JP3027762B2 - 抗痙攣性ピラジン - Google Patents
抗痙攣性ピラジンInfo
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- JP3027762B2 JP3027762B2 JP2145565A JP14556590A JP3027762B2 JP 3027762 B2 JP3027762 B2 JP 3027762B2 JP 2145565 A JP2145565 A JP 2145565A JP 14556590 A JP14556590 A JP 14556590A JP 3027762 B2 JP3027762 B2 JP 3027762B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は１群の1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジ
ン化合物、これらを含有する医薬品組成物、これらの製
造法、ならびにてんかんのような中枢神経系障害の治療
法に関する。
ン化合物、これらを含有する医薬品組成物、これらの製
造法、ならびにてんかんのような中枢神経系障害の治療
法に関する。
てんかんは、１群の慢性中枢神経系障害に対する総称
であって、共通した症状として、運動性（痙攣）、感覚
的、自律性あるいは精神的な原因から来る異常現象が突
然にしかも一時的に挿間的発作として起こる。これらの
発作は殆ど常に脳の異常な電気的活動と相関する。
であって、共通した症状として、運動性（痙攣）、感覚
的、自律性あるいは精神的な原因から来る異常現象が突
然にしかも一時的に挿間的発作として起こる。これらの
発作は殆ど常に脳の異常な電気的活動と相関する。
てんかんの罹患率は世界の全人口のおよそ１％である
と計算されている。現行の治療法ではかなり大きい割合
（10〜20％）の患者が十分に管理されておらず、このよ
うな患者は手に負えないと言われている。開業医が現在
利用できる薬剤は使用上幾つかの制限があり、また幾つ
かの副作用ももっている。
と計算されている。現行の治療法ではかなり大きい割合
（10〜20％）の患者が十分に管理されておらず、このよ
うな患者は手に負えないと言われている。開業医が現在
利用できる薬剤は使用上幾つかの制限があり、また幾つ
かの副作用ももっている。
欧州特許願第85302321.6号明細書（第157637号として
発行）は１群の６−アミノ−９−（フルオロベンジル）
−9H−プリン類が抗痙攣剤の活性をもっと開示してい
る。しかし、これら化合物をヒトに投与すると嘔吐およ
び悪心を起こすので抗てんかん薬としての用途には不適
当である。これら化合物の類縁体、とりわけ３−デアザ
プリン類が抗痙攣活性をもつことが報告された［J.Hete
rocyclic Chem.25,1255（1988）］が、もっと毒性が大
きいことが分かった。
発行）は１群の６−アミノ−９−（フルオロベンジル）
−9H−プリン類が抗痙攣剤の活性をもっと開示してい
る。しかし、これら化合物をヒトに投与すると嘔吐およ
び悪心を起こすので抗てんかん薬としての用途には不適
当である。これら化合物の類縁体、とりわけ３−デアザ
プリン類が抗痙攣活性をもつことが報告された［J.Hete
rocyclic Chem.25,1255（1988）］が、もっと毒性が大
きいことが分かった。
このようなわけで、新しい抗てんかん薬に対する要望
があることは明白である。
があることは明白である。
本発明者等は、一連の新規1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピラジン類が強力な抗痙攣活性をもち、抗てんかん
薬として有用であることをここに見出した。
ａ］ピラジン類が強力な抗痙攣活性をもち、抗てんかん
薬として有用であることをここに見出した。
従って、本発明の第一の方向は式I: （式中、R1およびR2は同一のこともまたは異なることも
あり、そして水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４分枝ア
ルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはシクロプロピル
メチルから選ばれ、R3は水素、ハロまたはジハロであ
り、ｎは１か２である）を有する化合物あるいはその塩
を提供することにある。
あり、そして水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４分枝ア
ルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルまたはシクロプロピル
メチルから選ばれ、R3は水素、ハロまたはジハロであ
り、ｎは１か２である）を有する化合物あるいはその塩
を提供することにある。
特に適当な化合物は、R3がフルオロである場合、更に
詳しく言えば、R3が２−フルオロ、３−フルオロ、４−
フルオロ、2,6−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、2,4−
ジフルオロ、2,3−ジフルオロ、3,4−ジフルオロおよび
3,5−ジフルオロである場合である。また、R3が水素の
化合物も適当である。
詳しく言えば、R3が２−フルオロ、３−フルオロ、４−
フルオロ、2,6−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、2,4−
ジフルオロ、2,3−ジフルオロ、3,4−ジフルオロおよび
3,5−ジフルオロである場合である。また、R3が水素の
化合物も適当である。
下記の化合物およびそれらの塩類は特に適当である： ３−ベンジル−８−（メチルアミノ）−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−1,2,4−
トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（３−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（４−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（2,5−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,5−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（2,6−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,6−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジ
ン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２−フルオロベ
ンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン 式Ｉの化合物の適当な酸付加塩には有機酸および無機
酸両方から生ずる塩が含まれる。このような付加塩は製
薬上容認しうるのが普通である。
ゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−1,2,4−
トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（３−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（４−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（2,5−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,5−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ３−（2,6−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,6−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジ
ン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２−フルオロベ
ンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン 式Ｉの化合物の適当な酸付加塩には有機酸および無機
酸両方から生ずる塩が含まれる。このような付加塩は製
薬上容認しうるのが普通である。
このようにして、特に適当な塩にはハロゲン化水素
酸、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、イセチオン酸、酒
石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ラクトビオン酸、オキ
サロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、およびベンゼンスルホン酸が包含される。
酸、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、イセチオン酸、酒
石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ラクトビオン酸、オキ
サロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、およびベンゼンスルホン酸が包含される。
また本発明に係る新規化合物あるいは前に定義したこ
れらの製薬上容認しうる塩類の医学的使用法も提供され
る。なるべくは、ヒトのCNS障害、とりわけてんかんの
治療に対して使用するのがよい。本発明化合物はフェニ
トイン様の活性をもち、原発性全身性の強直性−間代性
（大発作）てんかんの治療に特に有用である。
れらの製薬上容認しうる塩類の医学的使用法も提供され
る。なるべくは、ヒトのCNS障害、とりわけてんかんの
治療に対して使用するのがよい。本発明化合物はフェニ
トイン様の活性をもち、原発性全身性の強直性−間代性
（大発作）てんかんの治療に特に有用である。
更にもう一つの方向は、本発明化合物を製薬上容認し
うる担体と混合した医薬品製剤を提供することである。
うる担体と混合した医薬品製剤を提供することである。
本発明組成物に存在する製薬上容認しうる担体は薬剤
投与の目的のために推奨される物質である。これらは液
体でも固体物質でもよく、他の点では不活性か医学的に
容認することのできるもので、活性成分と融和しうる材
料である。
投与の目的のために推奨される物質である。これらは液
体でも固体物質でもよく、他の点では不活性か医学的に
容認することのできるもので、活性成分と融和しうる材
料である。
これら医薬品組成物は経口投与が有利であるが、非経
口的に与えることもでき、坐薬として用いてもよく、あ
るいは軟膏、クリームまたは粉末として局所適用しても
よい。組成物の経口および非経口投与が特によい。
口的に与えることもでき、坐薬として用いてもよく、あ
るいは軟膏、クリームまたは粉末として局所適用しても
よい。組成物の経口および非経口投与が特によい。
経口投与のための微細粉末あるいは顆粒は希釈剤、分
散剤および（または）界面活性剤を含み、一回分の水薬
として、あるいはシロップとして、乾燥状態でカプセル
に入れて、あるいは一回分の薬包として、あるいは非水
性懸濁系（懸濁剤を含めることがある）として、あるい
は水中懸濁系としてまたはシロップとして提供できる。
望ましい場合あるいは必要である場合、フレーバ剤、防
腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、あるいは乳化剤を含めること
ができる 非経口投与のために、本発明化合物を無菌水性注射溶
液（酸化防止剤あるいは緩衝剤を含むことがある）とし
て提供できる。
散剤および（または）界面活性剤を含み、一回分の水薬
として、あるいはシロップとして、乾燥状態でカプセル
に入れて、あるいは一回分の薬包として、あるいは非水
性懸濁系（懸濁剤を含めることがある）として、あるい
は水中懸濁系としてまたはシロップとして提供できる。
望ましい場合あるいは必要である場合、フレーバ剤、防
腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、あるいは乳化剤を含めること
ができる 非経口投与のために、本発明化合物を無菌水性注射溶
液（酸化防止剤あるいは緩衝剤を含むことがある）とし
て提供できる。
前述した通り、遊離塩基あるいはその塩は、他の誘導
体と併用せずに純粋な形で投与することができ、この場
合、カプセルか薬包が特に適当な担体である。
体と併用せずに純粋な形で投与することができ、この場
合、カプセルか薬包が特に適当な担体である。
別法として活性化合物を、例えば錠剤などのように圧
縮した有効単位剤形のような純粋な形で提供することも
できる。
縮した有効単位剤形のような純粋な形で提供することも
できる。
添加できる他の化合物は、例えば医学的に不活性な成
分、例えば固体および液体の希釈剤、例えば錠剤あるい
はカプセル用には乳糖、デンプンまたはリン酸カルシウ
ム；軟質カプセル用にはオリーブ油またはオレイン酸エ
チル、および懸濁系または乳濁系用には水または植物
油；潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシ
ウム；ゲル化剤、例えばコロイド状クレー；濃厚化剤、
例えばトラガカントゴムあるいはアルギン酸カルシウ
ム；およびこのような製剤における担体として役立つ他
の治療上容認し得る付属成分、例えばヒュメクタント、
防腐剤、緩衝剤および酸化防止剤である。
分、例えば固体および液体の希釈剤、例えば錠剤あるい
はカプセル用には乳糖、デンプンまたはリン酸カルシウ
ム；軟質カプセル用にはオリーブ油またはオレイン酸エ
チル、および懸濁系または乳濁系用には水または植物
油；潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシ
ウム；ゲル化剤、例えばコロイド状クレー；濃厚化剤、
例えばトラガカントゴムあるいはアルギン酸カルシウ
ム；およびこのような製剤における担体として役立つ他
の治療上容認し得る付属成分、例えばヒュメクタント、
防腐剤、緩衝剤および酸化防止剤である。
個々の単位として提供される錠剤または他の投与形
は、ある量の前記新規化合物を含むのが便利であり、本
化合物は、例えば5mgから500mg、通常は10mgから250mg
を含む単位、といった投薬量あるいはこれの倍数で有効
である。
は、ある量の前記新規化合物を含むのが便利であり、本
化合物は、例えば5mgから500mg、通常は10mgから250mg
を含む単位、といった投薬量あるいはこれの倍数で有効
である。
本発明に係る医薬品組成物は、前に定義した新規化合
物あるいは塩と製薬上容認しうる担体との混合により調
製される。通常の製薬用賦形剤を必要に応じ混入でき
る。
物あるいは塩と製薬上容認しうる担体との混合により調
製される。通常の製薬用賦形剤を必要に応じ混入でき
る。
本発明は無毒性治療有効量の式Ｉの化合物、あるいは
製薬上容認しうる塩、あるいは前に定義した組成物を投
与することによる、哺乳動物のCNS障害、とりわけてん
かんの治療法を提供するものである。
製薬上容認しうる塩、あるいは前に定義した組成物を投
与することによる、哺乳動物のCNS障害、とりわけてん
かんの治療法を提供するものである。
なるべくは、前記哺乳動物はヒトであるのがよい。
処置を開始する前に、問題の哺乳動物は一般にCNS障
害、とりわけてんかんに罹っていることを確認されてし
まっているであろう。
害、とりわけてんかんに罹っていることを確認されてし
まっているであろう。
このようにして、本発明の特に適当な一具体例におい
ては、ヒトにおけるてんかんの治療法が提供され、そし
て本法は投与を要するヒトへ、無毒性治療有効量の前に
定義した式Ｉの化合物または製薬上容認しうる塩または
組成物を投与することからなる。
ては、ヒトにおけるてんかんの治療法が提供され、そし
て本法は投与を要するヒトへ、無毒性治療有効量の前に
定義した式Ｉの化合物または製薬上容認しうる塩または
組成物を投与することからなる。
前記の通り、式Ｉの化合物は、経口、非経口（皮下、
皮内、筋肉内、および静脈内）および直腸から選ばれる
経路により、ヒトあるいは動物受薬者へ投与することに
よる前記障害の治療に一般に有用である。化合物の有効
用量の大きさは幾つかの因子、例えば治療を受ける哺乳
動物（例えば、ネコ、イヌまたはヒト）、関係するてん
かんの型、例えば大発作、限局性発作および精神運動性
痙攣、治療すべき症状の軽重、および投与経路により左
右され、究極的には主治医の裁量にある。治療法の効果
と満足度を評価する上で指針となるように、医師は治療
の進行につれて受薬者の全体的症状の変化に頼ることに
なろう。
皮内、筋肉内、および静脈内）および直腸から選ばれる
経路により、ヒトあるいは動物受薬者へ投与することに
よる前記障害の治療に一般に有用である。化合物の有効
用量の大きさは幾つかの因子、例えば治療を受ける哺乳
動物（例えば、ネコ、イヌまたはヒト）、関係するてん
かんの型、例えば大発作、限局性発作および精神運動性
痙攣、治療すべき症状の軽重、および投与経路により左
右され、究極的には主治医の裁量にある。治療法の効果
と満足度を評価する上で指針となるように、医師は治療
の進行につれて受薬者の全体的症状の変化に頼ることに
なろう。
てんかんの治療に対するこのような有効用量は１日３
回投与として動物あるいはヒト受薬者の体重1kg当り0.1
から15mgの範囲内、なるべくは体重1kg当り0.25から7mg
の範囲内、そして最も好ましくは体重1kg当り0.5から2m
gの範囲内にあるであろう。1.0mg/kgとして体重70kgの
平均的なヒトに対する用量は70mgとなるであろう。特に
断らない限り、すべての重量は式Ｉの化合物の塩酸塩と
して計算する。他の塩に対しては、これらの数を相応に
修正する。望む用量を２回から４回の小用量に分割して
１日を通じて適当な間隔で投与するように提供するのが
よい。
回投与として動物あるいはヒト受薬者の体重1kg当り0.1
から15mgの範囲内、なるべくは体重1kg当り0.25から7mg
の範囲内、そして最も好ましくは体重1kg当り0.5から2m
gの範囲内にあるであろう。1.0mg/kgとして体重70kgの
平均的なヒトに対する用量は70mgとなるであろう。特に
断らない限り、すべての重量は式Ｉの化合物の塩酸塩と
して計算する。他の塩に対しては、これらの数を相応に
修正する。望む用量を２回から４回の小用量に分割して
１日を通じて適当な間隔で投与するように提供するのが
よい。
本発明は更に式Ｉの化合物の製造法を提供するもの
で、本法は式II: の化合物を式HNR1R2（式中、Ｘは脱離基であり、R1,R2
およびR3およびｎは前に定義した通りである）のアミン
でアミノ化することからなる。この反応は水性アルカノ
ール溶液、例えばエタノール溶液中で行なうのがよい
が、他の溶媒、例えばDMF、エーテル類、なども適当で
ある。反応は−20から100℃で行ないうるが、室温で行
なうのが便利である。
で、本法は式II: の化合物を式HNR1R2（式中、Ｘは脱離基であり、R1,R2
およびR3およびｎは前に定義した通りである）のアミン
でアミノ化することからなる。この反応は水性アルカノ
ール溶液、例えばエタノール溶液中で行なうのがよい
が、他の溶媒、例えばDMF、エーテル類、なども適当で
ある。反応は−20から100℃で行ないうるが、室温で行
なうのが便利である。
適当な脱離基にはハロゲン、Ｃ１〜６アルキルチオ、
Ｃ６〜10アリールチオ、Ｃ７〜12アルキルチオあるいは
Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチ
ルあるいはナフチルメチル、置換スルホニルまたはスル
フィニルが含まれる。特に適当な脱離基はハロゲン、と
りわけ塩素である。
Ｃ６〜10アリールチオ、Ｃ７〜12アルキルチオあるいは
Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチ
ルあるいはナフチルメチル、置換スルホニルまたはスル
フィニルが含まれる。特に適当な脱離基はハロゲン、と
りわけ塩素である。
式IIの化合物は式III: の化合物と式IV: （式中、R3およびｎは本明細書中で定義した通りであ
る）の化合物との縮合によりつくる。この反応は有機溶
媒、例えばキシレン中還流状態で行なうのがよい。
る）の化合物との縮合によりつくる。この反応は有機溶
媒、例えばキシレン中還流状態で行なうのがよい。
式IIIの化合物は公知の2,3（1H,4H）−ピラジンジオ
ン： （J.Org.Chem1972 37（２）p221）から、二塩化フェニ
ルリン酸で160℃において塩素化し、続いて得られた2,3
−ジクロロピラジンをエタノール中室温で抱水ヒドラジ
ンと反応させることにより製造できる。
ン： （J.Org.Chem1972 37（２）p221）から、二塩化フェニ
ルリン酸で160℃において塩素化し、続いて得られた2,3
−ジクロロピラジンをエタノール中室温で抱水ヒドラジ
ンと反応させることにより製造できる。
式IVの化合物は式V: （式中、R3およびｎは前記の通りである） の化合物から無水エタノールを用いてつくられる。
式Ｖの化合物はそれぞれの置換ベンジルシアニドから
エタノール中０℃において塩酸と反応させることにより
つくりうる。
エタノール中０℃において塩酸と反応させることにより
つくりうる。
下記の例により本発明を説明するが、本発明の制限と
みなすべきではない。
みなすべきではない。
例１ ３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ（4,3−ａ）ピラジン塩酸塩の製造 （イ） １−フルオロ−２−（2,2,2−トリエトキシエ
チル）ベンゼンの製造 乾燥塩化水素ガス（29.8g、0.817モル）を、無水エタ
ノール（37.6g、0.817モル）中２−フルオロフェニルア
セトニトリル（100g、0.743モル）（Aldrich）の溶液中
に０℃で通じた。塩化水素の吸収が終了後、反応物を０
℃で48時間保った。固体をエーテル（３×200ml）中で
すりまぜ、吸引濾過により白色固体を集めた。水酸化ナ
トリウムペレットと五酸化リンを含むデシケーター中真
空下で数日間乾燥し、148g（91％）のエチル２−（２−
フルオロフェニル）アセトイミデート塩酸塩、融点96−
99℃;nmr（DMSO−d6）：δ11.58（br s,2H,NH2）、6.9
5−7.50（複雑な多重線,4H,ArH）、4.40（q,2H,OC
H2）、4.06（s,2H,CH2）、1.24（t,3H,CH3）;ms:m/e181
（Ｍ＋）、162（Ｍ−Ｆ＋）、153（Ｍ−C2H4＋）、136
（Ｍ−OEt＋）、109（C7H6F＋）を得た。
−1,2,4−トリアゾロ（4,3−ａ）ピラジン塩酸塩の製造 （イ） １−フルオロ−２−（2,2,2−トリエトキシエ
チル）ベンゼンの製造 乾燥塩化水素ガス（29.8g、0.817モル）を、無水エタ
ノール（37.6g、0.817モル）中２−フルオロフェニルア
セトニトリル（100g、0.743モル）（Aldrich）の溶液中
に０℃で通じた。塩化水素の吸収が終了後、反応物を０
℃で48時間保った。固体をエーテル（３×200ml）中で
すりまぜ、吸引濾過により白色固体を集めた。水酸化ナ
トリウムペレットと五酸化リンを含むデシケーター中真
空下で数日間乾燥し、148g（91％）のエチル２−（２−
フルオロフェニル）アセトイミデート塩酸塩、融点96−
99℃;nmr（DMSO−d6）：δ11.58（br s,2H,NH2）、6.9
5−7.50（複雑な多重線,4H,ArH）、4.40（q,2H,OC
H2）、4.06（s,2H,CH2）、1.24（t,3H,CH3）;ms:m/e181
（Ｍ＋）、162（Ｍ−Ｆ＋）、153（Ｍ−C2H4＋）、136
（Ｍ−OEt＋）、109（C7H6F＋）を得た。
分析:C10H13ClFNOに対する計算値： C,55.18;H,6.02;N,6.43。
実測値:C,54.43;H,6.07;N,6.57。
エチル２−（２−フルオロフェニル）アセトイミデー
ト塩酸塩（34.4g、0.158モル）と無水エタノール（50m
l）との混合物を室温で18時間かきまぜた。この混合物
にジエチルエーテル（50ml）を加え、固体を吸引濾別し
た。固体をエーテル（２×25ml）ですすぎ、合わせた濾
液を真空で回転蒸発させ、34.7g（86％）の１−フルオ
ロ−２−（2,2,2−トリエトキシエチル）ベンゼンを半
固体:nmr（DMSO−d6）：δ6.7−7.7（複雑な多重線,4H,
ArH）、3.48（q,6H,OCH2）、3.03（s,2H,CH2）、1.03
（t,9H,CH3）として得た。
ト塩酸塩（34.4g、0.158モル）と無水エタノール（50m
l）との混合物を室温で18時間かきまぜた。この混合物
にジエチルエーテル（50ml）を加え、固体を吸引濾別し
た。固体をエーテル（２×25ml）ですすぎ、合わせた濾
液を真空で回転蒸発させ、34.7g（86％）の１−フルオ
ロ−２−（2,2,2−トリエトキシエチル）ベンゼンを半
固体:nmr（DMSO−d6）：δ6.7−7.7（複雑な多重線,4H,
ArH）、3.48（q,6H,OCH2）、3.03（s,2H,CH2）、1.03
（t,9H,CH3）として得た。
（ロ） ３−ベンジル−８−クロロ−1,2,4−トリアゾ
ロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 ２−クロロ−３−ヒドラジノピラジンを４段階でつく
った。J.Adachi and N.Sato,J.Org.Chem,37,221（197
2）の手順を用いて2,3（1H,4H）−ピラジンジオンを２
段階でつくり、続いて塩素化し、そのジクロロピラジン
をS.W.Schneller and J.L.May,J.Het.Chem.15,987（197
8）記載のようにようにヒドラジンと反応させた。２−
クロロ−３−ヒドラジノピラジン（8.51g、58.9ミリモ
ル）、１（イ）から得られた１−フルオロ−２−（2,2,
2−トリエトキシエチル）ベンゼン（34.7g、135ミリモ
ル）およびキシレン（125ml）（塩化カルシウム上で乾
燥）を３時間還流した。溶媒を真空で回転蒸発により除
去した。固体残留物をエーテル（200ml）中ですりま
ぜ、固体を吸引濾過により集めた。固体をエーテルです
すぎ、アスピレーター吸引により乾燥して14.9g（96
％）の粗製３−ベンジル−８−クロロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンを得た。粗製３−ベンジル−
８−クロロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3,a］ピラジン1.0g
をエタノール：水から再結晶し分析純度の生成物（0.69
7g）、融点126−127℃;UV（0.1N塩酸＋10％エタノー
ル）：λmax300nm（ξ4200）；（pH7.0緩衝液＋10％エ
タノール）：λmax300nm（ξ4300）;nmr（DMSO−d6）：
δ8.58（d,1H,J＝4.7Hz,H−5 or H−６）、7.79（d,1H,
J＝4.7Hz,H−5 or H−６）,7.09−7.40（複雑な多重線,
4H,ArH）、4.60（s,2H,CH2）;ms:m/e262（Ｍ＋）、261
（Ｍ−１＋）、243（Ｍ−Ｆ＋）、227（Ｍ−Cl＋）、10
9（C7H6F＋）。
ロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 ２−クロロ−３−ヒドラジノピラジンを４段階でつく
った。J.Adachi and N.Sato,J.Org.Chem,37,221（197
2）の手順を用いて2,3（1H,4H）−ピラジンジオンを２
段階でつくり、続いて塩素化し、そのジクロロピラジン
をS.W.Schneller and J.L.May,J.Het.Chem.15,987（197
8）記載のようにようにヒドラジンと反応させた。２−
クロロ−３−ヒドラジノピラジン（8.51g、58.9ミリモ
ル）、１（イ）から得られた１−フルオロ−２−（2,2,
2−トリエトキシエチル）ベンゼン（34.7g、135ミリモ
ル）およびキシレン（125ml）（塩化カルシウム上で乾
燥）を３時間還流した。溶媒を真空で回転蒸発により除
去した。固体残留物をエーテル（200ml）中ですりま
ぜ、固体を吸引濾過により集めた。固体をエーテルです
すぎ、アスピレーター吸引により乾燥して14.9g（96
％）の粗製３−ベンジル−８−クロロ−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンを得た。粗製３−ベンジル−
８−クロロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3,a］ピラジン1.0g
をエタノール：水から再結晶し分析純度の生成物（0.69
7g）、融点126−127℃;UV（0.1N塩酸＋10％エタノー
ル）：λmax300nm（ξ4200）；（pH7.0緩衝液＋10％エ
タノール）：λmax300nm（ξ4300）;nmr（DMSO−d6）：
δ8.58（d,1H,J＝4.7Hz,H−5 or H−６）、7.79（d,1H,
J＝4.7Hz,H−5 or H−６）,7.09−7.40（複雑な多重線,
4H,ArH）、4.60（s,2H,CH2）;ms:m/e262（Ｍ＋）、261
（Ｍ−１＋）、243（Ｍ−Ｆ＋）、227（Ｍ−Cl＋）、10
9（C7H6F＋）。
分析:C12H8ClFN4に対する計算値： C,54.87;H,3.07;N,21.33。
実測値:C,54.96;H,3.08;N,21.29を得た。
（ハ） ３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチル
アミノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン塩酸
塩の製造 40％メチルアミン水溶液（50ml）を３−ベンジル−８
−クロロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン（4.
00g、15.2ミリモル）とエタノール（60ml）との混合物
へ加えた。1.5時間かきまぜ後、混合物を吸引濾過し、
固体を乾燥して3.31g（85％）の粗製３−（２−フルオ
ロベンジル）−８−（メチルアミノ）−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンを得た。この固体を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して2.57g（66％）の３−（２
−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンを分析純度の生成物
として得た。融点165−167℃、UV（0.1N塩酸＋10％エタ
ノール）：λmax232nm（ξ27000）；（pH7.0緩衝液＋10
％エタノール）：λmax236nm（ξ17000）；（0.1N水酸
化ナトリウム＋10％エタノール）；λmax236nm（ξ1600
0）。分析:C13H12FN5に対する計算値:C,60.69;H,4.70;
N,27.22。実測値:C,60.60;H,4.75;N,27.19。
アミノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン塩酸
塩の製造 40％メチルアミン水溶液（50ml）を３−ベンジル−８
−クロロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン（4.
00g、15.2ミリモル）とエタノール（60ml）との混合物
へ加えた。1.5時間かきまぜ後、混合物を吸引濾過し、
固体を乾燥して3.31g（85％）の粗製３−（２−フルオ
ロベンジル）−８−（メチルアミノ）−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンを得た。この固体を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して2.57g（66％）の３−（２
−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンを分析純度の生成物
として得た。融点165−167℃、UV（0.1N塩酸＋10％エタ
ノール）：λmax232nm（ξ27000）；（pH7.0緩衝液＋10
％エタノール）：λmax236nm（ξ17000）；（0.1N水酸
化ナトリウム＋10％エタノール）；λmax236nm（ξ1600
0）。分析:C13H12FN5に対する計算値:C,60.69;H,4.70;
N,27.22。実測値:C,60.60;H,4.75;N,27.19。
３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン（2.45
g）を温エタノール（175ml）に溶かし、続いてこの溶液
にエタノール性塩化水素を氷上で冷却しつつ加えること
により沈殿を得た。吸引濾過により固体を集め表題化合
物2.31g（回収率94％）を分析純度の物質として得た。
融点292−295℃（分解）;nmr（DMSO−d6）：δ10.07（b
r s,1H,NH）、7.83（d,1H,J＝5.4Hz,H−6 or H−
５）、7.12−7.40（複雑な多重線,5H,ArHとＨ−５また
はＨ−６）、4.53（s,2H,CH2）、3.07（s,3H,CH3）;ms:
m/e257（Ｍ＋）、229（（Ｍ＋１）−CH2NH＋）、121（C
8H6F＋）、109（C7H6F＋）。
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン（2.45
g）を温エタノール（175ml）に溶かし、続いてこの溶液
にエタノール性塩化水素を氷上で冷却しつつ加えること
により沈殿を得た。吸引濾過により固体を集め表題化合
物2.31g（回収率94％）を分析純度の物質として得た。
融点292−295℃（分解）;nmr（DMSO−d6）：δ10.07（b
r s,1H,NH）、7.83（d,1H,J＝5.4Hz,H−6 or H−
５）、7.12−7.40（複雑な多重線,5H,ArHとＨ−５また
はＨ−６）、4.53（s,2H,CH2）、3.07（s,3H,CH3）;ms:
m/e257（Ｍ＋）、229（（Ｍ＋１）−CH2NH＋）、121（C
8H6F＋）、109（C7H6F＋）。
分析:C14H13ClFN5に対する計算値： C,53.16;H,4.46;N,23.84。
実測値:C,53.13;H,4.50;N,23.77。
例２ ８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−1,2,4−
トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は１（ハ）におけるメチ
ルアミンの代りにアンモニアを用いて、例１の化合物と
類似の方法でつくった。融点289−292℃（分解）および
286−289℃（分解）（塩酸塩）。
トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は１（ハ）におけるメチ
ルアミンの代りにアンモニアを用いて、例１の化合物と
類似の方法でつくった。融点289−292℃（分解）および
286−289℃（分解）（塩酸塩）。
例３ ３−ベンジル−８−（メチルアミノ）−1,2,4−トリア
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルをフェニルアセト
ニトリル（Aldrich）で置き換えることにより、例１の
化合物と類似の方法でつくった。融点178〜180℃および
280〜282℃（分解）HCl塩。
ゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルをフェニルアセト
ニトリル（Aldrich）で置き換えることにより、例１の
化合物と類似の方法でつくった。融点178〜180℃および
280〜282℃（分解）HCl塩。
例４ ３−（３−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに３−フル
オロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、例１
の化合物と同様な方法でつくった。融点167〜168℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに３−フル
オロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、例１
の化合物と同様な方法でつくった。融点167〜168℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
例５ ３−（４−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに４−フル
オロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、例１
の化合物と同様な方法でつくった。融点199〜201℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに４−フル
オロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、例１
の化合物と同様な方法でつくった。融点199〜201℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
例６ ３−（2,5−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,5−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例１の化合物と同様の方法でつくった。融点192〜194℃
および＞250℃（塩酸塩）。
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,5−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例１の化合物と同様の方法でつくった。融点192〜194℃
および＞250℃（塩酸塩）。
例７ ８−アミノ−３−（2,5−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,5−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例２の化合物と同様にしてつくった。融点＞250℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,5−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例２の化合物と同様にしてつくった。融点＞250℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
例８ ３−（2,6−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例１の化合物と同様にしてつくった。融点205〜207℃お
よび＞250℃（塩酸塩）。
ノ）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例１の化合物と同様にしてつくった。融点205〜207℃お
よび＞250℃（塩酸塩）。
例９ ８−アミノ−３−（2,6−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例２の化合物と同様にしてつくった。融点＞250℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を用い、
例２の化合物と同様にしてつくった。融点＞250℃およ
び＞250℃（塩酸塩）。
例10 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン
の製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を、また
例１（ハ）におけるメチルアミンの代りにシクロプロピ
ルアミン（Aldrich）を用い、例１の化合物と同様にし
てつくった。融点186〜188℃および246〜256℃（分解）
（塩酸塩）。
ロベンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン
の製造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（イ）における
２−フルオロフェニルアセトニトリルの代りに2,6−ジ
フルオロフェニルアセトニトリル（Aldrich）を、また
例１（ハ）におけるメチルアミンの代りにシクロプロピ
ルアミン（Aldrich）を用い、例１の化合物と同様にし
てつくった。融点186〜188℃および246〜256℃（分解）
（塩酸塩）。
例11 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２−フルオロベ
ンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製
造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（ハ）における
メチルアミンの代りにシクロプロピルアミン（Aldric
h）を用い、例１の化合物と同様にしてつくった。融点1
43〜145℃および252〜260℃（分解）（塩酸塩）。
ンジル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製
造 この化合物およびその塩酸塩は、例１（ハ）における
メチルアミンの代りにシクロプロピルアミン（Aldric
h）を用い、例１の化合物と同様にしてつくった。融点1
43〜145℃および252〜260℃（分解）（塩酸塩）。
薬理活性 本発明に係る幾つかの化合物の抗痙攣活性を標準最大
電気衝撃試験（MES）により測定した。この試験法はL.
A.WoodburyおよびV.D.Davenport,Arch.Int.Pharmacody
n.,1952,92.97に記載されている。
電気衝撃試験（MES）により測定した。この試験法はL.
A.WoodburyおよびV.D.Davenport,Arch.Int.Pharmacody
n.,1952,92.97に記載されている。
製 剤 例 Ｉ−製剤 化合物 25mg コーンスターチ 45mg ポリビニルピロリドン 6mg ステアリン酸 12mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖 300mgとする量 化合物を微粉砕し、粉末化した賦形剤乳糖およびコー
ンスターチと均密に混合する。粉末を純水および変性ア
ルコールにポリビニルピロリドンを溶かした溶液で湿ら
せ顆粒につくる。顆粒を乾燥し、粉末にしたステアリン
酸およびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に混
合物を圧縮して各々およそ300mgの重量をもつ錠剤とす
る。
ンスターチと均密に混合する。粉末を純水および変性ア
ルコールにポリビニルピロリドンを溶かした溶液で湿ら
せ顆粒につくる。顆粒を乾燥し、粉末にしたステアリン
酸およびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に混
合物を圧縮して各々およそ300mgの重量をもつ錠剤とす
る。
II−カプセル 活性成分 25mg コーンスターチ 45mg ステアリン酸 12mg 乳糖 300mgとする量 微粉砕した活性成分を粉末化した賦形剤乳糖およびコ
ーンスターチ、およびステアリン酸と混合し、硬殻ゼラ
チンカプセルに詰める。
ーンスターチ、およびステアリン酸と混合し、硬殻ゼラ
チンカプセルに詰める。
III−坐剤 活性成分 25mg カカオ脂 1975mg カカオ脂を加熱して融かし、十分良く混合して活性成
分を分散させる。次に混合物を各々約2000mgの目方をも
つ坐剤につくる。
分を分散させる。次に混合物を各々約2000mgの目方をも
つ坐剤につくる。
IV−注射剤 活性成分 25mg 塩化ナトリウム 0.9％ 防腐剤 0.1％ 塩酸または水酸化ナトリウム pH調節に必要とする量 注射用の水 ２〜3mlとする量 注射用の水の一部分に活性成分、塩化ナトリウム、お
よび防腐剤を溶かす。溶液のpHを塩酸か水酸化ナトリウ
ムで調節する。注射用の水を追加して最終体積とし、溶
液を十分よく混合する。溶液を0.22マイクロメートル膜
フィルターを通して濾過することにより滅菌し、無菌容
器中に無菌的に詰める。
よび防腐剤を溶かす。溶液のpHを塩酸か水酸化ナトリウ
ムで調節する。注射用の水を追加して最終体積とし、溶
液を十分よく混合する。溶液を0.22マイクロメートル膜
フィルターを通して濾過することにより滅菌し、無菌容
器中に無菌的に詰める。
Ｖ−シロップ 活性成分 15mg グリセリン 500mg ショ糖 3500mg フレーバ剤 十分量 着色剤 十分量 防腐剤 0.1％ 純 水 5mlとする量 活性成分とショ糖をグリセリンおよび純水の一部分に
溶かす。防腐剤を熱純水の別の一部分に溶かし、次に着
色剤を加えて溶かす。これら二つの溶液を混合し冷却し
た後にフレーバ剤を加える。純水を加えて最終体積とす
る。得られたシロップを十分よく混合する。
溶かす。防腐剤を熱純水の別の一部分に溶かし、次に着
色剤を加えて溶かす。これら二つの溶液を混合し冷却し
た後にフレーバ剤を加える。純水を加えて最終体積とす
る。得られたシロップを十分よく混合する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/4985 A61P 25/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、R1及びR2は同一のことも異なることもあり、そ
して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４分枝アルキル、
Ｃ３〜４シクロアルキルあるいはシクロプロピルメチル
から選ばれ、R3は水素、ハロまたはジハロであり、ｎは
１または２である）で表わされる化合物あるいはその
塩。 - 【請求項２】R3はフルオロまたは水素である、請求項第
１項記載の化合物または塩。 - 【請求項３】R3は２−フルオロ、３−フルオロ、４−フ
ルオロ、2,6−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、2,4−ジ
フルオロ、2,3−ジフルオロ、3,4−ジフルオロおよび3,
5−ジフルオロから選ばれる、請求項第１項または第２
項記載の化合物あるいは塩。 - 【請求項４】３−（２−フルオロベンジル）−８−（メ
チルアミノ）−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン
あるいはその塩。 - 【請求項５】下記ピラジン類： ３−ベンジル−８−（メチルアミノ）−1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ３−（２−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ８−アミノ−３−（２−フルオロベンジル）−1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ３−（３−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ３−（４−フルオロベンジル）−８−（メチルアミノ）
−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ３−（2,5−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,5−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ３−（2,6−ジフルオロベンジル）−８−（メチルアミ
ノ）−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ８−アミノ−３−（2,6−ジフルオロベンジル）−1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（2,6−ジフルオ
ロベンジル）−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジ
ン、 ８−（シクロプロピルアミノ）−３−（２−フルオロベ
ンジル）−1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピラジン、 から選ばれる化合物あるいは塩。 - 【請求項６】請求項第１項から第５項のいずれか１項に
記載の化合物あるいは塩と製薬上容認される担体との混
合物からなるてんかん治療のための医薬品組成物。 - 【請求項７】式Ｉ （式中、R1及びR2は同一のことも異なることもあり、そ
して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４分枝アルキル、
Ｃ３〜４シクロアルキルまたはシクロプロピルメチルか
ら選ばれ、R3は水素、ハロまたはジハロであり、ｎは１
または２である）で表わされる化合物あるいは塩の製造
法において式II で表わされる化合物を、式HNR1R2（式中、Ｘは脱離基で
あり、R1、R2、R3およびｎは上で定義した通りである）
のアミンと反応させることからなる上記方法。 - 【請求項８】Ｘは塩素である、請求項第７項記載の方
法。
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