CN104803914A - 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I所示的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物和/或它们的可药用盐及其制备方法，它们可用于治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho‐激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病，以及含有所述化合物的组合物。其中，R1为芳基乙炔基，或卤素取代或无取代的芳基甲基；R2为(C1-C3)烷基-N((C1-C2)烷基)2、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基或氢、或(C1-C3)烷基-(C3-C6)氮杂环烷基。

Description

作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到权利要求中所述的新的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物及其生理上可接受的盐，它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho激酶的抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化的抑制相关的疾病中的用途。
技术背景
Uehata等人在Nature(1997,389,990-994)中首次报道了小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性的GTP-结合形式，随后结合并活化Rho激酶。已知两种同工型Rho激酶1和Rho激酶2。Rho激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性的抑制以及由此上调肌球蛋白调节轻链的活性而钙敏感化。
已知Rho-激酶牵涉于血管收缩，包括肌性紧张和平滑肌过度收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br JPharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、心绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)，心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys Res Commun1999，262，211)、骨质疏松、内分泌功能障碍例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛、例如神经性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine1999，5，221；Somlyo等人，ResCommun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem Biophys Res2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J 2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成性病症(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood 1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171，1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168，400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278，29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.，1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答结合元件)信号传导及其对脂质代谢的作用(Lin等人，Circ.Res.，92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病，包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病，肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性病症、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛例如神经性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展，例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
还有其他相关的专利或者文献报道，比如WO2001/64238描述了可用作神经保护剂的任选地被-(CH2)16-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基所取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。WO2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基团的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。WO2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。JP10087629A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y进行5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。Hagihara等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的感染的6-苄氧基-异喹啉。US5,480,883概括公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹啉酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。WO2005/030791(Merck&Co.)概括地公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选地在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选地被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基环所取代。WO2005/030130(Merck&Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选地被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如任选地被NR51R52取代的(C3-C10)环烷基，其中R51和R52可以是氢、(C1-C6)烷基等；或R43是基团R81，定义为具有1、2、3或4个杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基环所取代。WO03/053330(Ube)概括地描述了可作为Rho-激酶抑制剂的异喹啉酮衍生物。
特别需要提出的，是法国赛诺菲-安万特股份有限公司申请的两篇中国发明专利，授权公告号分别为CN101573354B和CN101616909B。这两篇中国发明专利报道了一类6-取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，它们可用于治疗和/或预防与Rho激酶和/或Rho激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化有关的疾病。
CN101573354B公开了如式Ⅱ所示的6-取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，
其中R1是H或OH；R2是R’、C(O)NH-(CrC6)烷基、C(O)NHR’、C(O)-NH(C2-C6)链烯基、C(O)-NH(C2-C6)炔基、C(O)-NH(C1-C6)亚烷基-R’；或R2是与环胺连接的(C1-C4)亚烷基，其中(C1-C4)亚烷基与所述环胺环上的不同碳原子形成第二键，并与环胺上的碳原子一起形成第二个4-8元环；R3是H，R4是H；R5是H；R6是H、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R；R7是H、卤素、(C1-C6)烷基；R8是H；η是1、2、3或4；m是3；且L是O(CH2)p并且连接于哌啶环的4位；P是0、1、2、3或4；其中R’是(C3-C8)环烷基、(C5-Cltl)杂环基或(C6-Cltl)芳基；其中在基团R2、R6和R7中，烷基、亚烷基或环烷基可以任选地被OH、OCH3取代一次或多次；其中在R2、R6和R7中，烷基或亚烷基可以任选地被卤素取代一次或多次:其中在基团RjPR6中，(C6-Cltl)芳基和(C5-Cltl)杂环基是未取代的或被独立地选自以下的适当基团取代一次或多次适素、OH、C(O)-(C1-C6)烷基、(C「C6)烷基、(C「C6)亚烷基-OH、O-(C1-C6)烷基和O-C(O)-(C1-C6)烷基；其中(C6-Cltl)芳基是指芳族环或包含两个稠合的或以其他方式连接的芳族环的环系；以及其中(C5-Cltl)杂环基是指其中一个或多个碳原子可被一个或多个杂原子所替换的单-或双环环系；和或它们的立体异构和/或互变异构形式和/或它们的可药用盐。
CN101616909B同样的公开了如式Ⅱ所示的6-取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物，
但是对取代基的限制有所不同。其中R1是H、OH或NH2；R2是H、卤素或(C1-C6)烷基；R3是H；R4是H或(C1-C6)烧基；R5是H或卤素；R6是(C1-C6)亚烧基-C(O)NH-(C1-C6)烧基、(C1-C6)MS-C(O)N[(C1-C6)烧基]2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)R’、C(O)-(C1-C6)亚烷基-R’；R7是H、卤素或(C1-C6)烷基；R8是H、卤素或(C1-C6)烷基；η是I；m是3；L是0，且L连接于哌啶环的4位；其中:R’是(C3-C8)环烷基、(C5-Cltl)杂环基或(C6-Cltl)芳基；其中在残基R4、R6和R7中烷基、亚烷基或环烷基任选地被OH、OCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2取代一次或多次；其中在残基R6中(C6-Cltl)芳基未被取代或被卤素取代一次或多次。
本发明描述了式I化合物，和/或它们的可药用盐
其中，R1为芳基乙炔基，或卤素取代或无取代的芳基甲基；R2为(C1-C3)烷基-N[(C1-C2)烷基]2、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基或氢、或(C1-C3)烷基-(C3-C6)氮杂环烷基。
对于R1取代基来说，有代表性的例子如下，
对于R2取代基来说，有代表性的例子如下，
星号(*)表示该键与酰胺或内酰胺的氮原子相连。
优选的，当R1为苯基乙炔基时，该类化合物可以用式Ⅲ表示
优选的，当R1为苄基时，该类化合物可以用式Ⅳ表示
优选的，当R1为(2,4-二氯苯基)甲基时，该类化合物可以用式Ⅴ表示
优选的，当R1为(2,4-二氟苯基)甲基时，该类化合物可以用式Ⅵ表示
优选的，当R1为2-((4-甲氧基)苯基)乙炔基，该类化合物可以用式Ⅶ表示
优选的，当R1为(4-苯基)苄基，该类化合物可以用式Ⅷ表示
优选的，当R1为2,3-二氯苄基，该类化合物可以用式Ⅸ表示
优选的，当R1为2,5-二氯苄基，该类化合物可以用式Ⅹ表示
优选的，当R1为3,5-二氯苄基，该类化合物可以用式Ⅺ表示
优选的，当R1为2,3-二氟苄基，该类化合物可以用式Ⅻ表示
优选的，当R1为2,5-二氟苄基，该类化合物可以用式ⅩⅢ表示
优选的，当R1为3,5-二氟苄基，该类化合物可以用式ⅩⅣ表示
优选的，当R2为(二乙基氨基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅤ表示
优选的，当R2为3-(吡咯烷-1-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅥ表示
优选的，当R2为羟基乙基，该类化合物可以用式ⅩⅦ表示
优选的，当R2为3-(甲氧基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅧ表示
优选的，当R2为2-(二乙基氨基)乙基，该类化合物可以用式ⅩⅨ表示
优选的，当R2为1-(二乙基氨基)丙-2-基，该类化合物可以用式ⅩⅩ表示
优选的，当R2为3-(二乙基氨基)-2-甲基丙基，该类化合物可以用式ⅩⅪ表示
优选的，当R2为3-(吡咯烷-1-基)-2-甲基丙基，该类化合物可以用式ⅩⅫ表示
优选的，当R2为3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅩⅢ表示
优选的，当R2为3-(哌啶-1-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅩⅣ表示
优选的，当R2为3-(哌嗪-1-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅩⅤ表示
优选的，当R2为3-(吡啶-2-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅩⅥ表示
优选的，当R2为3-(N-甲基吡咯-2-基)丙基，该类化合物可以用式ⅩⅩⅦ表示
本发明还涉及用作药物(或药剂)的式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗下列疾病的药物中的用途，即高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病、局部缺血性器官衰竭和由局部缺血性器官衰竭引起的终端器官损伤、冠心病、心力衰竭、心绞痛、脑缺血、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、肾衰竭、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性疾病、中风、脑血管痉挛、神经元变性、周围动脉闭塞性疾病、动脉硬化、代谢综合征、自身免疫疾病。所述器官肥大指的是心脏肥大或前列腺肥大，动脉硬化指的是动脉粥样硬化。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式I化合物和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性成分。药物可以口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacqueredtablets)、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠给药，例如以栓剂形式；或胃肠外给药，例如经静脉内、肌内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒的形式；或经皮或局部给药，例如以软膏剂、溶液或酊剂形式；或以其他途径给药、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
本发明的药物制剂以本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方式制备，除了式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药外，使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质，例如羟乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药。药物制剂中的活性成分式I化合物和/或它们的可药用盐和/或它们的前药的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式I的活性成分和/或它们的可药用盐以及载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式I化合物和/或它们的可药用盐。在药物组合物含有两种或更多种式I化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式I化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其可药用盐外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗性或预防性的活性成分。
当使用式I化合物时，剂量可在宽限度内并且按照常规的和医生已知的而变化，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别约0.1至约10mg/kg(在每种情况下以mg/kg体重计)。特别在施用相对大量的情况下，日剂量可以分为若干部分，例如2、3或4部分施用。通常，根据个体行为，可能有必要向上或向下偏离所述的日剂量。
此外，式I化合物可用作制备其他化合物、特别是其他药物活性成分的合成中间体，其可由式I化合物例如通过引入取代基或修饰官能团获得。
一般情况下，仍然存在于偶联反应所得产物中的保护基随后可通过标准方法除去。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可通过用三氟乙酸处理而脱保护，即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由合适的前体基团生成官能团。此外，随后可通过已知方法进行向式I化合物的可药用盐或前体药物的转化。
在大多数情况下，对含有式I的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理，如果有必要，将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成的化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法进行纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可以用于表征本发明化合物。
因此，以下实施例是本发明的一部分，用于阐明而非限制本发明。
应当指明的是，未实质性影响本发明各种实施方案活性的修饰包括在本文所公开的本发明范围内。
具体实施方式
实施例：N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-(7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基氧基)苯甲酰胺的制备
第一步：N-(3-丁烯基)邻苯二甲酰亚胺(化合物编号为1)
将邻苯二甲酰亚胺钾(407.0g，2.2mol)加入N-(3-丁烯基)邻苯二甲酰亚胺(270.0g，2.0mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1200mL)溶液中，再加入碘化钾(3.32g，20.0mmol)。油浴加热到130℃，反应大约3小时，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。加入3000g冰水混合物淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取(1000mL*3)，合并有机相，水洗(1000mL*3)。有机相经无水碳酸钾干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得400.0g白色固体，即为N-(3-丁烯基)邻苯二甲酰亚胺，HPLC纯度98.4％(254nm)，直接用于下一步。质谱202.1(M+H+)。
第二步：3-丁烯-1-胺(化合物编号为2)
将水合肼(20.0g，0.40mol)加入N-(3-丁烯-1-基)邻苯二甲酰亚胺(40.2g，0.20mol)的乙醇(200mL)溶液中。反应液加热至回流反应约1.5小时，冷却，滴加40mL浓盐酸，搅拌10min之后过滤。滤液用5M氢氧化钾水溶液调pH值至7-8，过滤，滤液用甲基叔丁基醚萃取(100mL*4)，合并有机相，无水碳酸钾干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得11.5g白色固体，即为3-丁烯-1-胺，收率81％。质谱72.1(M+H+)。
第三步：N-(3-丁烯-1-基)-2-氯乙酰胺(化合物编号为3)
将三乙胺(30.4g，0.30mol)加入3-丁烯-1-胺(10.7g，0.15mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。冰水浴降温，滴加2-氯乙酰氯(20.3g，0.18mol)。滴完后，撤去冰水浴，室温下反应约3小时，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。加入200mL乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤(100mL*3)。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得14.4g橙色油状物，即为N-(3-丁烯-1-基)-2-氯乙酰胺，收率65％。质谱148.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(s,1H),5.75-5.71(m,1H),5.10(dd,J＝7.2Hz,1H),4.95(dd,J＝7.2Hz,1H),4.35(s,2H),3.26(t,2H),2.25-2.21(m,2H).
第四步：N-(3-丁烯-1-基)-2-碘乙酰胺(化合物编号为4)
将碘化钾(49.8g，0.30mol)加入N-(3-丁烯-1-基)-2-氯乙酰胺(14.8g，0.10mol)的丙酮(200mL)溶液中。室温下反应过夜，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。减压蒸除溶剂，剩余混合物中加300mL水，用二氯甲烷萃取(500mL*3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得22.7g淡黄色油状物，即为N-(3-丁烯-1-基)-2-碘乙酰胺，收率95％。质谱240.0(M+H+)。
第五步：5-羟基氮杂卓-2-酮(化合物编号为5)
在N-(3-丁烯-1-基)-2-碘乙酰胺(23.9g，0.10mol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，先后加入三氟化硼一水合物(38.6g，0.45mol)和三乙基硼烷(6.9g，0.07mol)。室温下反应过夜。吸除上层透明液体，余下部分减压蒸除溶剂。向剩余混合物中滴加60mL1M的盐酸水溶液，滴毕，油浴加热至100℃后继续反应4小时。减压蒸除有机溶剂后，向剩余混合物中加入100mL甲醇，然后分批加入碳酸钾(55.3g，0.40mol)，室温下搅拌反应10小时。过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝4:1)得7.7g褐色油状物，即为5-羟基氮杂卓-2-酮，收率60％。质谱130.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(br s,1H),3.31-3.22(m,3H),2.62(br s,1H),2.25-2.10(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.65-1.62(m,2H).
第六步：5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂卓-2-酮(化合物编号为6)
在5-羟基氮杂卓-2-酮(12.9g，0.10mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，先后加入咪唑(10.2g，0.15mol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.5g，0.02mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(18.1g，0.12mol)。室温下反应过夜，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。加入300g冰水混合物，用二氯甲烷萃取(500mL*3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得13.4g白色固体，即为5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂卓-2-酮，收率55％。质谱244.2(M+H+)。第七步：5-(叔丁基二甲基硅基)氧基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮(化合物编号为7)
冰水浴下，将钠氢(60％矿物油粉末，14.4g，0.36mol)分批加入5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂卓-2-酮(29.2g，0.12mol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。搅拌反应5分钟后，撤去冰水浴，室温下继续反应30分钟，加入苯乙炔基溴(23.5g，0.13mol)。室温下反应过夜，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。减压蒸除溶剂，加入100mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得48.0g褐色油状物，即为5-(叔丁基二甲基硅基)氧基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮粗品，直接用于下一步。HPLC纯度70.4％(254nm)。
第八步：5-羟基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮(化合物编号为8)
将四丁基氟化铵(英文缩写为TBAF，86.3g，0.33mol)加入5-(叔丁基二甲基硅基)氧基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮(HPLC 70.4％，40.0g，0.082mol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中。室温下反应10小时，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。减压蒸除溶剂，加入500mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤(200mL*3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得39.0g淡棕色油状物，即为5-羟基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮粗品，直接用于下一步。HPLC纯度40.0％(254nm)。
第九步：7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基甲磺酸酯(化合物编号为9)
在5-羟基-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-2-酮(HPLC 40.0％，30.0g，0.052mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(15.2g，0.15mol)。冰水浴降温，滴加甲磺酸酐(17.4g，0.10mol)。滴毕，撤去冰水浴，室温下反应过夜，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。用水洗涤(100mL*2)。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得13.9g淡黄色固体，即为7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基甲磺酸酯，收率87％。质谱308.1(M+H+)。
第十步：N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-(7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基氧基)苯甲酰胺(化合物编号为10)
在7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基甲磺酸酯(15.4g，0.05mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，依次加入N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-羟基苯甲酰胺(12.5g，0.05mol)和无水碳酸钾(20.7g，0.15mol)。油浴加热至90℃反应过夜，TLC监控(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)直至反应完全。加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(300mL*3)，有机相再用饱和食盐水洗涤(200mL*3)。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余混合物经硅胶柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝10:1)得10.8g淡黄色泡沫状固体，即为N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-(7-氧代-1-(2-苯基乙炔基)氮杂卓-4-基氧基)苯甲酰胺，收率47％。质谱462.3(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(br s,1H),7.88-7.85(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.29-7.21(m,3H),7.02-6.96(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.31-3.23(m,4H),2.45(q,J＝11.2Hz,4H),2.40(t,J＝9.6Hz,2H),2.30-2.22(m,2H),2.15-1.98(m,4H),1.79-1.74(m,2H),1.03(t,J＝11.2Hz,6H).
下列化合物均可以采用与化合物10近似的合成方法得到，只是在第七步和第十步变换与R1或R2相对应的反应物即可。
Rho激酶活性测定
为测定所开发的六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物的Rho激酶抑制活性，我们参照其他Rho激酶抑制剂的活性测定方法，测定了IC50值。
测定用试剂：活性的人重组ROCK II(N-末端His6-标记的重组人ROCK-II残基11-552)、荧光素-AKRRRLSSLRA-COOH(作为肽底物)，购自JPT PeptideTechnologies(德国)；腺苷-5′-三磷酸酯(ATP)、牛血清白蛋白(BSA)、二甲亚砜(DMSO)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、Brij-35、二硫苏糖醇(DTT)三(羟基甲基)-氨基甲烷(Tris)、氯化镁、NaOH、1M HCl以及EDTA购自Sigma-Aldrich(中国北京分公司)。
测定过程：用1号缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mMDTT，0.02％(w/v)BSA和3％DMSO)将待测六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺化合物稀释至适当的浓度。用2号缓冲液(25mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM DTT和0.02％(w/v)BSA)将ROCK II酶稀释至100ng/ml的浓度。将肽底物和ATP用2号缓冲液分别稀释至5μM和120μM的浓度。将4μl的待测化合物溶液和4μl稀释的酶于384孔微量滴定板(Greiner，Bio-One，Frickenhausen，德国)中混合，加入4μl含有肽底物和ATP的溶液启动激酶反应。在32℃恒温箱中培育一小时后，加入40μl含100mM Hepes-NaOH，pH 7.4，0.015％(v/v)Brij-35，45mM EDTA和0.227％芯片涂层剂1(Caliper Lifescience Inc，Hopkinton，MA)的溶液来终止反应。随后按照Pommereau等人所述(参见J.Biomol.Screening 9(5)，409-416，2004)在Caliper 3000仪器上检测底物肽的磷酸化。分离条件为：压力-1.3psi，上游电压-1562V，下游电压-500V，取样时间200ms。阳性对照试验(代替化合物的1号缓冲液)与阴性对照试验(代替化合物的1号缓冲液以及代替ROCK II的2号缓冲液)在各自的板上平行进行。
测定结果：对上述实施例中的部分六氢氮杂卓氧基苯甲酰胺类化合物测定了活性。其中有代表性的活性测定结果如表所示。
化合物编号 pIC50
10 ++++
27 ++
36 +++
45 +++
52 +++
62 ++++
85 +++
121 ++
131 +++
140 +++
备注：给出的活性表示为IC50的以10为底的负对数(pIC50)，其中
+：pIC50＜3.0；
++：3.0≤pIC50＜4.0；
+++：4.0≤pIC50＜5.0；
++++：5.0≤pIC50＜6.0；
+++++：6.0≤pIC50。

Claims (8)

1.式I化合物，和/或它们的可药用盐
其中，R1为芳基乙炔基，或卤素取代或无取代的芳基甲基；R2为(C1-C3)烷基-N((C1-C2)烷基)2、(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基或氢、或(C1-C3)烷基-(C3-C6)氮杂环烷基。
2.依据权利要求1的式I化合物，其中R1优选为苯基乙炔基、苄基、(2,4-二氯苯基)甲基、(2,4-二氟苯基)甲基、2-((4-甲氧基)苯基)乙炔基、(4-苯基)苄基、2,3-二氯苄基、2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,3-二氟苄基、2,5-二氟苄基、3,5-二氟苄基。
3.依据权利要求1的式I化合物，其中R2优选为(二乙基氨基)丙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、羟基乙基、3-(甲氧基)丙基、2-(二乙基氨基)乙基、1-(二乙基氨基)丙-2-基、3-(二乙基氨基)-2-甲基丙基、3-(吡咯烷-1-基)-2-甲基丙基、3-(N-甲基吡咯烷-2-基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、3-(吡啶-2-基)丙基、3-(N-甲基吡咯-2-基)丙基。
4.权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途。
5.权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗下列疾病的药物中的用途：高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞性疾病、局部缺血性疾病、冠心病、心力衰竭、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成性疾病、中风、脑血管痉挛、神经元变性、动脉硬化、代谢综合征、自身免疫疾病。
6.权利要求5中的用途，其中所述器官肥大指的是心脏肥大或前列腺肥大，动脉硬化指的是动脉粥样硬化。
7.权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐在制备预防和/或治疗下列疾病的药物中的用途：心绞痛、脑缺血、局部缺血性器官衰竭和由局部缺血性器官衰竭引起的终端器官损伤、纤维化肾、肾小球硬化、肾衰竭、周围动脉闭塞性疾病。
8.药物，其包含有效量的权利要求1-3中任意一项所述的至少一种式I化合物和/或其可药用盐、生理学耐受的赋形剂和载体，以及在适当时还有其他添加剂和/或其他活性成分。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109180586A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678317A (zh) * 2002-07-03 2005-10-05 先灵公司 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(nk－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2011123681A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
WO2012146936A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Cxr Biosciences Limited Pyrrolnitrin derivatives
WO2013116491A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them
WO2014145909A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678317A (zh) * 2002-07-03 2005-10-05 先灵公司 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(nk－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2011123681A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
WO2012146936A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Cxr Biosciences Limited Pyrrolnitrin derivatives
WO2013116491A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them
WO2014145909A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109180586A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物
CN109180586B (zh) * 2018-10-10 2022-03-08 成都理工大学 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物

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