BRPI0613861A2 - derivados de isoquinolona piperidinil-substituìdos como inibidores de rho-cinase - Google Patents

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BRPI0613861A2
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Armin Hofmeister
Matthias Loehn
Dieter Kadereit
Joachim Brendel
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE ISOQUINOLONA PIPERIDINIL- SUBSTITUIDOS COMO INIBIDORES DE RHO-CINASE. A presente invenção refere-se a derivados de isoquinolona 6- piperidinil-substitui'dos da fórmula (1) ou derivados de isoquinolina da fórmula (1<39>) úteis para o tratamento e/ou a prevenção de doenças associadas à Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase da cadeia leve da miosina, e composições contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ISOQUINOLONA PIPERIDINIL-SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORESDE RHO-CINASE".
A presente invenção refere-se a novas isoquinolonas e deriva-dos de isoquinolina descritos nas reivindicações, sua preparação e seu usono tratamento e/ou na prevenção de doenças relacionadas à inibição daRho-cinase e/ou da fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase dacadeia leve da miosina.
A ativação de uma GTPase RhoA pequena por estimulação comagonista resulta na conversão de RhoA da forma ligada a GDP inativa para aforma ligada a GTP ativa com uma subseqüente ligação à Rho-cinase e ati-vação da mesma. São conhecidas duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2. A Rho-cinase 2 é expressa em células dos músculos lisos vascula-res e em células endoteliais. A ativação da Rho-cinase 2 pela RhoA ligada aGTP ativa leva à sensibilização ao cálcio das células dos músculos lisos a-través da inibição mediada por fosforilação da atividade da fosfatase da ca-deia leve da miosina e portanto supra-regulação da atividade da cadeia levereguladora da miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que a Rho-cinase está envolvida na vasoconstrição,incluindo o desenvolvimento do tônus miogênico e da hipercontratilidade dosmúsculos lisos (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contraçãodos músculos lisos brônquicos (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20,1190-1200), asma (Setoguchi et al. BrJ Pharmacol. 2001, 132,111-8; Naka-hara, et al. Eur J 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hiperten-são pulmonar (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature1997,389, 990-4 ) e hipertensão ocular e regulação da pressão intra-ocular(Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunçãóendotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Ma-sumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751 -761), nefropatia, incluindo nefropatias induzidas por hipertensão, não induzi-das por hipertensão e diabéticas, insuficiência renal e doença arterialoclusiva periférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18,639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527,129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiên-cia cardíaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al.Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111,2741-2747), doença cardíaca coronariana, arteriosclerose, restenose (Pa-caud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biòphys Res Commun 1999,262, 211),diabetes, complicações do diabetes, utilização da glicose e síndrome meta-bólica (Sandu, et al. Diabetes 2000,49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005,2, 119-29), disfunção sexual, por exemplo, disfunção erétila (Chitaley et al.Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes,AIDS, osteoporose, disfunções endócrinas, por exemplo hiperaldosteronis-mo, distúrbios do sistema nervoso central tais como degeneração neuronal elesão do cordão espinhal (Hara, et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94), isquemiacerebral (Uehata, et al. Nature 1997,389,990; Satoh et al. Life Sei. 2001, 69,1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000,67,1929; Yamamoto, et al. J CardiovascPharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46,440), dor, por exemplo dorneuropática (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131,491, Inoue, et al. Naturemedicine 2004, 10, 712), infecção dos tratos digestivos com bactérias-(WO98/06433), desenvolvimento e evolução de câncer, neoplasia onde a inibiçãoda Rho cinase mostrou inibir o crescimento de células tumorosas e a metás-tase (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun2000,269,652), angiogênese (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000,269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferação e motili-dade de células dos músculos lisos vasculares (Tammy et al. Circ. Res.1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação das células endoteliais, retração e motilidade das célulasendoteliais (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibras de estresse (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóti-cos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999,94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer, et al. CellSignal 2000,12,645) e agregação leucocitária (Kawaguchi, et al. Eur J Phar-macol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10), e reabsorção ós-sea (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97), ativação do sistemade transporte de troca de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000,403:203-8), mal de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217),ativação de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), ena sinalização de SREB (elemento fixador da resposta a esterol) e seus efei-tos sobre o metabolismo lipídico (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por conseguinte, um composto com efeito inibitório sobre a Rho-cinase e/ou sobre a fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase dacadeia leve da miosina é útila para o tratamento e/ou a prevenção de doen-ças cardiovasculares e não-cardiovasculares envolvendo a Rho-cinase comoa causa principal ou secundária da doença, como hipertensão, hipertensãopulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatórioperiférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coro-nariana, angina do peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doen-ças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmico (lesão de órgão terminal),pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindonefropatias induzidas por hipertensão, não induzidas por hipertensão, e dia-béticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofiaorgânica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome daangústia respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular ce-rebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo dor neu-ropática, degeneração neuronal, lesão do cordão espinhal, mal de Alzhei-mer, parto prematuro, disfunção erétila, disfunções endócrinas, arterioscle-rose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndromemetabólica, restenose de vasos sangüíneos, aterosclerose, inflamação, do-enças auto-imunes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção dostratos digestivos com bactérias, sepsia, desenvolvimento e evolução de cân-cer, por exemplo cânceres de mama, cólon, próstata, ovários, cérebro epulmão e suas metástases.
O documento WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente substituídos com um -(CH2)i-6-0-(CH2)o-6-, um-(CH2)m-S-(CH2)m- ou um grupo heterocíclico ligado a -(CH2)0-6 úteis comoagentes neuroprotetores.
O documento WO 2004/106325 (Schering AG) descreve pró-fármacos do inibidor da Rho-cinase fasudila contendo um grupo éter ou ésterna posição 1 do anel isoquinolina.
O documento WO 2001/039726 descreve de um modo geral de-rivados ciclohexílicos substituídos com -0-(Co-Cio)alquil-heteroarila úteispara o tratamento de infecções microbianas.
O documento JP 10087629 A descreve derivados de isoquinoli-na úteis para o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori taiscomo por exemplo gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolinapodem ser substituídos com OH na posição 1 e são de preferência substituí-dos na posição 5 com X-[(CrC6)alquileno)]o-i-Y onde X pode ser oxigênio eY pode ser um arila ou um grupo heterocíclico.
Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) apre-sentam 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadaspor Heliobacter pylori.
O documento US 5.480.883 descreve de um modo geral comoinibidores dos receptores de EGF e/ou PDGF úteis para inibir a proliferaçãocelular compostos da fórmula "Ar I-X-Ar II" onde X pode ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por exemplo Z-CH2, onde Z pode ser O, R1 é hidrogênio ou alquila,Ar I pode ser entre outros isoquinolona opcionalmente substituída e Ar Il po-de ser entre outros um sistema C3.7 heterocíclico saturado monocíclico op-cionalmente substituído.
O documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve de ummodo geral como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arrit-mias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestivaetc. derivados de isoquinolona que são opcionalmente substituídos na posi-ção 6 com um grupo (CReRf)pOR43 onde ρ pode ser zero, e R43 é por exem-plo um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insatura-do ou saturado de 4 - 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleciona-dos de Ν, O ou S; e são substituídos com um anel arila ou heteroarila opcio-nalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
O documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) descreve de ummodo geral como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arrit-mias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestivaetc. derivados de isoquinolina que podem ser substituídos com hidroxila naposição 1 e são opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo(CReRf)pOR43 onde ρ pode ser zero, e R43 é por exemplo um grupo R81 defi-nido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4 - 6membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; e sãosubstituídos com um anel àrila ou heteroarila opcionalmente substituído dire-tamente ligado na posição 4.
O documento WO 03/053330 (Ube) descreve derivados de iso-quinolona da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
como inibidores de Rho-cinase.
Uma modalidade da presente invenção é constituída por umcomposto da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
R2 é H, (CrCeJalquila, [(Ci-C6)alquileno]o-rR\[(Ci-C6)alquileno]o-i-0-(Ci-C6)alquila, [(Ci-C6)alquileno]0-i-O-R\[(C1-C6)alquileno]o.i-NH2> [(CrC6)alquileno]o-rNH(CrC6)alquila, [(CrC6)al-quileno]0-i-N[(Ci-C6)alquila]2l [(Ci-C6)alquileno]o.rCH[R']2,
[(Ci-C6)alquileno]o-rC(0)-R', [(CrC6)alquileno]w-C(0)NH2, [(C1-C6)alquileno]0-i-C(O)NH-R', ou [(CrCeOalquilenolo-rCíOMRk;
R3 é H, halogênio, CN1 (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-R', OH1O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R",
R4 é H, halogênio, hidróxi, CN1 (C1-CeJaIquiIa, (C3-C8)cicloalquila((Ci-C6)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (ÇrC6)alqui-leno-(C5-C10)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila,NH-SO2-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2,C(O)OH ou 0(0)0-(^ -C6)alquila;
R6 é H, R', (CrCsJalquila, (CrC6)alquileno-R',(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R', (CrC6)al-
quileno-CH[R']2, (C1-CeOaIquiIeno-C(O)-R', (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-R', ou (CrCeJalquileno-CÍOJNtR·^;
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, O-ÍCrCfOalquila, O-^CrCeJalquilenoJo-rR', (C2-C6) al-quenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-R',· NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-CÍOHCrCeOalquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(CrC6)alquila;
R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;
η é O, 1, 2, 3 ou 4; e
L é O ou 0-(CrC6)alquileno;onde R' é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Ci0)heterociclila ou (C6-C10)arila; e
R" é (C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (C6-C10)arila, (C1-C6)alquila, (CrC6)alquileno-R', (Cí-CeJalquileno-O-ÍCrCeJalquila, (C1-C6)alquileno-O-R', ou (C1-C6JaIquiIeno-NRxRy; e
onde Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6) alqui-la, (C5-C10)heterociclila, (C6-C10)arila, (CrC^alquileno-ÍCs-C^heterociclila,(Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (CrC4)alquileno-NH(CrC6)alquila, (CrC4)alquileno-N[(CrC6)alquila]2, (Ci-C4)alquileno-N[(C6-Cio)arila]2, ou (CrC4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclila]2; e
onde nos resíduos R4, R5, R7 e Re um ou mais átomos de hidro-gênio da alquila ou alquileno podem ser opcionalmente substituídos por OH1OCH3, COOH1 COOCH3l NH2, NHCH3, N(CH3)2l CONH2l CONHCH3 ouCON(CH3)2 ou um alquila ou alquileno pode ser halogenado uma ou maisvezes;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Em uma outra modalidade de um composto de fórmula (I) nosresíduos R4l R5, R7 e R8 um ou mais átomos de hidrogênio da alquila ou al-quileno podem ser opcionalmente substituídos por OH1 F, OCH3, COOH1COOCH3l NH2, NHCH3l N(CH3)2l CONH2l CONHCH3 ou CON(CH3)2.
Formas estereoisoméricas dos derivados de isoquinolona dafórmula (I) incluem os derivados de isoquinolina 1-hidróxi-substituídos tau-toméricos correspondentes da fórmula (I)
onde R1 é H1 (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,[(CrC6)alquileno]0-i-(C3-C8)CicIoaIquiIa, [(Ci-C6)alquileno]0-r(C5-Cio)hetero-ciclila, [(Ci-C6)alquileno]o-i-(C6-Cio)arila, C(0)-(Ci-C6)alquila, C(O)(C2-C6)alquenila, C(0)-(C2-C6)alquinila, C(0)-[(Ci-C6)alquileno]o-i-(C3-C8) cicloalqui-Ia1 C(0)-[(Ci-C6)alquileno]o-i-(C5-Cio)heterociclila, ou C(OHiC1-C6) alquile-no]o-i-(C6-Cio)arila, e
onde R3l R4l R5l R6, R7l Re, Rg1 η e L são como definidos acima.Em uma modalidade preferida, R2 no composto da fórmula (I) éH1 o composto é portanto caracterizado por um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra modalidade preferida, Ri no composto da fórmula(1') é Η, o composto é portanto caracterizado por um composto da fórmula (IΓ)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Os compostos (II) e (ΙΓ) são formas tautoméricas um do outro.
Por exemplo o composto da fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
é um tautômero do composto com a fórmula
<formula>formula see original document page 9</formula>
As modalidades preferidas a seguir referem-se aos compostosdas fórmulas (I), (I'), (II) e (Il'):
<formula>formula see original document page 9</formula>
R3 é de preferência H1 halogênio, (CrC6)alquila, (CrC4) alquile-no-R', O-R" ou NHR". Mais preferivelmente, R3 é H, (CrC6)alquila ou NHR".
Ainda mais preferivelmente, R3 é H, (Ci-C4)alquila, NH-(C5-C6)heterociclilaou NH-fenila, especialmente de preferência R3 é H1 (Ci-C4JaIquiIa, NH-(C5-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Ainda maisespecialmente de preferência, R3 é H.
De preferência, R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, NH-(C6-C10) arila ou (Ci-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R4 é H, halogênio,(Ci-C6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R\ Em uma outra moda-lidade preferida, R4 é H1 halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC2)alquileno-(C6-Cio)arila. Mais preferivelmente, R4 é H, halogênio, ou (CrC6)alquila. Especialmente de preferência, R4 é H, halogênio ou (CrCe)alquila. Ainda mais especialmente de preferência, R4 é H.
De preferência, R5 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, R', NH-(C6-Cio)arila ou (Ci-C6)alquileno-R\ Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio,(Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R\ Em uma outramodalidade preferida, R5 é H, halogênio, (C6-Ci0)arila, NH-(C6-Ci0)arila, (CrC2)alquileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquila ou (C5-Ci0)heteroarila. Mais preferi-velmente, R5 é H, halogênio, fenila, (CrC6)alquila ou (C5-C6)heteroarila. Es-pecialmente de preferência, R5 é H, halogênio ou (CrC6)alquila. Mais espe-cialmente de preferência R5 é H ou halogênio. Ainda mais especialmente depreferência, R5 é H.
De preferência, R6 é H, (CrC6)alquila, R', (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-C(0)-(C6-Cio)arila ou (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila. Em uma outra modalidade preferida, R6 é H, (CrC6)alquila,(C5-Cio)heterocicliia, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila,(CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila. Maispreferivelmente, R6 é H1 (CrC6)alquila, (C3-C8)CiCloaIquiIa, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou (CrC6) alquile-no-(C6-Cio)arila.
Em uma modalidade mais preferida, R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, onde o heterociclila é não-substituído ou substituído com (CrC4)alquila, ou é (Cr C4)alquileno-(C6-Ci0)arila, onde a arila é não-substituídaou substituída, de preferência uma a três vezes, com halogênio, (CrC4) al-quila especialmente metila, etila, isopropila ou 3,3,3-trifluormetila, O-(CrC4)alquila especialmente metóxi, S02-(CrC4)alquila especialmente SOa-CH3 ouSO2-CF3, ou com N[(CrC4)alquila]2 especialmente N(CH3)2, Em uma modali-dade mais especialmente preferida R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8) cicloalqui-Ia, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CrC2)alquileno-tienila, (CrC2) alqui-leno-piridila, (CrC2)alquileno-piperidinila, (Ci-C2)alquileno-pirrolidinila, (CrC2)alquileno-1 -metil-pirrolila, (CrC2)alquileno-1-metil-pirazolila, (CrC2) alquile-no-furanila, (CrC2)alquileno-tetrahidrofuranila ou (CrC2)alquileno-1 H-inda-zolila, (CrÇ2)alquileno-naftila ou (CrC2)alquileno-fenila onde fenila é não-substituído ou substituído com halogênio, metila, etila, isopropila, 3,3,3-trifluormetila, metóxi, SO2-CH3, SO2-CF3 ou N(CH3)2l de preferência o (CrC2)alquileno é metileno. Em uma modalidade mais especialmente preferida, Ffeé H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4JaIquiIeno-(C3-C6) cicloalqui-la. Em uma outra modalidade mais especialmente preferida, R6 é H, (CrC6)alquila. Em uma modalidade mais preferida, R6 é H. Exemplos dos gruposR6 são hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, 3-metil-butila,butila, s-butila, 3,3,3-trifluorpropila ou um substituinte selecionado do grupoque consiste em<formula>formula see original document page 12</formula>O asterisco (*) mostra onde a ligação está ligada ao átomo de Nda piperidina.
De preferência, R7 e Re são independentemente um do outro H,halogênio, CN1 (CrCeJalquila, 0-(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (CrC6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Mais preferivelmente, R7 e R8 são indepen-dentemente um do outro H, halogênio, CN1 (CrC4)alquila, 0-(Ci-C4)alquila,(C2-C4JaIqueniIa1 fenila, (C3-C6)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C3-C6) cicloal-quila ou (C5-C6)heteroarila. Ainda mais preferivelmente, R7 e R8 são inde-pendentemente um do outro H1 halogênio, (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou(C3-C6)cicloalquila. Mais preferivelmente, R7 é H, halogênio, (CrC4)alquilaou 0-(CrC4)alquila e R8 é H. Em uma outra modalidade ainda mais preferidaR7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, (CrC4)alquila, O-(Ci-C4)alquila ou fenila. Especialmente de preferência, R7 e R8 são H.
Rg é de preferência halogênio ou (CrC4)alquila. Mais preferivel-mente, Rg é Cl, F, metila ou etila. Mais preferivelmente Rg é metila.
De preferência, η é O, 1, 2 ou 3. Mais preferivelmente, η é O ou 1.Mais preferivelmente, η é 0.
O grupo de ligação L pode estar ligado ao anel piperidinila emqualquer posição via um átomo de carbono do anel piperidinila e pode assimformar o estereoisômero (R) ou (S) de um composto de acordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida, L está preso à posição 4 do anelpiperidinila
<formula>formula see original document page 13</formula>
L está preso à posição 3 do anel piperidinila
<formula>formula see original document page 13</formula>em todas as suas formas estereoquímicas.
Em uma modalidade especialmente preferida, L está preso àposição 4 do anel piperidinila.
De preferência, L é O-metileno, O-etileno ou O. Mais preferivel-mente, L é O-metileno, O-etileno ou mais preferiveímente O preso à posição4 do anel piperidinila.
Mais preferiveímente, L é O.
Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou maisou todos os grupos contidos nos compostos de fórmulas (I) ou (Γ) podemindependentemente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas,mais preferidas ou ainda mais preferidas dos grupos especificados acima ouqualquer uma ou algumas das indicações específicas que estão compreen-didas pelas definições dos grupos e especificadas acima, todas as combina-ções das definições preferidas, das indicações mais preferidas ou aindamais preferidas e/ou específicas constituindo uma matéria da presente in-venção. Também com relação a todas as modalidades preferidas a invençãoinclui os compostos das fórmulas (I) ou (Γ) em todas as formas estereoiso-méricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as proporções,e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Uma modalidade preferida da presente invenção é constituídapor um composto da fórmula (I), (Γ), (II) ou (ΙΓ) onde
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-R', OH,O-R", NH2, ou NHR";
R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(CrC6)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (Ci-C6) alqui-leno-(C5-Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO^CrCeJalquila,NH-SO2-R', NH-CíOMCrCeJalquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(Ci-C6)alquila]2lC(O)OH ou C(0)0-(Ci-C6)alquila;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, (CrC6)alquileno-R',(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R', (CrC6)alquileno-CH[R']2, (C1-CeOaIquiIeno-C(O)NH2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R', ou (C1-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila,(C1-C6OaIquiIeno-R', NH2, NH-R', NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-CtOMCrCeJalquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2, C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;
Rg é halogênio ou (CrC6)alquila;
η é O, 1, 2; e
L é O ou 0-(CrC3)alquileno;
onde R1, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção é consti-tuída por um composto da fórmula (I), (Γ), (II) ou (ΙΓ) onde
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ou NHR";
R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)CicIoaIquiIa, (CrC2)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrCeJalquileno-ÍCe-C^Jarila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-CeOaIqui-leno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, ou C(O)Nt(CrC6)alquila]2;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, ou (CrC3)alquileno-R';
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(Ci-C3)alquileno-R', NH-R', NH-S02-(CrC6)alquila, ou SO2-NH2;
R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;
η é O ou 1;e
L é O ou O-metileno;
onde R1, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma modalidade mais preferida da presente invenção é constitu-ída por um composto da fórmula (I), (Γ), (II) ou (ΙΓ) onde
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ouNHR";
R4 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (CrC2)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenilenó-(C6-Ci0)arila, (CrC6) alqui-leno-(C5-Ci0)heterociclila, NH-R';
R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquila;R7 e Re são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Cio)arila,(CrC3)alquileno-R', NH-S02-(CrC6)alquila, ou SO2-NH2;η é O e R9 não está presente ouη é 1 e R9 é halogênio ou (CrC4)alquila; eL é O;
onde Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção é consti-tuída por um composto da fórmula (I), (Γ), (II) ou (ΙΓ) onde
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-R\ OH,O-R", NH2, ou NHR";
R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(CrC6)alquileno-R';
R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (CrC6) alqui-leno-(C5-Ci0)heterociclila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(CrC6)alquila,NH-SO2-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2,C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, (CrC6)alquileno-R',(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R\ (CrC6)alquileno-CH[R']2) (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R'( ou (C1-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
R7 e Re são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (Ci-C6)alquila, 0-(Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6) alquenile-no-(C6-Ci0)arila, (CrC6)alquileno-R', NH2, NH-R', NH-S02-(C1-C6)alquila,NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R',C(0)N[(Ci-C6)alquila]2, C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;Rg é halogênio ou (Ci-C6)alquila;η é O, 1, 2; e
L é O ou 0-(Ci-C4)alquileno;
onde R1, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção é consti-tuída por um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (ΙΓ) onde
R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, ou (CrC2)alquileno-R';R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, ou (C1-C2JaIquiIeno-R';R5 é H, halogênio, CN, NO2, (C1-C6)BlquiIa,R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrCsJalquila, (CrC^alquileno-íCs-C6)cicloalquila, (CrCsJalquileno-ÍCe-C^arila ou (CrC3)alquileno-(C5-C10)heterociclila;
R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, O-ÍCrCeJalquila, (C3-C6)cicloalquila ou fenila;R9 é halogênio ou (C1-C6JaIquiIa;η é O ou 1;eL é O ou O-metileno;
onde R1, R2, R', são como definidos acima;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Uma modalidade mais preferida da presente invenção é constitu-ída por um composto da fórmula (I), (!'), (II) ou (ΙΓ) ondeR3 é Η;
R4 é Η, halogênio, ou (CrC4)alquila;
R5 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila;
R6 é H, (C3-C6)CiCloaIquiIaj (Ci-C4)alquila, (CrC2)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila, onde heterociclila énão-substituído ou substituído com (CrC4)alquila, ou é (CrC4)alquileno-(C6-Cio)arila, onde arila é não-substituído ou substituído com halogênio, (C1-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila, S02-(CrC4)alquila ou N[(Ci-C4)alquila]2;
R7 e Re são independentemente um do outro H1 halogênio, (C1-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou. fenila;
R9 é (CrC4)alquila;
η é O ou 1;e
L é O;
onde R1, R2 são como definidos acima, de preferência R1 é H e
R2 éH;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidadesanteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, ainda maispreferidas ou exemplificativas dos compostos de acordo com a invenção, umou mais ou todos os grupos podem ter qualquer uma de suas definições pre-feridas, mais preferidas, ainda mais preferidas especificadas acima ou qual-quer uma ou algumas das indicações específicas que estão compreendidasem suas definições e estão especificadas acima.
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas (I)e (Γ) significam seus sais tanto orgânicos quanto inorgânicos descritos emRemington1S Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Porcausa da estabilidade física e química e da solubilidade, damos preferênciaa grupos ácidos entre outros a sais de sódio, potássio, cálcio e amônio; da-mos preferência a grupos básicos entre outros a sais de ácido maléico, ácidofumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfônico,ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ouácidos sulfônicos, por exemplo como cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfa-tos, metanossulfonatos, acetatos, Iactatos1 maleatos, fumaratos, malatos,gliconatos, e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos.
A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis a partir de compostos dasfórmulas (I) e (Γ) que são capazes de formar sais, incluindo suas formas es-tereoisoméricas, ocorre de maneira conhecida per se. Os compostos da fór-mula (I) formam sais estáveis de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou deamônio opcionalmente substituído com reagentes básicos tais como hidróxi-dos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônia ou bases orgânicas, porexemplo trimetilamina ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trieta-nolamina, trometamol ou ainda aminoácidos básicos, por exemplo lisina, or-nitina ou arginina. Quando os compostos das fórmulas (I) ou (Γ) possuemgrupos básicos, sais de adição de ácido estáveis também podem ser prepa-rados com ácidos fortes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá-veis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfó-rico, ácido nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por e-xemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítri-co, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicônico, ácido glicólico,ácido isetiônico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido máli-co, ácido metanossulfônico, ácido succínico, ácido p-toluenossulfônico e áci-do tartárico.
Sais com um ânion fisiologicamente inaceitável tais como, porexemplo, trifluoracetato também estão no quadro da invenção como inter-mediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamenteaceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exemplo invitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado neste rela-tório refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um compos-to da fórmula (I) ou (I') da invenção, por exemplo um N-óxido, que ao seradministrado a um mamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capazde formar (diretamente ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou (!')ou um metabólito ativo do mesmo.
Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos doscompostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada et al.,Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metaboli-zados in vivo formando um composto da invenção. Estes pró-fármacos po-dem ser ativos ou não.
A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou (Γ) naforma de seus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros e aseus diastereômeros e misturas dos mesmos.
Se os radicais ou substituintes podem ocorrer mais de uma vez.nos compostos da fórmula (I) ou (Γ), todos eles podem, independentementeum do outro, ter o significado indicado e ser iguais ou diferentes.
Os compostos da invenção também podem existir em váriasformas polimorfas e/ou solvatos, por exemplo como formas amorfas e for-mas polimorfas cristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos dainvenção estão no quadro da invenção e constituem um outro aspecto dainvenção.
Todas as referências a "compostos(s) de fórmula (I)" ou a "com-posto(s) de fórmula (Γ)" referem-se doravante aos compostos da fórmula (I)ou (Γ) descritos acima, e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, solvatose derivados-fisiologicamente funcionais descritos nesta invenção.
Pelo termo alquila e os substituintes alquileno correspondentesentende-se um resíduo hidrocarboneto que pode ser linear, isto é, de cadeiareta, ou ramificado e possui 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respecti-vamente, onde aplicável. Isto também se aplica se um grupo alquila ocorrercomo substituinte em outro grupo, por exemplo em um grupo alcóxi (O-alquila), S-alquila ou um -0(ÇrC6)alquileno-0-, um grupo alcoxicarbonila ouum grupa arilalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila,butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos esses grupos, isopropila,isobutila, 1-metilbutilá, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpéntila,3-metilpentila, isohexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Os grupos al-quila podem - se não indicado de outra forma - ser halogenados uma oumais vezes, por exemplo os grupos alquila podem ser fluorados, por exem-plo perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 eCH2CF3, OCF3, SCF3, ou -O-(CF2)2-O-.
Alquenila é, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alila),2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou1,3-pentadienila.
Alquinila é, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro-pargila) ou 2-butinila. Iulex
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos (C3-Ce)CiCloaIquiIa são grupos alquila cíclicos contendo3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila ou ciclooctila, que também podem ser substituídose/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) como,por exemplo, ciclopentenila ou ciclohexenila podem estar ligados via qual-quer átomo de carbono.
Um grupo (C6-Ci0)arila significa um anel aromático ou um siste-ma de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou li-gados de alguma forma, por exemplo um grupo fenila, naftila, bifenila, tetra-hidronaftila, alfa ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo (C6-Cio)arila preferido é fenila.
Um grupo (C5-Cio)heterociclila significa um sistema de anel mo-nocíclico ou bicíclico que compreende, além de carbono, um ou mais hete-roátomos tais como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 á-tomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de diferentesheteroátomos. Os resíduos heterociclila podem ser encontrados em quais-quer posições, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4,posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os grupos (C5-Ci0)heterociclilapodem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarila] ou. (2) saturados ou (3) aro-máticos/saturados mistos.
Grupos (C5-Cio)heterociclila adequados incluem acridinila, azo-cinila, benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotio-fenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxa-zolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila,cromenila, cromen-2-onila, cinolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furila, furazanila, homomorfoli-nila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-inda-zolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocroma-nila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila),isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadi-azolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxa-diazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fe-nantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pi-perazinila, piperidinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroa-zolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridonila, piridooxazóis, piridoi-midazóis, piridotiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila,2H-pirrolila, pirrolila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroqui-nolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila,1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.Piridila significa 2-, 3- e 4-piridila. Tienila significa 2- e 3-tienila. Furila signifi-ca 2- e 3-furila. Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes destecompostos, por exemplo, 1 -óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
As substituições nos resíduos (Cs-Cio)IieterocicIiIa podem ocor-rer em átomos de carbono livres ou em átomos de nitrogênio.
Exemplos preferidos de resíduos (C5-Ci0)heterociclila são pirazi-nila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, pipe-ridinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
Os grupos (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila são não-substituídos ou, a menos que de outra forma indicado, substituído uma oumais vezes com grupos adequados independentemente selecionados dehalogênio, CF3, NO2, N3, CN, C(0)-(Ci-C6)alquila, G(0)-(Ci-C6)arila, COOH,COO(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquila]2, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-OH, (CrC6)alquileno-NH2,(CrCeJalquileno-NHÍCrCeJalquila, (Ci-C6)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2, (C2-C6) alquenila, (C2-C6)alquinila, 0-(Ci-C6)alquila, 0-C(0)-(CrC6)alquila, O-C(O)-(C6-C10)arila, O-C(O)-(C5-C10)heterociclila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2,S02NH(CrC6)alquila, S02N[(Ci-C6)alquila]2l S-(CrC6)alquila; S-(CrC6) al-quileno-(C6-Cio)arila, S-(CrC6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, SO-(CrC6)alquila, SO-(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila, SO-(CrC6)alquileno-(C5-Ci0) hete-rociclila, S02-(CrC6)alquila, SO2-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-(CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, SO2-NH(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila, SO2-NH(CrC6) alquileno-(C5-Cio)heterociclila, S02-N[(CrC6)alquila][(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila], S02-N[(CrC6)alquila][(CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila], SO2-NI(C1-C6) alquileno-(C6-Ci0)arila]2, S02-N[(CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila]2l C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)alquila,N[(CrC6)alquila]2, NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(0)0-(CrC6)alquíla, NH-C(O)-(C6-C10)arila, NH-C(O)-(C5-Ci0)heterociclila, NH-C(O)O-(C6-Ci0)arila,NH-C(O)O-(C5-C10)heterociclila, NH-C(0)-NH-(CrC6)alquila, NH-C(O)-NH-(C6-Cio)arila, NH-C(O)-NH-(C5-C10)heterociclila, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-(C6-Ci0)arila, NH-SO2-(C5-Ci0)heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)-(CrC6)alquila, N(CrC6)alquil-C(0)0-(CrC6)alquila, N(CrC6)alquil-C(0)-(C6-C10)arila, N(CrC6)alquil-C(0)-heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)0-(C6-C10)arila, N(CrC6)alquil-C(O)O-(C5-Ci0) heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)-NH-(CrC6)alquila], N(CrC6)alquil-C(O)-NH-(C6-Ci0)ariia, N(CrC6)alquil-C(O)-NH-(C5-Ci0)heterociclila, N[(CrC6) alquila]-C(0)-N[(CrC6)alquila]2,N[(CrC6)alquila]-C(0)-N[(CrC6)alquila]-(C6-Cio)arila, N[(CrC6)alquila]-C(0)-N[(CrC6)alquila]-(C5-Ci0)heterociclila, N[(CrC6)alquila]-C(0)-N[(C6-Ci0)arila]2, N[(CrC6)alquila]-C(O)-N[(C5-C10)heterociclila]2, N[(C6-Ci0) arila]-C(0)-(CrC6)alquila, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(0)-(CrC6)alquila, N[(C6-C10)arila]-C(O)O-(CrC6)alquila, N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)O-(CrC6)alquila, N(arila)-C(O)-(C6-Ci0)arila, N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)-(C6-Ci0)arila, Nf(C6-C10) arilaJ-CíOJO-íCe-C^Jarila, N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)O-(C6-C10)arila, N[(C6-C10)anla]-C(O)-NH-(CrC6)alquila, N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)-NH-(CrC6) alquila, N(arila)-C(O)-NH-(C6-C10)arila,N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)-NH-(C6-C10) arila, NÍ(C6-C10)arila]-C(O)-N[(CrC6)alquila]2, N[(C5-C10)heterociclila]-C(O)-N[(CrC6) alquila]2, N[(C6-C10)arila]-C(0)-N[(Gi-C6)alquila]-(C6-Cio)arilaf N[(C5-C10) heterociclila]-C(0)-N[(CrC6)alquila]-(C6-Cio)arila, N[(C6-Cio)arila]-C(0)-N[(C6-Cio) arila]2, N[(C5-Cio)heterociclila]-C(0)-N[(C6-Cio)arila]2, (C6-Cio)arila, (CrC6) alquileno-(C6-C10)arila, O-(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C5-Cio)heterociclila, (CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, O-(CrC6)alquileno-(C5-C10)heterociclila,onde o (C6-Ci0)arila ou (C5-Cio)heterocielila pode ser substituído uma a 3vezes com halogênio, OH, NO2, CN1 0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquila, NH2,NH(Ci-C6)alquila, N[(CrC6)alquila]2, SO2CH3, COOH, C(0)0-(Ci-C6)alquila,CONH2, (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-(C6-Cio)arila,0-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila; ou onde (C6-C10)arila é vicinalmente substi-tuído com um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 com o que forma-se um anel de 5- 8 membros junto os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênioestão ligados. Os substituintes arila ou heterociclila de grupos (C6-Ci0)arila e(C5-Cio)heterociclila não podem mais ser substituídos com um grupo con-tenda arila ou heterociclila.
Se substituídos, os substituintes preferidos os grupos (C6-C10)arila são (CrC4)alquila, 0-(Ci-C4)alquila, O-fenila, C(0)0-(CrC6)alquila,C(O)OH, C(0)-(CrC4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(CrC4) al-quila, NH-S02-(Ci -C4)alquila, NH2, NH-C(0)-(CrC4)alquila, (C3-C8) cicloal-quila, (CrC4)alquil-OH, C(0)N[(CrC4)alquila]2, C(O)NH2, N[(CrC4)alquila]2,(CrC4)alquenileno-(C6-Cio)arila, onde o (C6-Ci0)arila pode ser ainda substi-tuído com (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(CrC6)alquila, 0-(CrC6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituído com um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 com o que forma-se um anel de 5 - 8 membros junto com osátomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados. Maispreferivelmente, substituintes para (C6-C10)arila são halogênio, (CrC4)alquilaespecialmente metila, etila, isopropila ou 3,3,3-trifluormetila, 0-(CrC4)alquilaespecialmente metóxi, S02-(CrC4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3, ou N[(CrC4)alquila]2 especialmente Nf(CH3)2.
Em grupos fenila monossubstituído o substituinte pode estar lo-calizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 3, com a posição 3 e aposição 3 sendo preferidas. Se um grupo fenila contiver dois substituintes,eles podem estar localizados na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5,na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5. Em grupos fenila contendotrês substituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4,na posição 2,3,5, na posição 2,3,6, na posição 2,4,5, na posição 2,4,6, ou naposição 3,4,5.
As informações acima referentes a grupos fenila aplicam-se cor-respondentemente a grupos divalentes derivados de grupos fenila, isto é,fenileno que pode ser não-substituído ou 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno substituídos. As informações acima também se aplicam correspon-dentemente ao subgrupa arila em grupos arilalquileno. Exemplos de gruposarilalquileno que também podem ser não-substituídos ou substituídos nosubgrupa arila assim como no subgrupo alquileno são benzila, 1-feniletileno,2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Se substituídos, os substituintes preferidos para grupos (C5-Cio)heterociclila são (CrC4)alquila, 0-(Ci-C4)alquila, (CrC4)alquileno-fenila, ha-logênio, (Ci-C4)alquileno-0-(Ci-C4)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrC4) al-quileno-N^CrC^alquilafe, ou (C6-C10)arila, onde o (C6-Ci0)arila pode ser a-inda substituído com (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(C-i-C6)alquila, 0-(Ci-C6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituído com um grupo0-(Ci-C4)alquileno-0 com o que forma-se um anel de 5 - 8 membros juntocom os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio estão ligados.Substituintes mais preferidos para (Cs-Cio)IieterocicIiIa são (CrC4)alquila.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-Cio)arila e(C5-Cio)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e pre-feridas de Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7. Re, Rg, η e L descritas acima.
A presente invenção também se refere portanto aos compostosda fórmula (I) ou (Γ), ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formasestereoisoméricas para uso como produtos farmacêuticos (ou medicamen-tos), ao uso dos compostos da fórmula (I) ou (Γ), ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para a produção de fárma-cos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças associadas à Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfatase da cadeia leveda miosina, isto é, para o tratamento e/ou a prevenção de hipertensão, hiper-tensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circula-tório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíacacoronariana, angina do peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, do-enças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmico (lesão de órgão termi-nal), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, inclu-indo nefropatias induzidas por hipertensão, não induzidas por hipertensão, ediabéticas, insuficiência renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertro-fia orgânica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndromeda angústia respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascularcerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo dorneuropática; degeneração neuronal, lesão do cordão espinhal, mal de Al-zheimer, parto prematuro, disfunção erétila, disfunções endócrinas, arterios-clerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações do diabetes, síndro-me metabólica, restenose de vasos sangüíneos, aterosclerose, inflamação,doenças auto-imunes, AIDS, osteopatia tais como osteoporose, infecção dostratos digestivos com bactérias, sepsia, desenvolvimento e evolução de cân-cer, por exemplo cânceres de mama, cólon, próstata, ovários, cérebro epulmão e suas metástases.
O tratamento e/ou a prevenção de doenças em seres humanos éuma modalidade preferida mas também animais de sangue quente tais comogatos, cães, ratos, cavalos etc. podem ser tratados com os compostos dapresente invenção.
A presente invenção também se refere a preparações farmacêu-ticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz depelo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ), ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e um veículo farmaceuticamenteaceitável, isto é, uma ou mais substâncias-veículos (ou carreadoras) e/ouaditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
Opcionalmente os derivados fisiologicamente funcionais, incluin-do os pró-fármacos, de um composto da fórmula (I) ou (Γ) podem ser utiliza-dos nos usos e preparações farmacêuticas mencionados acima.Os produtos farmacêuticos podem ser administrados por via o-ral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados,comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, solu-ções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas aerossóis. A administra-ção, no entanto, também pode ser feita por via retal, por exemplo na formade supositorios, ou por via parenteral, por exemplo intravenosa, intramuscu-Iar ou subcutânea, na forma de soluções injetáveis ou soluções para infusão,microcápsulas, implantes ou bastões, ou por via pércutânea ou tópica, porexemplo na forma de pomadas, soluções ou tinturas, ou de outras maneiras,por exemplo na forma de aerosóis ou sprays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreparadas de maneira conhecida per se e familiar ao versado na técnica,substâncias-veículo e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgânicos inertes sendousados além dos compostos da fórmula (I) ou (Γ), ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas assim como seus pró-fármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidose cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo, lactose, amido demilho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Subs-tâncias-veículos para cápsulas de gelatina mole e supositorios são, por e-xemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ouendurecidos etc. Substâncias-veículos adequadas para a produção de solu-ções, por exemplo soluções injetáveis, ou de emulsões ou xaropes são, porexemplo, água, solução salina, álcoois, gliceróis, polióis, açúcar invertido,glicose, óleos vegetais etc. Substâncias-veículos adequadas para microcáp-sulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólicoe ácido láctico. As preparações farmacêuticas normalmente contêm cerca de0,5 a cerca de 90% em peso de um composto da fórmula (I) ou (Γ), ou seussais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas. Aquantidade do composto ativo da fórmula (I) ou (Γ) e/ou seus sais fisiologi-camente aceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricàs nas preparaçõesfarmacêuticas normalmente varia de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, depreferência de cerca de 1 a cerca de 500 mg.Além dos compostos ativos da fórmula (I) ou (Γ) e/ou seus saisfisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e substâncias-veículos, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivostais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes,agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, conservantes, adoçan-tes, corantes, flavorizantes, aromatizantes, espessantes, diluentes, substân-cias tamponantes, solventes, solubilizantes, agentes para obter um efeito dedepósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ouantioxidantes. Elas também podem conter dois ou mais compostos da fórmu-la (I) e/ou (I') e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou suas formasestereoisoméricas. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois oumais compostos da fórmula (I) e/ou (I1)1 a seleção dos compostos individuaispode visar um perfil farmacológico geral específico da preparação farmacêu-tica. Por exemplo, um composto altamente potente com uma duração deação mais curta pode ser combinado com um composto de longa duração depotência mais baixa. A flexibilidade permitida com respeito à escolha desubstituintes nos compostos da fórmula (I) ou (P) possibilita um grande con-trole das propriedades biológicas e físico-químicas dos compostos e permiteassim a seleção de tais compostos desejados. Além disso, além de pelomenos um composto da fórmula (I) ou (P) e/ou seus sais fisiologicamenteaceitáveis e/ou suas formas estereoisoméricas, as preparações farmacêuti-cas também podem conter um ou mais outros compostos terapeuticamenteou profilaticamente ativos.
Quando se usa os compostos da fórmula (I) ou (P) a dose podevariar dentro de amplos limites e, como é de costume e de conhecimento domédico, ela é ajustada às condições individuais em cada caso individual. Eladepende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza eda severidade da doença a ser tratada, do modo e do programa de adminis-tração, ou do fato de uma condição aguda ou crônica ser tratada ou ser efe-tuada profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida usandocritérios clínicos bastante conhecidos na literatura médica. Em geral, a do-sagem diária para obter os resultados desejados em um adulto pesando cer-ca de 75 kg varia de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência decerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em particular de cerca de 0,1 a cerca de10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso corporal). A dose diária po-de ser fracionada, em particular no caso da administração de quantidadesrelativamente altas, em várias, por exemplo 2, 3 ou 4, administrações parci-ais. Como de costume, dependendo do comportamento individual pode sernecessário aumentar ou diminuir a dose diária indicada.
Além disso, os compostos da fórmula (I) ou (Γ) podem ser usa-dos como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos,em particular de outros compostos ativos farmacêuticos, que podem ser ob-tidos a partir dos compostos da fórmula I, por exemplo por introdução desubstituintes ou modificação de grupos funcionais.
Deve ficar entendido que modificações que não afetam significa-tivamente a atividade das várias modalidades desta invenção estão incluídosna invenção descrita neste relatório.
Os compostos da fórmula (I) ou (P) podem ser preparados deacordo com os compostos exemplificados a seguir sem limitar o escopo dasreivindicações.
Em geral, os grupos protetores que ainda possam estar presen-tes nos produtos obtidos na reação de acoplamento são então removidospor procedimentos tradicionais. Por exemplo, grupos protetores terc-butila,em particular um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma de proteção deum grupo amino, pode ser desprotegido, isto é, convertido no grupo amino,por tratamento com ácido trifluoracético. Como já explicado, depois da rea-ção de acoplamento também grupos funcionais podem ser gerados a partirde grupos precursores adequados. Além disso, a conversão em um sal fisio-Iogicamente aceitável ou em um pró-fármaco de um composto da fórmula (I)ou (Γ) pode então ser feita por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura reacional contendo um composto final dafórmula (I) ou (Γ) ou um intermediário é tratado e, se desejado, o produto éentão purificado por processos usuais conhecidos pelos versados na técni-ca. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usando méto-dos bastante conhecidos tais como cristalização, cromatografia ou cromato-grafia líquida de alto desempenho e fase reversa (RP-HPLC) ou outros mé-todos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, na carga ou nahidrofobicidade do composto. Igualmente, métodos bastante conhecidos taiscomo análise de seqüências de aminoácidos, RMN, IV e espectrometria demassa (MS) podem ser usados para caracterizar um composto da invenção.
Isoquinolinonas podem ser sintetizadas por uma variedade demétodos. Os esquemas gerais a seguir ilustram algumas das maneiras pos-síveis para obter isoquinolonas, mas não limitam a presente invenção.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 1.
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo substituídocom X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alcó-xi ou halogênio preso em uma posição adequada, pode ser reagido com umcomposto adequado tal como por exemplo um acetal de aminoacetaldeídoem um solvente como THF, clorofórmio ou tolueno sob catálise ácida porácido toluenossulfônico ou um outro ácido apropriado para dar a imina (ii)onde Q' pode ser por exemplo metila ou etila, que por sua vez pode ser cicli-zada por diferentes métodos para formar a isoquinolina (iii). Por exemplo istopode ser feito por catálise por ácido de Lewis por ácidos de Lewis adequa-dos como tetracloreto de titânio, halogenetos terrosos, halogenetos de alu-mínio etc. a temperaturas variando da temperatura ambiente a 100°C ou re-duzindo a imina para a amina correspondente pela ação de um agente redu-tor adequado como borohidreto de sódio, convertendo a amina em uma ami-da ou sulfonamida por reação com um cloreto de ácido adequado e subse-qüente ciclização para formar isoquinolina pela ação de um ácido de Lewiscorrespondente. A isoquinolina (iii) pode ser então convertida no N-óxido (iv)correspondente pela ação de um agente oxidante adequado como peróxidode hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico ou outros à temperatura ambienteou a uma temperatura elevada. O N-óxido (iv) pode ser então convertido noderivado 1 -cloro-isoquinolina (v) por reação com um reagente como oxiclore-to de fósforo com ou sem a presença de pentacloreto de fósforo. O derivado(v) pode ser então transformado em derivados à base de 1-alcóxi adequadospor reação com vários álcoois Q-OH como metanol, etanol ou álcool benzíli-co na presença de uma base adequada como hidreto de sódio e em um sol-vente adequado como dimetila formamida, dimetila acetamida ou outros.Alternativamente (v) pode ser diretamente convertido no derivado isoquinoli-nona (vii) por reação com um reagente como acetato de amônio.
Esquema 2.
Alternativamente isoquinolinas podem ser obtidas reagindo-sefluorbenzenos 3-formilados ou acilados (viii) adequados, onde ζ é por exem-plo H ou alquila como metila ou etila, com um reagente como acetato de trie-til fosfono na presença de uma base adequada como hidreto de sódio paradar o éster de ácido cinâmico correspondente, que subseqüentemente é cli-vado pela ação de uma base adequada como hidróxido de potássio, hidróxi-do de sódio ou hidróxido de lítio em um solvente adequado para formar oácido (ix). (ix) pode ser então convertido no cloreto de ácido correspondentepor métodos bastante conhecidos, que pode ser transformado na azida deácido por reação com azida de sódio em um solvente adequado como éter,clorofórmio ou acetona com ou sem a presença de água. A azida correspon-dente pode ser então convertida na isoquinolinona (x) por reação em umsolvente adequado com difenilmetano ou éter difenílico a uma temperaturaadequada.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 3.
As 6-flúor-isoquinolonas obtidas acima, por exemplo (vi), podemser reagidas com aminoálcoois P-substituídos adequados onde P é por exem-plo hidrogênio, alquila ou um grupo protetor como por exemplo Boc na pre-sença de uma base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódiopara dar os derivados alcóxi-substituídos (xi) correspondentes. Eventual-mente, esta conversão já pode ter sido efetuada em estágios anteriores dasíntese (por exemplo reagindo um intermediário adequado). Sabe-se queisto pode requerer, no caso de isoquinolonas desprotegidas, proteção nonitrogênio ou oxigênio da porção isoquinolona por métodos adequados, co-mo reação com halogenetos de alquila ou benzila adequadamente substituí-dos na presença de uma base.
Os produtos como (xi) obtidos por este método podem então, seestiver presente uma funcionalidade amino adequada, ser reagidos com al-deídos ou cetonas adequados na presença de um agente redutor como tria-cetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de só-dio em um solvente adequado e na presença de um agente removedor deágua como peneiras moleculares ou um orto éster adequado. Pode ser pre-ciso liberar este grupo amino em uma etapa inicial como por exemplo remo-ção ácida de grupos Boc.
No caso de uso de isoquinolonas protegidas, é necessária a cli-vagem dos grupos protetores usados para liberar a isoquinolona (xii) deseja-da. Esta liberação, no entanto, pode ser efetuada antes ou depois da etapade aminação redutora, dependendo da natureza do aldeído/cetona usados edo grupo protetor usado.
Derivados de isoquinolona como (xii) podem ser obtidos comobases, livres Ou como vários sais tais como por exemplo cloridratos, bromi-dratos, fosfatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser converti-dos na base livre correspondente submetendo-se os mesmos à cromatogra-fia de troca iônica ou por exemplo por tratamento aquoso alcalino e subse-qüente extração com solventes orgânicos adequados tais como por exemploéter metila terc-butílico, clorofórmio, acetato de etila ou misturas de isopro-panol/diclorometano e subseqüente evaporação até a secura.
Os métodos gerais para a preparação dos derivados de isoqui-nolona substituídos descritos acima podem ser facilmente à preparação doscompostos da fórmula (I) ou da fórmula (Γ). Nos exemplos a seguir a prepa-ração dos compostos da presente invenção está descrita em mais detalhes.Por conseguinte, os exemplos a seguir constituem parte da invenção e des-tinam-se a ilustrar mas não limitar a presente invenção.
(2,2-Dimetóxi-etila)-(4-flúor-benzila)-amina (1)
12,4 g de 4-fluorbenzaldeído foram dissolvidos em 100 ml detolueno e reagidos com 10,5 g de 2-aminoacetaldeído dimetilacetal e 1,90 g(10 mmols) de monohidrato de ácido p-toluenossulfônico por duas horas emum aparelho Dean Stark. A solução foi deixada esfriar, extraída com bicar-bonato de sódio saturado, água e salmoura, secada em sulfato de rriagnésioe evaporada até a secura. O produto bruto foi dissolvido em 100 ml de eta-nol. 1,89 g de borohidreto de sódio foi adicionado aos poucos. A agitaçãocontinuou por uma noite. Para tratamento, ácido acético foi adicionado aténão poder mais se observar desprendimento de gás. Em seguida, a soluçãofoi evaporada até a secura, recuperada em diclorometano e lavada duas ve-zes com água. A camada orgânica foi extraída com salmoura, secada emsulfato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto obtido (20 g)foi usado em outras reações sem purificação. Rt = 0,86 min (Método B).Massa detectada: 182,1 (M-OMe'), 214,2 (M+H+).
N-(2,2-Dimetóxi-etila)-N-(4-flúor-benzila)-4-metil-benzeno-sulfonamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
20 g de (2,2-dimetóxi-etila)-(4-flúor-benzila)-amina (1) foram dis-solvidos em 120 ml de diclorometano. 20 ml de piridina foram adicionados. A0°C uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfônico em diclo-rometano foi adicionada em gotas. A reação foi deixada esquentar até atemperatura ambiente e a agitação continuou até ser obtida conversão com-pleta. Para tratamento, a mistura reacional foi extraída duas vezes com áci-do clorídrico a 2 M, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez comsalmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, evapora-da até a secura e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia so-bre sílica-gel para dar 22,95 g do composto 2 como um óleo laranja. Rt =1,71 min (Método C). Massa detectada: 336,1 (M-OMe ).
6-flúor-isoquinolina (3)
<formula>formula see original document page 34</formula>
41,6 g de AICI3 foram suspendidos em 400 ml de diclorometiano.À temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetóxi-etila)-N-(4-flúor-benzila)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 ml de diclorome-tano foi adicionada. A agitação continuou à temperatura ambiente por umanoite, a solução foi despejada em gelo, a camada orgânica foi separada, afase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgâ-nicas combinadas foram então extraídas duas vezes com bicarbonato desódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, evaporada atéa secura e o produto bruto obtido (8,75 g) foi purificado por cromatografia desílica-gel para dar 2,74 g do composto (3). Rt = 0,30 min (Método C). Massadetectada: 148,1 (M+H+).
7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (4)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Partindo de 3-cloro-4-flúor-benzaldeído, o composto do título foipreparado pela mesma seqüência de reações que aquela usada para a sín-tese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,77 min (Método A). Massa detectada:182,1/184,1 (M+H+).
2-óxido de 7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (5)
<formula>formula see original document page 35</formula>
25 g. (137,7 mmols) de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (4) foram dis-solvidos em 500 ml de diclorometano. À temperatura ambiente 50,9 g (206,5mmols) de ácido m-cloroperbenzóico (70%) foram adicionados e a misturafoi agitada à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. Paratratamento, o precipitado foi removido por filtração e lavado com diclorome-tano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio.As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas foram secadas com MgSO4 e evapora-das. O material sólido obtido desta maneira (18,4 g) foi usado sem purifica-ção posterior. R1 = 0,87 min (Método C). Massa detectada: 198,1/200,1(Μ+Η+).1,7-Di-cloro-6-flúor-isoquinolina (6)
<formula>formula see original document page 37</formula>
2,6 g (12,0 mmols) de 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5)foram aquecidos em 40 ml de POCI3 ao refjuxo por 4 horas. Depois de amistura esfriar para a temperatura ambiente, ela foi despejada em gelo. Asolução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas or-gânicas combinadas foram secadas com MgSCX» e evaporadas para dar 2,91g do composto do título, que foi usado sem purificação posterior. Rt = 2,34min (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
Éster terc-butílico de ácido 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carbo-xílico (7)
<formula>formula see original document page 37</formula>
7,49 g de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 20 ml de dimetila acetamida seca. 1,49 gde hidreto de sódio (60%) foram adicionados. Em seguida uma solução de3,65 g de 6-fluorisoquinolina (3)- em dimetila acetamida foi adicionada emgotas. A solução foi aquecida a 80°C por 2 horas, e em seguida o solventefoi removido e o resíduo foi recuperado em diclorometano. A camada orgâni-ca foi extraída duas vezes com água e em seguida com salmoura, secadaem sulfato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia sobre sílica-gel para dar 6,22 g de éster terc-butílicode ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (7). Rt = 1,32 min (Mé-todo B). Massa detectada: 329,1 (M+H+).
Éster terc-butílico de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (8)
<formula>formula see original document page 38</formula>
3,97 g (12,1 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (7) foram dissolvidos em 100 ml de dicloro-metano e 4,47 g (18,1 mmols) de ácido m-cloroperbenzóico (70%) foramadicionados à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1hora e em seguida lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. Afase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e evaporadas pa-ra dar 4,19 g de material bruto, que pode ser usado para nova conversãosem purificação. Rt = 1,46 min (Método B). Massa detectada: 345,2 (M+H+).
Cloridrato de 1-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (9)
<formula>formula see original document page 38</formula>
3,5 g (10,16 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (8) foram dissolvidos em 250 mlde HCI-etanol saturado a 50°C. A solução límpida foi concentrada a vácuo eo resíduo foi refluxado em 50 ml de POCI3. Depois de 3 horas o POCI3 foiremovido a vácuo e o resíduo foi recuperado em água. O pH foi ajustado em11 pela adição de hidróxido de sódio e a solução aquosa foi extraída duasvezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das em sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purifi-cado por HPLC preparatória, com o que o composto do título foi obtido comotrifluoracetato. Este foi convertido no sal de HCI correspondente por dissolu-ção do produto em HCI a 2 N, seguida de liofilização. Rendimento: 950 mg. Rt =1,03 min (Método B). Massa detectada: 263,1/265,1 (M+H+).
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (10)<formula>formula see original document page 39</formula>
1,23 g (4,11 mmols) de cloridrato de 1-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (9) foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano e 0,85 ml (6,15mmols) de trietilamina foram adicionados. A 0°C uma solução de 1,09 g (5,0mmols) de diterc-butil-dicarbonato em 10 ml de diclorometano foi adicionadaem gotas e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente por umanoite. Para tratamento, a mistura foi lavada duas vezes com água, secadaem sulfato de magnésio e evaporada, para dar 1,1 g do produto desejado,que pôde ser usado sem purificação posterior. Rt = 1,86 min (Método C).Massa detectada: 363,1/365,2 (M+H+).
Éster terc-butílico de ácido 4-(1-Benzilóxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidi-na-1-carboxílico (11)
<formula>formula see original document page 39</formula>
0,70 g (6,49 mmols) de álcool benzílico foram dissolvidos em 10ml de dimetila acetamida. 260 mg (6,49 mmols) de hidreto de sódio (60%)foram adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Depoisde 30 minutos uma solução de 1,57 g (4,33 mmols) de éster terc-butílico deácido 4-(1-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (10) em 10 ml dedimetila acetamida foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90°C(temperatura do banho). Depois de 8 horas e repouso à temperatura ambi-ente por uma noite 1,0 equivalente adicional de álcool benzílico e hidreto desódio foram adicionados e o aquecimento a 90°C continuou por 8 horas. Pa-ra tratamento, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido emdiclorometano. A solução orgânica foi lavada duas vezes com água, secadacom MgSO* e evaporada. O produto bruto resultante foi purificado por HPLCpreparatória. R, = 2,13 min (Método C). Massa detectada: 435,2 (M+H+).
6-(Piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (12)<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto (11) foi dissolvido em etanol/HCI a 2 N (1:1) e agita-do à temperatura ambiente até ser obtida conversão completa. O solvente foiremovido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória. O trifluo-racetato resultante foi dissolvido em HCI a 2 N e liofilizado. Depois de outraliofilização a partir de água, foi possível obter 850 mg do composto do títulocomo o sal de HCI. R1 = 0,75 min (Método B). Massa detectada: 245,1(M+H+).
Abordagem de síntese alternativa:
6-flour-isoquinolinona (13)
<formula>formula see original document page 40</formula>
4,8 ml (90,3 mmols, 1,5 eq.) de cloreto de tionila foram adiciona-dos aos poucos a uma solução de 10 g (60,2 mmols) de ácido 3-fluor-cinâmico em 44 ml de clorofórmio e 1 ml de DMF. A reação foi aquecida atéo refluxo por 2,5 horas. Em seguida os solventes foram destilados para dar11,4 g do cloreto de ácido bruto, que foi usado sem qualquer purificaçãoposterior.
O cloreto de ácido foi dissolvido em 45 ml de acetona. A 0°C8,03 g de NaN3 (123,5 mmols, 2 eq.) foram adicionados aos poucos. Em se-guida 41 ml de água foram adicionados enquanto a temperatura era mantidaabaixo de 5°C. A reação foi agitada por mais 1,5 hora. Em seguida 55 ml declorofórmio foram adicionados. A mistura foi extraída com 80 ml de água se-guidos de 40 ml de salmoura. Depois de secagem em Na2SO4 e filtração 14ml de éter difenílico foram adicionados e a maior parte do clorofórmio foi re-movida a vácuo (sem aquecimento). Deve-se evitar a reação total do cloro-fórmio.
A solução contendo a azida, o éter difenílico e o restante do clo-rofórmio foi adicionada em gotas a 260°C em 15 minutos a uma solução de10 ml de tributila amina em 97 ml de éter difenílico. É possível observar umareação vigorosa durante a adição. A reação foi agitada por mais 20 minutosa 260°C. Depois de esfriar para a temperatura ambiente foram adicionados270 ml de n-heptano. O produto precipitado foi removido por filtração e lava-do com éter para dar 5,65 g do composto do título. MS (DCI) Massa detecta-da: 164,0 (M+H+).
6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (14)
<formula>formula see original document page 41</formula>
169 μL de cloreto de p-metoxibenzila (1,24 mmol, 1,1 eq) foramadicionados a uma suspensão de 200 mg de 6-flúor-isoquinolinona (13)(1,13 mmol) e 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 ml de DMF. Amistura foi agitada por 2 horas e em seguida despejada em gelo. O precipi-tado foi filtrado, lavado com água e secado para dar 300 mg do composto dotítulo. LCMS Método B, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada284,14 [M+H]+
6-(Piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (12)
<formula>formula see original document page 41</formula>
117 mg (0,58 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 2 ml de Ν,Ν-dimetila acetamida. Em umaatmosfera de argônio, 63,6 mg (2,7 mmols) de hidreto de sódio foram adicio-nados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos,150 mg (0,53 mmol) de 6-flúor-2-(4-metoxibenzila)-2H-isoquinolin-1-ona (14)foram adicionados e a solução foi aquecida até 80°C por 1 hora. A misturafoi despejada em água e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O interme-diário bruto foi purificado por HPLC preparatória. Os grupos protetores foramremovidos por dissolução do intermediário protegido em 2 mi de TFA e a-quecimento da reação até 150°C por 2 horas em um reator de microondas. Amistura reacionai foi resfriada bruscamente com metanol e evaporada até asecura. O resíduo remanescente foi recuperado em diclorometano, extraídotrês vezes com HCI a 1 Nea camada aquosa combinada foi extraída umavez com diclorometano. A camada aquosa combinada foi liofilizada, o rema-nescente foi recuperado em água duas vezes e novamente Iiofilizado paradar o produto como o sal de HCI. A pureza do produto obtido é suficiente,mas as impurezas que ocorrem eventualmente podem ser removidas porcromatografia sobre sílica-gel ou HPLC.
7-Bromo-6-flúor-isoquinolina (15)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Partindo de 3-bromo-4-flúor-benzaldeído, o composto do títulofoi preparado pela mesma seqüência de reações que aquela usada para asíntese de 6-flúor-isoquinolina (3). Rt = 0,91 min (Método B). Massa detecta-da: 226,0/228,0 (M+H+).
7-Metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (16)
<formula>formula see original document page 42</formula>
a) 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-onaA uma solução de 10,0 g (55,5 mmols) de ácido 3-flúor-4-metil-cinâmico em 80 ml de acetona foram subseqüentemente adicionados a O0C6,74 g (66,6 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetona seguidos de 7,83 g(72,2 mmols) de cloroformiato de etila. Depois de agitar por 2 horas a umatemperatura 0 a 5°C uma solução de 4,0 g (61,1 mmols) de azida de sódioem 9,5 ml de água foi adicionada. Depois de agitar por mais uma hora a mis-tura reacionai foi despejada em 200 ml de água gelada e extraída duas ve-zes com clorofórmio. A fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio,40 ml de éter difenílico foram adicionados e o clorofórmio foi cautelosamenteremovido a vácuo. O resíduo foi então adicionado em gotas a 50 ml de éterdifenílico, que fora preaquecido até 245°C. Depois de completada a adição amistura foi agitada por mais uma hora a 230 - 250°C. Depois de esfriar para150°C a mistura reacional foi despejada em 270 ml de heptano e depois denovo resfriamento em um banho de gelo o produto precipitado foi filtrado porsucção e foram obtidos 4,1 g 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
b) 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
A uma solução de 9,17 g (51,8 mmols) de 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em 80 ml de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmols)de carbonato de césio e em seguida 8,92 g (56,9 mmols) de cloreto de 4-metoxibenzila. Depois de agitar à temperatura ambiente por 90 minutos amistura reacional foi despejada em 600 ml de água, agitada por 1 hora, e emseguida o produto precipitado foi filtração por sucção. Mais produto foi isola-do do licor mãe por cromatografia com heptano/acetato de etila (80:20). Osprodutos combinados foram recristalizados a partir de acetato de etila e fo-ram obtidos 8,39 g 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona.
c) Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-7-metil-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1 -carboxílico
Uma solução de 3,2 g (15,9 mmols) 1-terc-butoxicarbonil-4-hi-droxipiperidina em 110 ml de dimetilacetamida foi agitada com 1,36 g (45,4mmols) de hidreto de sódio a 80% por 1 hora à temperatura ambiente. Emseguida uma suspensão de 4,5 g (15,1 mmols) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzi-la)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona em dimetilacetamida foi adicionada. A mistu-ra reacional foi aquecida até 80°C por 2 horas durante o que foi obtida umasolução límpida. A mistura reacional foi lentamente adicionada a 160 ml deágua e depois de 1 hora de agitação o produto foi isolado por filtração e se-cado a vácuo por uma noite. Foram obtidos 6,4 g de éster terc-butílico deácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-7-metil-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-pi-peridina-1-carboxílico.
d) Cloridrato de 7-Metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona6,4 g (13,4 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-metóxi-benzila)-7-metil-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1 -carboxílicoforam dissolvidos em 30,5 g (267,4 mmols) de ácido trifluoracético. Depoisde 1 hora à temperatura ambiente a mistura foi aquecida por 2 horas em umforno de microondas a 150°C. Em seguida o excesso de ácido trifluoracéticofoi removido por destilação a vácuo e o resíduo foi diluído com 130 ml deácido clorídrico 1 Μ. A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno 3 ve-zes e em seguida foi Iiofilizada para dar um cloridrato, que foi recristalizadode isopropanol. Este procedimento deu 3,2 g de 7-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (16) como cloridrato.
Rt = 1,24 min (Método B). Massa detectada: 259,1 (M+H+).7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17)
<formula>formula see original document page 44</formula>
a) Éster etílico de ácido 3-(4-Bromo-3-flúor-fenila)-acrílico
A uma solução de 13,4 g (60 mmols) fosfonoacetato de trietilaem 80 ml de tolueno foi adicionado 1,8 g (60 mmols) de hidreto de sódio a80 por cento a 0°C. Depois de 30 minutos foram adicionados 11,0 g (54mmols) 4-bromo-3-fluorbenzaldeído em 40 ml de toluenò e mistura grossaresultante foi agitada com um agitador mecânico por uma noite. Depois dediluição com 500 ml de acetato de etila e 200 ml de água a fase orgânica foiseparada e lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura. Depoisde secagem em sulfato de magnésio seguida de evaporação e purificaçãopor cromatografia instantânea foram obtidos 10,6 g de éster etílico de ácido3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico.
b) Ácido 3-(4-Bromo-3-flúor-fenila)-acrílico
10,5 g (38,6 mmols) de éster etílico de ácido 3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico foram dissolvidos em 100 ml de metanol e agitados por umanoite com 97 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M. Depoisda remoção do metanol a vácuo o resíduo foi acidificado com ácido clorídricoconcentrado. O precipitado foi isolado por sucção e secado a vácuo a 50°Cdando 8,0 g de ácido 3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico.
c) 7-Bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona
A.uma solução de 4,0 g (16,3 mmols) de ácido 3-(4-bromo-3-flúor-fenila)-acrílico em 60 ml de acetona foram subseqüentemente adicio-nados a 0 - 5°C 2,0 g (19,6 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetona se-guidos de 2,3 g (21,2 mmols) de cloroformiato de etila em 10 ml de acetona.Depois de agitar por 1 hora a 0 - 5°C foi adicionada uma solução de 1,6 g(24,5 mmols) de azida de sódio em 9 ml de água. Depois de agitar por mais1 hora a mistura reacional foi despejada em 200 ml de água gelada e extraí-da com clorofórmio duas vezes. A fase orgânica foi secada em sulfato demagnésio, 24 ml de éter difenílico foram adicionados e o clorofórmio foi cau-telosamente removido a vácuo. O resíduo foi então adicionado em gotas em60 ml de éter difenílico, que fora preaquecido até 250°C. Depois de comple-tada a adição a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos a 230 -250°C. Depois de esfriar para 100°C a mistura reacional foi despejada em100 ml de heptano e depois de novo resfriamento em um banho de gelo oproduto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 2,4 g de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona bruta.
d) 7-Bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1 -ona
Partindo de 2,4 g de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona bruta,3,9 g (11,9 mmols) de carbonato de césio e 1,7 g (10,9 mmols) de cloreto de4-metoxibenzila foram obtidos 0,93 g de 7-bromo-6-flüor-2-(4-metóxi-benzi-la)-2H-isoquinolin-1-ona de forma análoga ao procedimento descrito na eta-pa b do exemplo 16.
e) Cloridrato de 7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona
Partindo de 0,93 g (2,6 mmols) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona e 0,54 g (2,7 mmols) de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina foram obtidos 0,35 g de 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona como cloridrato de forma análoga aos procedimentos des-critos nas etapas c e d do exemplo 16.R, = 0,80 min (Método A). Massa detectada: 323,1 /325,1 (M+H+).Cis e trans N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol (18 e 19)
<formula>formula see original document page 46</formula>
213 mg (5,6 mmols) de NaBH4 foram adicionados aos poucos aO0C a uma solução de 1,0 g (4,7 mmols) 1-boc-2-metil-piperidin-4-ona em 10ml de etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Osolvente foi removido por destilação e o remanescente foi dissolvido em á-gua e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes com aceta-to de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04.
Depois da filtração o solvente foi removido por destilação e o produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna (n-heptano/acetato de etila 1/1)para dar 367 mg (36%) do isômero eis 18 e 205 mg (20%) do isômero trans19 além de 97 mg (10%) de mistura dos dois isômeros.
Isômero eis (18):
1H-RMN (CDCI3): δ= 4,28 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m),3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J= 14,7, 6,6, e 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H,m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Isômero trans (19):
1H-RMN (CDCI3): δ = 4,50 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m),2,87 (1H, dt, J = 2,9 e 13,6 Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m),1,32 (1H,m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz).
1-Ciclopropil-piperidin-4-ol (20)
<formula>formula see original document page 46</formula>
5 g de 4-hidroxipiperidina foram dissolvidos em metanol. 23,8 mlde 1[(1-etoxiciclopropila)óxi]trimetilsilano e 5,8 g de cianoborohidreto de só-dio foram adicionados e a mistura foi reagida a 60°C por 12 horas. As mes-mas quantidades dos dois reagentes foram novamente adicionadas e a agi-tação continuou a 60°C por mais 12 horas.
A mistura foi diluída com metanol, filtrada em celite e evaporadaaté a secura. O resíduo foi recuperado em acetato de etila, extraído duasvezes com hidróxido de sódio a 2 N e uma vez com salmoura, secado emsulfato de sódio e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cro-matografia sobre sílica-gel para dar 2 g do produto 20, MS: 141 (M+)
Os compostos a seguir foram obtidos como seu sal de HCI demaneira similar àquela descrita nas sínteses de 12, 16 ou 17, partindo dosácidos e aminas listados na Tabela 1 a seguir.
Os ácidos acrílicos usados se encontravam comercialmente dis-poníveis ou foram sintetizados a partir dos aldeídos correspondentes de ma-neira similar àquela descrita na literatura (vide por exemplo: J. Med. Chem.2005, 48, 71 -90). Um exemplo está descrito na síntese de 17, etapa a.<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>4-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (52)
<formula>formula see original document page 58</formula>
200 mg de (12) foram suspendidos em 25 ml de clorofórmio.100 μΙ de trietilamina foram adicionados e a agitação continuou por 2 horas.
A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobresílica-gel (diclorometano: metanol: trietilamina 10:1:0,1). Mais uma purifica-ção por HPLC e troca do ânion por HBr deu 73 mg do produto como bromi-drato. Rt = 1,35 min (Método A). Massa detectada: 407,1/409,1 (M+H+).
Ester terc-butílico de ácido 4-(1-Benzilóxi-7-cloro-isoqui-nolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (53)
<formula>formula see original document page 58</formula>
289,8 mg (1,44 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-Hidróxi-piperidina-1 -carboxílico foram dissolvidos em 10 ml de dimetila acetamida e57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. A misturareacional foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos umasolução de 310 mg (1,44 mmol) de 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (6) em 3ml de dimetila acetamida foi adicionada e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora para completar a conversão. Em seguida 155,7 mg(1,44 mmol) de álcool benzílico seguidos de 57,6 mg (1,44 mmol) de hidretode sódio (60%) foram adicionados e a agitação continuou à temperatura am-biente. Para obter conversão completa, 0,5 equivalente de álcool benzílico ehidreto de sódio foram adicionados duas vezes, depois de 2 horas e repousopor uma noite. Para tratamento, o solvente foi evaporado, o resíduo foi recu-perado em diclorometano, lavado duas vezes com água, secada com Mg-SO4 e evaporação. A purificação final foi efetuada por HPLC preparatória.7-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54)<formula>formula see original document page 59</formula>
254 mg (0,52 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-(1-benzi-lóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (53) foram agitadosem metanol/HCI a 2 N (1:1) à temperatura ambiente por uma noite. O sol-vente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória.
As frações de produto foram evaporadas e dissolvidas em HCI a 2 N. Liofili-zação resultou em 57 mg do composto desejado como cloridrato. Rt = 0,95min (Método B). Massa detectada: 279,1 (M+H+).
7-Cloro-6-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (55)
<formula>formula see original document page 59</formula>
64 mg (0,23 mmol) de cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54) foram dissolvidos em 5 ml de metanol. 41,4 mg(0,41 mmol) de trietila amina foram adicionados e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente for 10 minutos. Depois da adição de peneiras molecu-lares recém-secadas, 122,4 mg (2,04 mmols) de ácido acético, 26,7 mg(0,46 mmol) de acetona e 43,3 mg (0,69 mmol) de cianoborohidreto de só-dio, a mistura reacional foi refluxada por 8 horas. Depois da adição de 2 e-quivalentes de acetona e 2 equivalentes de cianoborohidreto de sódio àtemperatura ambiente, a reação foi refluxada por mais 2 horas para ser obti-da conversão completa. Para tratamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foievaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado duas vezescom NaOH a 2 N e água e secado em MgSO4. Depois de evaporação dosolvente e purificação por HPLC preparatória, foram obtidos 13 mg do com-posto do título como trifluoracetato. Rt = 0,96 min (Método B). Massa detec-tada: 321,1/323,2 (M+H+).
Procedimento geral A para a reação de aminação redutora:
0,243 mmol de cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona- (12) ou de uma outra amina adequada, 0,243 mmol do aldeído e 0,365mmol de trietilamina são agitados em 3 ml de HC(OMe)3 por 1 hora à tempe-ratura ambiente. A mistura é resfriada para -10°C, e uma solução de DMFrecém-preparada contendo 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 e 1,215 mmol deHOAc é adicionada. A agitação continua a -10°C por 30 minutos, e a misturaé então deixada esquentar até a temperatura ambiente e deixada à tempera-tura ambiente por uma noite. 0,5 ml de água é adicionado e a mistura é eva-porada, dissolvida em DMF e purificada por HPLC preparatória. Os produtospurificados são dissolvidos em 1 ml de HCI em isopropanol (5-6M) e deixa-dos por uma noite à temperatura ambiente (cliva grupos éster de BOC/tBude alguns dos produtos). 2 ml de água são adicionados e a solução é Iiofili-zada para dar os cloridratos dos produtos.
Os compostos a seguir mostrados na Tabela 2 a seguir foramsintetizados de maneira similar àquela descrita neste procedimento geral eforam obtidos sais de cloridrato:<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>Procedimento geral B para a reação de aminação redutora:
100 mg (0,25 mmol) de trifIuoracetato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (54, trifluoracetato) foram dissolvidos em 5 ml demetanol. Depois da adição de peneiras moleculares 4 A, 51,5 mg (0,51mmol) de trietila amina, 152,9 mg (2,55 mmols) de ácido acético e 0,32 mmoldo aldeído correspondente, uma solução de 48,0 mg (0,76 mmol) de ciano-borohidreto de sódio é adicionada em gotas e a mistura é agitada à tempera-tura ambiente até ser obtida conversão completa. Em alguns casos é neces-sário aquecer a mistura a 60°C para obter conversão completa. Para isola-mento dos produtos, a solução foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaOH 1 N e soluçãosaturada de NaCI, secado com MgS04 e evaporado. Os produtos brutosforam purificados por HPLC preparatória. Os trifluoracetatos obtidos foramagitados em HCI a 2 N/metanol, evaporados, dissolvidos em água e Iiofiliza-dos para dar os produtos desejados como cloridratos.
Os compostos a seguir na tabela 3 foram sintetizados e obtidoscomo cloridratos por este procedimento usando o composto 54.<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>7-flúor-6-(1-isopropil-piperidin-4-ilóxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (308)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Por alquilação de 50 mg de 7-flúor-4-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (22) com brometo de isopropila na presença de trieti-lamina em DMF a 60°C foram obtidos 31 mg de 7-flúor-6-(1 -isopropil-pi-peridin-4-ilóxi)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona. Rt = 0,93 min (Método B). Mas-sa detectada: 319,2 (M+H+).
5-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (309)
<formula>formula see original document page 126</formula>
60 mg (0,21 mmol) de cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-iso-quinolin-1-ona (12) foram dissolvidos em 5 ml de ácido sulfúrico concentra-do. A 0°C 28,6 mg (0,21 mmol) de N-clorossuccinimida foram adicionados ea mistura foi agitada a 50°C. Depois de 2 horas a solução foi despejada emgelo e o pH foi Ieyado até cerca de 12 pela adição de NaOH sólido. A solu-ção aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgâni-cas foram secadas com MgS04 e evaporadas. O produto bruto foi purificadopor HPLC preparatória. O trifluoracetato obtido foi dissolvido em HCI a 2 N eo solvente foi removido a vácuo. Dissolução do resíduo em água, seguida deliofilização deu o produto desejado como sal de HCI. Rt = 0,86 min (MétodoA). Massa detectada: 279,1/281,1 (M+H+).
2-óxido de 7-Bromo-6-flúor-isoquinolina (310)
<formula>formula see original document page 126</formula>Partindo de 7-bromo-6-flúor-isoquinolina (15), o composto dotítulo foi preparado seguindo-se o método descrito para 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (5). Rt = 0,93 min (Método C). Massa detectada: 242,2/244,2 (M+H+).
7-Bromo-1 -cJoro-6-flúor-isoquinolina (311)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Partindo de 2-óxido de 7-bromo-6-flúor-isoquinolina (310) o pro-duto desejado foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (6). Rt = 1,70 min (Método C). Massa detectada:260,0/262,0 (M+H+).
7-Bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1 -ona (312)
<formula>formula see original document page 127</formula>
12,9 g (49,5 mmols) de 7-bromo-1-cloro-6-flúor-isoquinolina(311) foram dissolvidos em 250 ml de ácido acético. Depois da adição de38,7 g (0,5 mol) de acetato de amônio, a solução foi agitada a 100°C. Depoisde 3 horas, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi despejado emágua. O precipitado foi filtrado e secado para dar 9,91 g (83%) do compostodo título. R, = 1,15 min (Método C). Massa detectada: 242,2/244,1 (M+H+).
7-Bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313)
<formula>formula see original document page 127</formula>
9,66 g (39,9 mmols) de 7-bromo-6-flúor-2H-isoquinolin-1-ona (312)foram dissolvidos em 180 ml de dimetila acetamida e 1,92 g (48,0 mmols) dehidreto de sódio (60%) foram adicionados. Depois de 1 hora à temperaturaambiente uma solução de 7,50 g (48,0 mmols) de cloreto de 4-metóxi benzilaem 25 ml de dimetila acetamida foi adicionada. A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente até ser obtida conversão completa. Para o procedimentode isolamento, o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi recuperado emsolução saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com diclo-rometano. As camadas orgânicas foram secadas com MgS04 e evaporadaspara dar 16,8 g de um óleo escuro como produto bruto, que foi agitado emmetanol. Filtração do precipitado deu 6,56 g do composto do título como umsólido amarelo. O licor-mãe foi evaporado e o resíduo foi purificado por H-PLC preparatória, que deu mais 2,62 do produto desejado. Rt = 1,71 min(Método C). Massa detectada: 362,3/364,3 (M+H+).
Éster terc-butílico de ácido 4-[7-Bromo-2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (314)
<formula>formula see original document page 128</formula>
126 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 2,5 ml de dimetilacetamida e30 mg (0,75 mmol) de NaH (60% de pureza) foram adicionados à temperatu-ra ambiente. Depois de 15 minutos 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313) foram adicionados e a agita-ção continuou à temperatura ambiente. Depois de 5,5 horas o solvente foiremovido a vácuo. Depois da adição de solução saturada de bicarbonato desódio, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadasorgânicas foram secadas com MgSC>4 e evaporadas. Depois de purificaçãofinal por HPLC preparatória, foi possível isolar 182 mg do produto. Rt = 1,93min (Método C). Massa detectada: 543,5/545,5 (M+H+).
7-Bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (17)
<formula>formula see original document page 127</formula>
182 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-bromo-2-(4-metóxi-benzila)-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1 -carboxílico (314) fo-ram dissolvidos em 5 ml de ácido trifluoracético. Depois de 2 horas à tempe-ratura ambiente, a mistura foi aquecida a 140°C em um microonda por 2 ho-ras. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em HCI a 2 N.
A solução aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano e as camadasorgânicas foram extraídas com HCI a 2 N. As soluções aquosas combinadasforam evaporadas a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. Depois deliofilização o composto do título foi isolado como sal de HCI. Rt = 0,80 min(Método B), Massa detectada: 323,1/325,1 (M+H+).
6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-isoquinolin-1 -ona (315)
<formula>formula see original document page 128</formula>
453 mg (1,25 mmol) de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313), 432 mg (3,125 mmols) de K2C03 e 190,5 mg (1,56mmol) de ácido fenilborônico foram dissolvidos em 12,5 ml de tolueno. Emuma atmosfera de argônío, foram adicionados 72 mg (0,062 mmol) dePd(Ph3)4 e a solução foi agitada a 100°C. Depois de completada a conver-são, o solvente é removido a vácuo e solução saturada de bicarbonato desódio é adicionada. A solução aquosa é extraída três vezes com diclorome-tano e as camadas orgânicas são secadas com MgSO4. Depois de evapora-ção, o produto bruto é purificado por HPLC preparatória. Rt = 1,80 min (Mé-todo C). Massa detectada: 360,4 (M+H+).
Ester terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (316)
<formula>formula see original document page 128</formula>168 mg (0,83 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 5 ml de dimetilacetamida e20 mg (0,83 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. A misturafoi agitada à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos uma solução de240 mg (0,67 mmol) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-iso-quinolin-1-ona (315) em 5 ml de dimetilacetamida foi adicionada e a agitação conti-nuou à temperatura ambiente. Depois de repousar por uma noite, 20 mg(0,83 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a solução foiagitada a 100°C. Depois de 1 hora, o solvente foi removido a vácuo e solu-ção saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. A fase aquosa foi ex-traída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secadascom MgS04 e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC prepara-tória. Rt = 1,98 min (Método C). Massa detectada: 541,7 (M+H+).
7-Fenil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (317)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-Metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (316) foi desprotegidoseguindo-se o método descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoqui-nolin-1-ona (17). Tratamento similar dá o composto do título como sal deHCI. R, = 1,05 min (Método B). Massa detectada: 321,1 (M+H+).
7-Etil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (318)
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi sintetizado seguindo-se o método des-crito para 6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-7-fenil-2H-isoquinolin-1-ona (315) par-tindo de 7-bromo-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (313) eácido etilborônico. Rt = 1,69 min (Método C). Massa detectada: 312,4(M+H+).
Ester terc-butílico de ácido 4-[7-Etil-2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina~1 -carboxílico (319)
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto do título foi sintetizado seguindo-se o método des-crito para éster terc-butílico de ácido 4-[2-(4-metóxi-benzila)-1-oxo-7-fenil-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (316), partindo de 7-etil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzila)-2H-isoquinolin-1-ona (318) e éster terc-butí-lico de ácido 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico. Rt = 1,91 min (Método C).Massa detectada: 493,6 (M+H+).
7-Etil-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (320)
<formula>formula see original document page 131</formula>
O éster terc-butílico de ácido 4-[7-Etil-2-(4-metóxi-benzila)-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (319) é desprotegidoseguindo-se o método descrito para 7-bromo-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoqui-nolin-1-ona (17). Purificação final por HPLC preparatória dá o composto dotítulo como trifluoracetato. Rt = 0,92 min (Método A). Massa detectada: 273,2(M+H+).
Método A:
<table>table see original document page 131</column></row><table>Método Β:
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Método C:
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Método D:
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Determinação da inibição de Rho cinase
Para medir a inibição de Rho-cinase, os valores de IC5o foramdeterminados de acordo com o seguinte protocolo:
Tampão: 25 mM de Tris pH7,5; 0,02% de BSA; 5% de glicerol;0,008% de Triton X100; 2% de DMSO, 1 mM de DTT; 1 mM de MgCI2; 0,5-μCi/cavidade de T33P ATP
Enzima: ROCKII ou ROKoc) (Upstate, Catálogo # 14-451 Lote #24880U) 0,1 ng/μΙ
Concentração final de ATP na mistura reacional 40 μΜSubstrato biotinilado, diluído até 0,25 μΜ com o tampão descritoacima (sem ATP)
1. 10 μΙ de tampão Tris (± inibidor)
2. Adicionar 30 μΙ da solução de enzima
3. Iniciar a reação com 30 μΙ da mistura substrato/ATP/ATP33
4. Incubar por 20 minutos à temperatura ambiente
5. Interromper a reação com 30 μΙ de EDTA 50 mM6. Transferir 50 μΙ da solução interrompida para "StreptavidinFlash Plate plus", Perkin Elmer, SMP 103A
7. Incubar por 30 minutos à temperatura ambiente
8. Lavar 4 vezes com 300 μΙ de PBS/0,1 % de Tween 20
9. Foi determinada a radioatividade no compartimento
Os produtos/compostos a seguir foram testados no referido en-saio usando a forma respectiva (sal ou base livre) obtida nos exemplos des-critos acima e foram medidas as seguintes atividades.
<table>table see original document page 133</column></row><table>
A atividade dada está indicada como o Iogaritmo decadal negati-vo do IC5O (p'C5o) como a seguir:
+: plC50 < 3,0++: 3,0 < plC5o <4,0+++ 4,0 < plC50 <5,0++++: 5,0 < PlC50 <6,0+++++: 6,0 < plC50

Claims (49)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 134</formula> ou da fórmula (Γ) <formula>formula see original document page 134</formula> em queR1 é H, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, [(CrC6)alquileno]o-i-(C3-C8)cicloalquila, [(CrC6)alquileno]o-r(C5-C10)heterociclila, [(CrC6)alquileno]o-i-(C6-Cio)arila, C(0)-(CrC6)alquila, C(0)(C2-C6)alquenila,C(0)-(C2-C6)alquinila, C(0)-[(Ci-C6Jalquilenojo-I-(C3-C8)CiCloaIquiIa, C(O)-[(CrC6)alquileno]o-r(C5-Cio)heterociclila, ou C(0)-[(Ci-C6)alquileno]o-r(C6-Cio)arila,R2 é H, (Ci-C6)alquila, [(CrC6)alquileno]0.rR', [(CrC6) alqui-leno]o-rO-(CrCe)alquila, [(CrC6)alquileno]0-rO-RY [(CrC6)alquileno]0-rNH2,[(CrC6)alquileno]o-rNH(CrC6)alquila, [(CrC6)alquileno]0-rN[(CrC6)alquila]2)[(CrC6)alquileno]o-rCH[R']2, [(CrC6)alquileno]o.rC(0)-R', [(CrC6)alquile-no]0rC(O)NH2, [(CrC6)alquileno]o-rC(0)NH-R', ou [(CrC6)alquileno]0-rC(0)N[R']2;R3 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (CrC6JaIquiIeno-R',OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R",R4 é H1 halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)CicIoaI-quila, (CrC6)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN1 NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila,R', (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R11 NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6) alqui-la, NH-SO2-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(Cr-C6)alquila]2,C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;R6 é H, R', (Ci-Cs)alquila, (CrC6)alquileno-R', (CrC6) alquile-no-0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R', (CrC6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)alquileno-C(0)-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH2, (CrCeJalquileno-CÍOJNH-R',ou (CrCeJalquileno-CÍOJNIR'^;R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, 0-(CrC6)alquila, 0-[(CrC6)alquileno]o-rR\ (C2-C6) al-quenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2, C(O)OH ou C(O)O-(CrC6)alquila;Rg é halogênio ou (C1-C6)alquila;η é O, 1, 2, 3 ou 4; eL é O ou 0-(C-i-C6)alquileno;onde R' é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila ou (C6-C10)arila; eR" é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-C10)arila,(C1-C6JaIquiIa, (CrC6)alquileno-R', (CrCeJalquileno-O-ÍCrCeJalquila, (C1-C6)alquileno-O-R', ou (CrC6)alquileno-NRxRy; eem que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6)aíquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-C10)arila, (Ci-C4)alquileno-(C5-C10)hetero-ciclila, (C1 -C4)alquileno-(C6-C10)arila, (CrC^alquileno-NHÍCrC^alquila, (C1-C4)alquileno-NKCrCeJalquilak, (CrC4)alquileno-N[(C6-C10)arila]2, ou (C1-C4)alquileno-N[(C5-C10)heterociclila]2; eonde nos resíduos R4, R5, R7 e R8 um ou mais átomos de hidro-gênio da alquila ou alquileno podem ser opcionalmente substituídos por OH,OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ouCON(CH3)2 ou um alquila ou alquileno pode ser halogenado uma ou maisvezes;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estere-oisoméricas e/ou derivados fisiologicamente funcionais.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 136</formula>
3. Composto da fórmula (Γ) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por um composto da fórmula (ΙΓ) <formula>formula see original document page 136</formula>
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R6 é H1 (Ci-C6MquiIa, R', (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila,(Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-C(O)-(C5-Ci0)hetero-ciclila, (Ci-C4)alquileno-C(0)-(C6-Cio)arila ou (CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (C3-C8)CiCloaIquiIa,(Ci-G4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CrC^alquileno-ÍCs-Cioíheterociclila onde heterociclila énão-substituído ou substituído com (CrC4)alquila, ou é (Cr C4)alquileno-(C6-Cio)arila em que arila é não-substituído ou substituído com halogênio, (CrC4) alquila, CHCrC^alquila, SCVÍCrC^alquila, ou N[(CrC4)alquila]2·
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquileno-(C3-C6)CicIoaIquiIa.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 <formula>formula see original document page 136</formula>a 7, em que R6 é H ou (CrC6)alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R6 é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que R5 é H, halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-Ci0)arila ou(CrC6)alquileno-R'.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, em que R5 é H, halogênio, (CrC6)alquila, R', NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R'.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, em que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (C6-Ci0)arila, (C5-Ci0) hete-roarila, NH-(C6-Cio)arila ou (CrC2)alquileno-(C6-Ci0)arila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, em que R5 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, fenila ou (C5-C6)IieteroanIa.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, em que R5 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que R5 é H ou halogênio..
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 15, em que R5 é H.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 16, em que R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R'.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 17, em que R4 é H, halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC6)alquileno-R'.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, em que R4 é H, halogênio, (CrC6)alquila, NH-(C6-Ci0)arila ou (CrC2)alquileno-(C6-Cio)arila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, em que R4 é H, halogênio, ou (CrC6)alquila.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 20, em que R4 é H.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, em que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN1(Ci-C6)alquila, 0-(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (CrG6)alquileno-(Ç3-C8)cicloalquila.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, em que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,(Ci-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila, (C2-C4)alquenila, fenila, (C5-C6)IieteroaNla,(C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquileno-(C3-C6)cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 23, em que R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, (CrC4)alquila, 0-(CrC4)alquila ou fenila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, em que R7 e R8 são H.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que R9 é halogênio ou (Ci-C4)alquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 26, em que R9 é Cl, F, metiia ou etila.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 27, em que R9 é metila.
29. Composto de acordo com qualquer-uma das reivindicações 1a 28, em que η é 0, 1, 2 ou 3.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 29, em que η é 0 ou 1.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que η é 0.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 31, em que R3 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (CrC4)alquileno-R\ O-R" ouNHR".
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 32, em que R3 é H, (CrC6)alquila ou NHR".
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 33, em que R3 é H, (CrC4)alquila, NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 34, em que R3 é H, (CrC4)alquila, NH-(C5-C6)heteroarila contendo um oumais átomos de N ou NH-fenila.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 35, em que R3 é H.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 36, em que L está preso à posição 4 do anel ciclohexil <formula>formula see original document page 139</formula> L está preso à posição 3 do anel ciclohexila <formula>formula see original document page 139</formula>
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 37, em que L está preso à posição 4 do anel ciclohexila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 38, em que L é O-metileno, O-etileno ou O.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 39, em que L é O-metileno, O-etileno ou O preso à posição 4 do anel ci-clohexila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 40, em que L é O.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em queR3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (CrCeJalquileno-R', OH,O-R", NH2, ou NHR";R4 é H, halogênio, hidróxi, CN1 (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila,(Ci-C6)alquileno-R';R5 é Η, halogênio, CN1 NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Çio)arila, (CrC6)alqui-leno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R11 NH-SO2H, NH-S02-(Ci-C6)alquila,NH-SO2-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2,C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R',(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-R', (CrC6)alquileno-CH[R']2, (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', ou (CrC6)alquileno-C(0)N[R']2;R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(Ci-C6)alquileno-R\ NH2, NH-R', NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2,SO2-NHR', NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(CrC6)alquila]2,C(O)OH ou C(0)0-(CrC6)alquila;R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;η é O, 1, 2; eL é O ou 0-(CrC3)alquileno;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que R3 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ouNHR";R4 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (CrC2)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-C10)arila, (C1-C6) alqui-leno-(C5-Cio)heterociclila, NH2, NH-R', NH-C(0)-(CrC6)alquila, ouC(0)N[(CrC6)alquila]2;R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrC8)alquila, ou (CrC3)alquileno-R';R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(Ci-C3)alquileno-R\ NH-R', NH-S02-(Ci-C6)alquila, ou SO2-NH2;R9 é halogênio ou (CrC6)alquila;η é O ou 1; eL é O ou O-metileno;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em queR3 é H, halogênio, CN1 (Ci-C6)alquila, (CrC2)alquileno-R' ouNHR";R4 é H1 halogênio, CN, (CrC4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (CrC2)alquileno-R';R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R',(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, (CrC6) alqui-leno-(C5-Ci0)heterociclila, NH-R';R6 é H, (C3-C6)cicloalquila ou (CrC4)alquila;R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogênio, CN,NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R', (C2-C3)alquenileno-(C6-Ci0)arila,(CrC3)alquileno-R', NH-S02-(CrC6)alquila, ou SO2-NH2;η é O e R9 não está presente ou- η é 1 e R9 é halogênio ou (CrC4)alquila; eL éO;ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricase/ou derivados fisiologicamente funcionais.
45. Composto das fórmulas (I) ou (Γ), ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 44 para uso como medicamento.
46. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ), ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para produzir um medi-camento.
47. Uso de pelo menos um composto das fórmulas (I) ou (Γ), ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para a produção de umproduto farmacêutico para o tratamento e/ou a prevenção de doenças asso-ciadas à Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase da fosfataseda cadeia leve da miosina.
48. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ), ouseus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 para produzir um medi-camento para o tratamento e/ou a prevenção de hipertensão, hipertensãopulmonar, hipertensão ocular, retinopatia,. glaucoma, distúrbio circulatórioperiférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença cardíaca coro-nariana, angina do peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doen-ças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmico (lesão de órgão terminal),pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiên-cia renal, rim fibróide, glomerulosclerose renal, hipertrofia orgânica, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respira-tória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoes-pasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão docordão espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétila, dis-funções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e compli-cações do diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sangüíneos,aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, AIDS, osteopatia, infecçãodos tratos digestivos com bactérias, sepsia ou desenvolvimento e evoluçãode câncer.
49. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pe-lo menos um composto da fórmula (I) ou (Γ), ou seus sais farmacologica-mente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 44, excipientes e veículos fisiologicamente tole-rados e, onde apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientes ativos.
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