JP2002226375A

JP2002226375A - 線維化予防、治療剤

Info

Publication number: JP2002226375A
Application number: JP2001024512A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Sato; 真一佐藤; Kazumi Shiraiwa; 和己白岩
Original assignee: Asahi Kasei Corp
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2002-08-14

Abstract

(57)【要約】【課題】線維化予防、治療剤を提供する【解決手段】一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする、線維化予
防、治療剤を提供する。【化１】【効果】本発明の線維化予防、治療剤は、線維化の予防
もしくは治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、線維化予防、治療剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】腎炎、腎不全、肝炎、肝硬変、肺線維症
などの疾患において、線維化の進展が見られる。線維化
を予防もしくは治療する有効な医薬品、治療法は現在無
い。一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキ
ナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナー
ゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩
作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用
等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、脳、心
臓保護剤等において有効な物質であることは、既に公知
である（例えば特開昭６１−１５２６５８号公報、特開
昭６１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７
号公報、特開平４−２６４０３０号公報、特開平６−０
５６６６８号公報、特開平６−０８０５６９号公報、特
開平７−８０８５４号公報、ＷＯ９８／０６４３３、Ｗ
Ｏ００／０３７４６、Br. J. Pharmacol., 98, 1091 (1
989), J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738 (1991), C
irculation, 96, 4357 (1997), Cardiovasc. Res., 43,
1029 (1999)）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来より、線維化を予
防もしくは治療する医薬の提供が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で示される化合物について、鋭意研究を重ねた結
果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作
用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用など、従来知られ
ている作用からは全く予期できない線維化の予防、治療
効果を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸
基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩もしく
は水和物を有効成分とする、線維化予防、治療剤であ
る。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の
方法、例えば、Chem. Pharam. Bull., 40, (3) 770-773
(1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載さ
れている方法に従って合成することができる。また、そ
の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好まし
く、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機
酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の
塩を挙げることができる。

【０００７】本発明の、線維化予防、治療剤を、投与に
適した形の製剤として調整するのに際しては、上述の一
般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩もしく
は水和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すれ
ばよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、
グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の
澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タル
ク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコー
ル等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等
が挙げられる。

【０００８】また、液状担体としては、一般に水、生理
食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレンルリコール等のグルコール類が
挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチン
を用いてカプセルを調整することが好ましい。以上のよ
うな担体と一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸
付加塩もしくは水和物よりなる本発明の線維化予防、治
療剤中には、通常0.01重量％以上、また80重量％以下、
好ましくは60重量％以下の有効成分を含む例が挙げられ
る。

【０００９】投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げ
られる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げら
れ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられ
る。非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投
与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩また
は、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として
投与される。

【００１０】注射により投与する場合には、滅菌水、塩
酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブド
ウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）
等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した
場合には、通常0.01重量％以上、また20重量％以下、好
ましくは0.1重量％以上、また10重量％以下の有効成分
を含むように調整されることがある。経口投与の液剤の
場合、0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシ
ロップが好ましい例として挙げられる。この場合におけ
る担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の
水様賦形剤が挙げられる。

【００１１】本発明の線維化予防、治療剤の投与量は、
被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処
置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性
質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なる
が、一般には、非経口投与で0.01-20mg/kg・日、経口投
与で0.02-40mg/kg・日が挙げられる。

【００１２】

【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００１３】

【実施例１】ラット片側尿管結紮モデルに対する作用ラットを麻酔し、尿管を結紮し、２週間後、腎臓を摘出
した。病理標本を作成し、間質の線維化を測定した。一
般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物は
生理食塩液に溶解し、3, 10 mg/kg/dayの割合で、尿管
結紮の翌日より１日１回２週間腹腔内に投与した。

【００１４】尿管結紮２週間後、間質の線維化が認めら
れた。一般式（Ｉ）で示される化合物により、間質の線
維化は抑制された。

【００１５】

【実施例２】本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット
（Jcl:Wistar,５週齢）およびマウス（Slc:ddY,５週
齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認さ
れた。その結果を表１に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【実施例３】製剤例（無菌注射剤）下記表２の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射
用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍ
ｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。

【００１８】

【表２】

【００１９】

【実施例４】製剤例（錠剤）下記表３の成分を含む錠剤を常法により調整した。

【００２０】

【表３】

【００２１】

【発明の効果】本発明によれば、線維化予防、治療剤が
提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で
示される化合物またはその酸付加塩、もしくは水和物を
有効成分とする線維化予防、治療剤。
【請求項２】線維化が腎炎、腎不全に伴うものである請
求項１記載の線維化予防、治療剤。
【請求項３】線維化が肝炎、肝硬変に伴うものである請
求項１記載の線維化予防、治療剤。
【請求項４】線維化が肺線維症に伴うものである請求項
１記載の線維化予防、治療剤。