JP2007099675A

JP2007099675A - 感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物

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Publication number: JP2007099675A
Application number: JP2005291450A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Doi; 勝美土井; Takeshi Kubo; 武久保; Osamu Senba; 治仙波
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2005-10-04
Publication date: 2007-04-19

Abstract

【課題】感覚障害の治療において安全で効果的な感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）

（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を有効成分として含有する感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物の提供。
【選択図】なし

Description

本発明は、感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物に関する。具体的には後述の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を有効成分として含有する感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物に関する。

感覚とは最も単純な要素的刺激を主観的に認める働きを言う。外界および内界の刺激は、それを適当刺激とするそれぞれの感覚受容器に受け入れられ、感覚情報として符号化され、感覚神経インパルスとなり、いくつかのシナプスを経て大脳皮質のそれぞれの感覚野を上行し、そこで感覚に変換される。感覚には、皮膚感覚や深部感覚といった体制感覚、内臓痛覚や臓器感覚といった内臓感覚、味覚、嗅覚、前庭感覚、聴覚、視覚といった特殊感覚がある。

動物が、目的にかなった行動をしたり、身体機能を調整して内部環境の恒常性を維持したりする為には、生体自身の状態についての情報を必要とするが、感覚障害を生じると、これらの情報を得られなくなり、行動や身体機能の調整等に支障をきたす。例えば、前庭系、視覚器系、深部感覚系の三つの系統が全体として調和がとれなくなると、めまい、平衡障害などが生じる。また、聴覚障害としては、難聴などがあるが、特に突発に発症し、原因不明の、高度感音難聴を突発性難聴という。突発性難聴の治療薬としては、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、血液凝固阻止剤などがあるが、全体の１０〜２０％は回復不良となる。

一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒｈｏキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、プロテインキナーゼＣといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、高血圧治療剤、脳、心臓保護剤、動脈硬化症治療剤等において有効な物質であることは、既に公知である（特許文献１〜９、非特許文献１〜４）。

特開昭６１−１５２６５８号公報特開昭６１−２２７５８１号公報特開平２−２５６６１７号公報特開平４−２６４０３０号公報特開平６−０５６６６８号公報特開平６−０８０５６９号公報特開平７−８０８５４号公報ＷＯ９８／０６４３３ＷＯ００／０３７４６ Br. J. Pharmacol., 98,P.1091 (1989) J. Pharmacol. Exp. Ther., 259,P.738 (1991) Circulation, 96,P.4357 (1997) Cardiovasc. Res., 43,P.1029 (1999)

本発明は、感覚障害の治療において安全で効果的な医薬を提供することを目的とする。

本発明者らは安全で効果的な感覚障害治療剤を見出すことが重要な課題であることに着目し、鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物が、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳保護作用、又は心臓保護作用などの該化合物が有する従来知られている作用からは全く予期できない感覚障害の治療に有効であることを見出し、また、該化合物と、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬とを併用することによっても感覚障害の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下のものに関する。
（１）下記一般式（Ｉ）

（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を有効成分として含有する感覚障害治療剤；
（２）感覚障害が、聴覚障害である前記（１）に記載の感覚障害治療剤；
（３）感覚障害が、前庭感覚障害である前記（１）に記載の感覚障害治療剤；
（４）聴覚障害が、難聴である前記（２）に記載の感覚障害治療剤；
（５）難聴が、突発性難聴である前記（４）に記載の感覚障害治療剤；
（６）前庭感覚障害が、めまいである前記（３）に記載の感覚障害治療剤；
（７）以下の（ｂ）と併用することを特徴とする、以下の（ａ）を有効成分として含有する感覚障害治療剤
（ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物
（ｂ）ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から、各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬；
（８）以下の（ａ）と（ｂ）とを組み合わせてなる感覚障害治療組成物
（ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物
（ｂ）ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から、各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬；
（９）感覚障害が、聴覚障害である前記（７）に記載の感覚障害治療剤；
（１０）聴覚障害が、難聴である前記（９）に記載の感覚障害治療剤；
（１１）難聴が、突発性難聴である前記（１０）に記載の感覚障害治療剤；
（１２）感覚障害が、聴覚障害である前記（８）に記載の感覚障害治療組成物；
（１３）聴覚障害が、難聴である前記（１２）に記載の感覚障害治療組成物；
（１４）難聴が、突発性難聴である前記（１３）に記載の感覚障害治療組成物。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する薬剤は、感覚障害の治療において効果が強く、安全性の高い薬剤として有用である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Chem. Pharm. Bull., 40, (3) 770-773 (1992)、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に従って合成することができる。一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子である化合物の化学名は、１−（５−イソキノリンスルホニル）−ホモピペラジンであり、ファスジルと呼ばれることもある。Ｒ１は水素原子又は水酸基を示し、水素原子であることが好ましい。また、Ｒ１が水酸基であることが好ましい別の態様もある。

一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、又は硫酸等の無機酸、あるいは酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、又はメタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示され、塩酸塩であることがより好ましい。また、本発明の感覚障害治療剤の有効成分としては、一般式（Ｉ）で示される化合物の水和物であることも好ましく、さらには一般式（Ｉ）で示される化合物の塩の水和物であることも好ましい。具体的には一般式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩の１／２水和物が好ましい例として挙げられる。本発明により感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物が提供される。感覚障害としては聴覚障害又は前庭感覚障害が例示される。聴覚障害として具体的には難聴が例示され、より具体的には突発性難聴が例示される。また、前庭感覚障害としては具体的にはめまいが例示される。感覚障害としては聴覚障害であることが好ましく、中でも難聴であることがより好ましい。

本発明により、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬と併用することを特徴とする、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を有効成分として含有する感覚障害治療剤が提供される。ステロイド剤としては具体的にはプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、ヒドロコルチゾン、デカドロン、又はリンデロン等が例示される。プロスタグランディン製剤としては具体的にはプロスタグランディンＥ_１又はプロスタグランディンＩ_２等が例示される。ビタミン剤としてはビタミンＢ群等が例示される。併用する際には、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬を投与した後に、本発明の感覚障害治療剤を投与することもできるし、本発明の感覚障害治療剤を投与した後に、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬を投与することもできる。さらには、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬と本発明の感覚障害治療剤とを同時に投与することも併用の範囲に含まれる。

本発明により、一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物と、ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬とを組み合わせてなる感覚障害治療組成物が提供される。感覚障害治療組成物としては、典型的な組成物のように各成分の製剤の完全な混合物としての組成物のみならず、各成分の製剤を配した複数の容器から別々に投与できる形態の、非混合的な組み合わせも包含している。また別の態様として、各成分が一つにまとめられて作られた製剤である合剤をも意味することもある。

本発明の、感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物を、投与に適した形の製剤として調製するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物と、公知の薬学上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はポリプロピレングリコール等のグリコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調製することが好ましい。

以上のような担体と一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物よりなる本発明の感覚障害治療剤中には、下限としては０．０１重量％以上、好ましくは０．１重量％以上であり、上限としては８０重量％以下、好ましくは６０重量％以下の有効成分を含む例が挙げられる。
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。

非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を等張にするために、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このようにして溶解した場合には、下限としては０．０１重量％以上、好ましくは０．１重量％以上であり、上限としては２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下の有効成分を含むように調製されることがある。経口投与の液剤の場合、０．０１〜２０重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。

本発明の感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物は、例えば、外用剤の剤型として通常用いられる剤型とすることができる。この外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリーム剤またはパップ剤等であるが、特に限定されるものではない。本発明の感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物を、外用剤として適した形の製剤として調製するのに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物と、公知の薬学上許容される種々の添加剤と混合すればよい。本発明の感覚障害治療剤及び／又は感覚障害治療組成物の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ・日が挙げられる。

以下に製剤例及び実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［製剤例１］
（無菌注射剤）下記表１の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。

［製剤例２］
（錠剤）下記表２の成分を含む錠剤を常法により調製した。

［実施例１］突発性難聴患者に、一般式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子）で示される化合物を１日２回、１回当たり３０ｍｇ／３０ｍｉｎを点滴静注した。
症例１：５３歳男性治療開始前８０デシベルが治療開始２週間後には２７．５デシベルまで回復していた。
症例２：３９歳男性治療開始前６３．８デシベルが治療開始２週間後には１３．８デシベルまで回復していた。［実施例２］
本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット（Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒ,５週齢）およびマウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ,５週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。その結果を表３に示す。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する薬剤は、感覚
障害の治療において効果が強く、安全性の高い薬剤として有用である。

Claims

下記一般式（Ｉ）

（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物を有効成分として含有する感覚障害治療剤。
感覚障害が、聴覚障害である請求項１に記載の感覚障害治療剤。
感覚障害が、前庭感覚障害である請求項１に記載の感覚障害治療剤。
聴覚障害が、難聴である請求項２に記載の感覚障害治療剤。
難聴が、突発性難聴である請求項４に記載の感覚障害治療剤。
前庭感覚障害が、めまいである請求項３に記載の感覚障害治療剤。
以下の（ｂ）と併用することを特徴とする、以下の（ａ）を有効成分として含有する感覚障害治療剤。
（ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物
（ｂ）ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から、各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬
以下の（ａ）と（ｂ）とを組み合わせてなる感覚障害治療組成物。
（ａ）一般式（Ｉ）（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物、又はその塩、その水和物、あるいはその塩の水和物
（ｂ）ステロイド剤、プロスタグランディン製剤、ビタミン剤、カルシウム拮抗剤、低分子デキストラン、又は血液凝固阻止剤から、各々薬剤として許容できる少なくとも１つ以上の治療薬
感覚障害が、聴覚障害である請求項７に記載の感覚障害治療剤。
聴覚障害が、難聴である請求項９に記載の感覚障害治療剤。
難聴が、突発性難聴である請求項１０に記載の感覚障害治療剤。
感覚障害が、聴覚障害である請求項８に記載の感覚障害治療組成物。
聴覚障害が、難聴である請求項１２に記載の感覚障害治療組成物。
難聴が、突発性難聴である請求項１３に記載の感覚障害治療組成物。