CN101578266A - 环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病的式(I)的6－取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物和含有此类化合物的组合物。

Description

环烷基胺取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
本发明涉及权利要求中所述的新的异喹啉和异喹啉酮衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化抑制相关的疾病中的用途。
小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节轻链活性的上调而钙敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶涉及于血管收缩，包括肌源紧张和平滑肌过收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br J Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)、心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys ResCommun 1999，262，211)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等人，Diabetes 2000，49，2178，Maeda等人，Cell Metab.2005，2，119-29)、性功能障碍例如阴茎勃起障碍(Chitaley等人，Nature Medicine2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫疾病、AIDS、骨质疏松、内分泌功能障碍例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛例如神经病性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、消化道细菌感染(WO 98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine1999，5，221；Somlyo等人，Res Commun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem Biophys Res 2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成性病症(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal 2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171：1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168：400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278：29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答结合元件)信号传导及其对脂质代谢的效果(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大(organ hypertrophy)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
WO 01/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。
WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629 A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代，并且优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。
Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌所引起感染的6-苄氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹啉酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环体系。
WO 2005/030791(Merck & Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环的基团R81；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck & Co.)概括描述了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环的基团R81；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 03/053330(Ube)概括描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物
Figure A20078004846500221
本发明的一个实施方案是式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或其药学上可接受的盐，
其中
R1是H、OH或NH2；
R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”；
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团；
R7是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5；
r是0、1或2，且
L是O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p是0、1、2、3或4；
其中
R’是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基；且
R”是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’或(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在基团R2、R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被下列基团取代一次或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次；
其中在基团R2至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或被独立选自下列基团的适当基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立选自下列基团的基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，因此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环；
并且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基不可以被含有芳基或杂环基的基团进一步取代。
在本发明的一个实施方案中，R1是H且所述化合物用式(II)表征
Figure A20078004846500251
在本发明的另一个实施方案中，R1是OH且所述化合物用式(III)表征
Figure A20078004846500252
其中R1是OH的式(I)异喹啉衍生物包括用式(III′)表征的相应的互变异构1-异喹啉酮衍生物
Figure A20078004846500261
该互变异构形式也是本发明的一个实施方案。
在另一个实施方案中，R1是NH2且所述化合物用式(IV)表征
Figure A20078004846500262
以下实施方案涉及式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)化合物。
R1优选是H或OH；
R3优选是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选地，R3是H或NHR”。最优选地，R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，尤其优选的是H、NH-(C5-C6)杂芳基(其含有一个或多个N原子)或NH-苯基。尤其最优选地，R3是H。
R3取代基的示例是
优选地，R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。更优选地，R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。最优选地，R4是H。
优选地，R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选地，R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。最优选地，R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。尤其优选地，R5是H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基。尤其最优选地，R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
R5的示例是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基、腈、硝基、(对甲氧基)-苯基、N-苯胺、苄基、2-丙烯基、s-丁烯基、环丙基、四唑基、氨基、4-甲氧基-苯胺或N-乙酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
更优选的R5是H、卤素、甲基或乙基，最优选的R5是H。
优选地，R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
在进一步优选的实施方案中，R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基--(C6-C10)芳基，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
在一个更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，且
R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
在进一步更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
在进一步甚至更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团。
形成的杂环基基团优选是吗啉代、哌啶子基、吡咯烷子基或哌嗪子基。所述杂环基基团更优选是吗啉代或哌嗪子基。
在最优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
在进一步最优选的实施方案中，R6是H，且R6’是H、优选未取代的(C1-C6)烷基或优选未取代的(C3-C8)环烷基。尤其优选地，R6和R6’是H。
作为这些实施方案的示例，R6或R6′相互独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、3-甲基-丁基、2-甲基-丙基、丁基、戊基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或选自以下基团的取代基
Figure A20078004846500291
Figure A20078004846500301
Figure A20078004846500311
星号(＊)指明键与胺的N原子连接的位置。
优选地，R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。更优选地，R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。最优选地，R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基，尤其最优选的R7是H、氟、氯、甲基或甲氧基。更特别优选的R7是H或氯，最特别优选的R7是H。
R8优选是H、卤素或(C1-C4)烷基。更优选的R8是H、Cl、F、甲基或乙基。最优选的R8是H。
优选地，R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
更优选地，R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是(C1-C3)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
最优选地，R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环。
甚至更优选的R2是苯基，其是未取代的或被卤素、OH、OMe或CF3取代1或2次；(C3-C8)环烷基，其是未取代的；或是(C2-C6)链烯基，优选烯丙基，
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环。
R2可以键合至所述环的任何碳原子，包括连接基团L键合的位置，优选在-NR6，R6′基团键合的碳原子处。
作为这些实施方案的示例，R2是
Figure A20078004846500331
在其它实例中，R2是
Figure A20078004846500332
星号(＊)指明键与环的C原子相连接的位置。
其中R2是与环胺产生另一个环体系的C1-C4亚烷基的实施方案的示例包括
Figure A20078004846500341
其它示例是
Figure A20078004846500342
在具体实施方案中，产生的环体系是
星号(＊)指明与L连接的键。
产生的二环环烷基胺基团中的氨基基团被如上通式(I)中定义的R6和R6′基团取代。
优选地，n是1、2或3。更优选的n是1或2。最优选的n是1。
m优选是2、3或4。更优选的m是3。在另一个实施方案中，m是1、2、4或5。
r优选是0或1，更优选的r是0。
连接基团L可以通过环碳原子在任意位置键合至环。在优选的实施方案中，m是3且L以其所有立体化学形式连接至氨基环己烷环的4-位
Figure A20078004846500351
或L连接至氨基环己烷环的3-位
在尤其优选的实施方案中，L连接至氨基环己烷环的4-位。
在另一个实施方案中，L是O(CH2)p。在L的另一个实施方案中，L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。在另一个实施方案中，L是NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p、N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p、N[(C1-C3)亚烷基-芳基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基]-(CH2)p，其中NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p是更优选的。优选的N(C1-C6)烷基是N(C1-C4)烷基，更优选NCH3或NCH2CH3，其中NCH3是更加优选的。甚至更优选的L是O(CH2)p、S(CH2)p或NH(CH2)p。最优选的L是O、S或NH，其中O是尤其优选的。
p优选是0、1、2或3，更优选是0或1，最优选是0；
更优选地，m是3，且L是O、S或NH并且连接至氨基环己烷环的4-位。
在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次。烷基或亚烷基优选被选自氯或溴的卤素取代1-3次，但可以被氟取代一次或多次，例如为全氟化。卤素优选是氟。更优选地，烷基或亚烷基不被卤化。
在基团R2、R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被下列基团取代一次或多次，所述基团独立选自OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。
如果取代的话，取代基的数目优选是1、2、3或4，更优选1或2，甚至更优选1。优选地，亚烷基或环烷基不被取代。更优选地，烷基、亚烷基或环烷基不被取代。优选地，在R4、R5、R7和R8中的烷基、亚烷基或环烷基不被取代。在另一个实施方案中，在R4、R5、R6、R6’、R7和R8中的烷基、亚烷基或环烷基不被取代。
在本发明的优选实施方案中，式(I)化合物中所含的一个或多个或所有基团可彼此独立地具有以上示出的任意的优选、更优选或最优选的基团定义或任意一个或一些由以上示出基团定义所涵盖的具体表示，优选的定义、更优选或最优选和/或具体表示的所有组合是本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物和它们的药学上可接受的盐。
上面示例的取代基中的术语“＊-”标记取代基的连接位点，例如当R3取代基为
r＝0，且m是3时，其意味着下式化合物
一个优选的实施方案是如下式(I)化合物和它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的药学上可接受的盐，其中
R1是H或OH；
R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3，且
r是0、1或2
L是O(CH2)p、S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基-(CH2)p；且
p是0、1或2。
进一步优选的实施方案是如下式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的药学上可接受的盐，其中
R1是H或OH；
R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是(C1-C3)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基--(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3；
r是0、1或2
且
L是O(CH2)p、S(CH2)p或NH(CH2)p，
p是0或1。
尤其优选的实施方案是如下式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的药学上可接受的盐，其中
R1是H或OH；
R2是C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R6’是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-苯基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3
n是1；
r是0或1
且
L是O、S或NH。
在一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或其药学上可接受的盐：
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(20)
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(21)
6-(4-氨基-4-苄基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(69)
6-(4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(71)
6-(4-氨基甲基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(108)
6-[4-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(109)
6-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(110)
6-[4-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(111)
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(112)
6-[4-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(113)
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(114)
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(115)
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(116)
或
C-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-甲基胺(120)。
在一个实施方案中，本发明涉及选自以下的式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或其药学上可接受的盐：
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮(22)、
6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(24)、
6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)、
6-(反-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(42)、
6-(反-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(43)、
6-(顺-1-氨基-二环己基-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(44)、
6-(反-1-氨基-二环己基-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(45)、
6-(5-烯丙基-5-氨基-环辛基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(46)、
6-[顺-4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(47)、
6-[反-4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(48)、
6-(反-4-苄基氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(49)、
7-氯-6-(反-4-环丙基-4-异丙基氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(50)、
7-氯-6-(4-环丙基-4-乙基氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(51)、
6-[顺-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(54)、
6-[反-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(55)、
6-[4-氨基-4-(2，3-二羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(57)、
6-[5-氨基-5-(3-羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(60)、
6-[5-氨基-5-(3-甲氧基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(62)、
6-[5-氨基-5-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(64)、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(81)、
6-(顺-4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(82)、
6-(反-4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(83)、
6-[顺-4-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(84)、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(85)、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(86)、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(87)、
6-[顺-4-氨基-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(88)、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(89)、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(90)、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(91)、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(92)、
6-[顺-4-氨基-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(93)、
6-[顺-4-氨基-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(94)、
6-[顺-4-氨基-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(95)、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(96)、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(103)、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(104)、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(105)、
6-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(106)、
6-{[(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(126)、
6-{[(3-外)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(131)、
6-{[(3-内，8-顺)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(133)或
6-{[(3-内，8-反)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(134)。
如本发明任意实施方案中、在含有本发明化合物的优选的、更优选的、最优选的或示例性定义的前述实施方案中，一个或多个或所有基团可具有任意上述优选的、更优选的、最优选的定义或由以上示出的由其定义所涵盖的任意一个或一些具体表示。
异喹啉取代模式根据IUPAC规则编号：
Figure A20078004846500431
下文中所有对“式(I)化合物”的称谓指的是如上所述的式(I)、(II)、(III)、(III′)和(IV)化合物和它们的药学上可接受的盐、和/或它们的立体异构形式、多晶型物和溶剂合物。还包括如文中所述的生理学功能衍生物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐意指它们的有机和无机盐，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性以及溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐，对于碱性基团尤其优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸、天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)化合物、包括它们的立体异构形式制备药学上可接受的盐以本身已知的方式进行。式(I)化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐，所述碱性试剂例如是氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或有机碱，如三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇或其他碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。当式(I)化合物具有碱性基团时，也可以用强酸制备稳定的酸加成盐。本发明化合物的适当的药学可接受酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。盐酸盐是优选的盐。
与药学上不可接受的阴离子的盐如三氟乙酸盐作为有用的中间体用于制备或纯化药学可接受的盐和/或用于非治疗、例如体外应用，同样属于本发明范围内。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”指的是本发明式(I)化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物、例如人时能够(直接或间接)形成式(I)化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前药，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前药可在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。
本发明涉及以它们的立体异构形式存在的式(I)化合物，所述立体异构形式包括外消旋物、外消旋混合物、纯对映体和非对映体及其混合物。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如作为无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型属于本发明的框架内并且是本发明的另一方面。
如果基团或取代基在式(I)化合物中可以出现不止一次，则它们都可以相互独立地具有所述含义且可以是相同或不同的。
术语(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基团，其分别可以是线性的(即直链)或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。这在烷基基团作为另一基团上的取代基时也适用，例如在烷氧基基团(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基基团或芳基烷基基团中。烷基基团的示例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外示出，烷基或亚烷基基团可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代的烷基基团的示例是CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。
术语(C2-C6)-链烯基意指其碳链为直链或支链的且含有2-6个碳原子并且取决于链长含有1、2或3个双键的烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。在可能时，双键可以具有E或Z取向。双键可以在内部和未端。
(C2-C6)-炔基是其碳链为直链或支链的且含有2-6个碳原子并且取决于链长含有1或2个叁键的烃基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。叁键可以在内部和未端。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)环烷基基团是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其还可以被取代和/或含有1或2个双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子结合。
(C6-C10)芳基基团意指芳族环或包含两个稠合或以其他方式连接的芳族环的环体系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮-基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。
(C5-C10)杂环基基团意指单-或双环环体系，其中一个或多个碳原子可以被一个或多个杂原子例如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子的组合替换。杂环基基团可以在任何位置键合，例如在1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基基团可以是(1)芳香的[＝杂芳基基团]或(2)饱和的或(3)芳香/饱和混合的。
适当的(C5-C10)杂环基基团包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、色烯-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑类、吡啶并咪唑类、吡啶并噻唑类、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基基团的取代可出现在自由的碳原子上或氮原子上。
(C5-C10)杂环基基团的优选的示例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。优选的(C5-C10)杂环基是(C5-C6)杂环基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团是未取代的或如果没有另外指出被独立选自下列基团的适当基团取代一次或多次、优选1-3次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立选自下列基团的基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基不可以被含有芳基或杂环基的基团进一步取代。
(C6-C10)芳基基团的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、CONH(C1-C6)烷基、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被下列基团取代1-3次、优选1次：(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C6-C10)芳基的更优选的取代基是卤素、CN、苯基、O-苯基、NH-C(O)-(C1-C4)烷基尤其是NH-C(O)-CH3、C(O)-(C1-C4)烷基尤其是C(O)-CH3、C(O)-O(C1-C4)烷基尤其是C(O)-OCH3、(C1-C4)烷基尤其是CH3或CF3、O-(C1-C4)烷基尤其是O-CH3、SO2-NH2、SO2-(C1-C4)烷基尤其是SO2-CH3或SO2-CF3、或者SO2-N＝CH-N[(C1-C4)烷基]2尤其是SO2-N＝CH-N[(CH3)2。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以未被取代或被取代的亚苯基，1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚组。也可以是未取代的或在芳基亚组以及亚烷基亚组中被取代的芳基亚烷基的实例是苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
(C5-C10)杂环基基团的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可以进一步被下列基团取代：卤素、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，或可以被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，从而与所述氧原子所连接的碳原子一起形成5-8元环。(C5-C10)杂环基基团的更优选的取代基是(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、卤素或苯基，其中苯基可以进一步被下列基团取代1-3次、优选1次：卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的一般和优选取代基可以与如上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、n、m和L的一般和优选定义组合。
本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐和/或它们的前药、式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐和/或它们的前药在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病的药物中的用途，即在制备用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发生和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移的药物中的用途。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体，即一种或多种药学可接受的载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。
药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式施用。但是，施用也可以如下进行：经直肠、例如以栓剂形式施用，或经胃肠外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒(rods)形式施用，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式施用，或以其他途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式施用。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或其前药外，使用药学可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质例如是脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。用于制备溶液剂、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的适当载体物质例如是水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质例如是羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5％至约90％重量的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和/或它们的前药。药物制剂中的式(I)活性成分和/或其药学上可接受的盐和/或其前药的量通常是约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式(I)的活性成分和/或它们药学上可接受的盐和载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或更多种式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐。在药物制剂含有两种或更多种式(I)化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此使得能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。
当使用式(I)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别是约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg每公斤体重计)。特别在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干(例如2、3或4)部分施用。通常取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)化合物可用作用于制备其它化合物的合成中间体，所述其它化合物特别是可由式I化合物例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其他药学活性成分。
一般而言，然后通过标准方法除去仍然存在于偶联反应所获得产物中的保护基。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可用三氟乙酸处理而脱保护，即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由适合的前体基团生成官能团。此外，向式(I)化合物的药学上可接受的盐或前药的转化然后可通过已知方法进行。
通常，将含有式(I)或(I’)的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理，如果需要，然后将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于鉴定本发明化合物。
(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(1)
Figure A20078004846500511
将12.4g 4-氟苯甲醛溶解在100mL甲苯中，并与10.5g 2-氨基乙醛二甲基缩醛和1.90g对甲苯磺酸单水合物在Dean Stark装置中反应2小时。使溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干。将粗产物溶解在100mL乙醇中。分次加入1.89g硼氢化钠。持续搅拌过夜。对于后处理，加入乙酸直到观察到没有气体产生。然后将溶液蒸干，溶取(take up)在二氯甲烷中并用水洗涤两次。将有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干。得到的粗产物(20g)未经纯化即用于进一步反应。Rt＝0.86min(方法B)。检测质量：182.1(M-OMe-)，214.2(M+H+)。
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯-磺酰胺(2)
Figure A20078004846500512
将20g(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(粗的1)溶解在120ml二氯甲烷中。加入20mL吡啶。在0℃，滴加加入23.8g对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液。使反应物升至室温，并持续搅拌直到转化完全。对于后处理，将反应混合物用2M盐酸洗涤两次，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥，蒸干并将得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，得到22.95g化合物2，为橙色油状物。Rt＝1.71min(方法C)。检测质量：336.1(M-OMe-)。
6-氟-异喹啉(3)
Figure A20078004846500521
将41.6g AlCl3混悬在400mL二氯甲烷中。在室温，加入22.95gN-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)的150ml二氯甲烷溶液。在室温下持续搅拌过夜，将溶液倒在冰上，分离各层，将水相用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机层用碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，蒸干，并将得到的粗产物(8.75g)用硅胶色谱法纯化，得到2.74g化合物3。Rt＝0.30min(方法C)。检测质量：148.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉(4)
Figure A20078004846500522
以3-氯-4-氟-苯甲醛为原料，通过与6-氟-异喹啉(3)的合成所用的相同反应序列制备标题化合物。Rt＝0.77min(方法A)。检测质量：182.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(5)
Figure A20078004846500523
将25.0g 7-氯-6-氟-异喹啉(4)溶解在500mL二氯甲烷中。在室温，加入50.9g间氯过氧苯甲酸(70％)，将混合物在室温下搅拌直到实现完全转化。对于后处理，过滤沉淀并用二氯甲烷洗涤。将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离各层，并用二氯甲烷将水相萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，并蒸发。将如此获得的固体物质(18.4g)未经纯化直接使用。Rt＝0.87min(方法C)。检测质量：198.1(M+H+)。
1，7-二氯-6-氟-异喹啉(6)
Figure A20078004846500531
将2.6g 7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(5)在40ml POCl3中在回流下加热4h。将混合物冷却至室温后，将其倒入冰中。将水溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到2.91g标题化合物6，其未经纯化直接使用。Rt＝2.34min(方法A)。检测质量：216.0(M+H+)。
7-氯-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(7)
Figure A20078004846500532
将41.13g 1，7-二氯-6-氟-异喹啉(6)溶解在670ml乙酸中。加入148.8g乙酸铵后，将溶液在100℃搅拌。3h后，在减压下除去溶剂，并将残留物倒在水中。将水相用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物从乙酸乙酯∶庚烷中结晶，得到14.85g预期产物。通过将母液蒸发并硅胶色谱纯化后，可以再得到4.5g产物。
过滤沉淀并干燥，得到9.91g标题化合物。Rt＝1.33min(方法B)。检测质量：198.0(M+H+)。
6-氟-异喹啉酮(8)
Figure A20078004846500533
将4.8mL亚硫酰氯滴加加至10g 3-氟肉桂酸的44ml氯仿和1mlDMF溶液中。将反应物加热至回流，反应2.5h。然后蒸馏溶剂，得到11.4g粗酰氯，其未经纯化直接使用。
将所述酰氯溶解在45mL丙酮中。在0℃分次加入8.03g NaN3。然后加入41mL水，同时使温度保持低于5℃。将反应物再搅拌1.5h。然后加入55mL氯仿。将混合物用80mL水萃取，然后用40mL盐水萃取。用Na2SO4干燥并过滤后，加入14mL苯醚，在真空中除去大部分氯仿(未加热)。应当避免完全除去氯仿。
在15分钟内，将含有所述叠氮化物、苯醚和剩余氯仿的溶液在260℃滴加加至10mL三丁胺的97mL苯醚溶液中。在加入期间观察到剧烈的反应。将反应物再在260℃搅拌20分钟。冷却至室温后，加入270mL正庚烷。将沉淀的产物滤出，并用乙醚洗涤，得到5.65g标题化合物。MS(DCI)检测质量：164.0(M+H+)。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(9)
将169μL对甲氧基苄基氯加至200mg 6-氟-异喹啉酮(8)和368mg(1.36mmol，1.2当量)Cs2CO3的3mL DMF混悬液中。将混合物搅拌2h，然后倒在冰上。过滤沉淀，用水洗涤，并干燥，得到300mg标题化合物。Rt＝1.76min(方法B)。检测质量：284.14(M+H+)。
7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)
以7-氯-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(7)为原料，按照对6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(9)所述的方法制备标题化合物。Rt＝1.66min(方法C)。检测质量：318.3(M+H+)。
1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(11)
Figure A20078004846500551
将14.7g 7-氯-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(7)溶解在150mL甲苯中。加入30.9g碳酸银和15.3g苄基溴后，将混合物在80℃搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并蒸发滤液。将残留物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。最终用制备HPLC纯化，得到11.6g标题化合物。Rt＝2.51min(方法B)。检测质量：288.1/290.1(M+H+)。
6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(12)
Figure A20078004846500552
在0℃，向10.0g 3-氟-4-甲基-肉桂酸的80ml丙酮溶液中，加入在10ml丙酮中的6.74g三乙胺，随后加入7.83g氯甲酸乙酯。在0-5℃搅拌2h后，加入4.0g叠氮化钠的9.5ml水溶液。再搅拌1h后，将反应混合物倒在200ml冰水中，用氯仿萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，加入40ml苯醚，并在真空中小心地除去氯仿。然后将残留物滴加加至预加热至245℃的50mL苯醚中。完全加入后，将其再在230-250℃搅拌1h。冷却至150℃后，将反应混合物倒入270ml庚烷中，再在冰浴中冷却后，将沉淀的产物抽滤，得到4.1g 6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(12)。Rt＝1.25min(方法B)。检测质量：178.1(M+H+)。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(13)
向9.17g 6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(12)的80ml DMF溶液中，加入20.2g碳酸铯，然后加入8.92g 4-甲氧基苄基氯。在室温下搅拌90分钟后，将反应混合物倒入600ml水中，搅拌1h，然后将沉淀的产物抽滤。通过色谱法用庚烷/乙酸乙酯(80∶20)从母液中分离得到另外的产物。将合并的产物从乙酸乙酯中重结晶，得到8.39g 6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(13)。Rt＝1.83min(方法B)。检测质量：298.1(M+H+)。
1-苄基氧基-6-氟-7-甲基异喹啉(14)和4-苄基-1-苄基氧基-6-氟-7-甲基-异喹啉(15)
Figure A20078004846500562
将13.23g 6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(12)溶解在175ml THF中。加入41.17g碳酸银后，滴加加入15.3g苄基溴。将混合物搅拌过夜。将混合物加热至70℃，再加入3mL苄基溴。持续加热直到观察到不再进一步转化。将混合物溶取在大量的乙酸乙酯中，并经硅藻土过滤，蒸发并将残留物溶取在小量乙酸乙酯中。将形成的沉淀物滤出，得到3.0g的14。将母液浓缩并在硅胶上色谱分离，得到另外的8.6g的14。15作为反应中的副产物形成，其可以通过另一硅胶色谱法分离得到。14：Rt＝4.00min(方法H)。检测质量：268.1(M+H+)；15：Rt＝4.00min(方法H)。检测质量：358.1(M+H+)
4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)
Figure A20078004846500571
a)1-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基胺
将1.0g(4.38mmol)4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己酮在6.2mL(43.8mmol)7N氨的甲醇溶液中的溶液在室温预先搅拌15min后，滴加加入3.5mL(7.0mmol)2M 2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂-硼杂环戊烷的甲醇溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。在真空中除去挥发物，并可以将残留物通过硅胶色谱法采用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液作为洗脱剂进行纯化。Rt＝1.19min(方法C)。检测质量：270.3(M+H+)。
b)4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)
将粗品1-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基胺(16，步骤a)溶解在100mL乙醚中。然后滴加加入100mL 1N HCl水溶液，将得到的两相混合物搅拌30min。分离各层，将水层用乙醚洗涤，并通过加入固体氢氧化钠将pH调至pH 8。然后将混悬液用二氯甲烷和2-丙醇的3∶1混合物萃取，并将合并的有机萃取物在真空中浓缩，得到0.54g标题化合物，为非对映异构体的混合物(1.5∶1)。Rt＝0.15min，0.27min(方法C)。检测质量：156.2(M+H+)。
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(17)
Figure A20078004846500572
将155mg(3.86mmol)氢化钠(60％)混悬在3mL二甲基乙酰胺中，并滴加加入溶解在1mL二甲基乙酰胺中的220mg(1.42mmol)4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)。1h后，加入溶解在另外的2mL二甲基乙酰胺中的409mg(1.29mmol)2-(4-甲氧基-苄基)-6-氟-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(10)。将反应混合物在室温搅拌直到反应完全。通过滴加水将混合物淬灭，用二氯甲烷和2-丙醇(3∶1)的混合物萃取，并将合并的有机层蒸发。加入水，并将粗产物进行冻干，以除去残留的二甲基乙酰胺。将得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，得到148mg标题化合物(17)，为非对映异构体的混合物。Rt＝1.35min，1.40min(方法B)。检测质量：453.3(M+H+)。
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(18)
Figure A20078004846500581
按照对6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(17)所述的方法，以641mg(2.26mmol)2-(4-甲氧基-苄基)-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(9)和370mg(2.38mmol)4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)为原料，合成422mg的6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(18)，为非对映异构体的混合物。Rt＝1.07min，1.10min(方法C)。检测质量：419.2(M+H+)。
6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(19)
Figure A20078004846500582
按照对6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(17)所述的方法，以2.49g(8.37mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(13)和1.30g(8.37mmol)4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)为原料，合成957mg 6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(19)。Rt＝1.14min(方法C)。检测质量：433.3(M+H+)。
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(20)
Figure A20078004846500591
将138mg(0.30mmol)6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(17)溶解在2mL TFA中，并在微波炉中在150℃加热2h。加入甲醇，并将反应混合物蒸发。将粗产物经制备HPLC分离，得到为三氟乙酸盐形式的预期产物。为了得到盐酸盐，将得到的三氟乙酸盐溶取在1N HCl并且冻干，进行两次。将分别的残留物再溶解在水中，并再次冻干，得到42mg的6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(20)的非对映异构体混合物，其为盐酸盐。Rt＝1.02min，1.08min(方法B)。检测质量：333.2(M+H+)。
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(21)
Figure A20078004846500592
按照6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(20)的方法，由114mg(0.27mmol)6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(18)，合成30mg为非对映异构体混合物的6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(21)，其以盐酸盐获得。Rt＝0.93min，0.98min(方法B)。检测质量：299.2(M+H+)。
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮(22)
Figure A20078004846500601
按照对(20)的合成所述的相似方法，采用2-(4-甲氧基-苄基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮(其可按照对12和13的合成所述的方法由3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丁-2-烯酸制备)，合成为非对映异构体混合物的6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮(22)，其以盐酸盐得到。Rt＝2.11min，2.18min(方法H)。检测质量：327.2(M+H+)。
6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(23)
Figure A20078004846500602
通过用制备HPLC分离化合物21的非对映异构体混合物并将残留物从2N HCl和水中冻干，分别得到盐酸盐，从而获得纯化合物23。Rt＝1.01min(方法B)。检测质量：299.2(M+H+)。
6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(24)
按照6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(20)的方法，由100mg(0.23mmol)6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(19)合成11mg的6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(24，盐酸盐)。Rt＝1.01min(方法F)。检测质量：313.2(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己亚基]-酰胺(25)
Figure A20078004846500611
向5.00g(21.9mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己酮的100mL THF溶液中加入9.18mL(43.8mmol)Ti(OEt)4和2.78g(23.0mmol)2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺。将得到的混合物在回流下搅拌12h，然后在快速搅拌下倾入等体积的饱和NaHCO3水溶液中，并通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，分离水层并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物用硅胶色谱法纯化，得到5.12g标题化合物(25)，为非对映异构体的混合物。Rt＝1.87min，1.92min(方法C)。检测质量：332.3(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-环丙基-环己基]-酰胺(26)
Figure A20078004846500612
将3.00g(9.05mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己亚基]-酰胺(25)的15mL乙醚溶液滴加加入到预冷至-78℃的54.3mL(27.1mmol)的0.5M环丙基溴化镁的乙醚溶液中。将反应溶液在-78℃搅拌1h，并升至室温过夜。滴加加入饱和Na2SO4水溶液将反应淬灭。用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗产物用硅胶色谱法纯化，得到800mg标题化合物(26)，为非对映异构体的混合物。Rt＝2.22min，2.25min(方法C)。检测质量：374.3(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-二环己基-1-基]-酰胺(27)
按照2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-环丙基-环己基]-酰胺(26)的方法，由2.00g(6.03mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己亚基]-酰胺(25)和15mL(30.2mmol)的2M环己基氯化镁的THF溶液合成1.13g为非对映异构体混合物的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-二环己基-1-基]-酰胺(27)。Rt＝1.90min，2.00min(方法I)。检测质量：416.3(M+H+)。
4-氨基-4-环丙基-环己醇(28)
Figure A20078004846500622
向1.00g(2.68mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-环丙基-环己基]-酰胺(26)的6mL 2-丙醇溶液中，加入2mL 2N盐酸，并将混合物在室温下搅拌直到实现完全转化。将反应混合物用乙醚洗涤，将水相在真空下浓缩并冻干，得到为盐酸盐的4-氨基-4-环丙基-环己醇(28)的非对映异构体混合物，其以粗产物直接用于下一步骤。Rt＝0.21min(方法C)。检测质量：156.2(M+H+)。
1-氨基-二环己基-4-醇(29)
Figure A20078004846500631
按照4-氨基-4-环丙基-环己醇(28)的方法，由1.13g(2.72mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-二环己基-1-基]-酰胺(27)合成425mg的非对映异构体1-氨基-二环己基-4-醇(29)，其为盐酸盐。Rt＝0.61min，0.76min(方法C)。检测质量：198.3(M+H+)，163.0(M-NH3+H+)。
5-烯丙基-5-氨基-环辛醇(30)
Figure A20078004846500632
按照对4-烯丙基-4-氨基-环己醇(16)所述的方法，以1.50g(5.85mmol)5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环辛酮、8.4mL(58.5mmol)7N氨的甲醇溶液和1.7mL(9.36mmol)2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷为原料，合成0.89g为非对映异构体混合物的5-烯丙基-5-氨基-环辛醇(30)。Rt＝0.44min，0.49min(方法C)。检测质量：184.3(M+H+)。
[1-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(31)
Figure A20078004846500641
在0℃下，向3.00g(11.1mmol)1-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基胺(16，步骤a)的150mL二氯甲烷溶液中，加入2.92g(13.4mmol)二碳酸二叔丁酯和1.5mL(10.7mmol)三乙胺。将反应混合物室温下搅拌14h，然后用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，并浓缩。以对于下一步转化而言的足够纯度分离得到3.24g标题化合物。Rt＝1.85min(方法I)。检测质量：270.2(M-Boc+H+)。
[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(32)
Figure A20078004846500642
在0℃下，将16.2mL(8.12mmol)0.5M的9-BBN的THF溶液，加至1.00g(2.71mmol)[1-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(31)的5mL THF溶液中。将反应混合物升温至室温过夜，然后冷却至0℃。然后缓慢加入20mL 3M氢氧化钠水溶液和20mL 30％过氧化氢水溶液，并将混合物搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。可以以对于进一步转化而言的足够纯度、作为非对映异构体混合物分离得到0.85g标题化合物32。Rt＝2.03min，2.10min(方法C)。检测质量：388.3(M+H+)。
4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己醇(33)
Figure A20078004846500651
a)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将250mg(0.65mmol)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(32)的3mL THF溶液滴入到28.3mg(0.71mmol)氢化钠(60％)的8mL THF混悬液中。加入120μL(1.94mmol)碘甲烷，并在室温下搅拌1h，再加入120μL(1.94mmol)碘甲烷。将反应混合物在室温搅拌14h，然后加入5mL甲醇并在真空下去除挥发物。Rt＝2.32min，2.37min(方法C)。检测质量：402.3(M+H+)，302.3(M-Boc+H+)。
b)4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己醇(33)
将200mg的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(33，步骤a)粗品溶解在10mL二氯甲烷中，并用370μL三氟乙酸处理。然后在室温下搅拌直到实现完全转化。加入2M盐酸水溶液，并将混合物再搅拌60min并蒸发水相。将粗品氨基醇从水中冻干，并将为盐酸盐的粗品用于下一反应。Rt＝0.18min，0.37min(方法C)。检测质量：188.3(M+H+)。
顺-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-环丙基-环己基胺(34)和反-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-环丙基-环己基胺(35)
向312mg(7.80mmol)氢化钠(60％)的12mL二甲基乙酰胺的混悬液中，加入404mg(2.60mmol)4-氨基-4-环丙基-环己醇(28)的6mL二甲基乙酰胺溶液。搅拌60min后，在室温下加入823mg(2.86mmol)1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(11)的12mL二甲基乙酰胺溶液，并首先在室温下持续搅拌，然后在50℃下搅拌，直至反应完成。加入30mL水将反应淬灭，并将反应混合物用二氯甲烷和2-丙醇(3∶1)混合物萃取三次。蒸发合并的有机层，加入水，并将粗产物冻干，以去除剩余的二甲基乙酰胺。将得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，得到63mg的顺-异构体34，78mg的反-异构体35和148mg为非对映异构体混合物的标题化合物。Rt＝1.30min(34)，1.35min(35)(方法C)。检测质量：423.2(M+H+)。
按照对34/35的合成所述的相同方法，采用1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(11)或1-苄基氧基-7-甲基-6-氟-异喹啉(13)和相应的氨基醇得到下列产物
Figure A20078004846500671
Figure A20078004846500681
6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)
Figure A20078004846500691
将63mg(0.15mmol)顺-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-环丙基-环己基胺(34)的9mL 2-丙醇溶液用3mL 2N盐酸水溶液处理，并在室温下搅拌直至观察到完全转化。蒸发反应混合物，从水中冻干两次并从2-丙醇中重结晶。分离得到30mg为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.99min(方法B)。检测质量：333.2(M+H+)。
用对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，合成为盐酸盐的下列产物。如果非对映异构体先前不能分离，则将脱保护的产物用制备HPLC纯化，并从lN HCl和水中冻干。
Figure A20078004846500701
Figure A20078004846500711
6-(反-4-苄基氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(49)
Figure A20078004846500721
将55.0mg(0.17mmol)6-(反-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(42)溶解在1.0mL甲醇中，并加入分子筛
Figure A20078004846500722
然后加入45.8μL(0.34mmol)三乙胺、94.5μL(1.65mmol)乙酸和52.6mg(0.49mmol)苯甲醛。搅拌60min后，滴加加入31.2mg(0.49mmol)氰基硼氢化钠的0.5mL甲醇溶液，并将混合物首先在室温下搅拌，再在70℃下搅拌直到实现完全转化。过滤溶液并在减压下除去溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷再萃取三次，合并有机相，用硫酸镁干燥，并蒸干。并将残留物用2-丙醇研磨，过滤，并将沉淀物从水中冻干。可以分离得到24mg为盐酸盐的标题化合物。Rt＝2.50min(方法H)。检测质量：423.3(M+H+)。
通过对6-(反-4-苄基氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(49)的合成描述的还原胺化反应的一般方法，使用为非对映异构体混合物(34和35)的或为纯的反-异构体(35)的6-(4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮和相应的醛或酮，制得为盐酸盐的下面两个产物。将该单烷基化的产物用制备HPLC纯化，并从1N HCl和水中冻干。
[1-烯丙基-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(52)
Figure A20078004846500741
在0℃下，向1.21g(2.87mmol)1-烯丙基-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基胺(38)的50mL二氯甲烷溶液中，加入938mg(4.30mmol)二碳酸二叔丁酯和0.60mL(4.30mmol)三乙胺。将反应混合物在室温搅拌14h，然后在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中，通过硅藻土过滤并蒸发。可以以对于进一步转化而言的足够纯度、作为非对映异构体的混合物分离得到1.14g标题化合物。Rt＝1.83min，1.88min(方法I)。检测质量：523.2(M+H+)。
[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(53)
在0℃下，将2.87mL(1.43mmol)0.5M的9-BBN的THF溶液加至250mg(0.48mmol)[1-烯丙基-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(52)的5mL THF溶液中。将反应混合物升至室温过夜，然后冷却至0℃。然后缓慢加入5mL 3M氢氧化钠水溶液和5mL 30％过氧化氢水溶液，并将混合物搅拌5h。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。可以以对于进一步转化而言的足够纯度、作为非对映异构体的混合物分离得到196mg标题化合物53。Rt＝2.05min(方法C)。检测质量：541.3(M+H+)。
6-[顺-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(54)和6-[反-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(55)
Figure A20078004846500751
采用对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，由184mg(0.34mmol)[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(53)合成13.2mg的6-[顺-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(54)和19.6mg的6-[反-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(55)，其为盐酸盐。将所述非对映异构体通过制备HPLC分离，并从1N HCl和水中冻干。Rt＝1.93min(54)，2.01min(55)(方法H)。检测质量：351.2(M+H+)。
[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(56)
Figure A20078004846500752
将100mg(0.19mmol)[1-烯丙基-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(52)在250μL水和500μL丙酮混合物中的溶液用36.2mg(0.27mmol)N-甲基吗啉氧化物单水合物和24.0μL(1.91μmol)的2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液处理。将混合物在室温下搅拌直至通过LCMS表明完全转化。然后加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并浓缩。能够分离得到68mg为立体异构体混合物的[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(56)粗品。Rt＝1.92min(方法C)。检测质量：557.3(M+H+)。
6-[4-氨基-4-(2，3-二羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(57)
Figure A20078004846500761
根据对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，以60mg(0.11mmol)[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(56)原料，可以分离得到16.4mg为立体异构体混合物的盐酸盐的6-[4-氨基-4-(2，3-二羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(57)。Rt＝0.80min，0.85min(方法C)。检测质量：367.2(M+H+)。
[1-烯丙基-5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(58)
Figure A20078004846500762
按照对[1-烯丙基-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(52)的合成所述的方法，由4.00g(8.87mmol)1-烯丙基-5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环辛基胺(39)、2.90g(13.3mmol)二碳酸二叔丁酯和1.86mL(13.3mmol)三乙胺，合成2.34g为非对映异构体混合物的[1-烯丙基-5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(58)。将标题化合物58通过硅胶色谱法纯化。Rt＝1.97min(方法I)。检测质量：551.0(M+H+)。
[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(59)
Figure A20078004846500771
采用对[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(53)的合成所述的方法，从1.17g(2.12mmol)[1-烯丙基-5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(58)和12.7mL(6.37mmol)9-BBN(0.5M THF溶液)开始，合成1.14g[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(59)。Rt＝1.71min(方法I)。检测质量：569.3(M+H+)。
6-[5-氨基-5-(3-羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(60)
Figure A20078004846500772
采用对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，由300mg(0.53mmol)[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(59)合成168mg的6-[5-氨基-5-(3-羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(60)，其为非对映异构体混合物的盐酸盐。Rt＝2.07min，2.12min(方法H)。检测质量：379.2(M+H+)。
[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(61)
Figure A20078004846500781
在0℃下，将405mg(0.71mmol)[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(59)的5mL THF溶液滴加加入到31.3mg(0.78mmol)氢化钠(60％)的5mL THF混悬液中。加入88.6μL(1.42mmol)碘甲烷，并在室温下搅拌1h后再加入88.6μL(1.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至LCMS表明完全转化，然后加入5mL甲醇并在真空下除去挥发物。将粗物质通过硅胶色谱纯化。能够分离得到196mg为非对映异构体混合物的[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(61)。Rt＝1.89min，2.02min(方法I)。检测质量：583.3(M+H+)。
6-[5-氨基-5-(3-甲氧基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(62)
Figure A20078004846500782
以94mg(0.16mmol)[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(61)为原料，按照对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，制备48mg为盐酸盐的6-[5-氨基-5-(3-甲氧基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(62)的非对映异构体混合物。Rt＝2.38min，2.46min(方法H)。检测质量：393.2(M+H+)。
[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(63)
采用对[4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(56)的合成所述的方法，从90.0mg(0.16mmol)[1-烯丙基-5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(58)、30.9mg(0.23mmol)N-甲基吗啉氧化物单水合物和16.6μL(1.63μmol)的2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液开始，合成58mg[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(63)。Rt＝1.58min(方法I)。检测质量：585.3(M+H+)。
6-[5-氨基-5-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(64)
Figure A20078004846500792
按照对6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(41)的合成所述的标准脱保护方法，以50mg(0.09mmol)[5-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基]-氨基甲酸叔丁酯(63)为原料，制备12mg 6-[5-氨基-5-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(64)，其为非对映异构体混合物的盐酸盐。Rt＝0.82min，0.84min(方法C)。检测质量：395.2(M+H+)。
7-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(65)
Figure A20078004846500801
将1.49g(9.44mmol)二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇溶解在30mL二甲基乙酰胺中，并加入283mg(11.8mmol)氢化钠(60％)。在室温下搅拌30min后，加入2.50g(7.87mmol)7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)的20mL二甲基乙酰胺溶液并继续在室温下搅拌。反应完成后，在减压下除去溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，得到1.84g标题化合物。Rt＝2.00min(方法B)。检测质量：456.1(M+H+)。
7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-6-(4-氧代-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(66)
Figure A20078004846500802
在室温下，将1.00g(2.19mmol)7-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(65)在9mL 6N HCl/丙酮(1∶2)中搅拌。2h后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到630mg标题化合物。Rt＝1.81min(方法B)。检测质量：412.2(M+H+)。
7-氯-6-(4-氧代-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(67)
Figure A20078004846500803
将800mg(1.94mmol)7-氯-6-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(65)溶解在3mL TFA中，并在微波中、150℃下加热3h。加入甲醇并将反应混合物蒸发。将粗产物用硅胶色谱法纯化，得到230mg 7-氯-6-(4-氧代-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(67)。Rt＝1.02min(方法C)。检测质量：292.1(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-苄基-4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-环己基}-酰胺(68)
Figure A20078004846500811
向200mg(0.49mmol)7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-6-(4-氧代-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(66)的6mL THF溶液中，加入61.9mg(0.51mmol)2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和204μL(0.97mmol)乙醇钛(IV)，并将混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并滴加加入1.22mL(2.43mmol)2M苄基氯化镁的THF溶液。将反应混合物在室温搅拌直到实现完全转化。将反应物倒入水中，并将得到的混悬液通过硅藻土过滤。将混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相在真空下浓缩。以对于进一步转化而言的足够纯度、作为非对映异构体的混合物分离得到标题化合物。Rt＝1.89min，1.93min(方法C)。检测质量：607.2(M+H+)。
6-(4-氨基-4-苄基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(69)
Figure A20078004846500821
将50mg(0.08mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-苄基-4-[7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-环己基}-酰胺(粗品，68)溶解在含有200μL水的1mL三氟乙酸中，并在微波炉中在150℃加热1h。加入甲醇，并将反应混合物蒸发。将粗产物通过制备HPLC分离。将得到的三氟乙酸盐溶取在1N HCl中(两次)并冻干。将分别的残留物再溶于水中，并再次冻干，分别得到3mg和2mg为盐酸盐的6-(4-氨基-4-苄基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(69)的分离的非对映异构体。Rt＝1.14min，1.21min(方法B)。检测质量：383.2(M+H+)。
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-酰胺(70)
Figure A20078004846500822
向100mg(0.34mmol)7-氯-6-(4-氧代-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(67)的3mL THF溶液中，加入44mg(0.36mmol)2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和144μL(0.69mmol)乙醇钛(IV)，并将混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，滴加加入0.86mL(1.72mmol)2M苯基氯化镁的THF溶液。将反应混合物在室温搅拌直到实现完全转化。将反应物倒入水中，并将得到的混悬液通过硅藻土过滤。将混合物用二氯甲烷/2-丙醇(3∶1)萃取，并将合并的有机相在真空下浓缩。以对于进一步转化而言的足够纯度分离得到标题化合物，为不可分离的非对映异构体混合物。Rt＝1.38min(方法C)。检测质量：473.2(M+H+)。
6-(4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(71)
Figure A20078004846500831
由190mg(0.40mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-(7-氯-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-酰胺(粗品，70)通过在2-丙醇/0.5N HCl水溶液(2∶1)的混合物中搅拌，直到完全转化，制得4.5mg为非对映异构体混合物的标题化合物71。将反应混合物浓缩并通过制备HPLC纯化。将得到的三氟乙酸盐溶取在1N HCl中(两次)并冻干。将分别的残留物再溶解在水中，并再次冻干，得到盐酸盐。Rt＝0.91min，0.94min(方法C)。检测质量：369.2(M+H+)。
5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-环己烷甲酸甲酯(72)
Figure A20078004846500832
将70mL丙烯酸甲酯和44.4mL 4-氟苯基乙腈溶解在200mL THF和50mL甲醇中。缓慢加入150mL 30％甲醇钠的甲醇溶液。将混合物在室温下搅拌15h，并在50℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并倒入冷却的2N HCl中。将水层用乙酸乙酯洗涤三次。将合并的有机层用水和盐水萃取，用硫酸钠干燥，并蒸干，得到101.5g粗产物，其对于进一步转化而言是足够纯的。Rt＝1.60min(方法C)。检测质量：276.2(M+H+)。
1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(73)
Figure A20078004846500841
将102.5g粗品5-氰基-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-环己烷甲酸甲酯(72)溶解在680mL乙醇中。加入170mL浓盐酸，将反应混合物回流40h。将混合物蒸干，将残留物溶取在水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到50.4g预期产物。Rt＝1.26min(方法C)。检测质量：218.2(M+H+)。
8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(74)
Figure A20078004846500842
将25g 1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(73)溶解在850mL甲苯中。加入9mL乙二醇和1.5g对甲苯磺酸，并将混合物在Dean-Stark装置中回流6h。使混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，用盐水萃取一次。将有机层用硫酸钠干燥并蒸干，得到30.15g粗产物，其对于进一步转化而言是足够纯的。Rt＝1.47min(方法C)。检测质量：262.2(M+H+)。
8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(75)
将30.1g 8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(74)溶解在91mL乙二醇中。加入19.4g粉状氢氧化钾，并将混合物加热至回流，直到转化完全。使混合物冷却至室温，并倒入300mL水中。通过加入2N HCl将pH调至4，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干，得到29.85g预期产物。Rt＝1.81min(方法B)。检测质量：281.2(M+H+)。
[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-氨基甲酸苄酯(76)
Figure A20078004846500851
将3g 8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(75)和3.3mL三乙胺溶解在50mL干燥甲苯中。在0℃滴加加入2.83mL二苯基磷酰叠氮化物。将混合物在室温下搅拌直到转化完全，然后将溶液加热至90℃，直到停止产生气体。加入3.4mL苄醇，并在90℃再持续搅拌18h。使混合物冷却至室温，并加入500mL乙酸乙酯。将有机层用1N HCl萃取两次，并用盐水萃取一次，用硫酸镁干燥，并蒸干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到2.85g预期产物。Rt＝2.52min(方法E)。检测质量：386.2(M+H+)。
[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己基]-氨基甲酸苄酯(77)
Figure A20078004846500852
将2.75g[8-(4-氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-氨基甲酸苄酯(76)溶解在30mL丙酮和15mL 5N HCl中。当转化完全后，将混合物小心倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干，得到2.36g预期产物。Rt＝2.35min(方法E)。检测质量：324.2.2(M+H-H20+).
[1-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-氨基甲酸苄酯(78)
将1.5g[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-环己基]-氨基甲酸苄酯(77)溶解在30mL干燥THF中，加入182mg硼氢化钠。当转化完全时，将混合物倒入15mL水中。通过加入2N HCl将pH调至2，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水萃取，用硫酸镁干燥，并蒸干，得到1.38g预期产物，为顺式和反式异构体的混合物，顺式异构体(指醇和Z-胺的位置)是主要的产物。Rt＝2.20min(方法E)。检测质量：344.2(M+H+)。
4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己醇(79)
Figure A20078004846500862
将0.5g[1-(4-氟-苯基)-4-羟基-环己基]-氨基甲酸苄酯(78)溶解在50mL甲醇中，加入57mg钯炭(10％)。将混合物在氢气气氛下搅拌直到转化完全。将催化剂过滤，并将有机层蒸干，得到290mg预期产物。Rt＝0.73min(方法E)。检测质量：175.2(M+H-H2O-NH3 +)。
顺-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基胺(80)
Figure A20078004846500871
将285mg 4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己醇(79)与甲苯共蒸馏两次，并在氩气气氛下溶解在8mL干燥二甲基乙酰胺中。加入98mg氢化钠(95％)和431mg 1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(11)，并持续搅拌过夜。小心地加入水(约10mL)，将混合物用二氯甲烷∶异丙醇(3∶1)萃取。将合并的有机层用水萃取两次，并用盐水萃取一次，用硫酸镁干燥，并蒸干。将粗物质溶取在水中，并冻干以除去剩下的DMA，将残留物溶取在小量的甲醇中。将剩余的沉淀物过滤，得到337mg预期产物，为顺式异构体(指醇和胺的位置)的盐酸盐。Rt＝2.35min(方法E)。检测质量：477.2(M+H+)。如果需要的话，可以用硅胶色谱法从蒸发母液得到的残留物中分离得到额外的物质。
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(81)
Figure A20078004846500872
将316mg[顺-4-(1-苄基氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-(4-氟-苯基)-环己基胺(80)混悬在3.5mL异丙醇中，并加入3.5mL 1N HCl。将混合物搅拌过夜并蒸干。加入水，并将混合物冻干。用HPLC分离或用小量的异丙醇研磨粗产物来完成纯化。在该实例中，研磨致使分离得到254mg为盐酸盐的预期产物。Rt＝1.72min(方法E)。检测质量：387.2(M+H+)。
有些时候，通过用HPLC纯化蒸发的母液可以分离得到少量的相应反式异构体。
按照对实施例81所述的相似方法，由指定的起始原料制备为盐酸盐的下列实施例。
Figure A20078004846500901
Figure A20078004846500911
二环[3.3.1]壬-2，6-二酮-单亚乙基缩酮(97)
Figure A20078004846500941
将5g二环[3.3.1]壬烷-2，6-二酮混悬在27mL干燥乙二醇中，加入283mg对甲苯磺酸。2h后，所有起始原料转化。加入80mL水，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到0.5g预期产物，和6.75g二缩酮。将二缩酮溶解在135mL丙酮中，加入13.5mL 2M HCl。将混合物在室温下搅拌1h。通过加入2N NaOH中和混合物，在真空中除去丙酮，并将剩余的水层用乙酸乙酯和二氯甲萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物通过色谱法纯化，得到另外的4.38g预期产物。Rt＝0.84min(方法C)。检测质量：197.2(M+H+)。
6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-酮亚乙基缩酮(98)
Figure A20078004846500942
将4.2g二环[3.3.1]壬-2，6-二酮-单亚乙基缩酮(97)溶解在54mL 2M氨的乙醇溶液中，加入12.6mL异丙醇钛(IV)。将混合物在60℃搅拌过夜。持续加热直到观察到不再转化，在反应期间分次加入另外的22mL在乙醇中的氨。将混合物冷却至室温，并分次加入1.21g硼氢化钠。将混合物搅拌2h，然后倒入100mL 2M氨水中。将形成的沉淀物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物溶取在水中并冻干，得到1.97g预期产物。Rt＝0.52min(方法C)。检测质量：198.3(M+H+)。
6-苄基氧基羰基氨基-二环[3.3.1]壬-2-酮亚乙基缩酮(99)
将1.97g 6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-酮亚乙基缩酮(98)溶解在30mL干燥二氯甲烷中，并加入1.52mL干燥三乙胺和1.42mL氯甲酸苄酯。将混合物搅拌过夜，溶取在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸干。将粗产物用色谱法纯化，得到0.92g预期产物。Rt＝3.18min(方法E)。检测质量：332.2(M+H+)。
(6-氧代-二环[3.3.1]壬-2-基)-氨基甲酸苄酯(100)
将915mg 6-苄基氧基羰基氨基-二环[3.3.1]壬-2-酮亚乙基缩酮(99)混悬在7.6mL丙酮中，加入2.9mL 5N HCl。将混合物搅拌2h，蒸发丙酮，将剩余的液体缓慢地加到饱和NaHCO3中。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸干，得到0.79g预期产物。Rt＝2.87min(方法E)。检测质量：288.2(M+H+)。
(6-羟基-二环[3.3.1]壬-2-基)-氨基甲酸苄酯(101)
在氩气气氛下，将780mg(6-氧代-二环[3.3.1]壬-2-基)-氨基甲酸苄酯(100)溶解在14mL THF中，冷却到0℃，并加入113mg硼氢化钠。将混合物在0℃搅拌2h，加入水，加入2M HCl将溶液的pH调至2。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸干，得到0.72g预期产物。Rt＝1.23min(方法C)。检测质量：290.3(M+H+)。
6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-醇(102)
Figure A20078004846500962
将0.72g(6-羟基-二环[3.3.1]壬-2-基)-氨基甲酸苄酯(101)溶解在50mL甲醇中，加入97mg钯炭(10％)。将混合物在氢气气氛下搅拌直到转化完全。将催化剂过滤，将将有机层蒸干，得到407mg预期产物。Rt＝0.17min(方法C)。检测质量：156.2(M+H+)。
按照对80和81的合成所述的类似方法，用指定的异喹啉和氨基醇制备下列实施例。
Figure A20078004846500971
6-(4-氨基甲基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(108)
Figure A20078004846500981
将110mg 4-氨基甲基-4-苯基-环己醇溶解在4mL干燥DMF中，加入60mg氢化钠。将混合物搅拌20分钟，然后加入143mg 1-苄基氧基-7-氯-6-氟-异喹啉(11)。在室温下持续搅拌直到转化完全。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并将得到的残留物通过制备HPLC纯化。将偶联产物溶解在5mL三氟乙酸中，并放置过夜。
将得到的TFA盐溶解在2N HCl中并蒸发。将残留物溶解于水中并蒸发后，分离得到78mg为盐酸盐的标题化合物。Rt＝1.17min(方法B)。检测质量：383.2(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(109)
Figure A20078004846500982
将110mg 4-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-环己醇溶解在3mL干燥DMF中，加入40mg氢化钠。将混合物搅拌20分钟，然后加入127mg 7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)。在室温下持续搅拌直到转化完全。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并将得到的残留物通过制备HPLC纯化，得到121mg偶联产物，将其溶解在2mL三氟乙酸中并在微波炉中在150℃加热直至观察到完全转化。将混合物在1N HCl和二氯甲烷之间分布。将含有产物的层(在该实例中为有机层)浓缩(否则冻干)，并将粗物质用HPLC纯化，得到8mg为三氟乙酸盐的预期产物。Rt＝1.25min(方法B)。检测质量：417.1(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(110)
Figure A20078004846500991
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为三氟乙酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(110)。Rt＝1.24min(方法B)。检测质量：417.1(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(111)
Figure A20078004846500992
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为盐酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(111)。Rt＝1.22min(方法B)。检测质量：397.2(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(112)
Figure A20078004846501001
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为盐酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(112)。Rt＝1.13min(方法B)。检测质量：443.2(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(113)
Figure A20078004846501002
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为盐酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(113)。Rt＝1.23min(方法B)。检测质量：401.1(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(114)
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为三氟乙酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(114)。Rt＝1.24min(方法B)。检测质量：413.2(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(115)
Figure A20078004846501012
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为三氟乙酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(115)。Rt＝1.24min(方法B)。检测质量：397.2(M+H+)。
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(116)
Figure A20078004846501013
以7-氯-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(10)和4-氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯基)-环己醇为原料，可以如对化合物109所述那样获得为三氟乙酸盐的6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮(116)。Rt＝1.35min(方法B)。检测质量：451.1(M+H+)。
7-溴-6-氟-异喹啉(117)
Figure A20078004846501021
以3-溴-4-氟-苯甲醛为原料，通过对6-氟-异喹啉(3)的合成所用的相同反应序列制备标题化合物。Rt＝0.91min(方法B)。检测质量：226.0(M+H+)。
C-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-甲基胺(120)
Figure A20078004846501022
将123.3mg 4-氨基甲基-4-苯基)-环己醇溶解在4mL干燥DMF中，加入60mg氢化钠。将混合物搅拌20分钟，然后加入91mg 7-氯-6-氟-异喹啉(4)。在室温下持续搅拌直到转化完全。加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，并将得到的残留物通过制备HPLC纯化。将得到的TFA盐溶解在2N HCl中并蒸发。将残留物溶解在水中并冻干后，分离得到为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.97min(方法B)。检测质量：367.2(M+H+)。
(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(121)
Figure A20078004846501031
按照公开的方法(Tetrahedron 1974，633-640)，将商购的3-溴-2-溴甲基-丙酸甲酯(24.5g，94.21mmol)滴加至搅拌的1-环己-1-烯基-吡咯烷(15.96mL，99.17mmol)和三乙胺(13.13mL，94.21mmol)的干燥乙腈(180mL)溶液中。加完后，将混合物在90℃加热并搅拌2小时，然后加入5％乙酸水溶液(10mL)，并继续再加热1小时。蒸发溶剂，并将残留物在乙醚和水之间分配。将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。然后将其用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗品(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(17.7g)，其未经任何进一步纯化直接使用。
[(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(122)
Figure A20078004846501032
将搅拌的粗品(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(121，5g，25.48mmol)的无水乙醇(150mL)溶液用1N NaOH水溶液(127mL)处理，并将混合物在50℃加热1小时。蒸发乙醇，通过缓慢加入1N HCl水溶液将混合物酸化。将得到的水相用乙醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗品(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸(4.45g)，其未经任何进一步纯化直接使用。
将粗品(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸(3g，16.46mmol)混悬在干燥甲苯(30mL)中，随后加入二苯基磷酰叠氮化物(3.9mL，18.11mmol)和三乙胺(2.52mL，18.11mmol)。将混合物在室温下保持2小时，然后缓慢加热至110℃，并在该温度搅拌2小时。将该异氰酸酯溶液稍微冷却并用无水苄醇(17.04mL，0.164mol)处理。将得到的溶液在110℃加热过夜，冷却并连续用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将油状的残留物通过色谱法在硅胶上纯化，得到标题化合物(3.36g)。Rt＝4.61min(方法L)。检测质量：288(M+H+)。
[(3-内)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(123)
Figure A20078004846501041
向搅拌的[(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(122，0.7g，2.44mmol)的无水乙醇(25mL)混悬液中，加入硼氢化钠(138mg，3.65mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上，并搅拌0.5小时。将乙醇在减压下蒸发，并将得到的水层用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。以顺/反混合物获得粗品[(3-内)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(123，0.7g)，并且未经任何进一步纯化直接用于下一步骤。Rt＝4.53min，4.67min(方法L)。检测质量：290(M+H+)。
(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(124)
Figure A20078004846501042
将[(3-内)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(123，0.84g，2.90mmol)在含有20％Pd(OH)2(163mg，1.16mmol)的甲醇(30mL)中在室温下进行氢解。将得到的混悬物在H2气氛(1bar)下搅拌1小时，过滤并在真空中浓缩至干，得到(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(124，0.45g)，为顺/反混合物。得到的粗物质未经任何进一步纯化直接用于下一步骤。检测质量：155(m/z，EI)。
(3-内)-9-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}二环[3.3.1]壬-3-胺(125)
Figure A20078004846501051
在0℃，向(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(124，0.148g，0.96mmol)的无水N，N-二甲基乙酰胺(8ml)溶液中，分次加入60％氢化钠(0.104g，2.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加入1-(苄基氧基)-7-氯-6-氟异喹啉(11，0.250g，0.87mmol)并持续搅拌过夜。将混悬物倒在冰上，并将得到的水相用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗产物(2.18g)通过色谱法在硅胶上纯化(用含有1％的氨水溶液的0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到(3-内)-9-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}二环[3.3.1]壬-3-胺(125，0.26g)，为顺/反混合物。Rt＝5.82min，6.02min(方法L)。检测质量：423(M+H+)。
6-{[(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(126)
Figure A20078004846501061
将(3-内)-9-{[1-(苄基氧基)-7-氯异喹啉-6-基]氧基}二环[3.3.1]壬-3-胺(125，0.26g，0.61mmol)混悬在2-丙醇(5mL)中，并加入1N HCl的乙醚溶液(3.1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌3天，然后在真空下浓缩至干。将得到的固体在甲醇和乙醚中研磨，过滤并用乙醚淋洗，在真空中干燥，得到标题化合物(0.217g)，为盐酸盐形式的顺/反混合物。Rt＝6.29min，7.04min(方法M)。检测质量：333(M+H+)。
(3-外)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(127)
Figure A20078004846501062
按照经稍微修改的公开方法(Organie Letters 2006，3963-3966)，将Amberlyst 15(0.1g)加入到(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(3g，15.29mmol)和原甲酸三甲酯(5.02mL，45.86mmol)的干燥甲醇(15mL)溶液中。将混合物在80℃加热1小时，然后将其通过二氧化硅垫层过滤，并用乙醚洗涤。在室温下，将得到的粗品(3-内)-9，9-二甲氧基二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(15.29mmol)加入到0.5M甲醇钠的甲醇溶液(46.43mL，23.21mmol)中。将得到的混合物加热至回流反应12小时，然后将其冷却至室温。将溶剂在真空中蒸发，将残留物在乙酸乙酯和0.5N HCl之间分配。分离有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物127，其未经任何进一步纯化直接使用。
[(3-外)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(128)
Figure A20078004846501071
以(3-外)-9-氧代二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯(127)为原料，按照对[(3-外)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(122)的合成所述的反应序列制备标题化合物。Rt＝7.75min(方法K)。检测质量：288(M+H+)。
[(3-外)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(129)
Figure A20078004846501072
如对[(3-内)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(123)所述那样还原[(3-外)-9-氧代二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(128)。分离得到为顺/反混合物的标题化合物。Rt＝7.47min，7.80min(方法K)。检测质量：290(M+H+)。
(3-外)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(130)
如对[(3-内)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(124)所述的那样，将[(3-外)-9-羟基二环[3.3.1]壬-3-基]氨基甲酸苄酯(129)氢解。分离得到为顺/反混合物的标题化合物。检测质量：155(m/z，EI)。
6-{[(3-外)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(131)
Figure A20078004846501081
以(3-外)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(130)和1-(苄基氧基)-7-氯-6-氟异喹啉(11)为原料，按照对6-{[(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(126)所述的方法，获得为盐酸盐形式的顺/反混合物的标题化合物。Rt＝5.57min，5.85min(方法K)。检测质量：333(M+H+)
(3-内)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-醇(132)
以(3-内)-8-氧代二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯(在EP0130882中描述的制备)为原料，按照对(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-醇(124)所述的反应序列，制备为盐酸盐的标题化合物。
6-{[(3-内，8-顺)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(133)和6-{[(3-内，8-反)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮(134)
Figure A20078004846501083
以(3-内)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-醇(132)和1-(苄基氧基)-7-氯-6-氟异喹啉(11)为原料，按照对化合物126所述的反应序列，制备为盐酸盐的标题化合物。Rt＝0.62min，0.63min(方法N)。检测质量：319(M+H+)。
LC/MS-方法：
方法A：
固定相：    Col YMC Jsphere 33x2
梯度：      ACN+0.05％ TFA:H2O+0.05％ TFA
            5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)
流速        1mL/min
方法B：
固定相：    Col YMC Jsphere 33x2
梯度：      ACN+0.05％TFA:H2O+0.05％TFA
            5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)
流速：      1mL/min
方法C：
固定相：    Col YMC Jsphere ODS H80 20x2
梯度：      ACN:H2O+0.05％TFA
            4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)
流速        1mL/min
方法D：
固定相：    Col YMC Jsphere 33x2.1
梯度：      ACN+0.08％FA:H2O+0.1％FA(甲酸)
            5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
流速        1.3mL/min
方法E：
固定相：    Col YMC Jsphere 33x2
梯度：      ACN+0.05％ TFA:H2O+0.05％ TFA
            5∶95(0min)至5∶95(0.5min)至95∶5(3.5min)至
            95∶5(4min)
流速        1.3mL/min
方法F：
固定相：    Col YMC Jsphere 33x2.1
梯度：      ACN+0.05％ TFA:H2O+0.05％ TFA
            2∶98(0min)至2∶98(1min)至95∶5(5min)至
            95∶5(6.25min)
流速        1mL/min
方法G：
固定相：    Col YMC Jsphere ODS H80 20x2
梯度：      ACN:H2O+0.05％ TFA
            7∶93(0min)至95∶5(1.2min)至95∶5(1.4min)
流速1.      1mL/min
方法H：
固定相：    Waters XBridge C18
梯度：      ACN+0.05％ TFA:H2O+0.05％ TFA
            5∶95(0min)至5∶95(0.3min)至95∶5(3.5min)至95∶5
            (4min)
流速        1.3mL/min
方法I：
固定相：    Col YMC Jsphere ODS H80 20x2
梯度：      ACN:H2O+0.05％ TFA
            20∶80(0min)至98∶2(1.6min)至98∶2(2.4min)
流速        1mL/min
方法J：
固定相：    Waters XBridge C18 4
梯度：      H20+0.1％FA:ACN+0.08％FA
            97∶3(0min)至40∶60(3.5min)至2∶98(5min)
流速        1.3mL/min
方法K
固定相：    Column Kromasil C18，50x2.1mm，3，5μm
梯度：      H2O/ACN/TFA(1000/30/0.5):ACN/TFA(1000/0.5)
            100∶0(0min)至0∶100(12min)至0∶100(15min)
流速：      0.5mL/min
方法L
固定相：    Column Gemini C18，30x4.6mm，3μm
梯度：      H2O+0.1％FA:ACN+0.1％FA
            95∶5(0min)至0∶100(5.5min)至0∶100(7.5min)
流速：      1mL/min
方法M
固定相：    Column Gemini C18，30x4.6mm，3μm
梯度：      H2O+0.1％FA:ACN+0.1％FA
            95∶5(0min)至95∶5(1min)至0∶100(9min)至0∶100(12
            min)
流速：      1mL/min
方法N
固定相：    Column Acquity BEH C18，50x2.1mm，1.7μm
梯度：      H2O+0.05％TFA:ACN+0.035％TFA
            98∶2(0min)至0∶100(1.6min)至0∶100(2.1min)至
            98∶2(3min)
流速：      1mL/min
Rho激酶抑制的测定
为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
活性人重组ROCK II(N-端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)购自阿普斯德特公司(Upstate Ltd.，Dundee，UK)。肽底物即荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH得自JPT肽技术公司(JPT PeptideTechnologies)，柏林，德国。腺苷-5′-三磷酸(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲基亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸(Hepes)、Brii-35和二硫苏糖醇(DTT)购自西格玛-奥尔德里奇(Sigma-Aldrich)，Munich，德国。三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl和EDTA得自默克生物公司(Merck Biosciences)，Darmstadt，德国。“完全”蛋白酶抑制剂来自罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)，Mannheim，德国。
将测试化合物在缓冲液1(25mM Tris-HCl、pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT，0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)中稀释至适当浓度。将ROCKII酶在缓冲液2(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)中稀释至100ng/ml的浓度。将肽底物和ATP在缓冲液2中分别稀释至3μM和120μM的浓度。将2μl化合物溶液与2μl稀释的酶在384-孔小体积微孔板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，德国)中混和，并加入2μl含有肽底物和ATP的溶液启动激酶反应。在32℃孵育60分钟后，加入20μl含有100mM Hepes-NaOH，pH 7.4、0.015％(v/v)Brij-35、45mM EDTA和0.227％芯片涂覆试剂1(chip coating regent 1)(CaliperLifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液停止反应。然后基本上如Pommereau等人(J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)所述在Caliper3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件如下：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，样品吸啜(sip)时间200ms。在每一板上平行进行阳性对照(缓冲液1代替化合物)和阴性对照(缓冲液1代替化合物且缓冲液2代替ROCK II)。
采用在上述实施例中获得的各种形式(盐或游离碱)，将下列产物/化合物在所述实验中进行测试，并测得以下活性。
  化合物编号 pIC50
  20   +++++
  41   +++++
  57   +++++
  107   +++++
  108   +++++
  109   +++++
  110   +++++
  111   ++++
  112   +++++
  113   +++++
  114   +++++
  116   +++++
  118   +++++
  119   ++++
  120   +++++
所给出的活性表示为IC50的以10为底的负对数(pIC50)，如下：
+：             pIC50≤3.0
++：       3.0≤pIC50＜4.0
+++        4.0≤pIC50＜5.0
++++：     5.0≤pIC50＜6.0
+++++      6.0≤pIC50

Claims (58)

1.式(I)化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的药学上可接受的盐
Figure A2007800484650002C1
其中
R1是H、OH或NH2；
R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”，
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OR’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团；
R7是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、CH(OH)-(C1-C6)烷基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
n是1、2、3或4；
m是1、2、3、4或5；
r是0、1或2且
L是O(CH2)p、S(CH2)p、S(O)(CH2)p、SO2(CH2)p、NH(CH2)p、N(C1-C6)烷基-(CH2)p、N(C3-C6)环烷基-(CH2)p；N[CO(C1-C6)烷基]-(CH2)p或N[(C1-C3)亚烷基-R′]-(CH2)p；
p是0、1、2、3或4；
其中
R’是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基；且
R”是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’或(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry相互独立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；
其中在基团R2、R4、R5、R6、R6’、R7和R8中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选被下列基团取代一次或多次：OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2；
其中在基团R2至R8中，烷基或亚烷基可以任选被卤素取代一次或多次；
其中在基团R2至R8中，(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基是未取代的或被独立选自下列基团的适当基团取代一次或多次：卤素、OH、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-N＝CH-N[(C1-C6)烷基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被独立选自下列基团的基团取代1-3次：卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基或O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基；
或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，因此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环；
且其中(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基基团的芳基或杂环基取代基不可以被含有芳基或杂环基的基团进一步取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是H，并且其用式(II)表征
Figure A2007800484650005C1
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1是OH，并且其用式(III)表征
Figure A2007800484650005C2
4.根据权利要求1或权利要求3的式(I)化合物，其中R1是OH，并且其用式(III′)表征
Figure A2007800484650006C1
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是NH2。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R3是H或NHR”。
8.根据权利要求1-7之一的化合物，其中R3是H、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基。
9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R3是H。
10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中R8是H、卤素或(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1-10之一的化合物，其中R8是H、Cl、F、甲基或乙基。
12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中R8是H。
13.根据权利要求1-12之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1-13之一的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C4)烷基。
15.根据权利要求1-14之一的化合物，其中R4是H。
16.根据权利要求1-15之一的化合物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
17.根据权利要求1-16之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
18.根据权利要求1-17之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
19.根据权利要求1-18之一的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基。
20.根据权利要求1-19之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基、乙基、乙烯基、苯基、噻吩基或吡啶基。
21.根据权利要求1-20之一的化合物，其中R5是H、卤素、甲基或乙基。
22.根据权利要求1-21之一的化合物，其中R5是H。
23.根据权利要求1-22之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。
24.根据权利要求1-23之一的化合物，其中R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基或(C5-C6)杂芳基。
25.根据权利要求1-24之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、苯基、腈、环丙基、噻吩基或乙烯基。
26.根据权利要求1-25之一的化合物，其中R7是H、氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
27.根据权利要求1-26之一的化合物，其中R7是H。
28.根据权利要求1-27之一的化合物，其中m是2、3或4。
29.根据权利要求1-28之一的化合物，其中m是3。
30.根据权利要求1-29之一的化合物，其中R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环。
31.根据权利要求1-30之一的化合物，其中R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是(C1-C3)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环。
32.根据权利要求1-31之一的化合物，其中
R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C1-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环。
33.根据权利要求1-32之一的化合物，其中n是1、2或3。
34.根据权利要求1-33之一的化合物，其中n是1或2。
35.根据权利要求1-34之一的化合物，其中n是1。
36.根据权利要求1-35之一的化合物，其中r是0或1。
37.根据权利要求1-36之一的化合物，其中
R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2或C(O)(C1-C6)亚烷基-R’，
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
38.根据权利要求1-37中的任意一项的化合物，其中R6和R6’相互独立地是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
39.根据权利要求1-38中的任意一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基，且R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C5-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
40.根据权利要求1-39中的任意一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基，且
R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，或
R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C10)杂环基基团。
41.根据权利要求1-40中的任意一项的化合物，其中
R6是H、(C1-C6)烷基且
R6’是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、C(O)(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团。
42.根据权利要求1-41中的任意一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
43.根据权利要求1-42中的任意一项的化合物，其中R6是H且R6’是H、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
44.根据权利要求1-43中的任意一项的化合物，其中R6和R6’是H。
45.根据权利要求1-44之一的化合物，其中m是3且L连接至氨基环己烷环的3-位或4-位。
46.根据权利要求1-45之一的化合物，其中m是3且L连接至氨基环己烷环的4-位。
47.根据权利要求1-46之一的化合物，其中L是S(CH2)p、S(O)(CH2)p或SO2(CH2)p。
48.根据权利要求1-46之一的化合物，其中L是NH(CH2)p或N(C1-C6)烷基)-(CH2)p。
49.根据权利要求1-46之一的化合物，其中L是O(CH2)p。
50.根据权利要求1-49之一的化合物，其中p是0。
51.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H或OH
R2是R’、(C7-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)链烯基、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’、C(O)O(C1-C6)亚烷基-R’；
或R2是(C1-C6)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”；
R4是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、CN、(C2-C6)链烯基、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C10)杂环基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，
或R6和R6’与它们所连接的N原子一起形成(C5-C6)杂环基基团；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4
n是1、2或3，
r是0、1或2
L是O(CH2)p、S(CH2)p、NH(CH2)p或N(C1-C2)烷基-(CH2)p，且
p是0、1或2。
52.根据权利要求1的化合物，其中
R1是H或OH；
R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是(C1-C3)烷基，前提是在所述烷基基团中至少一个氢被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代；
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、卤素或NHR”，其中R”如上所定义；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C2-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基；
R6和R6’相互独立地是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C8)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C6)亚烷基-C3-C8)环烷基、C(O)(C1-C6)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C6)亚烷基--(C6-C10)芳基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或R’；
R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；
m是2、3或4；
n是1、2或3；
r是0或1；
L是O(CH2)p、S(CH2)p或NH(CH2)p；且
p是0或1。
53.根据权利要求1的化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或它们的药学上可接受的盐，其中
R1是H或OH；
R2是R’、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NH-(C1-C6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH-(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’，
或R2是键合至环烷基胺的(C1-C4)亚烷基，其中该(C1-C4)亚烷基与所述环烷基胺环的不同碳原子形成另一个键，并且与环烷基胺的碳原子一起形成另一个4-8元环；
R3是H、NH-(C5-C6)杂芳基或NH-苯基；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)链烯基、(C6-C10)芳基、(C1-C2)烷基-(C6-C10)芳基或(C5-C6)杂芳基；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R6’是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-R’、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)(C3-C6)环烷基、C(O)(C5-C6)杂环基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、C(O)(C1-C3)亚烷基-(C5-C6)杂环基或C(O)(C1-C3)亚烷基-苯基；
R7是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烯基、苯基、环丙基、(C5-C6)杂芳基；
R8是H、卤素或(C1-C4)烷基；
m是3
n是1；
r是0或1且
L是O、S或NH。
54.根据权利要求1的化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮、
6-(4-氨基-4-苄基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(4-氨基甲基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(3-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(4-甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基甲基-4-(3，4-氯-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮或
C-[4-(7-氯-异喹啉-6-基氧基)-1-苯基-环己基]-甲基胺)。
55.根据权利要求1的化合物或它们的立体异构形式和/或互变异构形式和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
6-(4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-4，7-二甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-(顺-4-烯丙基-4-氨基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-(顺-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(反-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(反-4-氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-(顺-1-氨基-二环己基-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(反-1-氨基-二环己基-4-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(5-烯丙基-5-氨基-环辛基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[反-4-氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(反-4-苄基氨基-4-环丙基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
7-氯-6-(反-4-环丙基-4-异丙基氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮、
7-氯-6-(4-环丙基-4-乙基氨基-环己基氧基)-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[反-4-氨基-4-(3-羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[4-氨基-4-(2，3-二羟基-丙基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[5-氨基-5-(3-羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[5-氨基-5-(3-甲氧基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[5-氨基-5-(2，3-二羟基-丙基)-环辛基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(顺-4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-(反-4-氨基-4-苯基-环己基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(4-氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2，6-二氟-苯基)-环己基氧基]-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2，4-二氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(2-氟-苯基)-环己基氧基]-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-[顺-4-氨基-4-(3，5-二甲基-苯基)-环己基氧基]-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-((1R，5R)-6-氨基-二环[3.3.1]壬-2-基氧基)-4-苄基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮、
6-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基氧基)-7-氯-2H-异喹啉-1-酮、
6-{[(3-内)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮、
6-{[(3-外)-3-氨基二环[3.3.1]壬-9-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮、
6-{[(3-内，8-顺)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮或
6-{[(3-内，8-反)-3-氨基二环[3.2.1]辛-8-基]氧基}-7-氯异喹啉-1(2H)-酮。
56.至少一种权利要求1-55之一所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
57.至少一种权利要求1-55之一所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病是高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终末器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病或癌症发生和进展。
58.药物，其包含有效量的至少一种权利要求1-55中任意一项所述的化合物和/或其药理学上可接受的盐、药学上耐受的赋形剂和载体，以及在适当情况下包含其它添加剂和/或其它活性成分。
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