트랜스-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실아민(35)
디메틸 아세트아미드 12㎖ 중의 수소화나트륨(60%) 312㎎(7.80mmol)의 현탁액에 디메틸 아세트아미드 6㎖ 중의 4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥산올(28) 404㎎(2.60mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 디메틸 아세트아미드 12㎖ 중의 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 823㎎(2.86mmol)의 용액을 가하고, 먼저 실온에서, 그 다음 50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반을 지속하였다. 반응은 물 30㎖를 가하여 반응을 종료시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 2-프로판올(3:1)의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 증발시키고, 물을 가하고, 조 생성물을 동결 건조시켜 디메틸 아세트아미드의 잔여물을 제거하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 시스-이성체(34) 63㎎, 트랜스-이성체(35) 78㎎ 및 부분입체이성체 혼합물로서의 표제 화합물 148㎎을 수득하였다. Rt = 1.30분(34), 1.35분(35) (방법 C). 검출 질량: 423.2(M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 또는 1-벤질옥시-7-메틸-6-플루오로-이소퀴놀린(13) 및 상응하는 아미노알코올을 사용하여 (34)/(35)의 합성에 대하여 기재한 것과 동일한 공정에 의하여 다음 생성물을 수득하였다.
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)
2-프로판올 9㎖ 중의 시스 -4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-사이클로프로필-사이클로헥실아민(34) 63㎎(0.15mmol)의 용액을 2N 수성 염산 3㎖로 처리하고, 완전한 전환이 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로부터 2회 동결 건조시키고, 2-프로판올로부터 재결정화시켰다. 표제 화합물 30㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 분리할 수 있었다. Rt = 0.99분(방법 B). 검출 질량: 333.2(M+H+).
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재한 표준 탈보호 공정을 사용하여 다음 생성물을 하이드로클로라이드로서 합성하였다. 부분입체이성체가 이전에 분리될 수 없었던 경우, 탈보호 생성물을 제조 HPLC에 의하여 정제하고 1N HCl 및 물로부터 동결 건조시켰다.
6-(트랜스-4-벤질아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(49)
6-(트랜스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(42) 55.0㎎(0.17mmol)을 메탄올 1.0㎖에 용해시키고, 분자 씨브 4Å을 가하였다. 그 다음, 트리에틸 아민 45.8㎕(0.34mmol), 아세트산 94.5㎕(1.65mmol) 및 벤즈알데히드 52.6㎎(0.49mmol)을 가하였다. 60분 동안 교반한 후, 메탄올 0.5㎖ 중의 나트륨 시아노 보로하이드라이드 31.2㎎(0.49mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 먼저 실온에서, 그 다음 70℃에서 완전한 전환이 달성될 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 재추출하고, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올과 분쇄하고, 여과하고, 침전물을 물로부터 동결 건조시켰다. 표제 화합물 24㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 분리할 수 있었다. Rt = 2.50분(방법 H). 검출 질량: 423.3(M+H+).
부분입체이성체 혼합물(34 및 35)로서 또는 순수한 트랜스-이성체(35)로서의 6-(4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 상응하는 알데히드 또는 케톤을 사용하여 6-(트랜스-4-벤질아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(49)의 합성에 대하여 기재한 환원적 아민화 반응에 대한 일반적인 공정에 의하여 다음 두 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다. 모노알킬화 생성물을 제조 HPLC로 정제하고, 1N HCl 및 물로부터 동결 건조시켰다.
[1-알릴-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(52)
0℃에서 디클로로메탄 50㎖ 중의 1-알릴-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실아민(38) 1.21g(2.87mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 938㎎(4.30mmol) 및 트리에틸아민 0.60㎖(4.30mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 추가의 전환에 충분한 순도로 표제 화합물 1.14g을 입체이성체의 혼합물로서 분리할 수 있었다. Rt = 1.83분, 1.88분(방법 I). 검출 질량: 523.2(M+H+).
[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(53)
THF 중의 9-BBN 0.5M 용액 2.87㎖(1.43mmol)를 0℃에서 THF 5㎖ 중의 [1-알릴-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(52) 250㎎(0.48mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가온시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 3M 수성 수산화나트륨 5㎖와 30% 수성 과산화수소 5㎖를 서서히 가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 추가의 전환에 충분한 순도로 부분입체이성체의 혼합물로서 표제 화합물(53) 196㎎을 분리할 수 있었다. Rt = 2.05분(방법 C). 검출 질량: 541.3(M+H+).
6-[시스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(54) 및 6-[트랜스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(55)
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재된 표준 탈보호 공정을 사용하여 [4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(53) 184㎎(0.34mmol)으로부터 6-[시스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(54) 13.2㎎ 및 6-[트랜스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(55) 19.6㎎을 하이드로클로라이드로서 합성하였다. 제조 HPLC로 부분입체이성체를 분리하고, 1N HCl 및 물로부터 동결 건조시켰다. Rt = 1.93분(54), 2.01분(55) (방법 H). 검출 질량: 351.2(M+H+).
[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(56)
물 250㎕와 아세톤 500㎕의 혼합물 중의 [1-알릴-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(52) 100㎎(0.19mmol)의 용액을 3급 부탄올 중의 N-메틸모르폴린 옥사이드 일수화물 36.2㎎(0.27mmol) 및 삼산화오스뮴 2.5% 용액 24.0㎕(1.91㎛ol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 완전한 전환이 LCMS에 의하여 나타날 때까지 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 아황산나트륨을 가하여 종료시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 조 [4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(56) 68㎎을 입체이성체의 혼합물로서 분리할 수 있었다. Rt = 1.92분(방법 C). 검출 질량: 557.3(M+H+).
6-[4-아미노-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(57)
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재된 표준 탈보호 공정에 따라 [4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(56) 60㎎(0.11mmol)으로부터 출발하여 6-[4-아미노-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(57) 16.4㎎을 입체이성체의 혼합물의 하이드로클로라이드로서 분리할 수 있었다. Rt = 0.80분, 0.85분(방법 C). 검출 질량: 367.2(M+H+).
[1-알릴-5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(58)
[1-알릴-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(52)의 합성에 대하여 기재된 공정에 따라, 1-알릴-5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸아민(39) 4.00g(8.87mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트 2.90g(13.3mmol) 및 트리에틸아민 1.86㎖(13.3mmol)로부터 부분입체이성체의 혼합물로서 [1-알릴-5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(58) 2.34g을 합성하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물(58)을 정제하였다. Rt = 1.97분(방법 I). 검출 질량: 551.0(M+H+).
[5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(59)
[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(53)의 합성에 대하여 기재된 공정을 사용하여 [1-알릴-5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(58) 1.17g(2.12mmol) 및 9-BBN 12.7㎖(6.37mmol)(THF 중의 0.5M 용액)로부터 출발하여 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(59) 1.14g을 합성하였다. Rt = 1.71분(방법 I). 검출 질량: 569.3(M+H+).
6-[5-아미노-5-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(60)
6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재된 표준 탈보호 공정을 사용하여 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(59) 300㎎(0.53mmol)으로부터 하이드로클로라이드로서의 부분입체이성체 혼합물로서 6-[5-아미노-5-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(60) 168㎎을 합성하였다. Rt = 2.07분, 2.12분(방법 H). 검출 질량: 379.2(M+H+).
[5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(61)
THF 5㎖ 중의 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(59) 405㎎(0.71mmol)의 용액을 0℃에서 THF 5㎖ 중의 수소화나트륨(60%) 31.3㎎(0.78mmol)의 현탁액으로 적가하였다. 요오도메탄 88.6㎕(1.42mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 또 다른 88.6㎕(1.42mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 LCMS가 완전한 전환을 나타낼 때까지 실온에서 교반한 다음, 메탄올 5㎖를 가하고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 부분입체이성체 혼합물로서 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(61) 196㎎을 수득할 수 있었다. Rt = 1.89분, 2.02분(방법 I). 검출 질량: 583.3(M+H+).
6-[5-아미노-5-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(62)
[5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(61) 94㎎(0.16mmol)으로부터 출발하여, 6-(시스 -4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재된 표준 탈보호 공정에 따라 하이드로클로라이드로서 6-[5-아미노-5-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(62)의 부분입체이성체 혼합물 48㎎을 제조하였다. Rt = 2.38분, 2.46분(방법 H). 검출 질량: 393.2(M+H+).
[5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(63)
[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르(56)의 합성에 대하여 기재된 공정을 사용하여 3급 부탄올 중의 [1-알릴-5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(58) 90.0㎎(0.16mmol), N-메틸모르폴린 옥사이드 일수화물 30.9㎎(0.23mmol) 및 사산화오스뮴의 2.5% 용액 16.6㎕(1.63㎛ol)로부터 출발하여 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(63) 58㎎을 합성하였다. Rt = 1.58분(방법 I). 검출 질량: 585.3(M+H+).
6-[5-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(64)
6-(시스 -4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(41)의 합성에 대하여 기재된 표준 탈보호 공정에 따라 [5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(63) 50㎎(0.09mmol)으로부터 출발하여 하이드로클로라이드로서의 부분입체이성체 혼합물로서 6-[5-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(64) 12㎎을 제조하였다. Rt = 0.82분, 0.84분(방법 C). 검출 질량: 395.2(M+H+).
7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(65)
디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 1.49g(9.44mmol)을 디메틸 아세트아미드 30㎖에 용해시키고, 수소화나트륨(60%) 283㎎(11.8mmol)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸 아세트아미드 20㎖ 중의 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 2.50g(7.87mmol)의 용액을 가하고, 실온에서 교반을 지속하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.84g을 수득하였다. Rt = 2.00분(방법 B). 검출 질량: 456.1(M+H+).
7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(66)
7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(65) 1.00g(2.19mmol)을 실온에서 6N HCl/아세톤(1:2) 9㎖ 중에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 630㎎을 수득하였다. Rt = 1.81분(방법 B). 검출 질량: 412.2(M+H+).
7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(67)
7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(65) 800㎎(1.94mmol)을 TFA 3㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 속에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(67) 230㎎을 수득하였다. Rt = 1.02분(방법 C). 검출 질량: 292.1(M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-벤질-4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-사이클로헥실}-아미드(68)
THF 6㎖ 중의 7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(66) 200㎎(0.49mmol)의 용액에 2-메틸-2-프로판설핀아미드 61.9㎎(0.51mmol) 및 티탄(IV) 에톡사이드 204㎕(0.97mmol)를 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 벤질 마그네슘 클로라이드 2M 용액 1.22㎖(2.43mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 붓고, 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에 농축하였다. 표제 화합물을 추가의 전환에 충분한 순도로 부분입체이성체의 혼합물로서 분리하였다. Rt = 1.89분, 1.93분(방법 C). 검출 질량: 607.2(M+H+).
6-(4-아미노-4-벤질-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(69)
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-벤질-4-[7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-사이클로헥실}-아미드(조 화합물, 68) 50㎎(0.08mmol)을 물 200㎕를 함유하는 트리플루오로아세트산 1㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 속에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올을 가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 생성물을 제조 HPLC를 통하여 분리하였다. 수득한 트리플루오로아세테이트를 1N HCl에 2회 흡수시키고, 동결 건조시켰다. 각각의 잔사를 물에 재용해시키고, 다시 동결 건조시켜 하이드로클로라이드로서 6-(4-아미노-4-벤질-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(69)의 분리된 부분입체이성체를 각각 3㎎ 및 2㎎ 수득하였다. Rt = 1.14분, 1.21분(방법 B). 검출 질량: 383.2(M+H+).
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-아미드(70)
THF 3㎖ 중의 7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(67) 100㎎(0.34mmol)의 용액에 2-메틸-2-프로판설핀아미드 44㎎(0.36mmol) 및 티탄(IV) 에톡사이드 144㎕(0.69mmol)를 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 페닐마그네슘 클로라이드의 2M 용액 0.86㎖(1.72mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 붓고, 수득한 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올(3:1)로 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에 농축하였다. 표제 화합물을 추가의 전환에 충분한 순도의 부분입체이성체의 분리할 수 없는 혼합물로서 분리하였다. Rt = 1.38분(방법 C). 검출 질량: 473.2(M+H+).
6-(4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(71)
2-메틸-프로판-2-설핀산 [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-아미드(조 화합물, 70) 190㎎(0.40mmol)으로부터, 완전한 전환시까지 2-프로판올/0.5N 수성 HCl(2:1)의 혼합물 중에서 교반하여 표제 화합물(71) 4.5㎎을 부분입체이성체 혼합물로서 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조 HPLC로 정제하였다. 수득한 트리플루오로아세테이트를 1N HCl에 2회 흡수시키고, 동결 건조시켰다. 각각의 잔사를 물에 재용해시키고, 다시 동결 건조시켜 하이드로클로라이드를 수득하였다. Rt = 0.91분, 0.94분(방법 C). 검출 질량: 369.2(M+H+).
5-시아노-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(72)
메틸 아크릴레이트 70㎖와 4-플루오로페닐아세토니트릴 44.4㎖를 THF 200㎖와 메탄올 50㎖에 용해시켰다. 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트의 30% 용액 150㎖를 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 및 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 2N HCl로 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조 생성물 101.5g 을 수득하며, 이는 추가의 전환에 대하여 충분히 순수하였다. Rt = 1.60분(방법 C). 검출 질량: 276.2(M+H+).
1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴 (73)
조 5-시아노-5-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(72) 102.5g을 에탄올 680㎖에 용해시켰다. 농축 염산 170㎖를 가하고, 반응 혼합물을 40시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 50.4g을 수득하였다. Rt = 1.26분(방법 C). 검출 질량: 218.2(M+H+).
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (74)
1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥산카보니트릴(73) 25g을 톨루엔 850㎖에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜 9㎖ 및 p-톨루엔 설폰산 1.5g을 가하고, 혼합물을 딘-스탁 장치에서 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회, 염수로 1회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 조 생성물 30.15g을 수득하며, 이는 추가의 전환에 충분히 순수하였다. Rt = 1.47분(방법 C). 검출 질량: 262.2(M+H+).
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (75)
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (74) 30.1g을 에틸렌 글리콜 91㎖에 용해시켰다. 수산화칼륨 분말 19.4g을 가하고, 혼합물을 전환이 완료될 때까지 환류 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 300㎖로 부었다. 2N HCl을 가하여 pH를 4로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 29.85g을 수득하였다. Rt = 1.81분(방법 B). 검출 질량: 281.2(M+H+).
[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-카밤산 벤질 에스테르(76)
8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 (75) 3g 및 트리에틸 아민 3.3㎖를 무수 톨루엔 50㎖에 용해시켰다. 0℃에서 디페닐 포스포릴 아지드 2.83㎖를 적가하였다. 혼합물을 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반한 다음, 용액을 기체 방출이 정지될 때까지 90℃로 가열하였다. 벤질 알코올 3.4㎖를 가하고, 또 다른 18시간 동안 90℃에서 교반을 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 500㎖를 가하였다. 유기층을 1N HCl로 2회, 염수로 1회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 2.85g을 수득하였다. Rt = 2.52분(방법 E). 검출 질량: 386.2(M+H+).
[1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르(77)
[8-(4-플루오로-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일]-카밤산 벤질 에스테르(76) 2.75g을 아세톤 30㎖ 및 5N HCl 15㎖에 용해시켰다. 전환이 완료될 때, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 부었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
합한 유기층을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 2.36g을 수득하였다. Rt = 2.35분(방법 E). 검출 질량: 324.2.2(M+H-H20+).
[1-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르(78)
[1-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르(77) 1.5g을 무수 THF 30㎖에 용해시키고, 붕수소화나트륨 182㎎를 가하였다. 전환이 완료되면, 혼합물을 물 15㎖로 부었다. 2N HCl을 가하여 pH를 2로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 1.38g을 시스와 트랜스 이성체의 혼합물로서 수득하였으며, 시스 이성체(알코올 및 Z-아민의 위치에 대하여)가 주 생성물이었다. Rt = 2.20분(방법 E). 검출 질량: 344.2(M+H+).
4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(79)
[1-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르(78) 0.5g을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10%) 57㎎을 가하였다. 혼합물을 전환이 완료될 때까지 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 유기층을 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 290㎎을 수득하였다. Rt = 0.73분(방법 E). 검출 질량: 175.2(M+H-H2O-NH3 +).
시스-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민(80)
4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산올(79) 285㎎을 톨루엔으로 2회 공증류시키고, 아르곤하에 무수 디메틸 아세트아미드 8㎖에 용해시켰다. 수소화나트륨(95%) 98㎎ 및 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 431㎎을 가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 물(약 10㎖)을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 디클로로메탄:이소프로판올(3:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 물질을 물에 흡수시키고, 동결 건조시켜 잔여 DMA를 제거하고, 잔여물을 소량의 메탄올에 흡수시켰다. 잔여 침전물을 여과하여 시스 이성체(알코올 및 아민의 위치에 대한)의 하이드로클로라이드로서 목적하는 생성물 337㎎ 을 수득하였다. Rt = 2.35분(방법 E). 검출 질량: 477.2(M+H+). 추가의 물질은, 필요한 경우, 모액의 증발로부터 생성한 잔여물의 실리카 겔 크로마토그래피로부터 분리할 수 있었다.
6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(81)
[시스-4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실아민(80) 316㎎을 이소프로판올 3.5㎖에 현탁시키고, 1N HCl 3.5㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 건조 상태로 증발시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 동결 건조시켰다. HPLC 분리로 또는 조 생성물을 소량의 이소프로판올과 분쇄하여 정제를 달성할 수 있었다. 이러한 경우, 분쇄하여 목적하는 생성물 254㎎을 하이드로클로라이드로서 분리할 수 있었다. Rt = 1.72분(방법 E). 검출 질량: 387.2(M+H+).
때로는, 증발된 모액의 HPLC 정제에 의하여 소량의 상응하는 트랜스 이성체를 분리할 수 있을 것이다.
실시예 81에 대하여 기재된 바와 유사한 순서에 따라 지정된 출발 물질로부터 출발하여, 다음 실시예를 하이드로클로라이드로서 제조하였다.
비사이클로[3.3.1]노난-2,6-디온-모노에틸렌 케탈(97)
비사이클로[3.3.1]노난-2,6-디온 5g을 무수 에틸렌 글리콜 27㎖에 현탁시키고 p-톨루엔 설폰산 283㎎을 첨가했다. 2시간 후, 모든 출발 물질이 전환되었다. 물 80㎖를 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.5g을 디케탈 6.75g과 함께 수득하였다. 디케탈을 아세톤 135㎖에 용해시키고, 2M HCl 13.5㎖를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N NaOH를 가하여 중화시키고, 진공하에 아세톤을 제거하고, 잔여 수성 층을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 또 다른 목적하는 생성물 4.38g을 수득하였다. Rt = 0.84분(방법 C). 검출 질량: 197.2(M+H+).
6-아미노-비사이클로[3.3.1]노난-2-온 에틸렌 케탈(98)
비사이클로[3.3.1]노난-2,6-디온-모노에틸렌 케탈(97) 4.2g을 에탄올 중의 2M 암모니아 54㎖에 용해시키고, 티탄(IV) 이소프로폭사이드 12.6㎖를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열을 지속하고, 에탄올 중의 또 다른 암모니아 22㎖를 반응 진행에 걸쳐 분획으로 가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 1.21g을 분획으로 가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 2M 수성 암모니아 100㎖로 부었다. 형성된 침전물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 물에 흡수시키고, 동결 건조시켜 목적하는 생성물 1.97g을 수득하였다. Rt = 0.52분(방법 C). 검출 질량: 198.3(M+H+).
6-벤질옥시카보닐아미노-비사이클로[3.3.1]노난-2-온 에틸렌 케탈(99)
6-아미노-비사이클로[3.3.1]노난-2-온 에틸렌 케탈(98) 1.97g을 건조 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 무수 트리에틸아민 1.52㎖ 및 벤질클로로포르메이트 1.42㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.92g을 수득하였다. Rt = 3.18분(방법 E). 검출 질량: 332.2(M+H+).
(6-옥소-비사이클로[3.3.1]논-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(100)
6-벤질옥시카보닐아미노-비사이클로[3.3.1]노난-2-온 에틸렌 케탈(99) 915㎎을 아세톤 7.6㎖에 현탁시키고, 5N HCl 2.9㎖를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 아세톤을 증발시키고, 잔여 액체를 포화 NaHCO3에 서서히 가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 0.79g을 수득하였다. Rt = 2.87분(방법 E). 검출 질량: 288.2(M+H+).
(6-하이드록시-비사이클로[3.3.1]논-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(101)
(6-옥소-비사이클로[3.3.1]논-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(100) 780㎎을 아르곤하에 THF 14㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 113㎎을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 물을 가하고, 용액의 pH를 2M HCl을 가하여 2로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 0.72g을 수득하였다. Rt = 1.23분(방법 C). 검출 질량: 290.3(M+H+).
6-아미노-비사이클로[3.3.1]노난-2-올(102)
(6-하이드록시-비사이클로[3.3.1]논-2-일)-카밤산 벤질 에스테르(101) 0.72g을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 목탄상 팔라듐(10%) 97㎎을 가하였다. 혼합물을 전환이 완료될 때까지 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 유기층을 건조 상태로 증발시켜 목적하는 생성물 407㎎을 수득하였다. Rt = 0.17분(방법 C). 검출 질량: 156.2(M+H +).
(80) 및 (81)의 합성에 대하여 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 지정된 이소퀴놀린 및 아미노알코올을 사용하여 다음 실시예를 제조하였다.
6-(4-아미노메틸-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(108)
4-아미노메틸-4-페닐-사이클로헥산올 110㎎을 무수 DMF 4㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 60㎎을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 143㎎을 가하였다. 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반을 지속하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액을 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 수득한 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 커플링 생성물을 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고, 밤새 방치하였다.
수득한 TFA 염을 2N HCl에 용해시키고, 증발시켰다. 잔사를 물에 용해하고 동결 건조한 후, 표제 화합물 78㎎을 하이드로클로라이드로서 분리하였다. Rt = 1.17분(방법 B). 검출 질량: 383.2(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(109)
4-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산올 110㎎을 무수 DMF 3㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 40㎎을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 127㎎을 가하였다. 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반을 지속하였다. 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 용액을 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 수득한 잔사를 제조 HPLC로 정제하여 커플링 생성물 121㎎을 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산 2㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 오븐 속에서 150℃에서 완전한 전환이 관찰될 때까지 가열하였다. 혼합물을 1N HCl과 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 당해 경우 유기층인, 층을 함유하는 생성물을 농축하고(또는 동결 건조시키고) 조 물질을 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 트리플루오로아세테이트로서 8㎎ 수득하였다. Rt = 1.25분(방법 B). 검출 질량: 417.1(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(110)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(3-클로로-페닐)-사이클로헥산올로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(110)을 트리플루오로아세테이트로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.24분(방법 B). 검출 질량: 417.1(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(3-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(111)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(3-메틸-페닐)-사이클로헥산올로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(3-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(111)을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.22분(방법 B). 검출 질량: 397.2(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(112)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로헥산올로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(112)을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.13분(방법 B). 검출 질량: 443.2(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(113)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥산으로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(113)을 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.23분(방법 B). 검출 질량: 401.1(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(114)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥산으로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(114)을 트리플루오로아세테이트로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.24분(방법 B). 검출 질량: 413.2(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(115)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(4-메틸-페닐)-사이클로헥산올로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(115)을 트리플루오로아세테이트로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.24분(방법 B). 검출 질량: 397.2(M+H+).
6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(116)
화합물(109)에 대하여 기재한 바와 같이 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10) 및 4-아미노메틸-4-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로헥산올로부터 출발하여, 6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(116)을 트리플루오로아세테이트로서 수득할 수 있었다. Rt = 1.35분(방법 B). 검출 질량: 451.1(M+H+).
7-브로모-6-플루오로-이소퀴놀린(117)
6-플루오로-이소퀴놀린(3)의 합성에 사용된 것과 동일한 반응 순서로 3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 0.91분(방법 B). 검출 질량: 226.0(M+H+).
C-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-메틸아민(120)
4-아미노메틸-4-페닐)-사이클로헥산올 123.3㎎을 무수 DMF 4㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 60㎎을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4) 91㎎을 가하였다. 전환이 완료될 때까지 실온에서 교반을 지속하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액을 가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 수득한 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 수득한 TFA 염을 2N HCl에 용해시키고, 증발시켰다. 잔사를 물에 용해하고 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 분리하였다. Rt = 0.97분(방법 B). 검출 질량: 367.2(M+H+).
메틸 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(121)
문헌(참조: Tetrahedron 1974, 633-640)의 공정에 따라, 시판중인 3-브로모-2-브로모메틸-프로피온산 메틸 에스테르(24.5g, 94.21mmol)를 무수 아세토니트릴(180㎖) 중의 1-사이클로헥스-1-에닐-피롤리딘(15.96㎖, 99.17mmol)과 트리에틸아민(13.13㎖, 94.21mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 후, 5% 아세트산(10㎖)을 가하고, 또 다른 1시간 동안 가열을 지속하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르와 물 사이에서 분획하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 메틸 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(17.7g)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
벤질 [(3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(122)
무수 에탄올(150㎖) 중의 조 메틸 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(121, 5g, 25.48mmol)의 교반 용액을 수성 1N NaOH(127㎖)로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 수성 1N HCl을 서서히 가하여 혼합물을 산성화시켰다. 수득한 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실산(4.45g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
조 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실산(3g, 16.46mmol)을 무수 톨루엔(30㎖)에 현탁시킨 다음, 디페닐포스포릴 아지드(3.9㎖, 18.11mmol) 및 트리에틸아민(2.52㎖, 18.11mmol)을 후속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 110℃로 서서히 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이소시아네이트 용액을 약간 냉각시키고, 무수 벤질 알코올(17.04㎖, 0.164 mol)로 처리하였다. 수득한 용액을 110℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 유상 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.36g)을 수득하였다. Rt = 4.61분(방법 L). 검출 질량: 288(M+H+).
벤질 [(3-endo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(123)
무수 에탄올(25㎖) 중의 벤질 [(3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(122, 0.7g, 2.44mmol)의 교반 현탁액에 붕수소화나트륨(138㎎, 3.65mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 붓고, 0.5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증발시키고, 수득한 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 벤질 [(3-endo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(123, 0.7g)를 syn/anti 혼합물로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. Rt = 4.53분, 4.67분(방법 L). 검출 질량: 290(M+H+).
(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(124)
벤질 [(3-endo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(123, 0.84g, 2.90mmol)의 수소화분해를 실온에서 20% Pd(OH)2(163㎎, 1.16mmol)를 함유하는 메탄올(30㎖) 중에서 수행하였다. 수득한 현탁액을 H2 대기(1bar)하에 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조 상태로 농축하여 syn/anti 혼합물로서 (3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(124, 0.45g)을 수득하였다. 수득한 조 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 검출 질량: 155(m/z, EI).
(3-endo)-9-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}비사이클로[3.3.1] 노난-3-아민(125)
0℃에서 무수 N,N-디메틸아세트아미드(8㎖) 중의 (3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(124, 0.148g, 0.96mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨(0.104g, 2.61mmol)을 분획으로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 1-(벤질옥시)-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(11, 0.250g, 0.87mmol)을 가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 현탁액을 얼음에 붓고, 수득한 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물(2.18g)을 실리카 겔상 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0 내지 5% 메탄올과 1% 수성 암모니아로 용출)로 정제하여 syn/anti 혼합물로서 (3-endo)-9-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}비사이클로[3.3.1]노난-3-아민(125, 0.26g)을 수득하였다. Rt = 5.82분, 6.02분(방법 L). 검출 질량: 423(M+H+).
6-{[(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(126)
(3-endo)-9-{[1-(벤질옥시)-7-클로로이소퀴놀린-6-일]옥시}비사이클로[3.3.1]노난-3-아민(125, 0.26g, 0.61mmol)을 2-프로판올(5㎖)에 현탁시키고, 디에틸 에테르(3.1㎖) 중의 1N HCl을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 진공하에 건조 상태로 농축하였다. 수득한 고체를 메탄올 및 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 헹구고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.217g)을 하이드로클로라이드로서의 syn/anti 혼합물로서 수득하였다. Rt = 6.29분, 7.04분(방법 M). 검출 질량: 333(M+H+).
메틸 (3-exo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(127)
약간 변형한 문헌(참조: Organic Letters 2006, 3963-3966)의 공정에 따라, 암버리스트(Amberlyst) 15(0.1g)를 무수 메탄올(15㎖) 중의 메틸 (3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(3g, 15.29mmol)와 트리메틸 오르토포르메이트(5.02㎖, 45.86mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실리카 패드를 통하여 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득한 조 메틸 (3-endo)-9,9-디메톡시비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(15.29mmol)를 실온에서 메탄올(46.43㎖, 23.21mmol) 중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액에 가하였다. 수득한 혼합물을 12시간 동안 환류로 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 0.5N HCl 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(127)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
벤질 [(3-exo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(128)
벤질 [(3-exo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(122)의 합성에 대하여 기재된 반응 순서에 따라 메틸 (3-exo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(127)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. Rt = 7.75분(방법 K). 검출 질량: 288(M+H+).
벤질 [(3-exo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(129)
벤질 [(3-endo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(123)에 대하여 기재한 바와 같이 벤질 [(3-exo)-9-옥소비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(128)를 환원시켰다. 표제 화합물을 syn/anti 혼합물로서 수득하였다. Rt = 7.47분, 7.80분(방법 K). 검출 질량: 290(M+H+).
(3-exo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(130)
벤질 [(3-endo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(124)에 대하여 기재한 바와 같이 벤질 [(3-exo)-9-하이드록시비사이클로[3.3.1]논-3-일]카바메이트(129)를 수소화분해시켰다. 표제 화합물을 syn/anti 혼합물로서 수득하였다. 검출 질량: 155(m/z, EI).
6-{[(3-exo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(131)
6-{[(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(126)에 대하여 기재한 공정에 따라 (3-exo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(130) 및 1-(벤질옥시)-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(11)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 syn/anti 혼합물로서 수득하였다. Rt = 5.57분, 5.85분(방법 K). 검출 질량: 333(M+H+)
(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥탄-8-올(132)
(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]노난-9-올(124)에 대하여 기재된 반응 순서에 따라 메틸 (3-endo)-8-옥소비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트(EP 제0130882호에 기재된 제조방법)로부터 출발하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 제조하였다.
6-{[(3-endo,8-syn)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(133) 및 6-{[(3-endo,8-anti)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온(134)
화합물(126)에 대하여 기재한 반응 순서에 따라 (3-endo)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥탄-8-올(132) 및 1-(벤질옥시)-7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린(11)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 제조하였다. Rt = 0.62분, 0.63분(방법 N). 검출 질량: 319(M+H+).
LC/MS-방법:
방법 A:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O + 0.05% TFA
5:95(0분) 이후 95:5(3.4분) 이후 95:5(4.4분)
유량: 1㎖/분
방법 B:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O + 0.05% TFA
5:95(0분) 이후 95:5(2.5분) 이후 95:5(3.0분)
유량: 1㎖/분
방법 C:
고정상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
4:96(0분) 이후 95:5(2.0분) 이후 95:5(2.4분)
유량 1㎖/분
방법 D:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2.1
구배: ACN+0.08% FA:H2O+0.1%FA (포름산)
5:95(0분) 이후 95:5(2.5분) 이후 95:5(3분)
유량 1.3㎖/분
방법 E:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O + 0.05% TFA
5:95(0분) 이후 5:95(0.5분) 이후 95:5(3.5분) 이후 95:5(4분)
유량 1.3㎖/분
방법 F:
고정상: Col YMC Jsphere 33×2.1
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
2:98(0분) 이후 2:98(1분) 이후 95:5(5분) 이후 95:5(6.25분)
유량 1㎖/분
방법 G:
고정상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
7:93(0분) 이후 95:5(1.2분) 이후 95:5(1.4분)
유량 1.1㎖/분
방법 H:
고정상: Waters XBridge C18
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) 이후 5:95(0.3분) 이후 95:5(3.5분) 이후 95:5(4분)
유량 1.3㎖/분
방법 I:
고정상: Col YMC Jsphere ODS H80 20×2
구배: ACN : H2O + 0.05% TFA
20:80(0분) 이후 98:2(1.6분) 이후 98:2(2.4분)
유량 1㎖/분
방법 J:
고정상: Waters XBridge C18 4
구배: H20 + 0.1% FA : ACN + 0.08% FA
97:3(0분) 이후 40:60(3.5분) 이후 2:98(5분)
유량 1.3㎖/분
방법 K
고정상　: Column Kromasil C18, 50×2.1㎜, 3,5㎛
구배　: H2O/ACN/TFA (1000/30/0.5) : ACN/TFA (1000/0.5)
100:0(0분) 이후 0:100(12분) 이후 0:100(15분)
유량 : 0.5㎖/분
방법 L
고정상　 : Column Gemini C18, 30×4.6㎜, 3㎛
구배　: H2O + 0.1% FA : ACN + 0.1% FA
95:5(0분) 이후 0:100(5.5분) 이후 0:100(7.5분)
유량 : 1㎖/분
방법 M
고정상: Column Gemini C18, 30×4.6㎜, 3㎛
구배　: H2O + 0.1% FA : ACN + 0.1% FA
95:5(0분) 이후 95:5(1분) 이후 0:100(9분) 이후 0:100(12분)
유량 : 1㎖/분
방법 N
고정상: Column Acquity BEH C18, 50×2.1㎜, 1.7㎛
구배　: H2O + 0.05% TFA : ACN + 0.035%TFA
98:2(0분) 이후 0:100(1.6분) 이후 0:100(2.1분) 이후 98:2(3분)
유량 : 1㎖/분
Rho 키나제 억제 측정
Rho-키나제 억제를 측정하기 위하여, 다음 프로토콜에 따라 IC50 값을 측정하였다:
활성 사람 재조합 ROCK II(N-말단 His6-표지된 재조합 사람 ROCK-II 잔기 11-552)를 업스테이트 리미티드(Upstate Ltd., Dundee, UK)로부터 구입하였다. 펩티드 기질, 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH를 JPT 펩티드 테크놀로지스(JPT Peptide Technologies, Berlin, Germany)로부터 구입하였다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35 및 디티오트레이톨(DTT)을 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich, Munich, Germany)로부터 구입하였다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(트리스), 염화마그네슘, NaOH, 1M HCl 및 EDTA를 머크 바이오사이언스(Merck Biosciences, Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. "완전한" 프로테아제 억제제를 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)로부터 구입하였다.
시험 화합물을 완충제 1(25mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02%(w/v) BSA 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석하였다. ROCK II 효소를 완충제 2(25mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT 및 0.02%(w/v) BSA)에 100ng/㎖의 농도로 희석하였다. 펩티드 기질 및 ATP를 완충제 2에 3μM 내지 120μM의 농도로 각각 희석하였다. 화합물 용액 2㎕를 384-웰 소량 미세적정 플레이트(Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany)에 희석 효소 2㎕와 혼합하고, 펩티드 기질과 ATP를 함유하는 용액 2㎕를 가하여 키나제 반응을 개시하였다. 32℃에서 60분 동안 배양 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015%(v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 피복 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 본질적으로 문헌[참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004]에 기재된 바와 같이 캘리퍼(Caliper) 3000 기구에서 기질 펩티드의 인산화를 검출하였다. 분리 조건은 다음과 같았다: 압력 -1.3psi, 상부스트림 전압 -1562V, 하부스트림 전압 -500V, 샘플 십(sip) 시간 200ms. 양성 대조군(화합물 대신 완충제 1) 및 음성 대조군(화합물 대신 완충제 1 및 ROCK II 대신 완충제 2)을 각각의 플레이트에서 병렬로 수행하였다.
다음 생성물/화합물을 위에서 기재한 실시예에서와 같이 수득한 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 검정에서 시험하고, 다음 활성을 측정하였다.
화합물 번호 pIC50
20 +++++
41 +++++
57 +++++
107 +++++
108 +++++
109 +++++
110 +++++
111 ++++
112 +++++
113 +++++
114 +++++
116 +++++
118 +++++
119 ++++
120 +++++
제시된 활성을 다음과 같이 IC50(pIC50)의 음의 10의 대수로서 나타낸다::
+: pIC50≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++ 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++ 6.0 ≤ pIC50

Claims (58)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, OH 또는 NH2이고,
    R2는
    R',
    (C7-C8)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C2-C6)알케닐,
    (C2-C6)알키닐,
    (C1-C6)알킬렌-O-R',
    (C1-C6)알킬렌-CH[R']2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)OR',
    C(O)(C1-C6)알킬,
    C(O)R',
    C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
    C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NHR',
    C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는
    C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2는 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
    R2는 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고, 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
    R3은
    H,
    할로겐,
    (C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    OH,
    O-R",
    NH2,
    NHR",
    NR"R" 또는
    NH-C(O)-R"이고,
    R4는
    H,
    할로겐,
    하이드록시,
    CN,
    (C1-C6)알킬,
    R',
    (C1-C6)알킬렌-R'이고,
    R5는
    H,
    할로겐,
    CN,
    NO2,
    (C1-C6)알킬,
    (C2-C6)알케닐,
    R',
    (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    CH(OH)-(C1-C6)알킬,
    NH2,
    NH-R',
    NH-SO2H,
    NH-SO2-(C1-C6)알킬,
    NH-SO2-R',
    NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
    NH-C(O)-R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)OH 또는
    C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R6 및 R6'은 서로 독립적으로
    H,
    R',
    (C1-C8)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-O-R',
    (C1-C6)알킬렌-CH[R']2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)OR',
    C(O)(C1-C6)알킬,
    C(O)R',
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NHR',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)-(C1-C6)알킬렌-R',
    C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R6과 R6'은 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7은
    H,
    할로겐,
    CN,
    NO2,
    (C1-C6)알킬,
    O-(C1-C6)알킬,
    (C2-C6)알케닐,
    R',
    (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    CH(OH)-(C1-C6)알킬,
    NH2,
    NH-R',
    NH-SO2H,
    NH-SO2-(C1-C6)알킬,
    NH-SO2-R',
    SO2-NH2,
    SO2-NHR',
    NH-C(O)-(C1-C6)알킬,
    NH-C(O)-R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)OH 또는
    C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
    R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    r은 0, 1 또는 2이고,
    L은 O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)알킬-(CH2)p, N(C3-C6)사이클로알킬-(CH2)p, N[CO(C1-C6)알킬]-(CH2)p 또는 N[(C1-C3)알킬렌-R']-(CH2)p이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    여기서, R'은
    (C3-C8)사이클로알킬,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C6-C10)아릴이고,
    R"은
    (C3-C8)사이클로알킬,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-O-R' 또는
    (C1-C6)알킬렌-NRxRy이고,
    여기서, Rx 및 Ry는 서로 독립적으로
    (C1-C6)알킬,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C6-C10)아릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬,
    (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아릴]2 또는
    (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
    여기서, R2, R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 1회 이상 임의로 치환돨 수 있고,
    R2 내지 R8 잔기에서 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의하여 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
    R2 내지 R8 잔기에서 (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의하여 1회 이상 치환되고,
    여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의하여 1 내지 3회 치환될 수 있거나,
    (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의하여 인접하여 치환되어 산소원자가 결합된 탄소원자와 함께 5원 내지 8원 환을 형성하고,
    (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의하여 추가로 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H이고, 화학식 II임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
  3. 제1항에 있어서, R1이 OH이고, 화학식 III임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    화학식 III
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 OH이고, 화학식 IIIa임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
    화학식 IIIa
  5. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 NHR"인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 2, 3 또는 4인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    R',
    (C7-C8)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C2-C6)알케닐,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2;
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NHR',
    C(O)-NH-(C2-C6)알케닐,
    C(O)-NH-(C2-C6)알키닐,
    C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]R',
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는
    C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    R',
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C2-C6)알케닐,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NHR',
    C(O)-NH-(C2-C6)알키닐 또는
    C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 (C1-C3)알킬이며, 단 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    R',
    (C1-C6)알킬렌-R',
    (C2-C6)알케닐,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R',
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)NHR',
    C(O)-NH-(C1-C6)알키닐 또는
    C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, r이 0 또는 1인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로
    H,
    (C1-C6)알킬,
    R',
    (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬,
    C(O)R'
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2 또는
    C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한항에 있어서,
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로
    H,
    (C1-C6)알킬,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C3-C8)사이클로알킬,
    (C6-C10)아릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬,
    C(O)(C3-C8)사이클로알킬,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고,
    R6'이
    H,
    (C1-C6)알킬,
    (C3-C8)사이클로알킬,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C5-C10)아릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)O-(C1-C6)알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬,
    C(O)(C3-C8)사이클로알킬,
    C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)N[(C1-C6)알킬]2,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H, (C1-C6)알킬이고,
    R6'이
    H,
    (C1-C6)알킬,
    (C3-C8)사이클로알킬,
    (C6-C10)아릴,
    (C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬,
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴,
    (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴,
    (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬,
    (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2,
    (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬,
    C(O)(C1-C6)알킬 또는
    C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6이 H, (C1-C6)알킬이고,
    R6'이
    H,
    (C1-C6)알킬;
    (C3-C8)사이클로알킬;
    (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬;
    (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬;
    (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2;
    (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는
    (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴;
    C(O)(C1-C4)알킬;
    C(O)(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1-C6)알킬이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H이고, R6'이 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 및 R6'이 H인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 환의 3-위치 또는 4-위치에 결합되는 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 환의 4-위치에 결합되는 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 S(CH2)p, S(O)(CH2)p 또는 SO2(CH2)p인 화합물.
  48. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬)-(CH2)p인 화합물.
  49. 제1항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 O(CH2)p인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  51. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 R', (C7-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C2-C6)알케닐, C(O)-NH-(C2-C6)알키닐, C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R' 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 (C1-C6)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
    R3이 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나,
    R6과 R6'이 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    r이 0,1 또는 2이고,
    L이 O(CH2)p, S(CH2)p, NH(CH2)p 또는 N(C1-C6)알킬-(CH2)p이고,
    p가 0, 1 또는 2인 화합물.
  52. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 R', (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C2-C6)알키닐 또는 C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 (C1-C3)알킬이며, 단 당해 알킬 잔기에서 하나 이상의 수소원자는 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의하여 치환되거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
    R3이 H, 할로겐 또는 NHR"{여기서, R"은 위에서 정의한 바와 같다}이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이고,
    R6 및 R6'이 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    r이 0 또는 1이고,
    L이 O(CH2)p, S(CH2)p 또는 NH(CH2)p이고,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  53. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고,
    R2가 R', (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)-NH-(C2-C6)알키닐 또는 C(O)-NH(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R2가 사이클로알킬 아민에 결합된 (C1-C4)알킬렌{여기서, (C1-C4) 알킬렌은 사이클로알킬 아민 환의 상이한 탄소원자에 대한 제2 결합을 형성하고 사이클로알킬 아민의 탄소원자와 함께, 제2의 4원 내지 8원 환을 형성한다}이고,
    R3이 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R6이 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R6'이 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이고,
    R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    m이 3이고,
    n이 1이고,
    r이 0 또는 1이고,
    L이 O, S 또는 NH인 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제1항에 있어서,
    6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(4-아미노-4-벤질-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(4-아미노메틸-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(3-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(3-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(3,4-디메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(4-메톡시-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(4-메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[4-아미노메틸-4-(3,4-클로로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 및
    C-[4-(7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-페닐-사이클로헥실]-메틸아민)의 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  55. 제1항에 있어서,
    6-(4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-4,7-디메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(시스-4-알릴-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 ,
    6-(시스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(트랜스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(트랜스-4-아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(시스-1-아미노-비사이클로헥실-4-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(트랜스-1-아미노-비사이클로헥실-4-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(5-알릴-5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[트랜스-4-아미노-4-(3-메톡시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(트랜스-4-벤질아미노-4-사이클로프로필-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(트랜스-4-사이클로프로필-4-이소프로필아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(4-사이클로프로필-4-에틸아미노-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[트랜스-4-아미노-4-(3-하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 ,
    6-[4-아미노-4-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[5-아미노-5-(3-하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[5-아미노-5-(3-메톡시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[5-아미노-5-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로옥틸옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(시스-4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(트랜스-4-아미노-4-페닐-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(2-플루오로-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-[시스-4-아미노-4-(3,5-디메틸-페닐)-사이클로헥실옥시]-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1R,5R)-6-아미노-비사이클로[3.3.1]논-2-일옥시)-4-벤질-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(4-아미노-비사이클로[2.2.2]옥트-1-일옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-{[(3-endo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
    6-{[(3-exo)-3-아미노비사이클로[3.3.1]논-9-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온,
    6-{[(3-endo,8-syn)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온 및
    6-{[(3-endo,8-anti)-3-아미노비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]옥시}-7-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온의 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 입체이성체 및/또는 호변이성체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  56. 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  57. 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막병증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심장 비대증, 심장 마비, 허혈 질환, 허혈성 기관 부전(종말 기관 손상), 폐 섬유종, 간 섬유종, 간 부전, 신장병, 신부전, 신장 섬유종, 신장 사구체경화증, 기관 비대증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 장애 증후군, 혈전 장애, 뇌졸증, 뇌혈관 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경세포 변성, 척수 손상, 알츠하이머 병, 조산, 발기 기능장애, 내분비 기능장애, 동맥경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 대사 증후군, 혈관 재발협착증, 죽상경화증, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 박테리아 감염, 폐혈증 또는 암 발달 및 진행의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  58. 유효량의 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체와, 필요한 경우, 추가의 첨가제 및/또는 기타 활성성분을 포함하는 의약.
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