PT92375B

PT92375B - Processo para a preparacao de nucleosidos pirimidina substituida em 5 por propinilo esteroficados e de formulacoes farmaceuticos anti-virais que os contem

Info

Publication number: PT92375B
Application number: PT92375A
Authority: PT
Inventors: Saad George Rahim
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 1995-07-18
Also published as: MY104976A; MC2071A1; FI895572A0; DK586489A; GB8827339D0; DD289534A5; CN1042916A; PT92375A; ES2063147T3; IE893731L; HUT52110A; JPH0753748B2; AU4544289A; PL162956B1; PH26745A; YU47096B; EP0375164B1; CN1022570C; DE68914809T2; NO894658L

Description

Descrlção

A invenção refere-se a um nucleosido de 5-propinil-pirimidina esterificado, aos sais fisicologicamente aceitáveis, à utilização do nucleosido e dos respectivos sais em terapia medicinai, especialmenté no tratamento ou profilaxia de infecções virais, especiaimente infecções virais de herpes, e aos processos para a preparação do nucleosido e dos seus sais.

Dentro da classe de viroses de ADN, a do grupo herpes representa a causa de muitas doenças virais no ser humano. O grupo inclui o virus herpes simplex (VHS), o vírus zona varicela (VZV), o citamegalovirus (CMV) e o vírus Epstein-Barr (VEB).

GSP

O virus zona varicela (VZV) é um virus que provoca a varicela e a zona. A varicela é uma forma primária da doença produzida num hospedeiro sem imunidade e nas crianças pequenas é normalmente uma doença suave caracterizada por uma erupção cutânea vesicular e por febre. A zona é a forma de doença repetida que se dá nos adultos que foram previamente infectados pelo vírus. As manifestações clínicas da zona são caracterizadas por neuralgia e por uma erupção cutânea vesicular que é unilateral e dermatomal do ponto de vista da sua distribuição. O crescimento da inflamação pode conduzir a paralisia ou a convulsões.

coma poderá surgir se a meninges forem afectadas; e a infecção VZV disseminada pode ser fatal.

reaparecimento das manifestações clínicas da infecção provocada pelo VZV pode também ser visto em doentes imuno-comprometidos, quer como um resultado da doença, quer como resultado de uma terapia de modulação imune, por exemplo depois de um transplante orgânico. Os doentes imuno-comprometidos através da doença surgem agora em números muito maiores com o aparecimento do Sindroma da Imuno Deficiência Adquirida (SIDA), uma doença que debilita gravemente o sistema de imunidade, deixando o doente vulnerável a infecções oportunistas.

A infecção provocada pelo citomegalovirus (CMV) pode provocar susceptibilida.de às infecções dos ouvidos >e dos pulmões, à insuficiência de desenvolvimento ou a estados de doença mais graves, por exemplo microcefalia, hepatosplenomegalia, interícia ou atraso mental. A infecção CMV pode ser fatal especialmente em individuos imuno-comprometidos.

O virus Epstein Barr (VEB) provoca a infecção mononucleose e é também indicado como sendo o agente provocador do cancro nasofaríngico, linforna imunoblástico, linfoma de Burkiff e leucoplaquia do cabelo.

A Publicação da Patente Europeia No 272065 descreve a sintese e a utilização de nucleosidos de pirimidina de l-( β -D-arabinofuranosil)-5-alquinilo e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis em terapia medicinal, especialmente no tratamento ou profilaxia de infecções virais humanas tais como a infecção por herpes.

Descobrimos agora que um determinado nucleosido de pirimidina de 5-propinil-substituida esterificado apresenta propriedades vantajosas através de administração oral, as quais dao-lhe uma importância especial em terapia medicinal, especialmente no tratamento de infecções virais humanas.

A presente invenção proporciona deste modo o composto de formula I:

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

composto de formula I ê também caracterizado pelo nome 5-prop-l-inil-l-(5-0-trimetilacetil- β -D-arabinofuranosil)-uracilo.

A Formula I anterior descreve o composto na sua forma ceto, mas ver-se-a que o composto pode

também existir na sua forma tautomérica enol correspondente e, na descrição que segue, a expressão um composto de fórmula I é utilizada para designar ambas as formas ceto e enol. Também mais à frente, o composto de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão referidos como compostos da invenção.

Os ensaios dos compostos da invenção para determinação do seu bio-aproveitamento foram efectuados em ratazanas por medição da recolha urinária após administração oral, como uma percentagem da dose administrada.

Níveis elevados do composto mãe, Ι-β-D-arabinofuranosil)-5-prop-l-iniluracilo, na urina indicaram boa absorção no intestino. Quando comparado com o composto mãe, os compostos do invento mostraram um aumento da absorção superior a seis vezes.

bio-aproveitamento melhorado dos compostos da invenção proporciona um processo de obtenção de niveis elevados do composto mãe activo no plasma, após administração de doses de um composto da invenção significativamente inferiores às doses do composto mãe necessárias para se obter os mesmos níveis elevados no plasma. Em consequência, quaisquer efeitos secundários ou complicações a longo prazo gue possam ser associados a um doseamento repetido de níveis elevados do medicamento são por isso reduzidos.

A presente invenção proporciona ainda:

a) Os compostos da invenção para utilização em terapia medicinal, por exemplo no tratamento ou profilaxia de uma infecção virai, especialmente de uma infecção virai por herpes.

fc>) Um método para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, que sofra de uma infecção virai, por exemplo de uma infecção virai por herpes, o qual

compreende o tratamento do referido mamífero com uma quantidade anti-virai eficaz de um composto da invenção.

c) A utilização de um composto da invenção para a manufactura de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de uma infecção virai, por exemplo de uma infecção virai por herpes.

Os compostos da invenção aplicam-se eepecialmente no tratamento ou na profilaxia das infecções provocadas pelo vírus varicela zona ou de estados clínicos resultantes das mesmas, conforme já referido atrás. Os compostos da invenção são especialmente benéficos no tratamento da varicela e da zona.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I, os quais podem ser utilizados convenientemente em terapia médica, incluem os sais de base fisiologicamente aceitáveis, por exemplo os derivados de uma base apropriada, tal como sais de um metal alcalino (por exemplo sódio), de um metal alcalino-terroso (por exemplo magnésio) e amónio e NX^ (em que X é alquilo · Os sais que possuem aniões não-fisiologicamente aceitáveis estão dentro do âmbito da invenção e são intermediários úteis para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para a utilização em estudos não—terapêuticos, por exemplo em estudos in vitro.

Os compostos da invenção podem ser administrados a um mamífero, incluindo o ser humano (receptador”), por qualquer via apropriada ao estado clínico a tratar: as vias adequadas são a oral, rectal, nasal, tópica (incluindo a bocal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo a subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradermica, intratecal (dentro do espaço subaracnóide) e epidural). Ver-se-á que a via preferida pode variar, por exemplo,

de acordo com a idade, peso e sexo do receptador e com a natureza e gravidade do estado a tratar.

A quantidade de composto do invento necessária para o tratamento ou profilaxia de uma infecção virai vai depender de uma série de factores, incluindo a gravidade da doença a tratar e a identidade do receptador, e por ultimo estará sujeita ao critério do médico. Normalmente, contudo, para cada uma das doenças, uma dose adequada e eficaz variará entre 1 e ICO mg por quilograma de peso corpora-l por dia e mais preferivelmente entre 5 e 30 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose eficaz pode ser apresentada na forma de duas, três, quatro ou mais sub-doses administradas ao longo do dia segundo intervalos apropriados. Estas sub-doses podem ser administradas sob formas de unidade de dosagem, por exemplo, contendo 10 a 2000 mg, de preferencia 20 a 500 mg e mais preferivelmente 100 a 400 mg, de um composto da invenção por forma de unidade de dosagem. Alternativamente, se o estado do receptador assim o exigir, a dose pode ser administrada como uma infusão contínua.

Os compostos da invenção podem ser administrados para tratamento ou profilaxia da infecções virais, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, com outros agentes anti-virais, tais como 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanina (aciclovir), utilizados para tratar as infecções virais por herpes, em particular o VHS e, especialmente, aqueles relacionados com a variedade do VHS (1), com a 3'-desoxi-3'-azodotimidina (zidovudina) ou com um 2', 3'-didesoxinucleosido, por exemplo 2',3'-didesoxi citidina, 2¹,3’-didesoxiinosina, 2',3'-didesoxiadenosina ou 2’,3'-didesoxi guanosina, utilizados para tratar infecções retrovirais, em especial as infecções pelo virus de Imunodeficiência Humana (VIH), com interferons especialmente o α-interferon e com proteínas solúveis tais como CD4, ou com quaisquer outros agentes, tais como

analgésicos e antipiréticos, os quais, desde que em combinação com um composto da invenção, proporcionem um efeito terapêutico benéfico.

De preferência, os compostos da invenção apresentam-se sob a forma de formulações farmacêuticas constituídas por pelo rnenos um composto da invenção (o ingrediente activo), em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, com outros ingredientes terapêuticos. O'(s) veículo (s) pode (m) ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes das formulações e de não serem prejudiciais para os receptadores.

A_s formulações da invenção compreendem aqueles que são adequadas para serem administradas por qualquer das vias atrás referidas, as quais podem ser apresentadas convenientemente numa forma de dosagem unitária preparada por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Tais métodos compreendem a ;etapa de associação do ingrediente activo com o veículo, o qual constitui um ou mais ingredientes adicionais. Normalmente, ae formulações são preparadas por associação total do ingrediente activo com os veículos líquidos ou com os veículos sólidos divididos finamente, ou com ambos, e depois, se necessário, por conformação do produto.

As formulações da invenção que são adequadas para administração oral podem-se apresentar como unidades discretas, tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos, em que cada uma contém uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, como um pó ou grânulos, como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, como uma espuma ou creme comestível, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou como uma emulsão liquida de água-em-óleo.

ingrediente activo pode-se também apresentar como uma pílula grande, ou como uma pasta, ou pode estar contido den7 tro de liposomas.

Os comprimidos podem ser fabricados por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos fabricados por compressão podem ser preparados numa máquina adequada por compressão do ingrediente activo sob uma forma que apresente boa fluidez, por exemplo na forma de um pó ou de grânulos, opcionalmente misturado com um ligante (por exemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), com um lubrificante, com um diluente inerte, com um desintegrante (por exemplo glicolato de amido de sódio, povidona de ligações cruzadas, carboximetil celulose de sódio de ligação cruzada), com um agente tensio-activo ou com um agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente activo em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Os comprimidos são opcionalmente revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de maneira a proporcionarem a libertação lenta e controlada do ingrediente activo, utilizando-se por exemplo hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para se obter o perfil de libertação desejado, ou de maneira a serem solúveis ou efervescentes quando adicionados a um líquido.

As cápsulas podem ser fabricadas por enchimento das mesmas com um pó solto ou comprimido numa máquina de enchimento apropriada, opcionalmente com um ou mais aditivos. Exemplos de aditivos adequados são ligantes, tais como povidona, gelatina, lubrificantes, diluentes inertes e desintegrantes, como definidos para os comprimidos. As cápsulas podem também ser formuladas de maneira a conterem peletes ou sub-unidades discretas que proporcionem a libertação lenta ou controlada do ingrediente activo. Isto pode ser obtido por extrusão e esferoidização (formação de esferóides) de uma mistura húmida do medicamento com um auxiliar de extrusão (por exemplo celulose microcristalina)

mais um diluente tal como lactose. Os esferóides produzidos desta forma podem ser revestidos com uma membrana semi-permeável (por exemplo etilcelulose, Eudragit WEOD) a qual lhes confere propriedades de libertação uniforme.

As formulações de espuma ou creme comestível compreendem teoricamente 50-70% de um óleo comestível, especialmente um óleo vegetal, por exemplo óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de oliva e óleo de soja? 2-10% de um ou mais agentes tensio-activos, especialmente lecitina, poliois, esteres de polímero de poliol incluindo ésteres de ácido gordo de glicerilo, ésteres de ácido gordo de poliglicerilo (por exemplo tetraoleato de decaglicerol), ou ésteres de ácido gordo de sorbitano (por exemplo monoestearato de sorbitano); 1-4% de um agente propulsor que seja adequado para ser ingerido, especialmente um agente propulsor à base de gás comprimido, por exemplo azoto, óxido nitroso ou dióxido de carbono, ou um hidrocarboneto gasoso, especialmente propano, butano ou isobutano; 0,5-30% de um ou mais agentes modificadores da viscosidade com um tamanho de partícula entre 10 e 50 mícrons de diâmetro, especialmente açucares em pó ou dióxido de silício coloidal; e opcionalmente 0,5-1% de um ou mais corantes, aromatizantes ou edulcorantes. O ingrediente activo está de preferência presente nestas formulações segundo uma concentração de 10-4 6%, vantajosamente de 30%.

Uma formulação de espuma ou creme comestível, tal como descii ta anteriormente, pode ser preparada de uma maneira convencional, por exemplo por mistura do óleo comestível, do(s) agente (s) tensio-activo(s) e de quaisquer outros ingredientes solúveis, por adição do(s) modificador (es) de viscosidade e por moagem da mistura, para se obter uma dispersão e suspensão uniforme. O ingrediente activo é misturado na mistura moída até ficar disperso uniformemente. Finalmente, uma quantidade doseada de agente propulsor é incorporada na mistura depois deste ter sido quantificada dentro de um contentor de distribuição adeouado.

Para as infecções dos olhos ou de outros tecidos externos, por exemplo a boca e a pele, as formulações são de preferência aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o ingrediente activo numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes activos podem ser empregues quer como uma base de pomada parafínica, quer com uma base de pomada miscível em água. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser formulados num creme com uma base de creme de óleo-em-água ou com uma base de água-em-óleo.

Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode compreender, por exemplo, pelo menos 0-45% p/p de um álcool poliídrico, i.e. um álcool com dois ou mais grupos de hidroxilo, tais como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e as suas misturas. As formulações tópicas podem compreender um composto gue aumenta a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outros áreas afectadas. Exemplos de tais aumentadores da penetração dérmica são o dimetilsulfónico e análogos afins.

A fase oleosa de uma formulação de emulsão de acordo com a invenção pode compreender unicamente um emulsionador (conhecido de outra forma por emulgente), mas desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsionador com uma gordura ou com um óleo, ou com ambos.

De preferência, um emulsionador hidrofílico é incorporado em conjunto com um emulsionador lipofílico que funciona como um estabilizador. Também é preferível incluir um óleo e uma gordura. Em conjunto, - o(s) emulsionador(es) com ou sem o(s) estabilizador(es) transformam-se na chamada cera emulsionante, e a cera conjuntamente com o óleo e/ou gordura transformam-se na chamada base de pomada emulsionante que forma a fase oleosa das formulações de creme.

Os emulgentes e os estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação da presente

ivenção compreendem Tween 60, Span 80, álcool cetostearilico, álcool miristílico, mono-estearato de glicerilo e sulfato de laurilo de sódio.

A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação é baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos que provavelmente vão ser utilizados nas formulações de emulsões farmacêuticas é muito baixa. O creme deve de preferencia ser um produto não gorduroso, que não suje e lavável, e com consistência adequada para evitar a saída indevida dos tubos ou de outros contentores. P_odem-se utilizar ésteres de alquilo mono- ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada, tais como di-isoadipato, esterato de isocetilo, diéster de propileno glicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAF, sendo preferidos os três últimos ésteres. Estes podem ser empregues isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, podem-se também utilizar lípidos de alto ponto de fusão, tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida, ou outros óleos minerais.

Ag formulações adequadas para administração tópica aos olhos também incluem gotas oftálmicas, em gue o ingrediente activo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente num solvente aquoso. O ingrediente está de preferência presente nestas formulaçOes numa concentração de O, 5 a 20%, vantajosamente de 0,5 a 10%, especialmente cerca de 1, 5% p/p.

As formulações adequadas para administração tópica a boca incluem rebuçados que compreendem o ingrediente activo misturado num material aromatizante, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto? as pastilhas compreen11

dem o ingrediente activo misturado num material inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e as lavagens bocais compreendem o ingrediente activo misturado num veículo líquido adequado.

As formulações para administração rectal podem-se apresentar como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau, ou um álcool de elevada gordura (por exemplo cera dura, European Pharmacopeia) ou triglicáridos e ácidos gordos saturados (por exemplo Witepesol).

A_s formulações adequadas ,p»ara administr ção nasal, nas quais o veículo é um sólido, são constituidas por um pó grosseiro com uma tamanho de partícula que varia por exemplo entre 20 e 500 microns, o qual é administrado através de uma fungadela, i.e. por inalação rápida através da passagem nasal, a partir de um contentor onde o pó está contido, o qual é colocado junto do nariz. As formulações adequadas, em que o veículo é um líquido para administração sob a forma de um spray nasal ou de gotas nasais, compreendem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente activo.

A_s formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pressários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou pulverizações conten do, para além do ingrediente activo, veículos reconhecidos na técnica como apropriados.

As formulações adequadas para administração parentérica compreendem soluções para injecção esterilizadas aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do receptador objecto de tratamento; e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem compreender agentes de suspensão e agentes espessantes. A_s formulações podem-se apresentar em

contentores de dose unitária e de multi-dose, por exemplo ampolas e frascos fechados, e podem ser armazenadas num estado seco-congelado (liofilizado) gue reguer apenas a adição do veículo líguido esterilizado, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injecções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós esterilizados, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito.

A_s formulações de dosagem unitária preferida são agueles que contém uma dose ou sub-dose diária, como referido anteriormente, ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo.

Deve ser entendido que, para além dos ingredientes particuiarmente mencionados anteriormente, as formulações desta invenção podem compreender outros agenfees convencionais da técnica tendo em atenção o tipo de formulação em questão. Por exemplo aquelas adequadas para administração oral podem compreender agentes aromatizantes.

Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos similares (exemplos são os métodos descritos na Memória D_escritiva da Patente Britânica NS 1 601 020, Publicações SP NSs 61283 e 27065, ou Robins M.J. e Barr, P.J., J. Org. C^em. (1983) 48, 1854-1862), bem como pelos processos descritos nos Exemplos apresentados a seguir.

A presente invenção também proporciona processos para a preparação de um composto da invenção, os quais compreendem:

A. a reacção de um composto de fórmula (II)

a)

2^

com um composto que s erve para produzir um grupo de trimetilacetilo na posição 5 da parte de açúcar: ou

B. a reacção de um composto de fórmula (III)

O u

(CH₃)₃CCO

(III)

OH na qual B é uma base de purina ou de pirimidina (diferente de 5-prop-l-iniluracil) com 5-prop-l-iniluracil; e, opcionalmente, a seguir ou simultânea mente, quando o composto resultante for um composto de fórmula I, a conversão do mesmo num sal ou, quando o composto resultante for um sal, a conversão do mesmo num sal diferente ou num composto de fórmula I.

Relativamente ao processo A, um composto de fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de fórmula II, cuja preparação e descrita na Publicação EP

- 14 ,1 i 1« « WCfcff·» ............ &

NS 272065, por exemplo por acilação utilizando-se um agente de acilação apropriado tal como trimetilacetilhaleto (por exemplo cloreto) ou anidrido trimetilacético, vantajosamente na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina gue pode actuar como um meio solvente para a reacção a uma temperatura entre O e 70°C, vantajosamente entre o O e 30°C, de preferência 0-15°C. A relação de agente de acilação para composto de fórmula II é de preferência de cerca de 1, 2: s 1 p/p.

Igualmante, um composto de fórmula I pode ser preparado a partir de um composto de fórmula II por transesterificação utilizando-se o éster metílico) na presença de uma base tal corno piridina ou trietilamina que pode actuar como um meio solvente para a reacção.

P_or outro lado, a reacção de esterificação pode ser efectuada por exemplo num solvente tal como piridina ou dimetilformamida na presença de um agente de ligação tal como Ν, N’-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente na presença de uma base catalítica tal como 4-dimetilaminopiridina por utilização dos agentes de acilação referidos anteriormente. A seguir, o éster obtido como produto de reacção pode ser isolado de maneira convencional.

Relativamente ao processo Β, o grupo B é de preferencia uma base de purina ou de pirimidina capaz de fornecer o açúcar esterificado a uma base 5-prop-l-iniluracilo, utilizando por exemplo um enzima tal como am enzima de fosforilase, na presença de um sal fosfato a um pH de 5,0 - 9,0 e a uma temperatura de 15-9O°C, vantajosamente 4O-6O°C.

Os sais de acordo com a invenção podem também ser preparados de maneira convencional por exemplo por reacção de um composto de fórmula II com uma base apropriada para formar o sal de base correspondente, seguida por

acilaçao. Da mesma forma, os sais podem ser preparados por reacção de um composto esterificado com uma base tal como hidreto de sódio, para formar o sal de sódio correspondente. Outros derivados de acordo com a invenção podem também ser preparados de uma forma convencional.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser tomados como uma limitação da mesma.

Exemplo 1

5-Prop-l-inil-l-(5-0-trlmetilacet11-B-D-arabinofuranosll) uracllo

A uma solução agitada de 1-(β-D-arabinofuranosil)-5-prop-l-iniluracilo (O,28 g, 1 mmole, sintetizada pelo método descrito na Publicação EP N² 2720 65) em piridina seca (5 ml) a 0°C sob azoto seco, adicinou-se gota a gota uma solução de trimetilacetilcloreto (0,15 ml, 0,14 g,

1,2 mmoles) em diclorometano seco (5 ml) durante um período de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 90 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a piridina residual foi co-evaporada com porções de etanol (3 x 25 ml) para produzir um óleo. A separação cromatografica sobre uma coluna de silica gel eluindo-se com metanol/diclorometano a 8% produziu um produto puro que foi triturado com éter para produzir um sólido branco, como composto do título.

Pfí 204— 21O°C.

Análise Cale. : C-55, 74, H-6,011, N-7, 65%

Encontrado : C-55, 95, K-6,OO6, N-7,525%.

(dgDMSO) 11.55(1H, 6s, NH), 7, 58 (IH, s, H-6), 6,0 (IH, d, H-l ’), 5, 72 (IH, d, OH-2 '), 5, 62 (IH, m,0H-3 '), 4, 4-4,13 (2H, m, H-5 ·), 4,08-3,89 (3H, tn, H-2 ¹, H-3 ¹, H-4 ¹) , 1. 97(3H, s, C=CCH₃), 1,19 ppm(9H, s, tBu).

Exemplo 2

Sal de Sodio de 5-P_T-op--l-inlI-l-(5-trimetilacetil-ft--D-arabino furanos.il)uracilo

Lfoa suspensão de hidreto de sódio (0,05 g de uma suspensão a 3O?4 p/v em óleo, 1, 56 mmoles, lavada várias vezes com tetrahidrofurano seco (4 ml) foi adi cionada a uma solução agitada de 5-prop-l-inil-l-(5-trimetil acetil-jS-D-arabinofuranosil) uracilo (0,06 g, 1,64 mmoles) em tetrahidrofurano seco, tendo-se assegurado a completa exclusão de humidade. 0 solvente foi evaporado ao fim de uma hora para se obter 0,1 g do sal de sódio pretendido.

Exemplo A

Solução Oftálmica

Ingrediente activo 0,5 g

Cloreto de sódio, grau analítico 0,9 g

Tiomersal 0,001 g

Água purificada para 100 ml pH aj ustado para 7, 5

Exemplo Bi Formulações para. Comprimidos

As seguintes formulações A, B e C são preparadas por granulação húmida dos ingredientes com uma solução de povidona, seguindo-se a adição de estearato de magnésio e compressão

Formulação A mq/comprimido mq/comprimido

(a) Ingrediente ?	activo	250	250
(b)	Lactose 3.P.		210	26
(c)	Povidona B.P.		15	9
(d)	Glicolato de	A_mido de Sodio	20	12
(e)	Estearato de	Magnésio	_5	_3

500 300

Formulação 3

(a)	Ingrediente Activo	mq/comprimido 250	mq/comprimido 250
(b)	Lactose B.P.		150	-
(c)	Avicel PH 101		60	26
(d)	Povidona B.P.		15	9
(e)	Glicolato de Amido de	Sodio	20	12
(f)	Egtearato de Magnésio		_5	_3
			500	300

Formulação C

Ingrediente activo

Lactose

Amido

Povidona

Egtearato de magnésio mq/comprimido

100

200 _4

359

Ag seguintes formulações D e E são preparadas por compressão directa dos ingredientes misturados.

A lactose utilizada na formulação E é do tipo de compressão directa.

- 18 Formulação D

Ingrediente activo Amido Pre-gelatinizado

150

400

Formulação B mq/comprimido

Ingrediente activo

Lactose

Avicel

250

150

100

500

Formulação F (Formulação de Libertação Controlada)

A formulação e preparada por granulação húmida dos ingredientes (ern baixo) com uma solução de povidona, seguida pela adição de estearato de magnésio e compressão.

mg/comprimido

(a)	Ingrediente Activo	500
(b)	Hidrox iprop i1metilcelulose (Mehocel K4M P_remium)	112
(c)	Lactose B.p.	53
(d)	Povidona 3.P.C.	28
(e)	E_stearato de Magnésio	7

A libertação do medicamento dá-se durante um período de cerca de 6-8 horas e terminou ao fim de 12 horas.

500

Exemplo C? Formulações para Capsulas

Formulação A

Uma formulação para cápsulas é prepara-

da por mistura dos ingredientes não comprimidos da Formulação D do Exemplo B anterior e enchimento de uma cápsula de gelatina dura constituída por duas partes. A formulação B (infra) e preparada de uma maneira similar.
Formulação B	mg/cápsula
(a) Ingrediente Activo	250
(b) Lactose B.P.	143
(c) Glicolato de Amido de sódio	25
(d) Estearato de Magnésio	_2
	500
Formulação G	mq/cápsula
(a) Ingrediente Activo	250
(b) Macrogol 4000 BP	350

500

Ingrediente Activo Lecitina óleo de Amendoim

As cápsulas são preparadas por fusão do Macrogol 4000 BP, por dispersão do ingrediente activo no material fundido e enchimento de uma cápsula de gelatina dura de duas partes com o material fundido.

Formulação D mq/cápsula

250 100 100

450

As cápsulas são preparadas por dispersão do ingrediente activo na lecitina e no óleo de amendomim e enchimento de cápsulas de gelatina elástica e macias com a dispersão.

Formulação E (cápsulas de Libertação Controlada)

A seguinte formulação para cápsulas de libertação controlada é preparada por extrusão dos ingredientes (a), (fc>) e (c), num extrusor, e a seguir por esferoidização do material extrudado e por secagem. As peletes secas são então revestidas com uma membrana de controlo de libertação (d) e são introduzidas numa cápsula de gelatina dura de duas partes.

mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Celulose Microcristalina	125
(c)	Lactose BP	125
(d)	Efil Celulose	13
		513

Formulação Inlectável

Exemplo D:

Ingrediente activo 0,200 g

Tampão de fosfato livre de pirogénio, esterilizado (pH 7,0) para lo ml ingrediente activo é dissolvido na maioria do tampão de fosfato (35-4O°C), depois e levado para o volume pretendido e é filtrado através de um filtro de microporos num frasco de vidro âmbar esterilizado de 10 ml (tipo 1) e este é fechado com tampas esterilizadas e depois com sobre-tampas.

Álcool Benzilico 0,10 g

Glicofurol 75 1,45 g

Água para I_njecção q.b. para 3,00 ml ingrediente activo é dissolvido no glicofurol. O álcool benzilico é então adicionado e dissolvido e adiciona-se água ate se perfazerem 3 ml. A mistura é então filtrada através de um filtro de microporos esterilizada e é fecbada dentro de frascos de vidro esterilizados de 3 ml (tipo i).

Exemplo F; Suspensão para Xarope

Ingrediente Activo	0 , 2500	g
Solução de sorbitol	1, 5000	g
Glicerol	2,0000	g
Celulose Dispersível	0,0750	g
Benzoato de Sódio	0,0050	g
Aroma, Peach 17.4 2.3169	0.0125	ml
Água Purificada q.b. para	5,0000	ml

benzoato de sódio e dissolvido numa porção de água purificada e adiciona-se a solução de sorbitol, O ingrediente activo é adicionado e disperso. O espessante é disperso no glicerol (celulose dispersível). As duas dispersões são misturadas e levadas para o volume pretendido com água purificada.

Exemplo G; Supositórios mg /anpnsltório

Ingrediente Activo (63 um) 250

Gordura Dura,BP (Witepsol Hl5-Dynamit NoBel) 1770

20

* 0 ingrediente activo é utilizado sob a forma de um pó em que pelo menos 90% das partículas tem um diâmetro de 63 xim ou inferior.

Um quinto do Witepsol H15 é fundido nun cadinho com uma camisa de vapor à temperatura máxima de 45°C.. O ingrediente activo é crivado através de um crivo de 200 um e é adicionado à base fundida por mistura utilizando-se um silverson ligado a uma cabeça de corte, até se obter uma dispersão macia. Mantendo-se a mistura a 4 5°C, o Witepsol remanescente H15 é adicionado à suspensão e é agitado para garantir uma mistura homogénea. Toda a suspensão é feita passar através de um crivo de aço inoxidável de 250 Aim e, sob agitação continua, é deixada arrefecer até 4o°C. Quando atinge a temperatura de 38 a 40°C, 2,02 g de mistura é introduzida em moldes de plástico adequados. Os supositórios são deixados arrefecer até à temperatura ambiente.

Exemolo H: Pessários	mq/pe
Ingrediente Activo 63 um	250
Dextrose Anidra	380
Amido de B_atata	363
Estearato de Magnésio	7 1000

Os ingredientes anteriores são misturados directamente e os pessários são preparados por compressão directa da mistura resultante.

Exemplo I: Formulação Tópica

Creme

Composto Activo		5,00	g
Glicerol		2,00	g
Álcool Cetostearilo		6, 75	g
Sulfato de laurilo de	sódio	0, 75	g
Parafina macia branca		12, 50	g
Parafina líquida		5,00	g
Clorocresol		0, 10	g
Água purificada	para	100,00	g
0	composto activo	é dissolvidc	* numa	mis
tura de água purificad	a e glicerol e e	aquecido até	ι 7o°C.	Os

ingredientes remanescentes são aquecidos em conjunto até o ~

C. A_s duas partes sao adicionadas em conjunto e são emulsionadas, são arrefecidas e são introduzidas em recipientes.

Determinação do Blo-aproveitamento Oral

O composto do Exemplo I, ou o composto mãe, é administrado e ratazanas Long Evans por gavagem a uma dose de 50 mg/kg. A urina foi recolhida ao fim de 24 e 48 horas após a dose, foi ultrafiltrada e analisada por cromatografia liquida de alta pressão da fase invertida. 0 bio-aproveitamento oral do composto do Exemplo 1 e do composto mãe foi expresso como a percentagem da dose extretada na urina durante o período de 48 horas de recolha, sob a forma de 1-Jâ-D-arabinofuranosiD-S-prop-l-iniluracilo, i.e. o composto mãe.

Composto

Exemplo 1

Composto mãe

Toxicidade

Recolha na Urina (% de dose)

64, 89

9, 70

A toxicidade celular é determinada através de um ensaio de inibição do crescimento celular. Culturas sub-confluentes de células Vero desenvolvidas em 96 pratos de microtitulação em recipientes são expostos a diluições diferentes do medicamento e a viabilidade celular é determinada diariamente em réplicas de culturas utilizando-se uma extracção de uma tinta de tetrazólio (ΜΓΤ). A con centração requerida para uma inibição de 50% da viabilidade celular ao fim de 96 horas é designada por CCID^q.

Exemplo CCID^ ( jaM) às 96 horas

Claims

REIVINDICAÇÕES

P_rocesso para a preparação de um composto de fórmula I:

ou de um seu sal, caracterisado por compreender: A. a reacção de um composto de fórmula (ll) com um composto que serve para produzir um grupo de trimetilacetilo na posição 5 da parte de açúcar; ou

B. a reacção de um composto de fórmula (lll) (III) na qual B é uma base de purina ou de pirimidina (diferente de 5-prop-l-iniluracil) com 5-prop-l-iniluracil; e, opcionalmente a seguir ou simultaneamente, quan do o composto resultante for um composto de fórmula I, efectuar a conversão do mesmo num sal ou, quando o composto resultante for um sal, a conversão do mesmo num sal diferente ou num composto de fórmula I.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caractdrizado por se obter 5-prop-l-inil-l-(5-0-trimetilacetil-^-D-arabinofuranosil)uracilo.

Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica contendo um composto de fórmula Ií ou um seu sal farmaceuticsmente aceitável, caracterizado por compreender a preparação de um composto de fórmula I, da sua forma enol, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por:

A. reacção de um composto de fórmula II (II)

Β, com um composto que serve para produzir o grupo de trimetilacetilo na posição 5 da parte de açúcar; ou reacção de um composto de fórmula III (III) na qual B á uma base de purina ou de pirimidina (diferente de 5-prop-l-iniluracilo), com 5-prop-l-iniluracilo; e opcionalmen te, a seguir ou simultaneamente, quando o composto resultante for um composto de fórmula I, conversão do mesmo num seu sal farmaceuticamente aceitável ou, quando o composto resultante for um sal, conversão do mesmo num sal farmaceuticamente aceitável diferente ou num composto de fórmula I; e, subsequentemente, colocação do composto resultante em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.

A requerente reivindica a prioridade do ped do britânico apresentado em 23 de Novembro de 1988,sob o n^Q8827339. 6.