KR20230157307A - Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법 - Google Patents

Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230157307A
KR20230157307A KR1020237027442A KR20237027442A KR20230157307A KR 20230157307 A KR20230157307 A KR 20230157307A KR 1020237027442 A KR1020237027442 A KR 1020237027442A KR 20237027442 A KR20237027442 A KR 20237027442A KR 20230157307 A KR20230157307 A KR 20230157307A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhibitor
pyrimidin
subject
pyrrolo
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020237027442A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 필
폴 스미스
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20230157307A publication Critical patent/KR20230157307A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 출원은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 포함하는 병용 요법, 및 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD), 및 전신 경화증(경피증)과 같은 장애를 치료하기 위한 상기 성분의 사용 방법을 제공한다.

Description

JAK 경로 억제제 및 ROCK 억제제를 포함하는 병용 요법
본원에서는 JAK 경로 억제제 및 ROCK 경로 억제제를 포함하는 병용 요법, 및 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD), 및 전신 경화증(경피증)과 같은 장애를 치료하기 위한 상기 성분의 사용 방법을 개시한다.
단백질 키나아제(PKs)는 무엇보다도 세포 성장, 생존 및 분화, 장기 형성 및 형태 형성, 신혈관 형성, 조직 복구 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소 그룹이다. 단백질 키나아제는 단백질 (또는 기질)의 인산화를 촉매함으로써 다양한 생물학적 맥락에서 기질의 세포 활동을 조절함으로써 생리학적 기능을 발휘한다.
단백질 키나아제는 수용체 유형과 비수용체 유형으로 분류할 수 있다. 수용체 티로신 키나아제(RTKs)는 세포외 부분, 막관통 도메인 및 세포내 부분을 가지고 있는 반면, 비수용체 티로신 키나아제는 전적으로 세포내부에 있다. 야누스 키나아제 계열의 단백질 티로신 키나아제(JAKs)는 비수용체 유형의 티로신 키나아제에 속하며 하기의 종류들을 포함한다: JAK1(야누스 키나아제-1이라고도 함), JAK2(야누스 키나아제-2라고도 함), JAK3(야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나아제-3라고도 함) 및 TYK2(단백질-티로신 키나아제 2라고도 함).
JAK 및 신호 변환기 및 전사 활성인자(STATs)와 관련된 경로는 광범위한 사이토카인의 신호 전달에 관여한다. 사이토카인은 거의 모든 세포 유형에서 생물학적 반응을 자극하는 저분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질이다. 일반적으로, 사이토카인 수용체는 고유의 티로신 키나아제 활성을 갖지 않으므로 인산화 캐스케이드를 전파하기 위해서는 수용체 관련 키나아제가 필요하다. JAK는 이 기능을 수행한다. 사이토카인은 수용체에 결합하여 수용체 이합체화를 일으키고, 이를 통해 JAK는 사이토카인 수용체 내의 특정 티로신 모티프뿐만 아니라 서로를 인산화할 수 있다. 이러한 포스포티로신 모티프를 인식하는 STAT는 수용체에 모집되고 JAK 의존성 티로신 인산화 이벤트에 의해 자체적으로 활성화된다. 활성화 시, STAT는 수용체로부터 해리되고, 이합체화되고, 핵으로 이동하여 특정 DNA 부위에 결합하고 전사를 변경한다(Scott, M.J., C.J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK 계열은 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 기능에 대한 사이토카인 의존성 조절에 역할을 한다. JAK/STAT 경로, 특히 JAK 계열의 4종 모두는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염 및 기타 관련된 하기도의 염증성 질환의 발병에 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, JAK 키나아제를 통해 신호를 전달하는 여러 사이토카인은 고전적인 알레르기 반응 여부에 관계없이 코와 부비동(예를 들어, 비염, 부비동염)에 영향을 미치는 것과 같은 상기도의 염증성 질환 또는 상태와 관련이 있다. 또한, JAK/STAT 경로는 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염 뿐만 아니라 만성 알레르기 반응을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 눈의 염증성 질환/상태에서 역할을 하는 것과 관련이 있다. 따라서, JAK 키나아제의 억제는 이러한 질병의 치료에 유익한 역할을 할 수 있다.
JAK 키나아제 수준에서 신호 전달을 차단하면 인간 암에 대한 치료법을 개발할 가능성이 있다. 또한, JAK 키나아제의 억제는 건선 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애를 앓고 있는 환자에게 치료적 이점을 갖는 것으로 생각된다. 따라서, 야누스 키나아제 또는 관련 키나아제의 억제제가 널리 모색되고 있으며 몇몇 간행물은 효과적인 부류의 화합물을 보고하고 있다. 예를 들어, 선택적 JAK1 억제제 이타시티닙, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴은 미국 특허공개번호 2011/0224190 및 2015/0065484에 보고되어 있고, 그리고 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴로도 알려진 JAK1/2 억제제 룩솔리티닙 및 상표명 JAKAFI® 및 JAKAVI®로 인산염으로서 판매되는 INCB018424는 미국 특허번호 7,598,257, 8,415,362 및 8,722,693에 보고되어 있으며, 이들의 개시 내용은 각각 본원에 참조로 포함된다.
Rho 관련 키나아제 1(ROCK1) 및 Rho 관련 키나아제 2(ROCK2)로 구성되는 Rho-관련 코일-코일 키나아제 계열의 종류는 Rho GTPase에 의해 활성화되는 세린-트레오닌 키나아제이다. Rho-관련 키나아제는 염증을 포함하는 광범위한 세포 과정에 관여한다(예를 들어, Flynn, R., Blood, 2016, 127(17), 2144-54 참조). 두 개의 ROCK 이소 형태는 유사하지만 특정 조직에서 차등적으로 발현되고 조절된다. 예를 들어, ROCK1은 상대적으로 높은 수준에서 편재적으로 발현되는 반면, ROCK2는 심장, 뇌 및 골격근에서 우선적으로 발현된다. 또한, 이소 형태는 일부 조직 및 발달 단계에서 특정 방식으로 발현된다.
요약
본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 특히 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 야누스 키나아제(JAK) 억제제; 및
(ii) Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 경피성 만성 GVHD의 뮤린 모델에서 이식편 대 숙주병(GVHD) 점수를 나타낸다. 21일째부터 마우스에게 비히클, 이타시티닙, 벨루모수딜, 또는 이타시티닙+벨루모수딜을 투여하였다.
도 2는 비히클, 이타시티닙, 벨루모수딜, 또는 이타시티닙+벨루모수딜의 투여 후 경피성 만성 GVHD의 뮤린 모델에서의 총 GVHD 부하를 나타낸다.
도 3은 경피성 만성 GVHD의 뮤린 모델에서 이식편 대 숙주병(GVHD) 점수를 나타낸다. 21일째부터 마우스에 비히클, 룩솔리티닙, 벨루모수딜, 또는 룩솔리티닙+벨루모수딜을 투여하였다.
도 4는 비히클, 룩솔리티닙, 벨루모수딜, 또는 룩솔리티닙+벨루모수딜의 투여 후 경피성 만성 GVHD의 뮤린 모델에서 총 GVHD 부하를 나타낸다.
상세한 설명
본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 야누스 키나아제(JAK) 억제제; 및
(ii) Rho-관련 단백질 키나아제(ROCK) 억제제.
일 구체예에서, 본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) JAK1/2 억제제; 및
(ii) ROCK 억제제.
일 구체예에서, 본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 선택적 JAK1 억제제; 및
(ii) ROCK 억제제.
일 구체예에서, 본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) JAK 억제제; 및
(ii) ROCK2 억제제.
일 구체예에서, 본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) JAK1/2 억제제; 및
(ii) ROCK2 억제제.
일 구체예에서, 본 출원은, 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
(i) 선택적 JAK1 억제제; 및
(ii) ROCK2 억제제.
본원에 기재된 방법은 JAK 경로 억제제(예를 들어, JAK1/2 억제제, 선택적 JAK1 억제제 등) 및 ROCK 억제제(예를 들어, ROCK2 억제제)를 이용하며, 이들 중 임의의 것은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다.
JAK 경로 억제제
I. JAK1/2 억제제
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 JAK1/2 억제제를 이용한다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 바리시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 룩솔리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다(예를 들어, 미국 특허번호 제7,598,257호를 참조하되, 이의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨). 일 구체예에서, 상기 염은 룩솔리티닙 포스페이트이다(예를 들어, 미국 특허번호 8,722,693를 참조하되, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 룩솔리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 미국 특허번호 제9,249,149호(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 CTP-543(화합물 111, 하기 구조를 가짐) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서,
R1은 H 및 D로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고, 단, 공통 탄소에 부착된 각각의 R2는 동일하고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고, 단, 공통 탄소에 부착된 각각의 R3은 동일하고;
R4는 H 및 D로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하고, H 및 D로부터 선택되고; 그리고
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고; 단, R1이 H이고, 각각의 R2와 각각의 R3이 H이고, R4가 H이고, 각각의 R6, R7, 및 R8이 H일 때, 각 R5는 D이다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 하기 표의 하기 화합물 100-130(여기서, R6, R7, 및 R8은 각각 H임)으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구체예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 하기 표의 하기 화합물 200-231(여기서, R6, R7, 및 R8은 각각 D임)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 바리시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구체예에서, JAK1 및/또는 JAK2의 억제제는 미국 특허번호 9,540,367(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, JAK1/2 억제제는 오클라시티닙, 모멜로티닙, 또는 브레포시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
II. 선택적 JAK1 억제제
일 구체예에서, 상기 방법은 JAK1 억제제를 이용한다. 일 구체예에서, JAK1 억제제는 우파다시티닙, 필고티닙, 또는 아브로시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 방법은 선택적 JAK1 억제제를 이용한다. 선택적 JAK1 억제제는 다른 야누스 키나아제보다 우선적으로 JAK1 활성을 억제하는 화합물이다. JAK1은 조절 장애가 있을 때 질병 상태를 초래하거나 이에 기여할 수 있는 여러 사이토카인 및 성장 인자 신호 전달 경로에서 중심적인 역할을 한다. 예를 들어, IL-6 수치는 해로운 영향을 미치는 것으로 제안된 질병인 류마티스 관절염에서 상승한다(Fonesca, et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). 적어도 부분적으로는 JAK1을 통한 IL-6 신호이기 때문에 IL-6은 간접적으로 JAK1 억제를 통해 잠재적인 임상적 이점을 가져올 수 있다(Guschin, et al. Embo J 14: 1421, 1995; Smolen, et al. Lancet 371: 987, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서는 JAK1을 활성화하는 염증성 사이토카인의 전신 수치 상승이 질병 및/또는 관련 증상에 기여할 수도 있다. 따라서, 이러한 질병이 있는 환자는 JAK1 억제를 통해 혜택을 볼 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 키나아제를 억제하는 불필요하고 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 효과적일 수 있다. 추가적으로, 또한, JAK1 억제는 CAR-T 세포 유도 사이토카인 폭풍 방출(CRS)의 역할에서도 조사되고 있다(NCT04071366).
본원에 기술된 선택적 JAK1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 JAK2, JAK3, 및 TYK2 중 하나 이상에 비해 JAK1을 우선적으로 억제한다. 일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 JAK2보다 우선적으로 JAK1을 억제한다(예를 들어, JAK2/JAK1 IC50 비율 >1을 가짐). 일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제 또는 염은 JAK2보다 JAK1에 대해 약 10배 더 선택적이다. 일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제 또는 염은 1mM ATP에서 IC50을 측정하여 계산할 때 JAK2보다 JAK1에서 약 3배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 또는 약 20배 더 선택적이다(예를 들어, 실시예 A 참조).
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 1mM ATP에서 실시예 A의 방법으로 얻은 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
표 1.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염이다.
{1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 및 이의 아디프산 염의 합성 및 제조는 예를 들어 2011년 3월 9일자로 출원된 미국 특허공개번호 2011/0224190, 2012년 9월 6일에 출원된 미국 특허공개번호 2013/0060026, 및 2014년 3월 5일자로 출원된 미국 특허공개번호 2014/0256941에서 발견될 수 있고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산 염이다.
4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 및 이의 인산 염은 예를 들어 2014년 5월 16일에 출원된 미국 특허공개번호 2014/0343030에서 발견될 수 있고, 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라히드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라히드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴 일 수화물이다.
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴의 합성 및 이의 무수물 및 일 수화물 형태의 특성은 2013년 10월 31일에 출원된 미국 특허공개번호 2014/0121198 및 2015년 4월 29일에 출원된 미국 특허공개번호 2015/0344497에 설명되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일 구체예에서, 표 1의 화합물은 2011년 3월 9일자로 출원된 미국 특허공개번호 2011/0224190, 2014년 5월 16일 출원된 미국 특허공개번호 2014/0343030, 2013년 10월 31일자로 출원된 미국 특허공개번호 2014/0121198, 2010년 5월 21일자로 출원된 미국 특허공개번호 2010/0298334, 2010년 8월 31일자로 출원된 미국 특허공개번호 2011/0059951, 2011년 11월 18일자로 출원된 미국 특허공개번호 2012/0149681, 2011년 11월 18일자로 출원된 미국 특허공개번호 2012/0149682, 2012년 6월 19일 출원된 미국 특허공개번호 2013/0018034, 2012년 8월 17일에 출원된 미국 특허공개번호 2013/0045963, 및 2013년 5월 17일에 출원된 미국 특허공개번호 2014/0005166에 설명된 합성 공정에 의하여 제조되고, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 2011년 3월 9일자로 출원된 미국 특허공개번호 2011/0224190, 2014년 5월 16일 출원된 미국 특허공개번호 2014/0343030, 2013년 10월 31일자로 출원된 미국 특허공개번호 2014/0121198, 2010년 5월 21일자로 출원된 미국 특허공개번호 2010/0298334, 2010년 8월 31일자로 출원된 미국 특허공개번호 2011/0059951, 2011년 11월 18일자로 출원된 미국 특허공개번호 2012/0149681, 2011년 11월 18일자로 출원된 미국 특허공개번호 2012/0149682, 2012년 6월 19일 출원된 미국 특허공개번호 2013/0018034, 2012년 8월 17일에 출원된 미국 특허공개번호 2013/0045963, 및 2013년 5월 17일에 출원된 미국 특허공개번호 2014/0005166의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서,
X는 N 또는 CH이고;
L은 C(=O) 또는 C(=O)NH이고;
A는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R1 기로 임의로 치환되고; 그리고
각 R1은 독립적으로 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이다.
일 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C3-6 시클로 알킬-C1-3 알킬이고, 여기서, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬은 각각 플루오로, -CF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 H 또는 메틸이고 ;
R4는 H, F, 또는 Cl이고 ;
R5는 H 또는 F이고 ;
R6은 H 또는 F이고 ;
R7은 H 또는 F이고 ;
R8은 H 또는 메틸이고 ;
R9는 H 또는 메틸이고 ;
R10은 H 또는 메틸이고; 그리고
R11은 H 또는 메틸이다.
일 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, 선택적 JAK1 억제제는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Cy4는 CN, OH, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로 알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 테트라하이드로-2H-피란 고리이고, 여기서, 상기 C1-3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1-3 알킬아미노술포닐, 및 C1-3 알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 그리고
R12는 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이다.
일 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
ROCK 억제제
Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 WO98/06433 및 WO00/09162에 개시된 (R)-트랜스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복스아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 등; WO97/23222에 개시된 바와 같은 1-(5-이소퀴놀린술포닐)호모피페라진, 1-(5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸피페라진 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO01/56988에 개시된 (1-벤질피롤리딘-3-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO02/100833에 개시된 바와 같은 (1-벤질피페리딘-4-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO02/076976에 개시된 바와 같이 N-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐]-N-(1H-인다졸-5-일)아민 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO02/076977에 개시된 바와 같은 N-4-(1H-인다졸-5-일)-6,7-디메톡시-N-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO99/64011에 개시된 바와 같은 4-메틸-5-(2-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)이소퀴놀린 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; WO2006/068208에 개시된 바와 같은 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제; 및 WO2010/126626에 개시된 바와 같은 4-(3-아미노-1-(이소퀴놀린-6-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤질 2,4-디메틸벤조에이트 등과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제를 제한 없이 포함한다. 국제 특허공개번호 WO98/06433, WO00/09162, WO97/23222, WO01/56988, WO02/100833, WO02/076976, WO02/076977, WO99/64011, WO2006/068208, 및 WO2010/126626의 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 각각 포함된다.
일 구체예에서, Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 리파수딜, 또는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 네타르수딜, 또는 [4-[(1S)-1-(아미노메틸)-2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-2-옥소에틸]페닐]메틸 2,4-디메틸벤조에이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 구체예에서, Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 파수딜, 또는 5-(1,4-디아제판-1-술포닐)이소퀴놀린이다.
추가적인 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 미국 특허번호 7,572,913 및 6,140,333에서 설명된 것와 같은 4-치환 피페리돈 유도체 (예를 들어, BA-1049, BA-1041, BA-1042, BA-1043, BA-1044, BA-1050, 및 BA-1051), ROCK1 및 ROCK2 모두를 불활성화시키는 Y27632 [디하이드로클로라이드 염으로서 (R)-(+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-N-(4-피리딜)시클로헥산-카르복스아미드] (예를 들어, Ishizaki et al. Mol. Pharmacol. 2000, 57:976; 및 미국 특허번호 4,997,834), 미국 특허번호 9,815,820에서 설명된 것과 같은 Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제 (예를 들어, 벨루모수딜 또는 SLx-2119), HA-1077 (예를 들어, Zhao et al. Neurol. Med. Chir., (2011), (Tokyo) 51:679-683) 및 6-클로로-N4-(3,5-디플루오로-4-{(3-메틸-1H-피롤로{2,3-b}피리딘-4-일)옥시}-페닐)피리미딘-2,4-디아민 (아자인돌렐)과 같은 rho 키나아제의 아자인돌- 억제제 (예를 들어, Kast et al. Brit. J. Pharmacol. 2007, 152:1070-1080 참조)를 제한 없이 포함한다. 미국 특허번호 4,997,834, 6,140,333, 7,572,913, 및 9,815,820의 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 각각 포함된다.
일 구체예에서, Rho-관련 코일-코일 함유 단백질 키나아제 억제제는 Rho-관련 코일-코일 키나아제 2 억제제 (ROCK2 억제제)이다.
일 구체예에서, Rho-관련 코일-코일 키나아제 2 억제제는 벨루모수딜 (즉, 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
사용 방법
일 구체예에서, 질병 또는 장애는 이식편 대 숙주병이다. 일 구체예에서, 이식편 대 숙주병은 만성 이식편 대 숙주병이다. 일 구체예에서, 이식편 대 숙주병은 경피성 만성 이식편 대 숙주병이다. 일 구체예에서, 이식편 대 숙주병은 급성 이식편 대 숙주병이다.
선택적 JAK1 경로 억제제인 이타시티닙은 현재 급성 및 만성 HSCT 후 GVHD의 치료에 대해 임상 조사 중에 있다. 만성 GVHD(cGVHD)는 신체의 모든 기관에 영향을 미칠 수 있으며 가장 흔한 것은 피부, 간 및 장이다. 또한, 만성 GVHD는 폐에 영향을 줄 수 있으며 폐 이식 후 BOS와 거의 동일한 임상 양상을 보인다. 폐 cGVHD와 폐 이식 후 BOS 사이의 상관관계는 1995년에 처음 설명되었으며, 여기서 임상 데이터와 조직은 폐 cGVHD와 폐 이식 후 BOS가 있는 9명의 환자로부터 수집되었다. 두 그룹 모두 진행성 호흡곤란 및 돌이킬 수 없는 폐쇄 패턴을 포함하는 유사한 징후 및 증상을 보였을 뿐만 아니라 유사한 결과 및 큰 기관지의 확장으로 이어지는 미만성 염증을 포함하는 조직학을 보였다(Philit et al., Eur. Respir. J. 1995, 8:551-558).
폐 cGVHD는 사이토카인, 톨-유사 수용체 작용제, 호중구, 혈소판, 및 혈관 염증의 방출을 특징으로 하는 조직 손상 반응을 유발하는 정상 조직 손상의 발달을 통해 이식 과정 동안 개시된다(Cooke et al, Biol. Blood Marrow Transplant 2017, 23:211-234). CD4 및 CD8 세포뿐만 아니라 Th17 세포도 이 부위에 모집되지만 흉선 손상 또는 기능 장애로 인해 이러한 세포의 음성 선택이 손상되고 자가 반응성 T 세포 클론이 지속된다. 또한, CNI를 포함하여 cGVHD에 사용되는 필수 면역 억제 요법은 Treg 고갈을 초래한다. 궁극적으로, 초기 T 세포 반응은 해당 부위로 APC 뿐만 아니라 T, B, 및 NK 세포를 포함한 다양한 선천 및 적응 면역 세포의 활성화를 유도하여, 전염증성 사이토카인 TGFβ, PDGFα, TNFα, 및 IL17의 상향 조절을 이끈다. 이러한 만성 염증 및 섬유아세포 모집은 표적 기관 콜라겐 침착 및 지속적인 기능 장애, 섬유증으로 종결된다(Cooke et al, Biol. Blood Marrow Transplant 2017, 23:211-234).
추가적으로, 뮤린 모델은 이타시티닙의 예방적 및 치료적 용량이 하루 60mg/kg 또는 하루 120mg/kg에서 GVHD 점수의 개선으로 이어져 동종 반응성 마우스 모델에서 임상적 효능을 나타내는 것으로 나타났다. JAK 억제제 룩솔리티닙 (JAK1/2 억제제)과 이타시티닙은 급성 GVHD(aGVHD)에서 임상적 효능을 입증했고, 추가로 룩소리티닙은 만성 GVHD(cGVHD)에서 임상적 효능을 나타냈다.
일 구체예에서, 질환 또는 장애는 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)이다. 일 구체예에서, 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)는 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)이다.
폐 이식 후 BOS의 진단은 임상적으로 이루어질 수 있으며 FEV1로 측정되는 폐 기능의 지속적인 감소로 정의될 수 있다. 폐 이식 후 BOS를 진단하기 위해 급성 거부, 감염, 단일 폐 수혜자의 고유한 폐 문제, 과도한 수혜자 체중 증가, 문합 기능 장애, 호흡근 기능 장애, 삼출액 또는 기술적 문제를 포함한 이식 후 쇠퇴의 다른 원인 장치 기능 장애로 인한 측정 오류 등은 폐 이식 기능 장애의 원인에서 제외될 수 있다(Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503). 폐 이식 후 BOS에 대해 허용 가능한 등급 시스템인 BOS 분류 체계는 기준선 이식 후 기준선 FEV1의 ≤80%로 FEV1의 지속적인 감소에 대한 폐활량 측정 평가를 으로 할 수 있다. 기준선은 폐 이식 후 기능 회복 및 안정화 후 ≥3주 간격인 2개의 최고 FEV1 (또는 FEF25-75%) 값의 평균으로 정의할 수 있다. 아래에 제공된 최신 업데이트에는 폐 이식 후 BOS의 조기 진단을 보장하기 위해 추가된 새로운 분류 등급 0p가 포함되어 있다(Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503). 표 1은 Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503로부터 적용되었고, 그 전체 내용이 참조로 여기에 포함된다. FEV1: 1초간 강제 호기량; FEF25-75%: 25-75%의 강제 폐활량에서 강제 호기 흐름.
표 A. BOS 분류 체계
cGVHD와 관련된 많은 동일한 생물학적 원리가 폐 이식 후 BOS에 내재되어 있다. 주요 차이점은 cGVHD에서 면역 반응이 이상하고 이식된 줄기 세포가 숙주 조직을 공격하는 반면, 폐 이식 후 BOS에서는 면역 반응이 생리학적으로 정상이지만 여전히 환자에게 나쁜 결과를 초래한다는 것이다. 폐 이식 후 BOS에서, 동종 반응성 급성 염증 단계에 대한 유발 사건은, 즉, 동종이계 폐 이식편으로 명확하다. 그러나, cGVHD와 유사하게, 이식 후 급성 거부 반응 에피소드, CMV 감염 뿐만 아니라 GERD 및 냉허혈 시간과 같은 기타 조직 손상 현상을 포함하는 이식 조직 손상으로 이어지는 사건이 있는 환자는 폐 이식 후 BOS로 더 잘 발전할 것 같다는 점을 주의하여야 한다(Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503). cGVHD에서 보이는 흉선 기능 장애는 폐 이식 후 BOS와 관련이 없는데, 동종반응성 T 세포가 음성으로 선택되지 않기 때문이다. 그러나, 중요하게도, 초기 CD4, CD8, 및 Th17 세포 침윤뿐만 아니라 B 세포, NK 세포, 및 APC의 후속 모집에 대한 역할은, 이들이 생리학적으로 적절하더라도, 폐 이식 후 BOS에서 모두 잘 기록되어 있다(Boehler and Estenne, Eur. Respir. J. 2003, 22:1007-1018; Gupta et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017, 56:708-715; Fukami et al., Am. J. Transplant, 2012, 12:867-876, Hodge et al, J. Heart Lung Transplant, 2012, 31:888-895, Leonard et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161:1349- 1354). cGVHD와 유사하게, 유지 면역 억제 요법은 Treg 고갈 및 억제로 이어지는 CNI를 사용한다(Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503). 마지막으로, TGFβ, PDGFα, TNFα, 및 IL-17뿐만 아니라 비정상적인 조직 복구의 세포 매개체를 포함하는 각각의 알려진 사이토카인은 폐 이식 후 BOS에서 문서화된 존재를 가지고 있다.
BOS 요법에 대한 치료 표준 또는 합의 치료 알고리즘이 없으며, BOS 환자에서 명확한 이점을 입증하는 고품질 무작위 시험이 거의 없다(Meyer, KC, et al. Eur. Respir. J. 2014; 44: 1479-1503).
cGVHD에 대한 연구에서 환자 5명 중 4명은 FEV1이 10% 이상 증가한 것으로 정의된 FEV1 반응을 보였다. 또한, 폐 cGVHD가 있는 5명의 소아 환자(4명 평가 가능)에서 룩소리티닙의 사용을 조사한 연구에서 FEV1이 9% 증가한 환자 1명과 함께 2개의 반응이 나타났다. 환자 5명 중 4명은 스테로이드를 완전히 끊을 수 있었고 마지막 환자는 스테로이드 요구량을 50% 이상 감소시킬 수 있었다(Schoettler et al, Bone Marrow Transplantation, 2019, 54:1158-1160). 룩솔리티닙 외에도, 이타시티 닙은 aGVHD 환자에서 유의미한 임상 활성이 입증되었다. 최근 연구에서는 치료 경험이 없거나 스테로이드 불응성 aGVHD 환자를 대상으로 2회 용량의 이타시티닙, 200mg QD 및 300mg QD의 안전성과 효능을 평가했다.
일 구체예에서, 대상체는 폐 이식 수용자(예를 들어, 단일 폐 이식 수용자 또는 이중 폐 이식 수용자)이다.
일 구체예에서, 대상체는 이중 폐 이식 수용자이다.
일 구체예에서, 대상체는 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT) 기준에 의해 결정된 등급 0, 등급 0p, 등급 1, 등급 2, 또는 등급 3 폐쇄성 세기관지염 증후군을 앓고 있다.
일 구체예에서, 대상체는 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT) 기준에 의해 결정된 등급 0p, 등급 1, 등급 2 또는 등급 3 폐쇄성 세기관지염 증후군을 앓고 있다.
일 구체예에서, 대상체는 국제 심장 및 폐 이식 학회(ISHLT) 기준에 의해 결정된 등급 1 또는 등급 2 폐쇄성 세기관지염 증후군을 앓고 있다.
일 구체예에서, 대상체는 FEV1의 부분적 감소를 이식 후 베이스라인 FEV1의 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하로 갖는다. 이러한 값은 약 50% 내지 약 75%와 같은 범위를 정의하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 대상체는 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상 또는 이하의 FEF25-75% 값을 갖는다. 이러한 값은 약 60% 내지 약 80%와 같은 범위를 정의하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 대상체는 등급 0 폐쇄세기관지염 증후군을 앓고 있으며, 여기서 등급 0 폐쇄세기관지염 증후군은 FEV1에서 이식 후 기준선 FEV1의 100% 미만이지만 90% 초과로의 부분적 감소 및/또는 이식 후 기준선의 75%보다 큰 기준선 FEF25-75%로서 정의된다.
일 구체예에서, 대상체는 등급 0p 폐쇄세기관지염 증후군을 앓고 있으며, 여기서 등급 0p 폐쇄세기관지염 증후군은 FEV1에서 이식 후 기준선 FEV1의 81-90%로의 부분적 감소 및/또는 이식 후 기준선의 75% 이하 보다 큰 기준선 FEF25-75%로서 정의된다.
일 구체예에서, 대상체는 등급 1 폐쇄세기관지염 증후군을 앓고 있으며, 여기서 등급 1 폐쇄세기관지염 증후군은 FEV1에서 이식 후 기준선 FEV1의 66-80%로의 부분적 감소로서 정의된다.
일 구체예에서, 대상체는 등급 2 폐쇄세기관지염 증후군을 앓고 있으며, 여기서 등급 2 폐쇄세기관지염 증후군은 FEV1에서 이식 후 기준선 FEV1의 51-65%로의 부분적 감소로서 정의된다.
일 구체예에서, 대상체는 등급 3 폐쇄세기관지염 증후군을 앓고 있으며, 여기서 등급 3 폐쇄세기관지염 증후군은 FEV1에서 이식 후 기준선 FEV1의 50% 이하로의 부분적 감소로서 정의된다.
일 구체예에서, 폐쇄세기관지염 증후군의 치료는 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 최초 투여 후 약 4주, 8주, 12주, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월에서 FEV1에서 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 이상의 증가를 포함한다.
일 구체예에서, 폐쇄세기관지염 증후군의 치료는 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 최초 투여 후 약 4주, 8주, 12주, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월에서 FEV1에서 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 이상의 증가를 포함한다.
일 구체예에서, 폐쇄세기관지염 증후군의 치료는 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 최초 투여 후 약 12주에서 FEV1에서 약 10% 이상의 증가를 포함한다.
일 구체예에서, 폐쇄세기관지염 증후군의 치료는 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 최초 투여 후 약 12주에서 FEV1에서 약 10% 이상의 증가를 포함한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에서 폐쇄세기관지염 증후군의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에서 폐 재이식의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 출원은 폐쇄세기관지염 증후군이 있는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, FEV1을 개선하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 폐쇄세기관지염 증후군이 있는 대상체에게 본원에 기술된 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 삶의 질을 개선하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 사망 감소, 진행성 세기관지 확장증 감소, 장기 부전 감소, 폐 기능 감퇴 감소, 폐 이식 후 회복 및 안정화 증가, 입원 감소, 의료 이용 감소, 및/또는 재이식의 위험 감소의 방법을 제공할 뿐만 아니라, 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법은 대상체에서 본원에 제공된 바와 같은 기타 잠재적 이점을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 입원 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 (a) 폐쇄세기관지염 증후군으로 진단되고, (b) JAK 억제제와 ROCK 억제제를 투여하기 전 1~5년 이내에 폐 이식을 받았고, (c) 폐쇄세기관지염 증후군 이외의 원인으로 인한 FEV1 감소가 없었다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제 및 ROCK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비-이식 관련 폐쇄세기관지염 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 질환 또는 장애는 제한적 동종이식 증후군(RAS)이다.
일 구체예에서, 질환 또는 장애는 전신 경화증(경피증)이다.
투약 및 관리
일 구체예에서, JAK 억제제는 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 50 mg 내지 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다. 따라서, 일 구체예에서, JAK 억제제는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg , 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg. 유리 염기 기준으로 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 또는 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제는 28일 치료 주기에서 1일 내지 28일에 유리 염기 기준으로 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다. 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 1일량은 예를 들어 약 100 mg 내지 약 600 mg의 개별 용량에 의해 1일 2회 투여될 수 있다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 600 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 28일 치료 주기에서 1일 내지 28일에 유리 염기 기준으로 약 100 mg 내지 약 600 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제는 대상체에게 1일 2회 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제의 용량은 하나 이상의 지속 방출 투여 형태로 대상체에게 투여된다. JAK 억제제 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(표 1, 화합물 1)의 지속 방출 제형은 미국 특허 번호 9,655,854 및 10,561,616에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 구체예에서, JAK 억제제의 용량은 하나 이상의 즉시 방출 투여 형태로 투여된다 .
일 구체예에서, ROCK 억제제는 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 50 mg 내지 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다. 따라서, 일 구체예에서, ROCK 억제제는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg , 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg. 유리 염기 기준으로 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 또는 약 1200 mg의 1일 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 100 mg/kg 내지 약 300 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 100 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 150 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 200 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 250 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 유리 염기 기준으로 약 300 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제는 대상체에게 1일 2회 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제의 용량은 하나 이상의 지속 방출 투여 형태로서 대상체에게 투여된다.
일 구체예에서, ROCK 억제제의 용량은 하나 이상의 즉시 방출 투여 형태로 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 동시에 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 순차적으로 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 각각 1일 1회 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 각각 1일 1회 경구 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 각각 1일 2회 투여된다. 일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 각각 1일 2회 경구 투여된다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 본원에 제공된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전의 하나 이상의 증상과 비교하여, 대상체에서 GVHD의 하나 이상의 증상 (예를 들어, GVHD 점수로 측정됨) 의 개선을 제공한다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 본원에 제공된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 감소시키거나 정지시킨다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전의 하나 이상의 증상과 비교하여, 대상체에서 GVHD의 하나 이상의 증상 (예를 들어, GVHD 점수로 측정됨) 의 진행을 감소시키거나 중단시킨다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 대상체의 GVHD 점수와 비교하여, 대상체의 GVHD 점수 감소를 제공한다. 예를 들어, 일 구체예에서 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 대상체의 GVHD 점수를 4에서 3으로, 4에서 2로, 4에서 1로, 4에서 0으로, 3에서 2로, 3에서 1로, 3에서 0으로, 2에서 1로, 2에서 0으로, 또는 1에서 0으로의 감소를 제공한다. 경피성 GVHD 점수의 평가는 본원의 실시예 1의 표 3에서 제공된다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 대상체의 체중 감소, 대상체의 자세, 대상체의 활동, 대상체의 모발 질감, 및 대상체의 피부 온전성과 비교하여, GVHD 점수에 의해 측정될 때, 대상체의 체중 감소, 대상체의 자세, 대상체의 활동, 대상체의 모발 질감, 및 대상체의 피부 온전성 중 하나 이상의 개선을 제공한다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 GVHD 점수로 측정된 대상체의 체중 감소와 비교하여, VHD 점수로 측정된 대상체의 체중 감소의 개선을 제공한다. 예를 들어, JAK 억제제 및 ROCK 억제제(GVHD 점수로 측정한 등급 4) 투여 전에 >15% 체중 감소를 보인 대상체에서 JAK 억제제 및 ROCK 억제제 투여는 대상체의 체중 감소를 10% 내지 15% 사이(GVHD 점수로 측정한 등급 3), 5% 내지 10% 사이(GVHD 점수로 측정한 등급 2), 0% 내지 5% 사이(GVHD 점수로 측정한 등급 1), 또는 체중 감소 없음(GVHD 점수로 측정한 등급 0)으로 감소될 수 있다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 GVHD 점수로 측정된 대상체의 자세와 비교하여, GVHD 점수로 측정된 대상체의 자세의 개선을 제공한다. 예를 들어, JAK 억제제 및 ROCK 억제제(GVHD 점수에 의해 측정된 등급 3)의 투여 전에 심하게 등이 굽은 자세를 보이는 대상체에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 대상체의 자세를 중등도로 굽은 자세(GVHD 점수로 측정한 등급 2), 약간 등을 구부린 자세(GVHD 점수로 측정한 등급 1) 또는 정상 자세(GVHD 점수로 측정한 등급 0)로 개선할 수 있다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 GVHD 점수로 측정된 대상체의 활동과 비교하여, GVHD 점수로 측정된 대상체의 활동에서의 개선을 제공한다. 예를 들어, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 움직이지 못하는 환자(GVHD 점수에 의해 측정된 등급 3)에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 만졌을 때 움직이지 않는 것(GVHD 점수로 측정한 2등급), 느린 걸음걸이(GVHD 점수로 측정한 1등급) 또는 정상적인 활동(GVHD 점수로 측정한 0등급)으로 대상체의 활동을 개선시킬 수 있다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 GVHD 점수로 측정된 대상체의 모발 질감과 비교하여, GVHD 점수로 측정된 대상체의 모발 질감의 개선을 제공한다. 예를 들어, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전에 완전 탈모 또는 1 cm2 초과 면적의 탈모를 나타내는 대상체(GVHD 점수로 측정한 등급 4)에서 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 1 cm2 초과의 단일 영역 탈모(GVHD 점수로 측정된 등급 3), 1 cm2 미만 단일 지역 탈모 (GVHD 점수로 측정된 등급 2)의 대상체의 모발 질감 개선, 소량의 탈모가 있는 주름진 모발(GVHD 점수로 측정한 등급 1) 또는 정상적인 모발 질감(GVHD 점수로 측정한 등급 0)으로 대상체의 모발 질감을 개선할 수 있다.
일 구체예에서, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 GVHD 스코어에 의해 측정된 바와 같은 대상의 모발 질감과 비교하여, GVHD 스코어에 의해 측정된 바와 같은 대상의 개선된 피부 온전성을 제공한다. 예를 들어, JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전에 여러 병변을 동반한 딱지 또는 출혈을 나타내는 대상체(GVHD 점수로 측정한 등급 4)에서 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 단일 병변으로 딱지 또는 출혈(GVHD 점수로 측정한 등급 3), 단일 병변으로 피부 벗겨짐/박리(GVHD 점수로 측정한 등급 2), 붉고 자극받은 피부 병변(GVHD 점수에 의해 측정한 등급 1) 또는 정상적인 피부 완전성(GVHD 점수에 의해 측정된 등급 0)으로 대상체의 피부 통합성을 개선할 수 있다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프 산염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피 성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 150 mg 내지 약 250 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 150 mg 내지 약 250 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 200 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 200 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약 150 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 150 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 150 mg 내지 약 250 mg {1-{1-[ 3- 플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 150 mg 내지 약 250 mg {1-{1-[ 3- 플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 약 100 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 200 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약 150 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 약 200 mg {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산염; 및 150 mg/kg 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 유리 염기 기준으로, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염를 투여하는 것을 포함하는, 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)) 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 포스페이트; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 대상체에게 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4 -일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 출원은 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 구체예들은 상기 구체예들이 다중 종속항인 것처럼 임의의 적합한 조합으로 조합되도록 의도된다(예를 들어, JAK 억제제 및 그 용량에 관한 구현예, ROCK2 억제제 및 그 용량에 관한 구현예, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염 형태와 관련된 구현예, 및 조성물 및/또는 투여와 관련된 구현예는 임의의 조합으로 조합될 수 있다). 간결함을 위해 모든 가능한 조합이 여기에 별도로 나열되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적 불활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법에 대한 방법은 예를 들어 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 분리될 수 있다.
일 구체예에서, 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 일 구체예에서, 화합물은 (S)-배열을 갖는다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분해 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분해제는 예를 들어 타르타르산, 디 아세틸 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 만 델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태와 같은 광학 활성 산 또는 β- 캄포 술폰산 같은 다양한 광학 활성 캄포 술폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민의 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노 사이클로 헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변 이성질체 형태는 단일 결합을 인접한 이중 결합과 함께 양성자의 동시 이동과 함께 교환한 결과이다. 호변 이성질체 형태는 동일한 실험식과 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 원생성 토토머를 포함한다. 예를 들어 원생성 호변이성체에는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 에나민-이민 쌍, 및 양성자가 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H-, 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸과 같이 헤테로사이클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형이 포함된다. 호변이성질체 형태는 균형을 이루거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 고정될 수 있다.
본원에서 설명되는 화합물은 또한 동위원소-표지된 화합물을의 개시를 포함할 수 있다. "동위원소" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 대체되거나 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는, 개시되는 화합물이다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 2H(중수소에 대해 D로도 기재됨), 3H(삼중수소에 대해 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자( 예를 들어, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 C1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자 또는 표 2의 화합물은 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 -CD3은 -CH3로 치환된다 ).
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 이름이 특정 입체이성질체를 나타내지 않는 한, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 본원에서 이름 또는 구조로 식별되는 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어 본원에 기재된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 또는 적어도 약 99 중량%의 본원에 기술된 화합물 또는 이의 염. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당업계에서 통상적이다.
모든 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견되거나 분리될 수 있다. 고체 상태일 때, 본원에 기술된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 포함하는 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다 형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증, 합당한 이익/위험 비율 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 의학적 판단의 범위 내에서, 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 제한 없이 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Bergeet al., J. Pharm. Sci., 1977, 66 (1), 1-19, 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에서 발견된다. 일 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 생쥐, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
"치료적 유효량"이라는 어구는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병을 억제하는 것을 의미하고; 예를 들어, 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인에서 질병, 상태 또는 장애를 억제(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지)하거나 질병을 완화시키는 것; 예를 들어, 질병, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 병태 또는 장애를 개선(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질병의 중증도 감소를 의미한다.
일 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 본원에 언급된 임의의 질병의 발병 위험을 예방하거나 감소시키는데 유용하다. 예를 들어, 질병, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개인에서 질병, 상태 또는 장애가 발생할 위험을 예방하거나 감소시킨다.
용어 "예를 들어" 및 "~와 같은" 및 그 문법적 등가물에 대해, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 구문 "및 제한 없이"가 뒤따르는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 지시된 값의 대략 10% 플러스 또는 마이너스)을 의미한다.
제약 제제 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 눈 및 비강, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐( 예를 들어 , 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의한 것, 분무기에 의한 것을 포함함; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구적 일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입을 포함하고; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 심실내 투여. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 개시내용은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, 하나 이상의 JAK 경로 억제제 및/또는 하나 이상의 ROCK 억제제)을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구체예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나, 내부에 동봉된다. 예를 들어, 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타 용기 형태의 담체 부형제가 희석제 역할을 할 때 비히클 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 향낭, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질), 예를 들어 활성 화합물을 최대 10중량% 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제제를 준비할 때 활성 화합물을 밀링하여 다른 성분과 혼합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성 인 경우 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하도록 밀링에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적합한 입자 크기를 얻기 위해 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 미세하게 분할된 (나노입자형) 제제는 당업계에 공지된 공정, 예를 들어, 국제출원번호 WO 2002/000196에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스 를 포함한다. 제제는 추가로 다음을 포함할 수 있다: 탈크, 스테아르산마그네슘, 광유 등의 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미료; 및 향료. 본 개시내용의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 활성 성분 약 5 내지 약 1000mg(1g), 보다 일반적으로 약 100 내지 약 500mg을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이 조성물이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 이해할 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이 조성물이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 350 내지 약 400, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 이해할 것이다.
일 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 약 500 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이 조성물이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 약 950 내지 약 1000mg, 약 1000mg 내지 약 1100mg, 약 1100mg 내지 약 1200mg, 약 1200mg 내지 약 1300mg, 약 1300 mg 내지 약 1400 mg, 약 1400 mg 내지 약 1500 mg, 약 1500 mg 내지 약 1600 mg, 약 1600 mg 내지 약 1700 mg, 약 1700 mg 내지 약 1800 mg, 약 1800 mg 내지 약 1900 mg, 또는 약 1900 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분(들)을 함유하는 것으로 이해할 것이다.
본 개시내용의 방법 및 용도에서 본원에 기재된 화합물에 대해 유사한 투여량이 사용될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 개별 환자의 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 따라 의사가 결정할 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이 고체 사전 제형은 이어서 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 개시내용의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 개시내용의 정제 또는 알약은 코팅되거나 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않고 내부 성분이 온전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 그러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트 와 같은 물질의 혼합물을 포함한다 .
본 개시내용의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미를 가한 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 기름, 또는 땅콩 기름과 같은 식용유를 갖는 향미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 흡입하거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 연고는 물 및 예를 들어 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등 으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 겔은 예를 들어 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 다른 성분과 적절하게 조합된 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일 구체예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량%의 개시내용의 화합물을 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증, 예를 들어 건선 또는 다른 피부 상태의 치료를 위한 지침서와 임의로 관련된 예를 들어 100g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 요법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에서, 조성물은 질병 및 그 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 투여량은 질병의 중증도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 주치의의 판단뿐만 아니라 치료되는 질병 상태에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기술된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 복합 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제 중 일부의 사용은 약제학적 염의 형태로 나타날 것임을 이해할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 치료 용량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 하루에 약 1㎍ /kg 내지 약 1g/kg 체중이다. 일 구체예에서, 용량 범위는 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 용량은 질병 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 파생된 용량-반응 곡선에서 외삽할 수 있다.
키트
치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 임의의 구현예를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 당업자에게 쉽게 자명한 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 있는 용기, 추가 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 제약 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여할 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨 형태의 설명서도 키트에 포함될 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 A. 시험관내 JAK 키나아제 분석
본원에 기술된 ROCK 억제제와 함께 사용될 수 있는 선택적 JAK1 억제제는 Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104에서 설명된 시험관 내 분석에 따라 JAK 타겟의 억제적 활성을 위하여 테스트되었다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 JAK1(aa. 837-1142), JAK2(aa. 828-1132) 및 JAK3(aa. 781-1124)의 촉매 도메인은 곤충 세포에서 배큘로바이러스를 사용하여 발현되었고, 정제되었다. JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성은 비오틴화된 펩타이드의 인산화를 측정하여 분석되었다. 인산화된 펩티드는 균일한 시간 분해 형광(HTRF)에 의해 검출되었다. 100mM NaCl, 5mM DTT, 및 0.1mg/mL(0.01%) BSA를 갖는 50mM의 Tris (pH 7.8) 완충액 내의 효소, ATP 및 500nM 펩티드를 포함하는 40μL 반응에서 각 키나아제에 대해 화합물의 IC50s를 측정하였다. 1mM IC50 측정의 경우, 반응의 ATP 농도는 1mM이다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하고, 검정 완충액(Perkin Elmer, Boston, MA) 중 20μL 45mM EDTA, 300nM SA-APC, 6nM Eu-Py20으로 정지시켰다. Europium 표지된 항체에 대한 결합은 40분 동안 발생하고 HTRF 신호는 Fusion 플레이트 판독기(Perkin Elmer, Boston, MA)에서 측정되었다. 표 1의 화합물을 이 검정에서 시험하였고 표 1의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 B. 세포 검정
본원에 기술된 바와 같은 ROCK 억제제와 함께 사용될 수 있는 JAK 억제제는 하기 세포 검정 중 적어도 하나에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험된다.
T-세포 활성화에 대한 화합물의 효과를 연구하기 위해, 마우스 비장 세포를 RPMI 1640, 10% FBS, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 0.05mm 베타- 메르캅토에탄올에서 웰당 2x106 세포로 플레이팅하고(24웰 플레이트 형식), CD3/CD28 비드(Gibco, Waltham, MA)로 활성화시켰다. 화합물을 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO)에서 세포에 첨가 하고 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 화합물/화합물들의 효과는 다점 분석 시스템, 프로-염증성 패널 1(IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, KC/GRO, IL-10, IL-1p70 및 TNFα; Meso Scale Diagnostics [MSD], Rockville, Maryland)을 사용하여 사이토카인 수치를 정량화하여 평가하였다.
추가로, T-세포 활성화에 대한 화합물 효과는 혼합 림프구 반응(MLR) 검정에 의해 측정될 수 있다. 수지상 세포는 RPMI 1640, 10% FBS, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 25ng/ml 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)에서 BALB/c 마우스의 대퇴골 및 경골로부터 분리된 골수 세포를 37℃, 5% CO2에서 배양 (웰당 3x106 세포, 6웰 플레이트 형식)하여 생성되었다. 동종 반응자 C57BL/6 비장 세포는 카르복시플루오레센 숙시니미딜 에스테르(CFSE)로 표지되고, 화합물과 함께 7일 후에 배양에 첨가하였다. T-세포 활성화에 대한 화합물의 효과는 사이토카인 분비(MSD, Rockville, Maryland)뿐만 아니라 유동 세포 계측법에 의한 CFSE 희석에 의한 T-세포 증식을 측정함으로써 평가된다.
대식세포에 대한 화합물의 효과를 연구하기 위해, 마우스 비장 세포를 RPMI 1640, 10% FBS, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 50ng/ml 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF) 및 37℃, 5% CO2에서 웰당 3x106 세포(6웰 플레이트 형식) 로 플레이팅하였다. 6일째에, 세포를 화합물로 처리하였다. 7일째, 대식세포는 5ng/mL 리포폴리사카라이드(LPS)로 활성화되고 24시간 후에 화합물의 효과는 상청액(MSD, Rockville, Maryland)에서 사이토카인을 측정하여 평가되었다.
특정 화합물들이 T 세포 증식을 억제하는 활성에 대해 평가되었거나 평가될 수 있다. 이러한 분석은 두 번째 사이토카인(즉, JAK) 구동 증식 분석 및 면역 억제 또는 면역 활성화 억제의 단순한 분석으로 간주될 수 있다. 다음은 이러한 실험을 수행할 수 있는 방법에 대한 간략한 개요이다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 Ficoll을 사용하여 인간 전혈 샘플에서 준비된다. Hypaque 분리 방법 및 T 세포(분획 2000)는 용출에 의해 PBMC로부터 얻을 수 있다. 갓 분리된 인간 T 세포는 37℃에서 2x106 세포/ml의 밀도로 배양 배지(10 % 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에서 최대 2일 동안 유지될 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위해, T-세포는 먼저 72시간 동안 10μg/mL의 최종 농도에서 피토헤마글루티닌(PHA)으로 처리된다. PBS로 1회 세척한 후, 6000 세포/웰을 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 100 U/mL 인간 IL-2(ProSpec-Tany 테크노진; Rehovot, 이스라엘)의 존재하의 배양 배지에서 다른 농도에서 화합물로 처리되었다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하고 제조사 제안 프로토콜( Promega; Madison, WI)에 따라 CellTiter-Glo 발광 시약을 사용하여 증식 지수를 평가하였다.
실시예 1. 경피성 만성 이식편 대 숙주병(GvHD)의 마우스 모델에서 JAK1 억제제 및 ROCK2 억제제를 사용한 병용 치료
JAK1 억제제(이타시티닙), ROCK2 억제제(벨루모수딜) 및 선택적 JAK1 억제제와 ROCK2 억제제의 조합(이타시티닙 + 벨루모수딜)의 치료 용량 효과를 경피성 만성 GVHD 쥐 모델에서 테스트하였다.
경피성 만성 GVHD는 C57Bl/6 마우스에서 -1일에 전신 방사선의 8.5 Gy의 단일 급성 선량을 사용하여 유도되었다. 0일째에, 수혜자 마우스에게 기증자 LP/J 마우스의 비장 세포와 골수 세포 조합을 정맥 주사하였다. 21일째부터 동물에게 비히클, 이타시티닙, 벨루모수딜 또는 이타시티닙과 벨루모수딜의 조합(PO, BID, 표 2 참조)을 투여했다. 모든 동물을 매일 모니터링하여 체중 변화, 생존 및 GVHD 점수를 기록했다(표 3 참조). 33일, 36일, 39일, 42일 및 45일에 모든 동물을 이소플루란 마취하에 사진 촬영하여 질병 중증도를 평가했다.
표 2.
표 3.
단독 제제 이타시티닙 또는 벨루모수딜로의 치료는 비히클-처리된 동물과 비교할 때 GVHD 점수의 감소를 제공하였다(도 1 참조). 이타시티닙 및 벨루모수딜을 사용한 병용 요법은 비히클 처리된 동물과 비교할 때 GVHD 점수에서 상당한 감소를 제공했다(도 1 참조). AUC 분석에 따르면 병용 요법 처리 동물은 비히클, 이타시티닙 처리 동물 및 벨루모수딜 처리 동물 보다 유의하게 낮은 GVHD 점수를 나타냈다(도 2 참조). 이러한 결과는 이타시티닙 + 벨루모수딜 병용 치료가 경피성 만성 GVHD 의 마우스 모델에서 잠재적인 상승 효과가 있음을 보여준다.
실시예 2. 경피성 만성 이식편 대 숙주병(GVHD)의 마우스 모델에서 JAK1/2 억제제 및 ROCK2 억제제를 사용한 조합 치료
JAK1/2 억제제(룩소리티닙), ROCK2 억제제(벨루모수딜) 및 JAK1/2 억제제와 ROCK2 억제제의 조합(룩소리티닙 + 벨루모수딜)의 치료 투여 효과를 경피성 만성 GVHD 쥐 모델에서 테스트했다.
경피성 만성 GVHD는 C57Bl/6 마우스에서 -1일에 전신 방사선의 8.5 Gy의 단일 급성 선량을 사용하여 유도되었다. 0일째에, 수혜자 마우스에게 기증자 LP/J 마우스의 비장 세포와 골수 세포 조합을 정맥 주사했다. 21일째부터 동물에게 비히클, 룩솔리티닙, 벨루모수딜 또는 룩솔리티닙과 벨루모수딜의 조합(PO, BID, 표 4 참조)을 투여하였다. 모든 동물을 매일 모니터링하여 체중 변화, 생존 및 GVHD 점수를 기록했다(표 5 참조). 33일, 36일, 39일, 42일 및 45일에 모든 동물을 이소플루란 마취하에 사진 촬영하여 질병 중증도를 평가했다.
표 4.
표 5.
단일 제제 룩솔리티닙으로의 치료는 비히클 처리된 동물과 비교할 때 GVHD 점수의 수치적 감소를 제공한 반면, 단일 제제 벨루모수딜은 이점을 제공하지 않았다(도 3 참조). AUC 분석에 의해 병용 요법 처리 동물은 비히클, 룩솔리티닙 처리 동물 및 벨루모수딜 처리 동물 보다 더 낮은 GVHD 점수를 나타냈다(도 4 참조). 병용 요법은 룩솔리티닙 또는 벨루모수딜 단일 제제 요법에 비해 수치적으로 더 낮은 AUC 질환 부담을 초래했다.
본 명세서에 기술된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 수정은 또한 첨부된 청구 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

Claims (32)

  1. 대상체에서 이식편 대 숙주병(GVHD), 제한적 동종이식 증후군(RAS), 만성 폐 동종이식 기능장애(CLAD)(예를 들어, 폐쇄세기관지염 증후군(BOS)), 및 전신 경화증(경피증)으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    (i) JAK 억제제; 및
    (ii) ROCK 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 선택적 JAK1 억제제인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 JAK2, JAK3, 및 TYK2보다 JAK1에 선택적인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 하기로부터 선택되거나, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카르복스아미드;
    [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴;
    4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-비피라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로- N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;
    ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-히드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라히드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴;
    3-[1-(6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1- 일]프로판니트릴;
    3-(1-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴;
    4-[(4-{3-시아노-2-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로필}피페라진-1-일)카르보닐]-3-플루오로벤조니트릴;
    4-[(4-{3-시아노-2-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피롤-1-일]프로필}피페라진-1-일)카르보닐]-3-플루오로벤조니트릴;
    [트랜스-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카르보닐}피페라진-1-일)시클로부틸]아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    4-(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]-5-플루오로페녹시}피페리딘-1-일)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴;
    5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
    4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드;
    5-{3-(시아노메틸)-3-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
    {1-(시스-4-{[6-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}시클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(시스-4-{[4-[(에틸아미노)메틸]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}시클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(시스-4-{[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}시클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(시스-4-{[4-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일 ]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}시클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {1-(시스-4-{[4-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}시클로헥실)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-({[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-({[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴;
    {트랜스-3-(4-{[4-({[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴; 및
    {트랜스-3-(4-{[4-(2-히드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}피페리딘-1-일)-1-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]시클로부틸}아세토니트릴.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 JAK1/2 억제제인 방법.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  9. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 약 100 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여되는 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 약 200 mg의 용량으로 투여되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 ROCK2 억제제인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 ROCK2 억제제는 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 약 200 mg/kg 내지 약 300 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 약 200 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 1일 1회 투여되는 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 1일 1회 경구로 투여되는 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 1일 2회 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제는 대상체에 1일 2회 경구로 투여되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 1일 1회 투여되는 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 1일 1회 경구로 투여되는 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 1일 2회 투여되는 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ROCK 억제제는 대상체에 1일 2회 경구로 투여되는 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 대상체에 각각 1일 2회 경구로 투여되는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 이식편 대 숙주병인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 이식편 대 숙주병은 만성 이식편 대 숙주병인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 이식편 대 숙주병은 경피성 만성 이식편 대 숙주병인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 상기 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여는 JAK 억제제 및 ROCK 억제제의 투여 전 대상체의 GVHD 점수와 비교하여 대상체의 GVHD 점수의 감소를 제공하는 방법.
  29. 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 대상체에서 경피성 만성 이식편 대 숙주병을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-사이클로펜틸프로판니트릴 포스페이트; 및 2-(3-(4-((1H-인다졸-5-일)아미노)퀴나졸린-2-일)페녹시)-N-이소프로필아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 동시에 투여되는 방법.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK 억제제 및 ROCK 억제제는 순차적으로 투여되는 방법.
KR1020237027442A 2021-01-11 2022-01-10 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법 KR20230157307A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163135969P 2021-01-11 2021-01-11
US63/135,969 2021-01-11
US202163253384P 2021-10-07 2021-10-07
US63/253,384 2021-10-07
PCT/US2022/011756 WO2022150676A1 (en) 2021-01-11 2022-01-10 Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230157307A true KR20230157307A (ko) 2023-11-16

Family

ID=80119468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237027442A KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2022-01-10 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11918581B2 (ko)
EP (1) EP4274578A1 (ko)
JP (1) JP2024503021A (ko)
KR (1) KR20230157307A (ko)
AU (1) AU2022206313A1 (ko)
CA (1) CA3207859A1 (ko)
CL (1) CL2023002004A1 (ko)
IL (1) IL304320A (ko)
MX (1) MX2023008141A (ko)
TW (1) TW202237083A (ko)
WO (1) WO2022150676A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005723A1 (en) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
AU720326B2 (en) 1995-12-21 2000-05-25 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
CA2263425C (en) 1996-08-12 2008-09-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical agent containing rho kinase inhibitor
YU41100A (sh) 1998-02-04 2002-06-19 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. N-acil derivati cikličnih amina
JP4212149B2 (ja) 1998-06-11 2009-01-21 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 医薬
AU5198199A (en) 1998-08-17 2000-03-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives/remedies for glaucoma
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
IL153231A0 (en) 2000-06-28 2003-07-06 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
TWI336328B (en) 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
HN2002000067A (es) 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
WO2002100833A1 (fr) 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
TWI367098B (en) 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
JP2012525386A (ja) 2009-05-01 2012-10-22 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 疾患の治療のための二重機構阻害剤
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US20150197525A1 (en) 2012-06-15 2015-07-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
BR112015003153A2 (pt) 2012-08-17 2017-07-04 Concert Pharmaceuticals Inc baricitinib deuterado
JP6419076B2 (ja) 2012-10-05 2018-11-14 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CN107936039A (zh) 2012-11-01 2018-04-20 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
PL3786162T3 (pl) 2013-05-17 2024-04-08 Incyte Holdings Corporation Pochodne bipirazolu jako inhibitory jak
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées

Also Published As

Publication number Publication date
EP4274578A1 (en) 2023-11-15
CL2023002004A1 (es) 2023-12-15
IL304320A (en) 2023-09-01
WO2022150676A1 (en) 2022-07-14
US11918581B2 (en) 2024-03-05
US20220226327A1 (en) 2022-07-21
JP2024503021A (ja) 2024-01-24
CA3207859A1 (en) 2022-07-14
MX2023008141A (es) 2023-10-20
AU2022206313A1 (en) 2023-08-31
TW202237083A (zh) 2022-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11833152B2 (en) JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
CA3158254C (en) Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors
US11896595B2 (en) JAK1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
TWI835786B (zh) 使用ｊａｋ抑制劑治療化膿性汗腺炎
KR20230157307A (ko) Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
US20220227730A1 (en) Treatment of fibrosis with ire1 small molecule inhibitors
JP2023506118A (ja) 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
CN117120055A (zh) 包含jak通路抑制剂和rock抑制剂的组合疗法
US20240058343A1 (en) Treatment of urticaria using jak inhibitors
EA044660B1 (ru) Ингибиторы путей jak1 для лечения хронической дисфункции аллотрансплантата легких
EA042956B1 (ru) Ингибиторы пути jak1, предназначенные для лечения связанных с цитокинами нарушений