CN101228149A - 作为Rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的异哌啶基取代的异喹啉酮衍生物或式(I’)的异喹啉衍生物，其可用于治疗和/或预防与Rho－激酶和/或Rho－激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病，还涉及包含这类化合物的组合物。

Description

作为Rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物
本发明涉及权利要求中所述的新的异喹啉酮和异喹啉衍生物、它们的制备和它们在治疗和/或预防与Rho-激酶抑制和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化抑制相关的疾病的用途。
小GTPase RhoA经激动剂刺激而活化，导致RhoA从无活性的GDP-结合形式转化为活性GTP-结合形式，随后结合并活化Rho-激酶。已知两种同工型Rho-激酶1和Rho-激酶2。Rho-激酶2在血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达。Rho-激酶2经活性GTP-结合的RhoA活化，导致平滑肌细胞通过磷酸化介导的肌球蛋白轻链磷酸酶活性抑制以及由此肌球蛋白调节轻链活性的上调而钙敏感化(Uehata等人，Nature 1997，389，990-994)。
已知Rho-激酶涉及于血管收缩，包括肌源紧张和平滑肌过收缩的发生(Gokina等人，J.Appl.Physiol.2005，98，1940-8)、支气管平滑肌收缩(Yoshii等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.20，1190-1200)、哮喘(Setoguchi等人，Br J Pharmacol.2001，132，111-8；Nakahara等人，Eur J 2000，389，103)和慢性阻塞性肺病(COPD，Maruoka，Nippon Rinsho，1999，57，1982-7)、高血压、肺动脉高压(Fukumoto等人，Heart，91，391-2，2005，Mukai等人，Nature 1997，389，990-4)和眼高压和眼内压调节(Honjo等人，Invest.Ophthalmol.Visual Sci.2001，42，137-144)、内皮功能障碍(Steioff等人，Eur.J.Pharmacol.2005，512，247-249)、绞痛(Masumoto等人，Circ 2002，105，1545-47，Shimokawa等人，JCP，2002，40，751-761)、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭和周围动脉闭塞疾病(PAOD)(Wakino等人，Drug News Perspect.2005，18，639-43)、心肌梗死(Demiryurek等人，Eur J Pharmacol.2005，527，129-40，Hattori等人，Circulation，2004，109，2234-9)、心脏肥大和衰竭(Yamakawa等人，Hypertension 2000，35，313-318，Liao等人，Am J Physiol Cell Physiol.2006，290，C661-8，Kishi等人，Circ 2005，111，2741-2747)、冠心病、动脉粥样硬化、再狭窄(Pacaud等人，Arch.Mal.Coeur 2005，98，249-254，Retzer等人，FEBS Lett 2000，466，70，Negoro等人，Biochem Biophys ResCommun 1999，262，211)、糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖利用和代谢综合征(Sandu等人，Diabetes 2000，49，2178，Maeda等人，Cell Metab.2005，2，119-29)、性功能障碍、例如阴茎勃起障碍(Chitaley等人，Nature Medicine2001，7，119-122)、视网膜病、炎症、免疫疾病、AIDS、骨质疏松、内分泌功能障碍、例如醛固酮增多症、中枢神经系统障碍如神经元变性和脊髓损伤(Hara等人，JNeurosurg 2000，93，94)、脑缺血(Uehata等人，Nature 1997，389，990；Satoh等人，Life Sci.2001，69，1441-53；Hitomi等人，Life Sci2000，67，1929；Yamamoto等人，J Cardiovasc Pharmacol.2000，35，203-11)、脑血管痉挛(Sato等人，Circ Res 2000，87，195；Kim等人，Neurosurgery 2000，46，440)、疼痛、例如神经病性疼痛(Tatsumi等人，Neuroscience 2005，131，491；Inoue等人，Nature medicine 2004，10，712)、消化道细菌感染(WO 98/06433)、癌症发生和进展、其中Rho激酶抑制已经显示抑制肿瘤细胞生长和转移的瘤形成(Itoh等人，Nature Medicine1999，5，221；Somlyo等人，Res Commun 2000，269，652)、血管生成(Uchida等人，Biochem Biophys Res 2000，269，633-40；Gingras等人，Biochem J2000，348，273)、血管平滑肌细胞增殖和运动(Tammy等人，Circ.Res.1999，84，1186-1193；Tangkijvanich等人，Atherosclerosis 2001，155，321-327)、内皮细胞增殖、内皮细胞收缩和运动(Oikawa等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，633-640)、应力纤维形成(Kimura等人，Science 1997，275，1308-1311；Yamashiro等人，J.Cell Biol.2000，150，797-806)、血栓形成障碍(Kikkawa等人，FEBS Lett.2000，466，70-74；Bauer等人，Blood1999，94，1665-1672，Klages等人，J Cell Biol 1999，144，745；Retzer等人，Cell Signal 2000，12，645)和白细胞聚集(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8；Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2003，171：1023-34，Sanchez-Madrid等人，J Immunol.2002，168：400-10)和骨吸收(Chellaiah等人，J Biol Chem.2003，278：29086-97)。Na/H交换转运系统活化(Kawaguchi等人，Eur J Pharmacol.2000，403：203-8)、阿尔茨海默病(Zhou等人，Science 2003，302，1215-1217)、内吸蛋白活化(Fukata等人，J.Biol.Chem.1998，273，5542-5548)以及SREB(甾醇应答元件结合蛋白)信号传导及其对脂质代谢的效果(Lin等人，Circ.Res.92，1296-304，2003)。
因此，对Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化具有抑制效果的化合物可用于治疗和/或预防涉及Rho-激酶作为主要或次级病因的心血管和非心血管疾病，如高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病和青光眼、外周循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大(organ hypertrophy)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
WO 01/64238描述了可用作神经保护剂的任选被-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-或-(CH2)0-6-连接的杂环基取代的异喹啉-5-磺酰胺衍生物。
WO 2004/106325(Schering AG)描述了在异喹啉环1位携带醚或酯基的Rho-激酶抑制剂法舒地尔的前药。
WO 2001/039726概括描述了可用于治疗微生物感染的-O-(C0-C10)烷基-杂芳基取代的环己基衍生物。
JP 10087629 A描述了可用于治疗由幽门螺旋杆菌(Heliobacter pylori)引起的疾病如胃炎癌症或溃疡的异喹啉衍生物。该异喹啉衍生物可被OH在1位取代，优选被X-[(C1-C6)亚烷基)]0-1-Y5-取代，其中X可以是氧且Y可以是芳基或杂环基。
Yoshida等人(Bioorg.Med.Chem.1999，7，2647-2666)公开了用于治疗由幽门螺旋杆菌所引起感染的6-苄氧基-异喹啉。
US 5,480,883概括公开了作为EGF和/或PDGF受体抑制剂、可用于抑制细胞增殖的式“Ar I-X-Ar II”化合物，其中X可以是(CHR1)m-Z-(CHR1)n，例如Z-CH2，其中Z可以是O，R1是氢或烷基，ArI可尤其是任选取代的异喹啉酮，Ar II可尤其是任选取代的C3-7单环饱和杂环系统。
WO 2005/030791(Merck&Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其任选在6位被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如基团R81，定义为具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 2005/030130(Merck&Co.)概括公开了作为钾通道抑制剂、用于治疗心律失常、中风、充血性心力衰竭等的异喹啉酮衍生物，其可以在1位被羟基取代且在6位任选被基团(CReRf)pOR43取代，其中p可以是零，R43是例如基团R81，定义为具有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的4-6元不饱和或饱和单环杂环；且在4位被直接键合的任选取代的芳基或杂芳基取代。
WO 03/053330(Ube)描述了作为Rho-激酶抑制剂的下式的异喹啉酮衍生物
本发明的一个实施方案是式(I)化合物，
Figure S2006800271613D00051
其中
R2是H、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-O-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-O-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-NH2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-NH(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-N[(C1-C6)烷基]2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-CH[R’]2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)NH2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)NH-R’或[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)N[R’]2；
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”，
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、O-[(C1-C6)亚烷基]0-1-R’、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0、1、2、3或4；且
L是O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中R’是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基或(C6-C10)芳基；且
R”是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’或(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry彼此独立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；且
其中在残基R4、R5、R7和R8中，一个烷基或亚烷基氢原子可任选被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2，、CONHCH3或CON(CH3)2取代，或烷基或亚烷基可以被卤代一次或多次；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，在残基R4、R5、R7和R8中，一个烷基或亚烷基氢原子可任选被OH、F、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代。
式(I)的异喹啉酮衍生物的立体异构形式包括相应的式(I’)的互变异构1-羟基-取代的异喹啉衍生物，
Figure S2006800271613D00061
其中R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C3-C8)环烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C5-C10)杂环基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C6-C10)芳基、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)(C2-C6)链烯基、C(O)-(C2-C6)炔基、C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C3-C8)环烷基、C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C5-C10)杂环基或C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C6-C10)芳基，且
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和L如上所定义。
在优选的实施方案中，式(I)化合物中的R2是H，该化合物因此由式(II)化合物表征
Figure S2006800271613D00071
在进一步优选的实施方案中，式(I’)化合物中的R1是H，该化合物因此由式(II’)化合物表征，
Figure S2006800271613D00072
化合物(II)和(II’)彼此是互变异构形式。
例如，下式化合物
Figure S2006800271613D00073
是下式化合物的互变异构体。
Figure S2006800271613D00074
以下优选的实施方案涉及式(I)、(I’)、(II)和(II’)化合物。
R3优选是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。更优选R3是H、(C1-C6)烷基或NHR”。最优选R3是H、(C1-C4)烷基、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基，尤其优选R3是H、(C1-C4)烷基、NH-含有一个或多个N原子的(C5-C6)杂芳基或NH-苯基。最尤其优选R3是H。
优选地，R4是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选地，R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。在进一步优选的实施方案中，R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C2)亚烷基-(C6-C10)芳基。最优选R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。尤其优选R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。最尤其优选R4是H。
优选地，R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。更优选地，R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。在进一步优选的实施方案中，R5是H、卤素、(C6-C10)芳基、NH-(C6-C10)芳基、(C1-C2)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳基。最优选R5是H、卤素、苯基、(C1-C6)烷基或(C5-C6)杂芳基。尤其优选R5是H、卤素或(C1-C6)烷基。更尤其优选R5是H或卤素。最尤其优选R5是H。
优选地，R6是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。在进一步优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。更优选R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
在更优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代，或是(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的或被以下基团取代优选1至3次：卤素、(C1-C4)烷基、尤其甲基、乙基、异丙基或3，3，3-三氟甲基、O-(C1-C4)烷基、尤其甲氧基、SO2-(C1-C4)烷基、尤其SO2-CH3或SO2-CF3，或被N[(C1-C4)烷基]2、尤其N(CH3)2取代。在更尤其优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C2)亚烷基-噻吩基、(C1-C2)亚烷基-吡啶基、(C1-C2)亚烷基-哌啶基、(C1-C2)亚烷基-吡咯烷基、(C1-C2)亚烷基-1-甲基-吡咯基、(C1-C2)亚烷基-1-甲基-吡唑基、(C1-C2)亚烷基-呋喃基、(C1-C2)亚烷基-四氢呋喃基或(C1-C2)亚烷基-1H-吲唑基、(C1-C2)亚烷基-萘基或(C1-C2)亚烷基-苯基，其中苯基是未取代的或被卤素、甲基、乙基、异丙基、3，3，3-三氟甲基、甲氧基、SO2-CH3、SO2-CF3或N(CH3)2取代，优选(C1-C2)亚烷基是亚甲基。在更尤其优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基。在又一更尤其优选的实施方案中，R6是H、(C1-C6)烷基。在最优选的实施方案中，R6是H。R6基团的实例有氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、3-甲基-丁基、丁基、仲丁基、3，3，3-三氟丙基或选自下组的取代基：
Figure S2006800271613D00091
Figure S2006800271613D00101
星号(*)表示该键连接于哌啶环的N原子。
优选地，R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。更优选R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、苯基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基或(C5-C6)杂芳基。甚至更优选R7和R8彼此独立地是H、卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基。最优选地，R7是H、卤素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基且R8是H，在另一个甚至更优选的实施方案中，R7和R8彼此独立地是H、卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基或苯基。尤其优选R7和R8是H。
R9优选是卤素或(C1-C4)烷基。更优选R9是Cl、F、甲基或乙基。更优选R9是甲基。
优选地，n是0、1、2或3。更优选n是0或1。最优选n是0。
连接基团L可经由哌啶环碳原子结合于哌啶环的任意位置，由此可形成本发明化合物的(R)-或(S)-立体异构体。
在优选的实施方案中，以所有立体化学形式，L连接于哌啶环的4位
或
L连接于哌啶环的3位，
Figure S2006800271613D00112
在尤其优选的实施方案中，L连接于哌啶环的4位。
优选地，L是O-亚甲基、O-亚乙基或O。更优选地，L是连接于哌啶环4位的O-亚甲基、O-亚乙基或最优选O。
最优选L是O。
在本发明的优选实施方案中，式(I)或(I’)化合物中所含的一个或多个或所有基团可彼此独立地具有以上示出的任意优选、更优选或最优选的基团定义或任意一个或一些由以上示出基团定义所涵盖的具体表示，优选的定义、更优选或最优选和/或具体表示的所有组合是本发明的主题。此外，就所有优选实施方案而言，本发明包括式(I)或(I’)化合物的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物和/或它们生理学可接受的盐。
本发明优选的实施方案是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2或NHR”；
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、NH2、NH-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0、1、2，且
L是O或O-(C1-C3)亚烷基；
其中R1、R2、R’、R”、Rx和Ry如上所定义；
或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
本发明又一优选的实施方案是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C2)亚烷基-R’或NHR”；
R4是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C2)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基或C(O)N[(C1-C6)烷基]2；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基或(C1-C3)亚烷基-R’；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C3)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C3)亚烷基-R’、NH-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基或SO2-NH2；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0或1，且
L是O或O-亚甲基；
其中R1、R2、R’、R”、Rx和Ry如上所定义；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
本发明最优选的实施方案是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C2)亚烷基-R’或NHR”；
R4是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C2)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH-R’；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C3)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C3)亚烷基-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基或SO2-NH2；
n是0且R9不存在，或
n是1且R9是卤素或(C1-C4)烷基；且
L是O；
其中R1、R2、R’、R”、Rx和Ry如上所定义；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
在本发明另一优选的实施方案中，本发明化合物是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2或NHR”；
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、NH2、NH-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0、1、2；且
L是O或O-(C1-C4)亚烷基；
其中R1、R2、R’、R”、Rx和Ry如上所定义；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
本发明又一优选的实施方案是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-R’；
R4是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基或(C1-C2)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C3)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C3)亚烷基-(C6-C10)芳基或(C1-C3)亚烷基-(C5-C10)杂环基；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0或1；且
L是O或O-亚甲基；
其中R1、R2、R’如上所定义，或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
本发明最优选的实施方案是式(I)、(I’)、(II)或(II’)化合物，其中
R3是H；
R4是H、卤素或(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素或(C1-C6)烷基；
R6是H、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C2)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代，或是(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的或被卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基或N[(C1-C4)烷基]2取代；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基或苯基；
R9是(C1-C4)烷基；
n是0或1；且
L是O；
其中R1、R2如上所定义，优选R1是H且R2是H；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
如本发明任意实施方案中、在含有本发明化合物优选的、更优选的、最优选的或示例性定义的前述实施方案中，一个或多个或所有基团可具有任意上述优选的、更优选的、最优选的定义，或由以上示出的由其定义所涵盖的任意一个或一些具体表示。
式(I)和(I’)化合物的生理可接受的盐意指它们的有机和无机盐，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，1418页(1985))所述。由于物理和化学稳定性和溶解度，对于酸性基团尤其优选钠、钾、钙和铵盐，对于碱性基团尤其优选马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、甲基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸或羧酸或磺酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐，和氨基酸、天然碱或羧酸的盐。由能够成盐的式(I)和(I’)化合物、包括它们的立体异构形式制备生理学可接受的盐以本身已知的方式进行。式(I)化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐，碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物和氨或有机碱，如三甲基胺或三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或其他碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。当式(I)或(I’)具有碱性基团时，也可以用强酸制备稳定的酸加成盐。适合的本发明化合物的药学可接受酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。
与生理学不可接受的阴离子的盐如三氟乙酸盐作为有用的中间体用于制备或纯化药学可接受的盐和/或用于非治疗、例如体外应用，同样属于本发明框架内。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”指的是本发明式(I)或(I’)化合物的任意生理学耐受衍生物，例如N-氧化物，其在施用于哺乳动物、例如人时能够(直接或间接)形成式(I)或(I’)化合物或其活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。这类前体药物可在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以有活性或无活性。
本发明涉及式(I)或(I’)化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式以及它们的非对映体及其混合物。
如果基团或取代基在式(I)或(I’)化合物中可以出现一次或一次以上，它们可以全部彼此独立地具有所示含义并且可以相同或不同。
本发明化合物也可以以各种多晶型和/或溶剂合物存在，例如作为无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型属于本发明的框架内并且是本发明的另一方面。
以下所有对“式(I)化合物”或“式(I’)化合物”的称谓指的是如上所述的一种或多种式(I)或(I’)化合物，以及本文所述它们生理学可接受的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
术语烷基和相应的亚烷基取代基应理解为烃基残基，其酌情分别可以是线性、例如直链的，或是支链的，且具有1、2、3、4、5或6个碳原子。这在烷基作为另一基团取代基时也适用，例如在烷氧基(O-烷基)、S-烷基或-O(C1-C6)亚烷基-O-、烷氧基羰基或芳基烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。如果没有另外示出，烷基可以被卤代一次或多次，例如烷基可以被氟代，例如全氟代。卤代烷基的实例有CF3和CH2CF3、OCF3、SCF3或-O-(CF2)2-O-。
链烯基为例如乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。
卤素意指氟、氯、溴或碘。
(C3-C8)环烷基是含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其也可以被取代和/或含有1或2个双键(不饱和环烷基)，例如环戊烯基或环己烯基可以经由任意碳原子结合。
(C6-C10)芳基意指芳族环或包含两个稠合或以其他方式连接的芳族环的环系，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮-、茚满基-或茚满-1-酮基。优选的(C6-C10)芳基是苯基。
(C5-C10)杂环基意指除碳原子外还包含一个或多个杂原子如1、2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或不同杂原子组合的单-或双环环系。杂环基残基可以键合于任意位置，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。(C5-C10)杂环基可以是(1)芳族的[＝杂芳基]或(2)饱和的或(3)混合芳族/饱和的杂环基。
适合的(C5-C10)杂环基包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、呋喃基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并吡喃-2-酮基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
(C5-C10)杂环基残基的取代可出现在游离碳原子上或氮原子上。
(C5-C10)杂环基残基的优选实例是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四唑基和三唑基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基未被取代或除非另外指出被独立地选自以下的适合基团取代一次或多次：卤素、CF3、NO2、N3、CN、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)-(C1-C6)芳基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-OH、(C1-C6)亚烷基-NH2、(C1-C6)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、O-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C1-C6)烷基、O-C(O)-(C6-C10)芳基、O-C(O)-(C5-C10)杂环基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)烷基、SO2N[(C1-C6)烷基]2、S-(C1-C6)烷基；S-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO-(C1-C6)烷基、SO-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-NH(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-NH(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、SO2-N[(C1-C6)烷基][(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基]、SO2-N[(C1-C6)烷基][(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基]、SO2-N[(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基]2、SO2-N[(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基]2、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)O-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-(C6-C10)芳基、NH-C(O)-(C5-C10)杂环基、NH-C(O)O-(C6-C10)芳基、NH-C(O)O-(C5-C10)杂环基、NH-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、NH-C(O)-NH-(C5-C10)杂环基、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-(C6-C10)芳基、NH-SO2-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基-C(O)-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)-杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)O-(C5-C10)杂环基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C1-C6)烷基]、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N(C1-C6)烷基-C(O)-NH-(C5-C10)杂环基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C5-C10)杂环基、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、N[(C1-C6)烷基]-C(O)-N[(C5-C10)杂环基]2、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-(C1-C6)烷基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)O-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)O-(C1-C6)烷基、N(芳基)-C(O)-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)O-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)O-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-NH-(C1-C6)烷基、N(芳基)-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-NH-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]2、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C1-C6)烷基]-(C6-C10)芳基、N[(C6-C10)芳基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、N[(C5-C10)杂环基]-C(O)-N[(C6-C10)芳基]2、(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、O-(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中(C6-C10)芳基或(C5-C10)杂环基可以被卤素、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、SO2CH3、COOH、C(O)O-(C1-C6)烷基、CONH2、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基、O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基取代1至3次；或其中(C6-C10)芳基被O-(C1-C4)亚烷基-O邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的芳基或杂芳基取代基不可以进一步被含芳基或杂环基的基团取代。
如果被取代，(C6-C10)芳基的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-苯基、C(O)O-(C1-C6)烷基、C(O)OH、C(O)-(C1-C4)烷基、卤素、NO2、SO2NH2、CN、SO2-(C1-C4)烷基、NH-SO2-(C1-C4)烷基、NH2、NH-C(O)-(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)烷基-OH、C(O)N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)亚烯基-(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可进一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子一起形成5-8-元环。更优选地，(C6-C10)芳基的取代基是卤素、(C1-C4)烷基、尤其甲基、乙基、异丙基或3，3，3-三氟甲基、O-(C1-C4)烷基、尤其甲氧基、SO2-(C1-C4)烷基、尤其SO2-CH3或SO2-CF3，或N[(C1-C4)烷基]2、尤其N[(CH3)2。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基携带两个取代基，它们可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在携带三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。
以上涉及苯基的描述相应地适用于衍生自苯基的二价基团，即可以未被取代的亚苯基或取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上描述还相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基团。也可以是未取代的或在芳基亚基团以及亚烷基亚基团被取代的芳基亚烷基的实例是苄基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1-甲基-3-苯基-亚丙基。
如果被取代，(C5-C10)杂环基的优选取代基是(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-苯基、卤素、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C4)烷基]2或(C6-C10)芳基，其中(C6-C10)芳基可进一步被(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基取代，或可被O-(C1-C4)亚烷基-O基团邻位取代，由此与氧原子所连接的碳原子形成5-8-元环。更优选的(C5-C10)杂环基取代基是(C1-C4)烷基。
(C6-C10)芳基和(C5-C10)杂环基的一般和优选取代基可以与以上所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和L的一般和优选定义组合。
本发明因此还涉及用作药物(或药剂)的式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式、式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式在制备用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关疾病的药物中的用途，即用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、包括高血压诱导的、非高血压诱导的和糖尿病性肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、例如神经病性疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病如骨质疏松、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展、例如乳房、结肠、前列腺、卵巢、脑和肺的癌症及其转移。
治疗和/或预防人疾病是优选实施方案，但温血动物如猫、狗、大鼠、马等也可以用本发明化合物治疗。
本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其含有有效量的至少一种式(I)或(I’)化合物或其生理学可接受的盐和/或立体异构形式以及药学可接受的载体，即一种或多种药学可接受的载体物质(或介质)和/或添加剂(或赋形剂)。
任选地，式(I)或(I’)的生理学功能衍生物、包括前体药物可用于上述用途和药物制剂。
药物可口服施用，例如以丸剂、片剂、喷涂片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾混合物形式。但是，施用也可以如下进行：经直肠、例如以栓剂形式，或经胃肠外、例如经静脉内、肌肉内或皮下以注射溶液或输注溶液、微囊、植入剂或植入棒形式，或经皮或局部、例如以软膏、溶液或酊剂形式，或以其他途径、例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
根据本发明的药物制剂以本身已知且为本领域技术人员熟悉的方式制备，除了式(I)或(I’)化合物或其生理学可接受的盐和/或其立体异构形式以及它们的前体药物外，使用药学可接受的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适合于制备溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适合用于微囊、植入剂或植入棒的载体物质有例如羟基乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90％重量的式(I)或(I’)化合物或其生理学可接受的盐和/或它们的立体异构形式。药物制剂中的式(I)或(I’)活性成分和/或其生理学可接受的盐和/或其立体异构形式的量通常约0.5至约1000mg、优选约1至约500mg。
除了式(I)或(I’)活性成分和/或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式以及载体物质外，药物制剂可含有一种或多种添加剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式(I)和/或(I’)化合物和/或它们生理学可接受的盐和/或它们的立体异构形式。在药物组合物含有两种或更多种式(I)和/或(I’)化合物时，对个别化合物的选择可依据药物制剂的特定总体药理学性质。例如，作用持续时间较短的高度强效化合物可以与功效较低的长效化合物组合。就式(I)或(I’)化合物中取代基选择而言所允许的灵活性使得能够对化合物的生物学和物理化学性质进行众多控制，由此能够选择这类所需化合物。此外，除了至少一种式(I)或(I’)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其立体异构形式外，药物制剂还可含有一种或多种其他治疗或预防活性成分。
当使用式(I)或(I’)化合物时，剂量可在宽限度内变化，且按照常规和如医生已知，剂量应适合于每种个例的个体情况。其取决于例如所应用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和方案或所治疗的是急性还是慢性病症或是否进行预防。适合的剂量可利用医学领域已知的临床方法建立。一般而言，在重约75kg的成人中获得所需结果的日剂量是约0.01至约100mg/kg、优选约0.1至约50mg/kg、特别约0.1至约10mg/kg(每种情况下以mg每公斤体重计)。特别在施用较大量的情况下，日剂量可以分为若干、例如2、3或4部分施用。通常取决于个体行为，可能有必要向上或向下偏离所指示的日剂量。
此外，式(I)或(I’)化合物可用作用于制备其他化合物的合成中间体、特别是可由式I化合物获得、例如通过引入取代基或修饰官能团获得的其他药学活性成分。
应当理解：未实质性影响本发明各实施方案活性的修饰包括在本文所公开的本发明范围内。
式(I)或(I’)化合物可根据以下示例化合物制备，只要不偏离权利要求的范围即可。
一般而言，然后通过标准方法除去仍然存在于偶联反应所获得产物中的保护基。例如，作为氨基保护形式的叔丁基保护基、特别是叔丁氧羰基可通过用三氟乙酸处理而脱保护即转化为氨基。如已经解释的，偶联反应后还可能由适合的前体基团生成官能团。此外，向式(I)或(I’)化合物的生理学可接受的盐或前体药物的转化然后可通过已知方法进行。
一般而言，对含有式(I)或(I’)终产物或中间体的反应混合物进行处理，如果需要，将产物通过本领域技术人员已知的常规方法纯化。例如，所合成化合物可利用熟知的方法如结晶、色谱或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)或基于例如化合物大小、电荷或疏水性的其他分离方法纯化。类似地，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱法(MS)可用于表征本发明化合物。
异喹啉酮化合物可经由多种方法合成。以下通用方案阐释一些可能获得异喹啉酮的方法，但并不限制本发明。
Figure S2006800271613D00251
方案1.
可使适当取代的醛、例如被连接于适合位置的、彼此独立地为氢、烷基、烷氧基或卤素的X或Y取代的醛与适合的化合物如氨基乙醛的缩醛在溶剂如THF、氯仿或甲苯中、在甲苯磺酸或另一种适合的酸催化下反应，得到其中Q’可以是例如甲基或乙基的亚胺(ii)，其然后可通过不同方法环化为异喹啉(iii)。例如这可通过适合的路易斯酸如四氯化肽、卤化铁、卤化铝等的路易斯酸催化、在环境至100℃的温度进行，或通过适合的还原剂如硼氢化钠的作用还原亚胺为相应的胺、通过与适合的酰氯反应转化胺为酰胺或磺酰胺、随后通过适合的路易斯酸的作用环化为异喹啉。然后，异喹啉自身(iii)可通过适合的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等的作用在室温或升高的温度转化为相应的N-氧化物(iv)。N-氧化物(iv)然后可通过与试剂如磷酰氯在有或没有五氯化磷存在下反应而转化为1-氯-异喹啉衍生物(v)。该衍生物(v)然后可通过与各种醇Q-OH如甲醇、乙醇或苄醇在适合的碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中反应而转化为适合的1-烷氧基-衍生物。或者，(v)可通过与试剂如乙酸铵反应而直接转化为异喹啉酮衍生物(vii)。
Figure S2006800271613D00261
方案2.
或者，异喹啉可如下获得：使适合的其中Z是例如H或烷基如甲基或乙基的3-甲酰化或乙酰化氟苯(viii)与试剂如膦酸乙酸三乙酯(triethylphosphono acetate)在适合的碱如氢化钠存在下反应，得到相应的肉桂酸酯，其随后通过适合的碱如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂的作用、在适合的溶剂中裂解，得到酸(ix)。(ix)然后可通过已知方法转化为相应的酰氯，其可通过与叠氮化钠在适合的溶剂如醚、氯仿或丙酮中、在有或没有水存在下反应而转化为酰基叠氮。然后，可将相应的叠氮化物通过在适合的溶剂如二苯基甲烷或二苯醚中、在适合的温度反应而转化为异喹啉酮(x)。
Figure S2006800271613D00262
方案3.
以上获得的6-氟-异喹啉酮、例如(vi)可与适合的其中P是例如氢、烷基或保护基如Boc的P-取代的氨基醇在碱如DBU、碳酸铯或氢化钠存在下反应，得到相应的烷氧基取代的衍生物(xi)。最后，该转化可以已经在合成早期阶段进行(例如通过适合的中间体反应)。应当理解：在未保护的异喹啉酮的情况下，这可能需要在异喹啉酮部分的氮或氧上通过适合的方法如与适当取代的烷基或苄基卤在碱存在下反应而进行保护。
如果存在适合的氨基官能团，然后可使经由该方法所得产物如(xi)与适合的醛或酮在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下、在适合的溶剂中、在吸水剂如分子筛或适合的原酸酯存在下反应。该氨基可能必须在初始步骤释放，例如在酸性条件下除去Boc-基团。
在使用保护的异喹啉酮的情况下，需要裂解所用保护基团以释放所需异喹啉酮(xii)。但是，该释放可在还原性胺化步骤之前或之后进行，这取决于所用醛/酮的性质和所用保护基。
异喹啉酮衍生物如(xii)可作为游离碱或各种盐获得，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐或富马酸盐。所得的盐可转化为相应的游离碱，例如对它们进行离子交换色谱法或例如通过碱水溶液处理、随后用适合的有机溶剂如甲基叔丁基醚、氯仿、乙酸乙酯或异丙醇/二氯甲烷混合物处理、随后蒸发至干。
如上所述用于制备取代的异喹啉酮的通用方法可容易地调整以制备式(I)或式(I′)化合物。在以下实施例中，更为详细地示出本发明化合物的制备。因此，以下实施例是本发明的一部分，意欲阐述而非限制本发明。
(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(1)
将12.4g 4-氟苯甲醛溶于100mL甲苯并与10.5g 2-氨基乙醛缩二甲醇和1.90g(10mmol)对甲苯磺酸单水合物在迪安斯达克装置反应2小时。使溶液冷却，用饱和碳酸氢钠、水和盐水萃取，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将粗产物溶于100mL乙醇。分批加入1.89g硼氢化钠。继续搅拌过夜。后处理时，加入乙酸，直至观察不到气体逸出。然后，将溶液蒸发至干，置于二氯甲烷中，用水洗涤两次。将有机层用盐水萃取，经硫酸镁干燥，蒸发至干。所得粗产物(20g)未经纯化用于进一步的反应。Rt＝0.86min(方法B)。检测质量：182.1(M-OMe-)，214.2(M+H+)。
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)
Figure S2006800271613D00281
将20g(2，2-二甲氧基-乙基)-(4-氟-苄基)-胺(1)溶于120mL二氯甲烷。加入20mL吡啶。在0℃滴加23.8g对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中的溶液。使反应物温热至室温，继续搅拌，直至转化完全。后处理时，将反应混合物用2M盐酸萃取两次，用碳酸氢钠萃取两次，用盐水萃取一次。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发至干，将所得粗产物通过硅胶色谱纯化，得到22.95g化合物2，为橙色油。Rt＝1.71min(方法C)。检测质量：336.1(M-OMe-)。
6-氟-异喹啉(3)
将41.6g AlCl3混悬于400mL二氯甲烷中。在室温加入22.95g N-(2，2-二甲氧基-乙基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲基-苯磺酰胺(2)在150mL二氯甲烷中的溶液。继续在室温搅拌过夜，将溶液倾至冰上，分离有机层，将水相用二氯甲烷萃取两次，然后合并有机层，用碳酸氢钠萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发至干，将所得粗产物(8.75g)通过硅胶色谱纯化，得到2.74g化合物(3)，Rt＝0.30min(方法C)。检测质量：148.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉(4)
Figure S2006800271613D00283
从3-氯-4-氟-苯甲醛开始，通过与用于合成6-氟-异喹啉(3)相同的反应序列制备标题化合物。Rt＝0.77min(方法A)。检测质量：182.1/184.1(M+H+)。
7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(5)
Figure S2006800271613D00291
将25g(137.7mmol)7-氯-6-氟-异喹啉(4)溶于500mL二氯甲烷。在室温加入50.9g(206.5mmol)间氯过苯甲酸(70％)，在室温搅拌混合物直至获得完全转化。后处理时，滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤。将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离各层，将水相用二氯甲烷萃取两次。有机相经MgSO4干燥，蒸发。如此获得的固体物质(18.4g)未经进一步纯化即使用。Rt＝0.87min(方法C)。检测质量：198.1/200.1(M+H+)。
1，7-二-氯-6-氟-异喹啉(6)
Figure S2006800271613D00292
将2.6g(12.0mmol) 7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(5)在40mL POCl3中回流加热4小时。混合物已经冷却至室温后，将其倾至冰上。水溶液用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，经MgSO4干燥，蒸发，得到2.91g标题化合物，其未经进一步纯化即使用。Rt＝2.34min(方法A)。检测质量：216.0/218.0(M+H+)。
4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7)
Figure S2006800271613D00293
将7.49g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于20mL无水二甲基乙酰胺。加入1.49g氢化钠(60％)。然后滴加3.65g 6-氟异喹啉(3)在二甲基乙酰胺中的溶液。将溶液在80℃加热2小时，然后除去溶剂，将残余物置于二氯甲烷中。有机层用水萃取两次，然后用盐水萃取，经硫酸镁干燥并蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱纯化，得到6.22g 4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7)。Rt＝1.32min(方法B)。检测质量：329.1(M+H+)。
4-(2-氧基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8)
将3.97g(12.1mmol)4-(异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7)溶于100mL二氯甲烷，在室温加入4.47g(18.1mmol)间氯过苯甲酸(70％)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离水相，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，蒸发，得到4.19g粗产物，其未经纯化可用于进一步转化。Rt＝1.46min(方法B)。检测质量：345.2(M+H+)。
1-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉-盐酸盐(9)
Figure S2006800271613D00302
将3.5g(10.16mmol)4-(2-氧基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(8)在50℃溶于250mL HCl-饱和的乙醇。将澄清的溶液在真空下浓缩，将残余物在50mL POCl3中回流。3小时后，在真空下除去POCl3，将残余物置于水中。通过添加氢氧化钠调节pH至11，水溶液用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经硫酸镁干燥并蒸发至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，由此获得标题化合物的三氟乙酸盐。通过将产物溶解于2N HCl，继而冻干，将其转化为相应的盐酸盐。产率：950mg.Rt＝1.03min(方法B)。检测质量：263.1/265.1(M+H+)。
4-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10)
Figure S2006800271613D00311
将1.23g(4.11mmol)1-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-异喹啉盐酸盐(9)溶于50mL二氯甲烷，加入0.85mL(6.15mmol)三乙胺。在0℃滴加1.09g(5.0mmol)二碳酸二叔丁基酯在10mL二氯甲烷中的溶液，将混合物在室温放置过夜。后处理时，将混合物用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，蒸发，得到1.1g所需产物，其未经进一步纯化即可使用。Rt＝1.86min(方法C)。检测质量：363.1/365.2(M+H+)。
4-(1-苄氧基-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11)
Figure S2006800271613D00312
将0.70g(6.49mmol)苄基醇溶于10mL二甲基乙酰胺。加入260mg(6.49mmol)氢化钠(60％)，在室温搅拌溶液。30分钟后，加入1.57g(4.33mmol)4-(1-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10)在10mL二甲基乙酰胺中的溶液，将所得混合物在90℃加热(浴温)。8小时后并在室温放置过夜，加入另外1.0当量苄基醇和氢化钠，在90℃继续加热8小时。后处理时，在真空下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。将有机溶液用水洗涤两次，经MgSO4干燥，蒸发。将所得粗产物通过制备型HPLC纯化。Rt＝2.13min(方法C)。检测质量：435.2(M+H+)。
6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(12)
Figure S2006800271613D00313
将化合物(11)溶于乙醇/2N HCl(1∶1)，在室温搅拌直至获得完全转化。在真空下除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化。将所得三氟乙酸盐溶于2N HCl并冻干。另外自水中冻干后，可获得850mg标题化合物的盐酸盐。Rt＝0.75min(方法B)。检测质量：245.1(M+H+)。
备选合成方法：
6-氟-异喹啉酮(13)
将4.8mL(90.3mmol，1.5当量)亚硫酰氯分批滴加至10g(60.2mmol)3-氟肉桂酸在44mL氯仿和1mL DMF中的溶液中。将反应物加热至回流达2.5小时。然后蒸馏溶剂，得到11.4g酰氯粗品，其未经任何进一步纯化即使用。
将酰氯溶于45mL丙酮。在0℃分批加入8.03g NaN3(123.5mmol，2eq.)。然后加入41mL水，同时保持温度低于5℃。将反应物再搅拌1.5小时。然后加入55mL氯仿。将混合物用80mL水、继而40mL盐水萃取。经Na2SO4干燥并过滤后，加入14mL二苯醚，在真空中除去大部分氯仿(未加热)。应该避免完全除去氯仿。
将含有叠氮化物、二苯醚和剩余氯仿的溶液在260℃于15分钟内分批加至10mL三丁基胺在97mL二苯醚中的溶液中。在加入过程中可观察到剧烈反应。将反应物在260℃再搅拌20分钟。冷却至室温后，加入270mL正庚烷。滤出沉淀的产物，用醚洗涤，得到5.65g标题化合物。MS(DCI)检测质量：164.0(M+H+)。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(14)
Figure S2006800271613D00322
将169μL对-甲氧基苄基氯(1.24mmol，1.1 eq)加至200mg 6-氟-异喹啉酮(13)(1.13mmol)和368mg Cs2CO3(1.36mmol，1.2eq)在3mL DMF中的悬液中。将混合物搅拌2小时，然后倾至冰上。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到300mg标题化合物。LCMS方法B，保留时间1.76min，检测质量284.14[M+H]+。
6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(12)
Figure S2006800271613D00331
将117mg(0.58mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于2mL N，N-二甲基乙酰胺。在氩气氛下，加入63.6mg(2.7mmol)氢化钠，将混合物在室温搅拌。30分钟后，加入150mg(0.53mmol)6-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2H-异喹啉-1-酮(14)，将溶液加热至80℃达1小时。将混合物倾入水中，用氯仿萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗制中间体通过制备型HPLC纯化。将被保护的中间体溶于2mL TFA并于微波反应器中加热反应物至150℃达2小时，以除去保护基。将反应混合物用甲醇淬灭，蒸发至干。将剩余的残余物置于二氯甲烷中，用1N HCl萃取三次，合并水层，用二氯甲烷萃取一次。将合并的水层冻干，剩余物用水处理两次，再次冻干，得到产物，为HCl盐。所得产物的纯度足够，但最终出现的杂质可通过硅胶色谱或HPLC除去。
7-溴-6-氟-异喹啉(15)
Figure S2006800271613D00332
从3-溴-4-氟-苯甲醛开始、通过与用于合成6-氟-异喹啉(3)相同的反应序列制备标题化合物。Rt＝0.91min(方法B)。检测质量：226.0/228.0(M+H+)。
7-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(16)
Figure S2006800271613D00341
a)6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
在0℃向10.0g(55.5mmol)3-氟-4-甲基-肉桂酸在80mL丙酮中的溶液中相继加入含6.74g(66.6mmol)三乙胺的10mL丙酮和7.83g(72.2mmol)氯甲酸乙酯。在0至5℃搅拌2小时后，加入4.0g(61.1mmol)叠氮化钠在9.5mL水中的溶液。再搅拌1小时后，将反应混合物倾至200mL冰水上，用氯仿萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，加入40mL二苯醚，小心地在真空中除去氯仿。然后将残余物滴加至50mL已经预热至245℃的二苯醚中。完全加入后，将其在230-250℃再搅拌1小时。冷却至150℃后，将反应混合物倾至270mL庚烷中，进一步在冰浴中冷却后，抽吸过滤沉淀的产物，得到4.1g 6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
b)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
向9.17g(51.8mmol)6-氟-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮在80mL DMF中的溶液中加入20.2g(62.1mmol)碳酸铯，然后加入8.92g(56.9mmol)4-甲氧基苄基氯。在室温搅拌90分钟后，将反应混合物倾至600mL水中，搅拌1小时，然后抽吸过滤沉淀的产物。从母液通过庚烷/乙酸乙酯(80∶20)色谱法分离另外的产物。使合并的产物从乙酸乙酯中重结晶，得到8.39g 6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
c)4-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将3.2g(15.9mmol)1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶在110mL二甲基乙酰胺中的溶液与1.36g(45.4mmol)80-％氢化钠在室温搅拌1小时。然后加入4.5g(15.1mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮在二甲基乙酰胺中的悬液。将反应混合物加热至80℃达2小时，在此期间得到澄清溶液。将反应混合物缓慢加至160mL水中，搅拌1小时后，过滤分离产物，在真空中干燥过夜。得到6.4g 4-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
d)7-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐
将6.4g(13.4mmol)4-[2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于30.5g(267.4mmol)三氟乙酸。在室温1小时后，将混合物在微波炉中于150℃加热2小时。然后在真空中蒸馏出过量的三氟乙酸，将残余物用130mL 1M盐酸稀释。将水相用二氯甲烷洗涤三次，然后冻干，得到盐酸盐，使其从异丙醇中结晶。这提供3.2g 7-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(16)，为盐酸盐。Rt＝1.24min(方法B)。检测质量：259.1(M+H+)。
7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(17)
Figure S2006800271613D00351
a)3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸乙酯
在0℃向13.4g(60mmol)膦酸乙酸三乙酯在80mL甲苯中的溶液加入1.8g(60mmol)80％氢化钠。30分钟后，加入含11.0g(54mmol)4-溴-3-氟苯甲醛的40mL甲苯，将所得浓稠混合物用机械搅拌器搅拌过夜。用500mL乙酸乙酯和200mL水稀释后，分离有机相，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥、继而蒸发、通过快速色谱纯化后，得到10.6g 3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸乙酯。
b)3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸
将10.5g(38.6mmol)3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸乙酯溶于100mL甲醇，与97mL 1M氢氧化钠水溶液搅拌过夜。在真空中除去甲醇后，用浓盐酸酸化残余物。抽吸分离沉淀，在50℃真空中干燥，得到8.0g 3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸。
c)7-溴-6-氟-2H-异喹啉-1-酮
在0-5℃向4.0g(16.3mmol)3-(4-溴-3-氟-苯基)-丙烯酸在60mL丙酮中的溶液中相继加入含2.0g(19.6mmol)三乙胺的10mL丙酮和含2.3g(21.2mmol)氯甲酸乙酯的10mL丙酮。在0-5℃搅拌1小时后，加入1.6g(24.5mmol)叠氮化钠在9mL水中的溶液。再搅拌1小时后，将反应混合物倾至200mL冰水中，用氯仿萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥，加入24mL二苯醚，小心地在真空中除去氯仿。然后将残余物滴加至60mL已经预热至250℃的二苯醚中。完全加入后，将反应混合物在230-250℃再搅拌30分钟。冷却至100℃后，将反应混合物倾至100mL庚烷中，进一步在冰浴中冷却后，抽吸过滤沉淀的产物，得到2.4g 7-溴-6-氟-2H-异喹啉-1-酮粗品。
d)7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮
类似于实施例16步骤b中所述工艺、由2.4g 7-溴-6-氟-2H-异喹啉-1-酮粗品、3.9g(11.9mmol)碳酸铯和1.7g(10.9mmol)4-甲氧基苄基氯得到0.93g 7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮。
e)7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐
类似于实施例16步骤c和d中所述工艺、由0.93g(2.6mmol)7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮和0.54g(2.7mmol)1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶，获得0.35g 7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮，为盐酸盐。
Rt＝0.80min(方法A)。检测质量：323.1/325.1(M+H+)。
顺式和反式N-Boc-2-甲基-哌啶-4-醇(18和19)
在0℃将213mg(5.6mmol)NaBH4分批加至1.0g(4.7mmol)1-boc-2-甲基-哌啶-4-酮在10mL乙醇中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，将剩余物溶于水和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤后，蒸馏除去溶剂，将粗产物通过柱色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯1/1)，得到367mg(36％)顺式异构体18和205mg(20％)反式异构体19，以及97mg(10％)两种异构体的混合物。
顺式-异构体(18)：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.28(1H，m)，4.17(1H，m)，3.82(1H，m)，3.26(1H，m)，1.85(1H，ddd，J＝14.7，6.6和3.4Hz)，1.77(1H，m)，1.66(2H，m)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)。
反式-异构体(19)：
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.50(1H，m)，4.04(1H，m)，3.95(1H，m)，2.87(1H，dt，J＝2.9和13.6Hz)，1.93(1H，m)，1.83(1H，m)，1.53(1H，m)，1.32(1H，m)，1.14(3H，d，J＝7.1Hz)。
1-环丙基-哌啶-4-醇(20)
Figure S2006800271613D00371
将5g 4-羟基哌啶溶于甲醇。加入23.8mL 1[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷和5.8g氰基硼氢化钠，使混合物在60℃反应12小时。再次加入相同量的两种试剂，继续在60℃搅拌12小时。
将混合物用甲醇稀释，经硅藻土过滤，蒸发至干燥。将残余物置于乙酸乙酯中，用2N氢氧化钠萃取两次，用盐水萃取一次，经硫酸钠干燥，蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到2g产物20，MS：141(M+)。
以与12、16或17的合成中所述类似的方式、从下表1中所列的酸和胺开始，得到以下化合物的盐酸盐。
所用丙烯酸市售可得或自相应的醛、以与文献所述类似的方式合成(参见例如J.Med.Chem.2005，48，71-90)。一个实施例在17步骤a的合成中述及。
表1
Figure S2006800271613D00401
Figure S2006800271613D00411
Figure S2006800271613D00421
Figure S2006800271613D00451
Figure S2006800271613D00461
4-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(52)
Figure S2006800271613D00471
将200mg(12)混悬于25mL氯仿中。加入100μL三乙胺，继续搅拌2小时。将溶液蒸发，残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺10∶1∶0.1)。进行再一次HPLC纯化并将阴离子改换为HBr，得到73mg产物，为氢溴酸盐。Rt＝1.35min(方法A)。检测质量：407.1/409.1(M+H+)。
4-(1-苄氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(53)
Figure S2006800271613D00472
将289.8mg(1.44mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于10mL二甲基乙酰胺中，加入57.6mg(1.44mmol)氢化钠(60％)。将反应混合物在室温搅拌。30分钟后，加入310mg(1.44mmol)1，7-二-氯-6-氟-异喹啉(6)在3mL二甲基乙酰胺中的溶液，将混合物在室温搅拌1小时以完成转化。然后相继加入155.7mg(1.44mmol)苄醇和57.6mg(1.44mmol)氢化钠(60％)，在室温继续搅拌。为达到完全转化，2小时后，两次加入0.5当量苄醇和氢化钠，静置过夜。后处理时，蒸发溶剂，将残余物置于二氯甲烷中，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，蒸发。通过制备型HPLC完成最终纯化。
7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(54)
Figure S2006800271613D00473
将254mg(0.52mmol)4-(1-苄氧基-7-氯-异喹啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(53)在甲醇/2N HCl(1∶1)中于室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化。蒸发产物级分，溶于2N HCl。冻干，得到57mg所需化合物，为盐酸盐。Rt＝＝0.95min(方法B)。检测质量：279.1(M+H+)。
7-氯-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(55)
Figure S2006800271613D00481
将64mg(0.23mmol)7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐(54)溶于5mL甲醇。加入41.4mg(0.41mmol)三乙胺，将混合物在室温搅拌10分钟。加入新鲜干燥的分子筛、122.4mg(2.04mmol)乙酸、26.7mg(0.46mmol)丙酮和43.3mg(0.69mmol)氰基硼氢化钠后，将反应混合物回流8小时。在室温加入2当量丙酮和2当量氰基硼氢化钠后，将反应物回流另外2小时以完成转化。后处理时，将混合物过滤，蒸发滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用2N NaOH和水洗涤两次，经MgSO4干燥。蒸发溶剂并经制备型HPLC纯化后，得到13mg标题化合物，为三氟乙酸盐。Rt＝0.96min(方法B)。检测质量：321.1/323.2(M+H+)。
还原性胺化反应的通用工艺A：
将0.243mmol 6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐(12)或另一种适合的胺、0.243mmol醛和0.365mmol三乙胺在3mL HC(OMe)3中于室温搅拌1小时。将混合物冷却至-10℃，加入1.75mL新鲜制备的含有1.215mmol NaHB(OAc)3和1.215mmol HOAc的DMF溶液。在-10℃继续搅拌30分钟，然后将混合物温至室温，置于室温过夜。加入0.5mL水，将混合物蒸发，溶于DMF并通过制备型HPLC纯化。将纯化的产物溶于1mL含HCl的异丙醇(5-6M)并在室温放置过夜(裂除一些产物的BOC/tBu酯基)。加入2mL水，将溶液冻干，得到产物盐酸盐。
随后表2中所示的以下化合物以类似于通用工艺中所述的方式合成，得到盐酸盐。
表2
Figure S2006800271613D00491
Figure S2006800271613D00511
Figure S2006800271613D00521
Figure S2006800271613D00531
Figure S2006800271613D00541
Figure S2006800271613D00551
Figure S2006800271613D00561
Figure S2006800271613D00571
Figure S2006800271613D00581
Figure S2006800271613D00601
Figure S2006800271613D00611
Figure S2006800271613D00621
Figure S2006800271613D00631
Figure S2006800271613D00651
Figure S2006800271613D00671
Figure S2006800271613D00681
Figure S2006800271613D00691
Figure S2006800271613D00701
Figure S2006800271613D00711
Figure S2006800271613D00721
Figure S2006800271613D00731
Figure S2006800271613D00751
Figure S2006800271613D00761
Figure S2006800271613D00771
Figure S2006800271613D00781
Figure S2006800271613D00791
Figure S2006800271613D00831
Figure S2006800271613D00861
Figure S2006800271613D00871
Figure S2006800271613D00911
Figure S2006800271613D00921
Figure S2006800271613D00931
Figure S2006800271613D00941
Figure S2006800271613D00951
Figure S2006800271613D00961
Figure S2006800271613D00971
Figure S2006800271613D00981
Figure S2006800271613D00991
Figure S2006800271613D01001
Figure S2006800271613D01011
Figure S2006800271613D01021
用于还原性胺化反应的通用工艺B：
将100mg(0.25mmol)7-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮三氟乙酸盐(54，三氟乙酸盐)溶于5mL甲醇。加入分子筛4A、51.5mg(0.51mmol)三乙胺、152.9mg(2.55mmol)乙酸和0.32mmol相应的醛后，滴加48.0mg(0.76mmol)氰基硼氢化钠溶液，将混合物在室温搅拌，直至获得完全转化。在一些情况下，有必要在60℃加热混合物以获得完全转化。产物分离时，过滤溶液，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用1N NaOH和饱和NaCl-溶液洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化。将所得三氟乙酸盐在2N HCl/甲醇中搅拌，蒸发，溶解于水中，冷冻干燥，得到所需产物，为盐酸盐。
通过该工艺、使用化合物54，合成并获得以下表3中的化合物，为盐酸盐.
表3
Figure S2006800271613D01041
Figure S2006800271613D01051
7-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮(308)
Figure S2006800271613D01071
用异丙基溴在三乙胺存在下、在DMF中于60℃将50mg 7-氟-4-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(22)烷基化，得到31mg 7-氟-6-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-甲基-2H-异喹啉-1-酮。Rt＝0.93min(方法B)。检测质量：319.2(M+H+)。
5-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(309)
Figure S2006800271613D01072
将60mg(0.21mmol)6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮-盐酸盐(12)溶于5mL浓硫酸。在0℃加入28.6mg(0.21mmol)N-氯琥珀酰亚胺，将混合物在50℃搅拌。2小时后，将溶液倾至冰上，通过加入固体NaOH调节pH至约12。将水溶液用二氯甲烷萃取两次。有机层经MgSO4干燥，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化。将所得三氟乙酸盐溶于2N HCl，在真空下除去溶剂。将残余物溶于水中，继而冷冻干燥，得到所需化合物，为HCl-盐。Rt＝0.86min(方法A)。检测质量：279.1/281.1(M+H+)。
7-溴-6-氟-异喹啉2-氧化物(310)
Figure S2006800271613D01073
从7-溴-6-氟-异喹啉(15)开始、按照对7-氯-6-氟-异喹啉2-氧化物(5)所述的方法制备标题化合物。Rt＝0.93min(方法C)。检测质量：242.2/244.2(M+H+)。
7-溴-1-氯-6-氟-异喹啉(311)
Figure S2006800271613D01081
从7-溴-6-氟-异喹啉2-氧化物(310)开始、按照对1，7-二-氯-6-氟-异喹啉(6)所述的方案合成所需产物。Rt＝1.70min(方法C)。检测质量：260.0/262.0(M+H+)。
7-溴-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(312)
Figure S2006800271613D01082
将12.9g(49.5mmol)7-溴-1-氯-6-氟-异喹啉(311)溶于250mL乙酸。加入38.7g(0.5mol)乙酸铵后，将溶液在100℃搅拌。3小时后，在真空中除去溶剂，将残余物倾至水上。过滤沉淀，干燥，得到9.91g(83％)标题化合物。Rt＝1.15min(方法C)。检测质量：242.2/244.1(M+H+)。
7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(313)
Figure S2006800271613D01083
将9.66g(39.9mmol)7-溴-6-氟-2H-异喹啉-1-酮(312)溶于180mL二甲基乙酰胺，加入1.92g(48.0mmol)氢化钠(60％)。在室温1小时后，加入7.50g(48.0mmol)4-甲氧基苄基氯在25mL二甲基乙酰胺中的溶液。将混合物在室温搅拌，直至获得完全转化。分离操作时，在真空中除去溶剂，将残余物置于饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取三次。有机层经MgSO4干燥，蒸发，得到16.8g暗色油，为粗产物，将其在甲醇中搅拌。过滤沉淀，得到6.56g标题化合物，为黄色固体。蒸发母液，残余物经制备型HPLC纯化，得到另外2.62g所需产物。Rt＝1.71min(方法C)。检测质量：362.3/364.3(M+H+)。
4-[7-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(314)
Figure S2006800271613D01091
将126mg(0.625mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于2.5mL二甲基乙酰胺，在室温加入30mg(0.75mmol)NaH(60％纯度)。15分钟后，加入181mg(0.5mmol)7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(313)，在室温继续搅拌。5.5小时后，在真空中除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液后，将混合物用二氯甲烷萃取两次。有机层经MgSO4干燥，蒸发。经制备型HPLC进行最终纯化后，可分离得到182mg产物。Rt＝1.93min(方法C)。检测质量：543.5/545.5(M+H+)。
7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(17)
Figure S2006800271613D01092
将182mg 4-[7-溴-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(314)溶于5mL三氟乙酸。在室温2小时后，将混合物在140℃微波炉中加热2小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于2NHCl。将水溶液用二氯甲烷洗涤两次，有机层用2N HCl萃取。合并水溶液，在真空中蒸发，将残余物溶于水。冷冻干燥后，分离标题化合物，为HCl-盐。Rt＝0.80min(方法B)。检测质量：323.1/325.1(M+H+)。
6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-苯基-2H-异喹啉-1-酮(315)
Figure S2006800271613D01101
将453mg(1.25mmol)7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(313)、432mg(3.125mmol)K2CO3和190.5mg(1.56mmol)苯基代硼酸溶于12.5mL甲苯。在氩气下，加入72mg(0.062mmol)Pd(Ph3)4，将溶液在100℃搅拌。完全转化后，在真空中除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液。将水溶液用二氯甲烷萃取三次，有机层经MgSO4干燥。蒸发后，粗产物经制备型HPLC纯化。Rt＝1.80min(方法C)。检测质量：360.4(M+H+)。
4-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-7-苯基-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(316)
Figure S2006800271613D01102
将168mg(0.83mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于5mL二甲基乙酰胺，加入20mg(0.83mmol)氢化钠(60％)。将混合物在室温搅拌。30分钟后，加入240mg(0.67mmol)6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-苯基-2H-异喹啉-1-酮(315)在5mL二甲基乙酰胺中的溶液，在室温继续搅拌。放置过夜后，加入20mg(0.83mmol)氢化钠(60％)，将溶液在100℃搅拌。1小时后，在真空中除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液。将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机层经MgSO4干燥，蒸发。粗产物经制备型HPLC纯化。Rt＝1.98min(方法C)。检测质量：541.7(M+H+)。
7-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(317)
Figure S2006800271613D01111
按照对7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(17)所述的方法，将4-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-7-苯基-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(316)脱保护。进行类似处理，得到标题化合物，为HCl-盐。Rt＝1.05min(方法B)。检测质量：321.1(M+H+)。
7-乙基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(318)
Figure S2006800271613D01112
按照对6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-7-苯基-2H-异喹啉-1-酮(315)所述方法、从7-溴-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(313)和乙基代硼酸开始，合成标题化合物。Rt＝1.69min(方法C)。检测质量：312.4(M+H+)。
4-[7-乙基-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(319)
Figure S2006800271613D01113
按照对4-[2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-7-苯基-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(316)所述的方法、从7-乙基-6-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2H-异喹啉-1-酮(318)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始，合成标题化合物。Rt＝1.91min(方法C)。检测质量：493.6(M+H+)。
7-乙基-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(320)
按照对7-溴-6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮(17)所述的方法，将4-[7-乙基-2-(4-甲氧基-苄基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(319)脱保护。最后经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。Rt＝0.92min(方法A)。检测质量：273.2(M+H+)。
方法A：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA：H2O+0.05％TFA
        5∶95(0min)至95∶5(3.4min)至95∶5(4.4min)
流速    1mL/min
方法B：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2
梯度：  ACN+0.05％TFA：H2O+0.05％TFA
        5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3.0min)
流速    1mL/min
方法C：
固定相：Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
梯度：  ACN：H2O+0.05％TFA
        4∶96(0min)至95∶5(2.0min)至95∶5(2.4min)
流速    1mL/min
方法D：
固定相：Col YMC Jsphere 33 x 2.1
梯度：  Grad ACN+0.08％FA：H2O+0.1％FA(甲酸)
        5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)
流速    1.3mL/min
Rho激酶抑制的测定
为测量Rho-激酶抑制，根据以下方案确定IC50值：
缓冲液：25mM Tris pH7.5；0.02％BSA；5％甘油；0.008％TritonX100；2％DMSO；1mM DTT；1mM MgCl2；0,5μCi/孔.γ33P ATP
酶：ROCKII或ROKα)(Upstate，目录编号#14-451 Lot#24880U)0.1ng/μl
ATP在反应混合物中的终浓度：40μM
生物素化底物，用上述缓冲液稀释至0.25μM(无ATP)
1.10μl Tris缓冲液(±抑制剂)
2.加入30μL酶溶液
3.用30μL混合底物/ATP/ATP33开始反应
4.在室温孵育20分钟
5.用30μL 50mM EDTA停止反应
6.转移50μL终止溶液至抗生蛋白链霉素Flash Plate plus，PerkinElmer，SMP 103A
7.在室温孵育30分钟
8.用300μl PBS/0.1％Tween 20洗涤四次
9.测定孔中的放射活性
在所述测定法中，利用上述实施例中所得各种形式(盐或游离碱)测定了以下产物/化合物并测量了以下活性：
    No.     pIC50
    12     +++++
    17     +++++
    21     +++++
    23     +++++
    25     ++++
    28     +++++
    31     +++++
    32     ++++
    40     +++++
    45     +++++
    49     ++++
    52     +++++
    54     +++++
    55     +++++
    58     +++++
    101     +++++
    265     +++++
    266     +++++
    275     +++++
    276     +++++
    309     +++++
所给出的活性表示为如下IC50的以10为底的负对数(pIC50)：
+：    pIC50≤3.0
++：   3.0≤pIC50＜4.0
+++    4.0≤pIC50＜5.0
++++： 5.0≤pIC50＜6.0
+++++：6.0≤pIC50

Claims (49)

1.式(I)化合物
Figure S2006800271613C00011
或式(I’)化合物
Figure S2006800271613C00012
其中
R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C3-C8)环烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C5-C10)杂环基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C6-C10)芳基、C(O)-(C1-C6)烷基、C(O)(C2-C6)链烯基、C(O)-(C2-C6)炔基、C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C3-C8)环烷基、C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C5-C10)杂环基或C(O)-[(C1-C6)亚烷基]0-1-(C6-C10)芳基；
R2是H、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-O-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-O-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-NH2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-NH(C1-C6)烷基、[(C1-C6)亚烷基]0-1-N[(C1-C6)烷基]2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-CH[R’]2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)-R’、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)NH2、[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)NH-R’或[(C1-C6)亚烷基]0-1-C(O)N[R’]2；
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2、NHR”、NR”R”或NH-C(O)-R”；
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是H、R’、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)-R’、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、O-[(C1-C6)亚烷基]0-1-R’、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0、1、2、3或4；且
L是O或O-(C1-C6)亚烷基；
其中R’是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基或(C6-C10)芳基；且
R”是(C3-C8)环烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’或(C1-C6)亚烷基-NRxRy；且
其中Rx和Ry彼此独立地是(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C4)亚烷基-N[(C6-C10)芳基]2或(C1-C4)亚烷基-N[(C5-C10)杂环基]2；且
其中在残基R4、R5、R7和R8中，一个烷基或亚烷基氢原子可任选被OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2取代或烷基或亚烷基可以被卤代一次或多次；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于其为式(II)化合物
3.根据权利要求1的式(I’)化合物，其特征在于其为式(II’)化合物
Figure S2006800271613C00032
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、R’、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C5-C10)杂环基、(C1-C4)亚烷基-C(O)-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基或(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C3-C8)环烷基、(C1-C4)亚烷基-(C5-C10)杂环基，其中杂环基是未取代的或被(C1-C4)烷基取代，或是(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基，其中芳基是未取代的或被卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SO2-(C1-C4)烷基或N[(C1-C4)烷基]2取代。
7.根据权利要求1至6任一项的化合物，其中R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基。
8.根据权利要求1至7任一项的化合物，其中R6是H或(C1-C6)烷基。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中R6是H。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
11.根据权利要求1至10任一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、R’、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
12.根据权利要求1至11任一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C2)亚烷基-(C6-C10)芳基。
13.根据权利要求1至12任一项的化合物，其中R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、苯基或(C5-C6)杂芳基。
14.根据权利要求1至13任一项的化合物，其中R5是H、卤素或(C1-C6)烷基。
15.根据权利要求1至14任一项的化合物，其中R5是H或卤素。
16.根据权利要求1至15任一项的化合物，其中R5是H。
17.根据权利要求1至16任一项的化合物，其中R4是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
18.根据权利要求1至17任一项的化合物，其中R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C6)亚烷基-R’。
19.根据权利要求1至18任一项的化合物，其中R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、NH-(C6-C10)芳基或(C1-C2)亚烷基-(C6-C10)芳基。
20.根据权利要求1至19任一项的化合物，其中R4是H、卤素或(C1-C6)烷基。
21.根据权利要求1至20任一项的化合物，其中R4是H。
22.根据权利要求1至21任一项的化合物，其中R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’或(C1-C6)亚烷基-(C3-C8)环烷基。
23.根据权利要求1至22任一项的化合物，其中R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、苯基、(C5-C6)杂芳基、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基。
24.根据权利要求1至23任一项的化合物，其中R7和R8彼此独立地是H、卤素、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基或苯基。
25.根据权利要求1至24任一项的化合物，其中R7和R8是H。
26.根据权利要求1至25任一项的化合物，其中R9是卤素或(C1-C4)烷基。
27.根据权利要求1至26任一项的化合物，其中R9是Cl、F、甲基或乙基。
28.根据权利要求1至27任一项的化合物，其中R9是甲基。
29.根据权利要求1至28任一项的化合物，其中n是0、1、2或3。
30.根据权利要求1至29任一项的化合物，其中n是0或1。
31.根据权利要求1至25任一项的化合物，其中n是0。
32.根据权利要求1至31任一项的化合物，其中R3是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)亚烷基-R’、O-R”或NHR”。
33.根据权利要求1至32任一项的化合物，其中R3是H、(C1-C6)烷基或NHR”。
34.根据权利要求1至33任一项的化合物，其中R3是H、(C1-C4)烷基、NH-(C5-C6)杂环基或NH-苯基。
35.根据权利要求1至34任一项的化合物，其中R3是H、(C1-C4)烷基、NH-含有一个或多个N原子的(C5-C6)杂芳基或NH-苯基。
36.根据权利要求1至35任一项的化合物，其中R3是H。
37.根据权利要求1至36任一项的化合物，其中L连接于环己基环的4位，
Figure S2006800271613C00051
L连接于环己基环的3位，
Figure S2006800271613C00061
38.根据权利要求1至37任一项的化合物，其中L连接于环己基环的4位。
39.根据权利要求1至38任一项的化合物，其中L是O-亚甲基、O-亚乙基或O。
40.根据权利要求1至39任一项的化合物，其中L是连接于环己基环4位的O-亚甲基、O-亚乙基或O。
41.根据权利要求1至40任一项的化合物，其中L是O。
42.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、OH、O-R”、NH2或NHR”；
R4是H、卤素、羟基、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-SO2H、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-R’、(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-R’、(C1-C6)亚烷基-CH[R’]2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2、(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-R’或(C1-C6)亚烷基-C(O)N[R’]2；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-R’、NH2、NH-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基、NH-SO2-R’、SO2-NH2、SO2-NHR’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、NH-C(O)-R’、C(O)N[(C1-C6)烷基]2、C(O)OH或C(O)O-(C1-C6)烷基；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0、1、2；且
L是O或O-(C1-C3)亚烷基；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
43.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C2)亚烷基-R’或NHR”；
R4是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C2)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH2、NH-R’、NH-C(O)-(C1-C6)烷基或C(O)N[(C1-C6)烷基]2；
R6是H、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷基或(C1-C3)亚烷基-R’；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C3)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C3)亚烷基-R’、NH-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基或SO2-NH2；
R9是卤素或(C1-C6)烷基；
n是0或1；且
L是O或O-亚甲基；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
44.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中
R3是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C2)亚烷基-R’或NHR”；
R4是H、卤素、CN、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C2)亚烷基-R’；
R5是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C2-C6)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C6)亚烷基-(C5-C10)杂环基、NH-R’；
R6是H、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)烷基；
R7和R8彼此独立地是H、卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、R’、(C2-C3)亚烯基-(C6-C10)芳基、(C1-C3)亚烷基-R’、NH-SO2-(C1-C6)烷基或SO2-NH2；
n是0且R9不存在，或
n是1且R9是卤素或(C1-C4)烷基；且
L是O；或它们药学可接受的盐和/或立体异构形式和/或生理功能衍生物。
45.权利要求1至44任一项的式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式，用作药物。
46.至少一种权利要求1至44任一项的式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式在制备药物中的用途。
47.至少一种权利要求1至44任一项的式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与Rho-激酶和/或Rho-激酶介导的肌球蛋白轻链磷酸酶磷酸化相关的疾病。
48.至少一种权利要求1至44任一项所述的式(I)或(I’)化合物或它们生理学可接受的盐和/或立体异构形式在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防高血压、肺动脉高压、高眼压症、视网膜病、青光眼、周围循环障碍、周围动脉闭塞疾病(PAOD)、冠心病、心绞痛、心脏肥大、心力衰竭、局部缺血性疾病、局部缺血性器官衰竭(终端器官损伤)、纤维化肺、纤维化肝、肝衰竭、肾病、肾衰竭、纤维化肾、肾小球硬化、器官肥大、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成障碍、中风、脑血管痉挛、脑缺血、疼痛、神经元变性、脊髓损伤、阿尔茨海默病、早产、勃起功能障碍、内分泌功能障碍、动脉硬化、前列腺肥大、糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征、血管再狭窄、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫疾病、AIDS、骨病、消化道细菌感染、脓毒病、癌症发展和进展。
49.药物，包含有效量的至少一种权利要求1至44任一项所述的式(I)或(I’)化合物或它们药理学可接受的盐和/或立体异构形式、生理学耐受赋形剂和载体以及酌情其他添加剂和/或其他活性成分。
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