HU204842B - Process for producing compounds with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing compounds with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204842B HU204842B HU896136A HU613689A HU204842B HU 204842 B HU204842 B HU 204842B HU 896136 A HU896136 A HU 896136A HU 613689 A HU613689 A HU 613689A HU 204842 B HU204842 B HU 204842B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- compound
- formula
- formulations
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás észterezett 5-propmil-pirimidin nukleozidok és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak vírusos megbetegedések kezelésére és megelőzésére.
A DNS vírusok csoportjába tartozó herpes vírusok számos vírusos megbetegedést okoznak embereknél. Ilyen vírusok például a herpes simplex vírus (HSV), a varicella zoster vírus (VZV), a cytomegalovírus (CMV) és azEpsteín-Barr vírus (EBV).
A varicella zoster vírus (VZV) olyan herpes vírus, amely bárányhimlő és övsömört okoz. Abárányhimló primer formája az immunitás nélküli vírusgazdák megbetegedése és gyermekek esetében általában gyenge lefolyású betegség, amely hólyagos bőrkiütésekkelés lázzal jár. Az övsömör vagy zoster ismételten kiújuló betegség, ha a felnó'tt ember egyszer már megfertőződött a vírussal. A betegség klinikai tünetei a neuralgia és miilaterális és dermatomális eloszlású hólyagos bőrkiütés. A gyulladás elterjedése paralízishez és görcsös állapothoz vezethet, ha az az agyhártyát is eléri, coma is bekövetkezhet, a disszimilált VZV fertőzés halálos kimenetelű.
A VZV fertőzések okozta klinikai tünetek ismételt megjelenése megfigyelhető immun veszélyeztetett (ímmuno-compromised) betegek esetében is vagy valamely betegség vagy immun-módosító kezelés, így például szerv transzplantáció után. Az immun-veszélyeztetett betegek száma mostanában egyre inkább nő az AIDS (Acquired Immuné Deficiency Syndrome) terjedésével, amely komoly mértékben legyengíti az immun-rendszert és így különböző fertőzésekkel szemben veszélyeztetetté válnak.
A cytomegalovírus (CMV) fertőzések érzékennyé teszik a beteget a fül és a mellkasi fertőzésekkel szemben, növekedés hiányát vagy még komolyabb megbetegedést okozhatnak, így például kisfejűséget, májlép-megnagyohbodást, sárgaságot vagy mentális viszszamaradottságot. A CMV fertőzések végzetes kimenetelűek is lehetnek, különösen immun-veszélyezte- tett betegek esetében.
Az Epstein-Barr vírusok (EBV) Pfeiffer-féle mirigylázt okozhatnak, de előidézői lehetnek orr-garatráknak, nyirokszövet-ráknak, Burkitt-féle nyirokszövetráknakéshaj-Ieukoplakianak. í
A2720 65számú euróapi közzétételi ír a tban 1 -(béta-D-arabinofuranozi])-5-aIkiniI-pirimidin-nukIeozi dók és gyógyászatilag elfogadható származékainak előállítását és felhasználását ismertetik, különösen a humán vírusfertőzések, elsősorban a herpes vírus fér- £ tőzések kezelésére és megelőzésére.
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos észterezett 5-propinil-pirimidin nukleozidok előnyös tulajdonságokat mutatnak orális adagolás esetében is ily módon különösen előnyösen alkalmazhatók humán vírusfertőzé- 55 sek kezelésére és megelőzésére.
A találmány tárgya eljárás 0) képletnek megfelelő vegyület, valamintsói előállítására.
A 0) képletű vegyület kémiai neve 5-prop-l-iniI-l(5-0-trimetil-acetil-B-D-arabino-furanozil)-uracil. 60
A 0) képletű vegyület ketoformában van leírva, de teljesen nyilvánvaló, hogy a megfelelő enol tautomer formában is előfordulhat.
A 0) képletű vegyület bio-hozzáférhetőségének 5 megállapításárapatkányokonvégeztünkvizsgálatokat a vegyületek vizeletben való kimutathatóságára vonatkozóan. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 0) képletű vegyület igen jól képes a belekből felszívódni, így magas szint mutatható ki a 0 vizeletben. Összehasonlítva az anyavegyülettel, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület hatszoros felszívódással rendelkezik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen jó biohozzáférhetősége azt jelenti, hogy a 5 plazmában nagy koncentrációt lehet biztosítani orális adagolás után és ezt a nagy koncentrációt lényegesen kisebb dózissal lehet elérni, mint amilyen azonos plazmaszint eléréséhez az anyavegyületből szükséges lenne. Ennek köszönhetően a hosszú ideig és nagy dózi0 sokban való adagolással együttjáró mellékhatások és különböző komplikációk jelentése csökkenthetők.
A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított 0) képletű vegyület, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen alkalmazhatók ví5 rusos fertőzések, különösen herpesz vírus által okozott fertőzések kezelésére és megelőzésére. Az említett vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók varicella zoster vírus által okozott fertőzések, valamint azok tüneteinek kezelésére. Különösen előnyösen alkal) mázhatok e vegyületek a bárányhimló és övsömör kezelésére.
A 0) képletnek megfelelő vegyület gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek bármely ismert bázisos sók, így például alkálifémekkel, például nátriummal, alkái liföldfémekkel, például magnéziummal, továbbá ammóniummal és NX+4 - a képletben X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkotott sói. A gyógyászatilag nem elfogadható anionokkal képzett sók alkalmasak gyógyászatilag elfogadható sók előállítására, mint 1 kiindulási anyag, így például in vitro kísérletek során.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, valamint gyógyszerkészítményeket emlősöknek - beleértve a humán egyedeket is - bármilyen ismert módon adagolhatjuk, így például orálisan - vaginálisan és parenterálisan, beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratektális . és epidurális adagolást. Az előnyös adagolási módot a kezelendő beteg korától, nemétől, valamint a kezelni kívánt betegség komolyságától függően választjuk meg.
A hatóanyagok mennyisége számos különböző faktoroktól függ, így például a beteg állapotától, a betegség komolyságától, és végső fokon a kezelő orvos megítélésére van bízva. Általában hatásos mennyiség az 1-100 mg/testtömeg kg dózis naponként, előnyösen 5-30, még előnyösebben 15 mg/testtömeg kg dózist alkalmazunk naponta. Ezeket a dózisokat kettő, három, négy vagy öt kisebb adagra elosztva is adagolhatjuk, Ezeket a kisebb adagokat egységdózisok formájában adagolhatjuk, amelyek például 10-2000 mg, el2
HU 204 842 Β őnyösen 20-500 mg, még előnyösebben 100-400 mg hatóanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben a hatóanyagot folyamatos infúzió formájában is adagolhatjuk.
Á (I) képletű vegyületet, valamint sóit vírusos fertőzések kezelésére és megelőzésére önmagukban, vagy más ismert vírusellenes szerrel kombináltan is alkalmazhatjuk. Ilyen vírusellenes szerek például a következők: 9-(2-hÍdroxi-etoxi-metil)-guanin (aciklovir), amely herpesz vírus által, különösen HSV, valamint a HSY (1) változat által okozott fertőzések ellen hatásos, továbbá alkalmazhatók 3’-dezoxi-3’-azido-timidinnel (zidovudin) vagy 2’,3’-dÍdezoxi-nukleozidokkal, így például 2’,3’-didezoxi-cutidinnel, 2’,3’-didezoxi-inozinnal, 2’,3’-didezoxi-adenozmnal vagy 2’,3’-didezoχί-guanozinnal, amelyek retrovírusok, különösen HTV vírus által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak, továbbá kombinálhatjuk őket interferonokkal, különösen alfa-interferonnal, valamint oldható proteinekkel, így például CD4 proteinnel, vagy bármely más hatóanyaggal, így például analgetikumokkal vagy antipiretrikumokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények legalább egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több gyógyászatílag elfogadható hordozóanyaggal, és adott esetben valamely más, ismert hatóanyaggal. A gyógyászatílag elfogadható kifejezés azt jelenti, hogy a komponensek semmiféle veszélyt nem jelentenek a betegre nézve.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket bármely ismert módon előállíthatjukj így például eljárhatunk úgy, hogy a hatóanyagot a felhasználásra kerülő hordozóanyaggal és egy vagy több, adott esetben felhasználásra kerülő egyéb adalékanyaggal elkeverjük, homogenizáljuk, majd a kívánt adagolásra alkalmas formára hozzuk.
Az orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például kapszulák, ostya vagy tabletta készítmények, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, lehet továbbá por vagy granulátum, oldat vagy szuszpenzió készítmény, amely utóbbiakat vizes vagy nemvizes folyadékkal nyerjük, továbbá lehetnek ehető habok, olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziók. A hatóanyagot bolus készítmények formájában is kiszerelhetjük, továbbá lehetnek pasztakészítmények, vagy liposzómákba is befoglalhatjuk.
A tabletta készítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő, adott esetben egy vagy több egyéb adalékanyag jelenlétében. Asajtolt tablettákat alkalmas gépi berendezés felhasználásával sajtoljuk, a hatóanyagot szabadon folyó formára, így például por vagy granulátum formára hozzuk, adott esetben elkeverjük valamely kötőanyaggal (például povidon, zselatin, hidroxipropil-metil-cellulóz), kenőanyaggal, inért hígítóanyaggal, dezintegrátorral (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz), felületaktív anyaggal vagy diszpergáló anyaggal. Öntött tablettákat megfelelő gépi berendezés segítségével állítunk elő, amelyhez a porított hatóanyagot nedvesítjük valamely megfelelő folyékony hígítóanyaggal. A tablettákat adott esetben bevonattal is elláthatjuk, amelyek esetenként lassú, vagy szabályozott felszabadulást biztosítanak a hatóanyagnak. Erre a célra például hidroxi-propilmetil-cellulózt alkalmazunk különböző arányban, amely a megfelelő felszabadulási profilt biztosítja, vagy pedig lehetővé tesszük, hogy folyadék jelenlétében oldhatóvá vagy pezsgővé váljon.
A kapszula készítmények előállításánál a hatóanyagot alkalmas töltőberendezés segítségével, adott esetben egy vagy több egyéb adalékanyaggal együtt laza vagy sajtolt por formájában töltjük a kapszulákba. Adalékanyagként például kötőanyagokat, így például povidont, zselatint, kötőanyagokat, inért hígítóanyágokat és dezintegrátorokat alkalmazunk, amelyeket példaképpen már az előzőekben a tabletta készítményeknél megemlítettünk. A kapszulákat előállíthatjuk olyan formában is, hogy azok pelleteket vagy diszkrét kisebb egységeket tartalmazzanak, és ily módon lassú, vagy szabályozott felszabadulást biztosítsanak a hatóanyagnak. Ezt elérhetjük például oly módon, hogy a hatóanyagokat, és az adott esetben jelenlevő egyéb adalékanyagokat extrudálással formázzuk. Ebben az esetben adalékanyagként extrudálást elősegítő adalékanyagokat is alkalmazunk, így például mikrokristályos cellulózt, továbbá hígítóanyagként laktózt. Az így nyert formázott terméket bevonhatjuk félig áteresztő membránokkal, így például etil-cellulózzal, Eudagrit WE30D-vel, így így nyújtott felszabadulási terméket nyerünk.
A találmány szerinti eljárással előállított habkészítmények általában 50-70% ehető olajat, különösen növényi olajat, például kukoricaolajat, földimogyoró, napraforgó-, olíva- vagy szójabab olajat, továbbá 210% egy vagy több felületaktív anyagot, különösen lecitint, poliolokat, poliol-polimer-észtereket, így például glicerin-zsírsav-észtereket, poliglicerin-zsírsavésztereket, például szorbitán-monosztearátot, 1-4% hajtóanyagot, például nyomás alatt levő gázt, például nitrogént, nitrogén-oxidokat vagy szén-dioxidokat vagy gázalakú szénhidrogéneket, különösen propánt, butánt vagy izobutánt, 0,5-30%, egy vagy több viszkozitást módosító adalékanyagot, amelynek a részecskemérete 10—50 μ közötti érték, ez előnyösen porított cukor vagy kolloidális eloszlású szilícium-dioxid, továbbá adott esetben 0,5-1% egy vagy több alkalmas, nem toxikus színező, ízjavító vagy édesítőanyagot tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 10-46, előnyösen 30%. Fentiek szerinti ehető vagy habosítható készítményeket úgy állíthatjuk elő például, hogy az ehető olajat elkeverjük a felületaktív anyaggal, és további más oldható komponensekkel, hozzáadjuk a viszkozitást módosító anyagot, és a kapott keveréket őrléssel egyenletes diszperzióvá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. A hatóanyagot ezután egy így kapott keverékben egyenletesen diszpergáljuk, majd végül meghatározott mennyiségű hajtóanyagot adagolunk hozzá, és alkalmas adagoló tartályba töltjük.
HU 204 842 Β
A szem vagy más külső szövetek fertőzése esetén, így például száj vagy bőrfertó'zések esetén a készítményeket előnyösen helyileg, kenőcsök vagy krémek formájában alkalmazzuk. Ezek a készítmények például 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg%, különö- 5 sen előnyösen 0,5-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A kenőcsök előállításánál a hatóanyagot például paraffinos vagy vízzel elkeverhető kenőcsbázisban szereljük kí. A készítményeket előállíthatjuk azonban olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban típusú emulziókfor- 10 májában is.
Kívánt esetben a krémek vizes fázisa például 40-45 tömeg% között, így például két vagy három hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt, például propilén-glíkolt, bután-l,3-diolt, mamutét, szorbitot, glicerint 15 vagypolietilén-glikolt, vagy ezek keverékét tartalmazza. Helyi felhasználásra alkalmas készítményekben adagolhatunk még abszorpciót vagy behatolást elősegítő adalékanyagokat is. Ilyen behatolást elősegítő anyag, amely a bőrön keresztül való felszívódást segíti 20 elő, például a dimetil-szulfoxid vagy ennek megfelelő analógjai.
Az emulzió készítmények olajfázisa tartalmazhat csupán egy emulgeálószert, de kívánt esetben az emulgeálószert zsírokkal vagy olajokkal vagy mindkettővel 25 elkeverve adagoljuk. A hidrofil emulgeálószert előnyösen lipofil emulgeálóval együtt adagoljuk, amely stabilizátorként hat. Előnyös, ha a fázis olajat és zsírt egyaránt tartalmaz. Az emulgeálószer a stabilizálószerrel együtt vagy anélkül alkotja az úgynevezett 30 emulgeáló viaszt, és ez a viasz együtt az olaj és/vagy zsír adalékkal alkotja az úgynevezett emulgeáló kenőcs bázist, amely a krém készítmények olajos fázisát képezi.
A találmány szerinti készítményekben emulgeáló- 35 szerként és emulzió stabilizátorként például Tween 60, Span 80 készítményeket, ketosztearíl-alkoholt, mirisztil-alkoholt, glicerü-monosztearátót vagy nátríum-lauril-szulfátot alkalmazunk.
A készítményekben a megfelelő olajok és zsírok ki- 40 választása a kívánt kozmetikai céltól függ, miután a hatóanyagok oldhatósága a legtöbb, gyógyászati készítményben felhasznált olajban igen alacsony. A krém készítmény előnyösen nem zsíros, nem festő és kimosható termék, amelynek konzisztenciája úgy van 45 megválasztva, hogy a tubusból vagy más tartóedényből ne folyjon ki. A találmány szerinti készítményekben például a következő olajos anyagokat alkalmazhatjuk: egynes vagy elágazóláncú, egy- vagy kétbázisú alkilészterek, így például diizoadipát, izocetil-sztea- 50 rát, kókuszdió-zsírsavak propiiénglikol-diészterei, izopropil-mirisztát, decil-olaát, izpropil-palmitát, butíí-sztearát, 2-etiI-hexií-paImitát vagy elágazóláncú észterek keveréke (Crodamol CAP), amelyek közül a ; három utolsónak említett észter különösen előnyős. 55 i Ezeket használhatjuk önmagukban vagy pedig keve- i rékeik formájában függően attól, hogy milyen tulajdonságokat kívánunk biztosítani. Ezeken túlmenően 1 magas olvadáspontú lipideket, így például fehér lágy 3 paraffint és/vagy folyékony paraffint, vagy más ásvá- 60 nyi olajat is alkalmazhatunk.
Szemnél történő helyi alkalmazásra szemcseppeket állítunk elő, amelyeknél a hatóanyagot alkalmas hordozóanyagban, különösen vizes oldószerben oldjuk vagy díszpergáljuk. Az adalékanyagok mennyisége ezen készítményekben 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, különösen 1,5 tömeg%.
Száj útján történő helyi alkalmazásra a készítményeket például tabletták formájában állítjuk elő, ame) lyek ízesítőanyagokat, így például szacharózt vagy akác-vagy traganzmézgát tartalmaznak, továbbá kapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot inért hordozóanyagban, így például zselatinban vagy gliceringben, továbbá szacharózban vagy akácmézgában tartali mázzák, a készítmények lehetnek továbbá száji öblítőszerek, és amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyaggal elkeverve tartalmazzák Rektális alkalmazásra a készítményeket kúpok formájában szereljük ki, amelyek a hatóanyagot alkalmas hordozóanyaggal, így például kakaóvajjal vagy hosszú szénláncú zsíralkohollal (például kemény viasszal) vagy trigliceridekkel és telített zsírsavakkal (például Wtepsol) elkeverve tartalmazzák.
A nazális alklamazásra alkalmas készítményeknél a hordozóanyag általában szilárd por, így például 20500 mikron szemcseméretű poranyag, amelyeknek adagolását szippantással, azaz gyors, a nazális járatokon keresztül való inhalálással végezzük. Ezen készítmények tárolására alkalmas tartályokat alkalmazunk, amelyeket a szippantáskor közvetlenül az orrhoz helyezünk. A nazális készítmények lehetnek továbbá folyékony készítmények is, így például spray-k vagy orrcseppek, amelyek vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák a hatóanyagot.
A vaginális alkalmazásra való készítmények lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray-k, amelyek a hatóanyagon kívül az ilyen készítményeknél szokásosan alkalmazott egyéb adalékanyagot is tartalmazzák.
Parenterális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nemvizes steril injekció készítmények, amelyek a hatóanyagon kívül még antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztátokat és olyan adalékanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a készítményeket a vérrel izotóniássá teszik. A vizes vagy nemvizes steril szuszpenziók formájában előállított készítmények szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket egységdózisos formájában vagy több dózist is tartalmazó formájában szereljük ki, ezek lehetnek például lezárt ampullák vagy fiolák, amelyeket Iiofilizált körülmények között tárolunk, és követlen a felhasználás előtt steril folyékony hordozóval, így például vízzel tesszük alkalmassá adagolásra. Injekció oldatokat és szuszpenziókat előáliíthatunksteril porokból, granulátumokból és tablettákból is.
Előnyös egységdózisok azok a készítmények, amelyek a napi dózist vagy annak kisebb részeit tartalmazzák.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti készítmé4
HU 204842 Β nyeka fentiekben felsorolt komponenseken kívül még bármely más, a szakterületen ismert egyéb adalékanyagot is tartalmazhatnak, így például orális adagolás esetén a készítmények ízanyagokat is tartalmazhatnakA (!) képletnek megfelelő vegyületet vagy sóit bármely ismert eljárással előállíthatjuk (például 1 601 020 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 61 283 és 27 065 számú európai közzétételi iratok, továbbá Robisn MJ. and PJ., J. Org. Chem. (1983) 48 (1854-1862), továbbá előállításukhoz felhasználhatjuk a későbbiekben a példákban leírt eljárásokat is.
A (1) képletű vegyületek előállítását például a következők szerint végezzük:
a) egy (Π) képletnek megfelelő vegyületet egy, a trimetil-acetil-csoportnak a cukor-rész 5-helyzetbe való bevitelre alkalmas vegyülettel reagáltatunk, vagy
b) egy (ΠΙ) képletnek megfelelő vegyületet - a képletben B jelentése purin vagy pírimidin bázis (más, mint 5-prop-l-inil-uracil-csoport), 5-prop-1-iniluracíllal reagáltatunk, majd kívánt esetben a fentiekkel egyidejűleg vagy azt követően a (I) képletnek megfelelő vegyületet valamely sójává alakítjuk, vagy amennyiban a sót nyertük, azt a megfelelő (I) képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti a) eljáráshoz szükséges (Π) képletnek megfelelő vegyületet például a 272 065 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő, és a találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy ezt a vegyületet megfelelő acilezőszerrel, így például trimetil-acetil-halogeniddel, például kloriddal vagy trimetil-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, előnyösen bázis, így például piridil vagy trimetilamin jelenlétében, amelyek oldószerül is szolgálhatnak, általában 0-70 °C, előnyösen 0-30 ’C, még előnyösebben 0-15 ’C közötti hőmérsékleten. Az acilezőszer és a (Π) képletű vegyületek tömegaránya előnyösen 1,2:1.
A (I) képletnek megfelelő vegyületeket előállíthatjuk a (Π) képletű vegyületek átészterezésével is, amelyeket a megfelelő trimetil-ecetsav-észterrel, például metil-észterrel végzünk bázis, így például piridin vagy trimetil-amin jelenlétében, amelyek a reakciónál oldószerként is szolgálnak.
Az észterezési reakciót végezhetjük oldószer, így például piridin vagy dimetil-formamid, valamint kapcsolószer, így például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és adott esetben katalitikus hatású bázis, így például
4- dimetil-amino-piridin jelenlétében is a fentiek szerinti acilezőszer alkalmazásával. Ezt követően a kapott észter terméket ismert módon választjuk el.
A b)-vel jelölt eljárásnál a B csoport jelentése előnyösen furil- vagy pírimidin bázis, amely alkalmas az
5- prop-l-inil-uracil-csoporttal való lecserélésre, ezt a reakciót enzimek, így például foszforiláz enzim, valamint foszfátsó jelenlétében végezzük 5-9 közötti pH értéken és 15-90 ’C, előnyösen 40-60 ’C közötti hőmérsékleten.
A (I) képletnek megfelelő vegyület sóit ismert módon állítjuk elő, például olymódon, hogy a (II) képletnek megfelelő vegyületet használjuk az acilezési reakciónál. Eljárhatunk úgy is, hogy a sót a már észterezett vegyületből alakítjuk ki bázis, például nátrium-hidrid reagáltatásával. Egyéb sószármazékokat hasonló módon állíthatunk elő.
A találmány szerinti eljárást a következő nem korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk.
1. Példa ·.· ·
5-Prop-l-inil-l-(5-0-trimetil-acetil-p -D-arabinofuranozil)-uracil '· ·
0,28 g (1 mmól) l-(p-D-arabinofuranoz!l)-5-prop1-inil-uracilt (előállítása a 272-065 számú európaiközzétételi iratban leírtak szerint) feloldunk 5 ml vízmentes piridinben, és keverés közben 0. ’C hőmérsékleten száraz nitrogéngáz atmoszférában cseppenként hozzáadagolunk 5 ml diklór-metánban oldott 0,15 ml (0,14 g, 1,2 mmól) trimetil-acetil-kloridot 10 perc leforgása alatt, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó piridint kis mennyiségű etanollal együtt elpárologtatjuk (3 x 25 ml), amikoris olajos anyagot nyerünk, amelyet, szilikagélen kroiúatografálunk (8%-os metanol/diklór-metán), és a kapott nyersterméket éterrel elkeverjük. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában.
Op.: 204-210’C
Elemanalízis: . -számított: C% = 55,74, H%« 6,011,N%-7,65; talált: C% - 55,95, H% = 6,006, N5U7.525. δ (d6DMSO) 11,55 (IH, Ós, NH), 7,58 (IH, s, H-6),
6,0 (1Ή, d, H-l’), 5,72 (IH, d, OH-2’), 5,62 (IH, m, OH-3’), 4,4-4,13 (2H,m, H-5’),-4,08-3,89 (3H, m» H2’, H-3’, H-4’), 1,97 (3H,s, C=CCH3), 1,19 ppm (9H, s, tBu). -.
2. Példa
5-Prop-1 -inil-1 -(5-trimetii-acetil-p -D-arabinofuranozil)-iracil-nátrium só ' ml vízmentes tetrahidrofuránban nátrium-hidridet szuszpendálunk (0,05 g 80 tf%-os olajos szuszpenzió, 1,66 mól, többször vízmentes tetrahidrofuránnal átmosva), majd keverés közben hozzáadagolunk 0,06 g (1,64 mmól) 5-prop-l-inil-l-(5-trimetil-acetilp-D-arabinofuranozil)-uracilt vízmentes tetrahidrofurános oldat formájában, ügyelve arra, hogy a nedvességet a reakciónál teljesen kizárjuk. Az oldószert 1 óra elteltével a reakciókeverékből eltávolítjuk, amikoris 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk,.
Gyógyszerkészítmények előállítása
A Példa
Oftalmi oldat
Hatóanyag 0,5g
NaCl, analitikai tisztaságú 0,9g
Tiomerzál 0,001 g
Tisztított víz 100 ml-ig pH 7,5-ig
HU 204 842 B
B Példa
Tabletta készítmény
A következő A, B és C összetételeknek megfelelő keverékeket nedvesen granuláltuk a povidon oldattal, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot és sajtol- 5 tűk.
A készítmény
| (a) Hatóanyag | mg/tabletta 250 | mg/tabletta 250 |
| (b)LaktózB.P. | 210 | 26 |
| (c) Povidon BP. | 15 | 9 |
| (d) Nátrium- | ||
| keményítő-glikolát | 20 | 12 |
| (e) Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
| 500 | 300 | |
| B készítmény | ||
| (a) Hatóanyag | mg/tabletta 250 | mg/tabletta 250 |
| (b) Laktóz | • 150 | - |
| (c)AviceIPH101 | 60 | 26 |
| (d) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) Nátrium- | ||
| keményítő-glikolát | 20 | 12 |
| (f) Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
| C készítmény Hatóanyag Laktóz Keményítő Povidon Magnézium-sztearát | 500 | 300 mg/tbletta 100 200 50 5 4 359 |
A hatóanyag felszabadulása 6-8 órán belül megy végbe, és teljesen 12 óra múlva fejeződik be.
C. példa
Kapszula készítmények előállítása
Aösszetétel
A kapszula készítményeket az előző D összetételnek megfelelő komponensekből készítjük oly módon, hogy a keveréket kétrészes kemény zselatin kapszulá10 ba töltjük. A következőkben felsorolt B összetételt hasonlóképpen formulázzuk.
B összetétel mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b)LaktózBP. 143 (c) Nátrium-keményítő-gíikolát 25 (d) Magnézium-sztearát 2
420
C összetétel mg/kapszula (a) hatóaynag 250 (b) Macrogol4000BP 350
600
A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macro25 goi 4000 BP-t megolvasztjuk, az olvadékban a hatóanyagot diszpergáljuk és a kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
D összetétel mg/kapszula
Hatóanyag 250
Lecitin 100
Arachisolai 100
450
A kapszulákat oly módon állítjuk elő, hogy a ható35 anyagot a lecitinben és az arachis olajban diszpergáljuk, kétrészes lágy elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.
E készítmény (szabályozott felszabadulású kapszula)
A következő összetételnek megfelelő szabályozott felszabadulású készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a), (b) és (c) összetevőket elkeverjük, majd extrudáljuk, a kapott formatesteket szárítjuk, a szárított pelleteket (d) felszabadulást szabályozó membránnal vonuk be, majd kétrészes kemény zselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Mikrokristályos cellulóz 125 (c) Laktóz BP 125 (d) Etil-cellulóz 13
513
A következő D és E összetételeknek megfelelő anyagokat elkeverés után követlenül sajtoljuk. Az E 35 összetételben alkalmazott laktóz közvetlen sajtolásra alkalmas típusú anyag.
D készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250 40
Előgélesített keményítő 400
E készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Laktóz 150 45
Avicel 100
500
F készítmény (Szabályozott felszabadulású készítmény) A következőkben felsorolt összetételű anyagokat elkevertük, nedvesen granuláltuk a povidon oldat- 50 tál, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot és sajtoltuk.
| mg/tabletta | Injekció készítmények előállítása | ||
| (a) Hatóanyag | 500 | ||
| (b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 112 | 55 D Példa | |
| (Methocel K4MPremium) | Hatóanyag | 0,200 g | |
| (c)LaktózB.P. | 53 | Steril, nem lázkeltő foszfát | lOml-ig |
| (d) Povidon B.P.C. | 28 | puffer (pH 7,0) | |
| (e) Magnéizum-sztearát | 7 | A hatóanyagot 35-40 ’C hőmérsékleten a foszfát- | |
| 700 | 60 puffer túlnyomó részében feloldjuk, majd a térfogatot |
HU 204 842 Β kiegészítjük, steril, mikropórusú szűrőn steril 10 ml-es üvegfiolába töltjük (1. típusú), majd sterilen lezárjuk.
E Példa
Intramuszkuláris injekciókészítmény
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10g
Glycofurol75 1,45 g
Injekciós minőségű víz 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a glycofurolban feloldjuk, a benzilalkoholt ezután hozzáadjuk, elkeverjük, majd vízzel 3-ml-re kiegészítjük. A kapott keveréket ezután steril mikropórusú szűrőn szűrjük, és steril 3 ml-es üvegfiolákba töltjük (1. típusú).
F Példa
Szirup szuszpenzió készítmény
Hatóanyag 0,2400 g
Szorbít oldat 1,5000 g
Glicerin 2,0000 g
Diszpergálható celullóz 0,0750 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g ízanyag, őszibarack 17.42.3169 0,0125 ml
Tisztított víz 5,0000 ml-ig
A nátrium-benzoátot kis mennyiségű tisztított vízben feloldjuk, majd hozzáadjuk a szorbit-oldatot. A hatóanyagot ezután a kapott oldatban szuszpendáljuk, a glicerint a sűrítőanyagban (diszpergálható cellulóz) díszpergáljuk, majd a két kapott diszperziót elkeverjük, és tisztított vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük.
H Példa
Kúpkészítmény mg/kúp
Hatóanyag (63 pm) 250
Kemény víz BP(WítepsolH15- 1770
Dynamit Nobel)
2020 * A hatóanyag szemcsemérete legalább 90%-ban 63 pm átmérőjű vagy annál kisebb.
AWitepsolH15 egyötödét gőzfűtésű edényben maximum 45 ’C hőmérsékleten felolvasztjuk, a hatóanyagot 200 mikron lyukbőségű szitán átszitálva az olvadékhoz adagoljuk keverés közben, és addig keverjük, amíg egyenletes eloszlású diszperziót kapunk. A hőmérsékletet 45 ’C értéken tartva a visszamaradó Witepsol H15-öt a szuszpenzióhoz adagoljuk és homogén keverékké alakítjuk.
Ezután a kapott szuszpenziót 250 pm lyukbőségű rozsdamentes acélból készült szitán átengedjük állandó keverés közben, és hagyjuk 40 ’C hőmérsékletre lehűlni. 38-40 ’C hőmérsékleten kapott 2,02 g menynyiségű adagokat alkalmas műanyag formákba töltjük és szobahőmérsékletre hű tjük.
H Példa
Pesszárium készítmény mg/pesszárium
Hatóanyag 63 pm 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonya-keményítő 363
Magnézium-sztearát 7
1000
A fenti összetevőket elkeverjük és a kapott keverékből sajtolással alakítjuk ki a pesszárium készítményt.
Példa
Krémkészítmény
Krém
Hatóanyag 5,00 g
Glicerin 2,00 g
Cetosztearil-alkohol 6,75 g
Nátrium-lauril-szulfát 0,75 g
Fehér, lágy paraffin 12,50 g
Folyékony paraffin 5,00 g
Chlorocresol 0,10 g
Tisztított víz 100,00 g-ig
A hatóanyagot a tisztított víz és glicerin keverékében feloldjuk, felmelegítjük 70 ’C hőmérsékletre, majd a fentmaradó anyagot külön 70 ’C hőmérsékletre felmelegítjük, és a két részt összekeverjük és emulgeáljuk. Lehűtés után a kapott keveréket a megfelelő tubusokba töltjük.
Orális biohozzáférhetőség vizsgálata
Long Evans patkányoknak az 1. példa szerint előállított vegyületet vagy az anyavegyületet adagoltuk gyomorszondán keresztül 50 mg/kg dózisban. A vizeletet 24 és 48 órával az adagolás után összegyűjtöttük, ultraszűrtük, majd fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával vizsgáltuk. Az 1. példa szerinti vegyület, valamint az anyavegyület biohozzáférhetőségét 48 óra után a vizeletben százalékban kimutatható hatóanyag mennyiségével fejeztük ki.
Vegyület Vizeletben (a dózis %-a)
1. példa 64,89
Anyavegyület 9,70
Toxicitás vizsgálata
A sejt toxicitást a sejt-szapordást gátló vizsgálat alapján határoztuk meg. 96-lyukú mikroliter tálcákon tenyésztett Verő sejtkultúrákat különböző hígítású hatóanyag készítményekkel kezeltünk, majd a sejtek életképességét naponta vizsgáltuk replikátum tenyészetekkel tetrazolium festék (MTT) felvétel alapján. A sejt életképességét 50%-ban gátló koncentráció értékeket 96 óra után határoztuk meg és CCID50 értékben fejeztük ki.
Példa CCTO50(pM)
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű vegyület, valamint sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletnek megfelelő vegyületet valamely, a trimetil-acetil-csoportnak a cukor-rész 5-helyzetébeHU 204842 Β valóbevitelérealkalmasvegyülettelreagáltatunk kívánt esetben a fenti reakciókkal egyidejűleg, vagy azokat követően a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy ha a vegyületet só formában nyertük, azt a megfelelő (I) képletű vegyületté alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordo5 zóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827339A GB8827339D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Antiviral compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896136D0 HU896136D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT52110A HUT52110A (en) | 1990-06-28 |
| HU204842B true HU204842B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=10647307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896136A HU204842B (en) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Process for producing compounds with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0375164B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0753748B2 (hu) |
| CN (1) | CN1022570C (hu) |
| AT (1) | ATE104676T1 (hu) |
| AU (1) | AU620471B2 (hu) |
| CA (1) | CA2003607A1 (hu) |
| DD (1) | DD289534A5 (hu) |
| DE (1) | DE68914809T2 (hu) |
| DK (1) | DK586489A (hu) |
| ES (1) | ES2063147T3 (hu) |
| FI (1) | FI895572A0 (hu) |
| GB (1) | GB8827339D0 (hu) |
| HU (1) | HU204842B (hu) |
| IE (1) | IE893731L (hu) |
| IL (1) | IL92402A0 (hu) |
| MC (1) | MC2071A1 (hu) |
| MY (1) | MY104976A (hu) |
| NO (1) | NO171168C (hu) |
| NZ (1) | NZ231478A (hu) |
| PH (1) | PH26745A (hu) |
| PL (1) | PL162956B1 (hu) |
| PT (1) | PT92375B (hu) |
| RU (1) | RU1831486C (hu) |
| YU (1) | YU47096B (hu) |
| ZA (1) | ZA898926B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0465297B1 (en) * | 1990-07-04 | 1996-01-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 9-Purinyl phosphonic acid derivatives |
| US5494912A (en) * | 1991-06-26 | 1996-02-27 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 9-purinyl phosphonic acid derivitives for treating gout |
| GB9125271D0 (en) * | 1991-11-27 | 1992-01-29 | Wellcome Found | Anti-hbv pyrimidine nucleoside |
| WO2022008025A1 (en) * | 2020-07-05 | 2022-01-13 | Since & Technology Development Fund Authority | 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| GB8629892D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| EP0346108A3 (en) * | 1988-06-09 | 1991-04-24 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-infective nucleosides |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827339A patent/GB8827339D0/en active Pending
-
1989
- 1989-10-17 JP JP1270156A patent/JPH0753748B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 CA CA002003607A patent/CA2003607A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-22 ZA ZA898926A patent/ZA898926B/xx unknown
- 1989-11-22 NO NO894658A patent/NO171168C/no unknown
- 1989-11-22 EP EP89312146A patent/EP0375164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 NZ NZ231478A patent/NZ231478A/xx unknown
- 1989-11-22 MC MC892078A patent/MC2071A1/xx unknown
- 1989-11-22 PT PT92375A patent/PT92375B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES89312146T patent/ES2063147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 YU YU221289A patent/YU47096B/sh unknown
- 1989-11-22 AU AU45442/89A patent/AU620471B2/en not_active Ceased
- 1989-11-22 DE DE68914809T patent/DE68914809T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 DK DK586489A patent/DK586489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 FI FI895572A patent/FI895572A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 HU HU896136A patent/HU204842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 IE IE893731A patent/IE893731L/xx unknown
- 1989-11-22 MY MYPI89001623A patent/MY104976A/en unknown
- 1989-11-22 CN CN89108730A patent/CN1022570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 IL IL92402A patent/IL92402A0/xx unknown
- 1989-11-22 PL PL28241889A patent/PL162956B1/pl unknown
- 1989-11-22 DD DD89334782A patent/DD289534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AT AT8989312146T patent/ATE104676T1/de active
- 1989-11-22 RU SU894742616A patent/RU1831486C/ru active
- 1989-11-23 PH PH39573A patent/PH26745A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2036199C1 (ru) | Способ получения пиридиновых нуклеозидов | |
| EP0158847B1 (en) | Antiviral purine derivatives | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| HU205001B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine arabinoside derivatives with antiviral activity | |
| DD297650A5 (de) | Verfahren zur herstellung von fluor-substituierten purin-nucleosiden und sie enthaltender pharmazeutischer zubereitungen | |
| DE3924424A1 (de) | Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung | |
| US4362729A (en) | Alkoxyalkanoate esters of cyclaradine | |
| US5663154A (en) | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-purine ribonucleosides | |
| US5079252A (en) | Therapeutic compounds | |
| HU204842B (en) | Process for producing compounds with antiviral effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0061283A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| HU205947B (en) | Process for producing antiinfective nucleozides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5028596A (en) | 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections | |
| JP2665527B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’−メチリデンピリミジンヌクレオチド化合物 | |
| US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
| RU2112765C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ | |
| RU2039752C1 (ru) | Способ получения замещенных пуриновых арабинозидов или его фармацевтически приемлемых производных | |
| EP0072137A1 (en) | Antiviral deoxyuridine compounds | |
| EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| WO1993010774A1 (en) | Anti-hbv pyrimidine nucleoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |