JPH0327394A - 抗ウイルス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエステル化した５−プロビニルビリジン　ヌク
レオシド、その生理学上容認しつる塩、ヌクレオシドお
よび塩を医療に、とりわけウィルス感染症、特にヘルペ
スウィルス感染症の治療または予防に使用する方法、お
よびこれらヌクレオシドおよび塩の製造法に関する。

ＤＮＡウィルス群中のヘルペス群ウィルスはヒトにおけ
る多くのウィルス性疾患の原因となる。

この群はヘルペス　シンブレクスウィルス〈口ＳＶ）　
、水痘帯状眉疹ウィルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウィ
ルス（ＣＭＶ）、およびＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィ
ルス（ＥＢＶ）を包含する。

水痘・帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶＩは水痘および帯状瘉
疹を起こすヘルペスウィルスである。水痘は免疫をもた
ない宿主に起こる病気の第一次形であり、幼若者におい
ては発疹および発熱により特徴づけられる温和な病気で
あるのが普通である。

帯状疱疹は以前にこのウィルスに感染した成人に起こる
病気の回帰形である。帯状飛疹の臨症的発現は神経痛、
および小水痴性皮疹（これは分伍が片側性であり、皮膚
腫瘍性である）により特徴づけられる。炎症のひろがり
は麻痺あるいは痙撃を起こすに至る。もし脳膜が侵され
るようになると昏睡を起こしつる。散在性ｖＺｖ感染症
は致命的なことがある。

ｖＺｖによる感染症の賜床的発現の再出現は、病気の結
果または、例えば器官移植後の免疫変調療法の結果とし
て、免疫弱化患者にも見られる。

病気により免疫弱化した患者は、現在後天性免疫不全症
候群（エイズ）をもつ患者のふえつつある中に見られ、
その状態は免疫系をひどく弱らせ、その患者を時機に合
ったＩＩＩ染に羅り易くする。

サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）による感染は、耳と肺
の感染症、成長不全あるいはもっと重篤な病的状態、例
えば小頭症、肝ｓａ大症、黄偵、あるいは精神遅滞を蒙
むり易くすることがある。

ＣＭＶ感染は特に免疫弱化を起こした個人においては致
命的となりうる．ＥｐＳｔｅｉｎ　Ｂａｒｒウィルス（
ＥＢＶ）は伝染性単球増加症を起こし、上咽頭癌、免疫
増殆性リンパ紳、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、および毛状
白斑症の病原体として示唆されている。

欧州特許第２７２０６５号明細調は、 １−（β一旦−アラビノフラノシル）−５−アルキニル
ビリジンヌクレオシドおよびそれらの製薬上容認しうる
誘導体の合成ならびに医療、とりわけヒトのウィルス感
染症、例えばヘルペス感染１の治療または予防における
使用法を記載している。

本発明者等は、幾つかのエステル化した５−プロビニル
ー置換ピリミジン　ヌクレオシドが経口投与に際し有利
な性質をもっことをここに発見した。このことはとりわ
けヒトのウィルス感染症の治療に対しこのヌクレオシド
を医療上特にｆｌｉｌｉなものとしている。

従って、本発明は式工： Ｏ を有する化合物およびその生理学上容認しつる塩を提供
するものである。式■の化合物は５−（１ープロビニル
）−１−　（５−０４リメチルアセチルーβ一旦−アラ
ビノフラノシル）ウラシルという名前によっても特徴づ
けられる。

上記式■は化合物をそのケト形で描いているが、この化
合物は対応するエノール互変異性形とじても存在できる
ことは明らかであろう。以後は「式■の化合物」という
用語はケト形と１ノール形の両方を包含するように使用
する。また以後は、式■の化合物およびその生理学上容
認しうる塩類をＦ本発明化合物」と呼ぶことにする。

本発明化合物についてラットによる試験を行ない、経口
投与後の尿中回収屋を投薬用漬の百分率として測定する
ことによりパイオアベイラごリテイーを決定した。尿中
に高濃度で親化合物、１一（β一Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−（１−プロビニル）ウラシルが存在すれば、
それは腸からの吸収が良いことを示す。親化合物と比較
したとき、本発明化合物は６倍より大きい吸収増加を示
した。

本発明化合物のパイオアベイラごリテイーの改善は、同
じ高血漿Ｓ度を達成するために要求される筈の親化合物
用量よりも有意に低用愚の本発明化合物の投与によって
、血漿中に高１ＩＪ度の活性親化合物を達成する手段を
提供するものである。これにより、ｇ濃度薬物の反復投
与に関連する１１１１作用あるいは長期にわたる余病併
発が有意に軽減ざれる。

本発明は更に下記の（イ）〜Ｑ９を提供する：（→　医
療、例えば、ウィルス性感染症、とりわけヘルペスウィ
ルス感染症の治療または予防に使用するための本発明化
合物。

Ｏ　ヒトを含めて、ウィルス性感染症、例えばヘルペス
ウィルス感染症をもつ噛乳動物の治療法。

この方法は前記咄乳動物を抗ウィルス有効聞の本発明化
合物で処置することからなる。

Ｑ９　　ウィルス性感染症、例えばヘルペスウィルス感
染症の治療または予防のための薬剤製造にお各ノる本発
明化合物の使用法。

本発明化合物は、水痘・帯状疱疹ウィルスＩｓ染症およ
びその結果生ずる前記臨症的諸症状の治療または予防に
特に応用できる。本発明化合物は水痘および帯状痔疹の
治療に特に有利である。医療に便利に使用できる式工の
化合物の生埋学上容認しうる塩類には、生理学上容認し
うるＭＡＪ８塩、例えば適当な塩基から導かれる聾、例
えばアルカリ金ｍ＜例えば、ナトリウム〉塩、アルカリ
土類金属（例えば、マグネシウム）塩、お山びアンモニ
ウム塩ならびにＮＸ４”（ＸはＣ　　　アルキル）１　
〜４ 塩が含まれる。生理学上容認されない陰イオンをもつ塩
も、生理学上容認しつる塩の製造に有用な中間体として
また（または〉非治療用として、例えば容器内研究に使
用するために本発明の範囲内にある。

本発明化合物はヒトを含めて咄乳動物（「受桑者」）へ
処置すべき臨症的状峠に適した経路のいずれかにより投
与できる。適当な経路には経口、直腸、鼻、局所〈例え
ば口内、舌下を含む〉、牌、および非経口（皮下、筋肉
内、静脈内、皮肉、くも膜下および硬膜外を含む）が包
含される。特に適当な経路は、例えば受薬者の年令、体
重および性別、ならびに治療すべき症状の性質および軽
重に応じて変化しつる。

ウィルス性感染症の治療または予防に要する本発明化合
物の壇は、幾つかの因子、例えば治療すべき症状の軽重
オよび受薬者が何かによって左右され、究極的には、主
治医の自由ｌ！出によるであろう。しかし、一般に、各
症状に対して適した有効組は体重１キログラム当り１か
ら１００ｑ／日の範囲内、最も好ましくは体重１キログ
ラム当り５から３０Ｊ１９／日の範囲にあるであろう。

最適用量は体重１キログラム当り約１５ａｙ／日である
。

この有効量を２回、３回、４回またはそれ以上に分割し
た小用僧を１日を通して適用な間隔で投与することがで
きる。これら小用齢は、例えば単位剤形当り本発明化合
物１０から２０００ａｙ、なるべくは２０から５００ｊ
Ｉ９、最も好ましくは１００から４００１９を含む単位
剤形として投与される。

別法として、受薬者の症状がそのように要求するなら、
用彊を連続点滴として投与してもよい。

本発明化合物はウィルス感染症の治療または予防のため
に単独で投与してもよいし、あるいＵ他の治療剤とのコ
ンビネーションとして、例えば他の抗ウィルス性薬剤、
例えばヘルペスウィルス感染症、とりわけＨ　Ｓ　Ｖそ
して最も注目すべきものはＨＳＶ（１）変種を含む感染
症の治療に使用される９−（２−ヒドロキシーエトキシ
メチル）グアニン（アシクロごル）と共に、レトロウィ
ルス感染症、とりわけヒト免疫欠損ウィルス（ｌ｛ＩＶ
）感染症の治療に使用される３’　一ＦＡ’キシ３′−
アジドチミジン〈ジドブジン）あるいは２’　，３’−
ジデＡキシヌクレオシド、例えば２’　．３’−ジデオ
キシシヂジン、２’　．３’ジデオキシイノシン　２／
，３１　−ジデオキシアデノシンあるいは２’　．３’
　−ジデオキシグアノシンと共に、インターフェロン、
とりわけα−インターフェロン、および可溶性タンパク
質、例えばＣＤ４、あるいは本発明化合物と併用したと
き有益な治療効果を与える他の薬剤、例えばｕＡ痛剤あ
るいは解熱剤と共に投与してもよい。

本発明化合物は、本発明に係る少なくとも１種の化合物
（「活性成分」〉をこれに対する１種以上の製薬上容認
しつる担体および任愚に他の治療成分と共に含有してな
る医薬品製剤として提供ずるのがよい。担体く複数のこ
とがある）は製剤中の他の成分と融和し受桑者に対して
有害でないという意味で「容認しうる」ものでなければ
ならない。

本発明製剤には、前記経路のいずれかによる授与に適し
たものが包含され、これらは調剤分野でよく知られた方
法のいずれかによりｖＡ製される単位剤形で便利に提供
できる。このような方法は、活性成分を１種以上の付属
成分を構成する担体と一結にする工程を含む。一般に製
剤ｔよ活性成分を液体担体または微粉砕囚体担体あるい
は両方と均一にそして均密に混合し、次に必要に応じ生
成物を成形することにより製造される。

経口投与に適した本発明製剤は個々の単位、例えばカプ
セル、カシエまたは錠剤《各々が予定ｍの活性成分を含
む〉として二粉末または顆粒として：水性液体または非
水性液体中の溶液または懸濁系として；可食フォームあ
るいはホイップとして：あるいは水中油型乳濁液あるい
は油中水型乳濁液として提供できる。活性成分は大粒丸
剤あるいはペーストとしても提供でき、またはリポソー
ム内に含めることができる。錠剤は任意に１種以上の付
属成分と圧縮または成形することにより製造できる。圧
縮錠剤は自由流動形、例えば粉末または顆粒とした活性
成分を、結合剤（例えば、ボビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシプ口ビルメチルセルロース）、！２ｌ滑剤、不活性
者釈剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンブンナトリ
ウム、架橋ボビドン、架橋力ルポキシメヂルセルロース
ナトリウム〉、界面活性剤あるいは分散剤と任意に混合
して、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成
形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混
合物を適当な機械で成形することにより、製造できる。

これら錠剤は任意に被覆、あるいは刻み目をつけること
ができ、また望む放出特性を得るため、例えばヒドロキ
シプ口ビルメチルセルロースを種々な割合で使用して活
性成分の緩徐な放出あるいは調節された放出が行ｔｉゎ
れるように処方でき、あるいは液体へ加えたとき溶ける
かまたは発泡づるように処方できる。

カプセルは圧縮した粉末かゆるい粉末を、任息に１種以
上の添加物と共に適当な充填機で充填することにより製
造できる。適当な添加物の例には結合剤、例えばポビド
ン：ゼラチン、潤滑剤、不活性希釈剤および崩壊剤（例
えば、錠剤の場合のように》が含まれる。カプセルはま
た活性成分の緩徐な放出あるいは調節された放出が行な
われるように、ベレットまたは個々の小単位を含むよう
に処方できる。これは薬剤＋押し出し助剤（例えば、ミ
クロクリスタリンセルロース）十希釈剤（例えば、乳糖
）からなる加湿混合物を押し出して丸めることにより達
或でぎる。このようにしてつくられた球状体を半透膜（
例えば、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　　ＷＥ
　　３０Ｄ）で被覆して持続解放性を得ることができる
。

可食フオームまたはボイツプ製剤は、理想的には５０〜
７０％の食用油、特に植物油、例えばとうもろこし油、
落花生油、ひまわり油、オリーブ油および大豆油；２か
ら１０％の１種以上の界面活性剤、特にレシチン、ボリ
オール、ボリオール重合体エステル、例えばグリセリル
脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル（例え
ば、デカグリセロールテトラオレエート）、あるいはソ
ルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノステ
アレート〉；１〜４％の摂取に適した推進剤、特に圧縮
ガス推進剤、とりわけ窒素、亜酸化窒素または二酸化炭
素、またはガス状炭化水素、とりわけブロバン、ブタン
またはイソブタン；０．５〜３０％の１種以上の直径１
０〜５０ミクロンの範囲の粒径をもつ粘度調節剤、特に
粉末化した粘またはコロイド状二酸化ケイ素；および任
意に０．５〜１％の１１１以上の適当な無毒性着色剤、
フレーバ剤あるいは甘味剤からなる。活性成分はこのよ
うな製剤中に１０〜４６％、有利には３０％の譲度で存
在するのがよい。上記の可食フオームまたはホイップ製
剤は、常法により、例えば食用油、界面活性剤（複数の
ことがある）、および他の可溶性成分を混合し、粘度調
節剤〈複数のことがある〉を加え、そして混合物を混練
りして一様な分散系および懸濁系をつくることにより製
造ざれる。活性成分をこの混練り混合物の中に一様に分
散するまで混入する。最後に、前記混合物を適当な分与
容器に計り込んだ後、計損した量の推進剤を混合物へ添
加する。

眼または他の外部［ｌ織、例えば口および皮膚の感染に
対しては、活性成分を、例えば０．０７５から２０％Ｗ
／Ｗ１なるべくは０．２から１５％Ｗ／Ｖ，最も好まし
くは０．５から１０％Ｗ／Ｗの損で含有する局所用軟膏
またはクリームとして製剤を適用するのがよい。軟膏に
処方する場合、活性成分をパラフィン系あるいは水混和
性軟膏阜剤いずれかと共に用いることができる。別法と
して、活性成分を水中油型クリームベースあるいは油中
水型ベースと共にクリームに処方することもできる。

必要に応じ、クリームベースの水相は例えば、少なくと
も４０〜４５％Ｗ／Ｗの多価アルコール、［１１１１１
５２１１１以上のヒドロキシル基をもつアルコール、例
えばブロビレングリコール、ブタン−１．３ージオール
、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、およびボ
リエチレングリコールおよびその混合物を含むことがで
きる。局所用製剤は、皮膚その他の患部を通して活性成
分の吸収または浸透を促進する化合物を含みつる。この
ような皮膚浸透促進剤の例にはジメチルスルホキシドお
よび関連する類縁体が包含ざれる。

本発明に係る乳濁系製剤の油相は単に乳化剤（他方、エ
マルジエントとして知られる〉だけを含有していてもよ
いが、望ましくは少なくとも１種の乳化剤と脂肪または
油と、あるいは脂肪および油の両方との混合物からなる
のがよい。なるべく親水性乳化剤を安定剤として作用す
る親油性乳化剤と一結に含むのがよい。油および脂肪の
両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数のことがある
〉と安定剤（ｌＪ数のことがある）とが一粘に、あるい
は後者無しに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そして
このワックスは油および（または）脂肪と共にいわゆる
乳化軟膏基剤をつくり上げ、そして後者がクリーム製剤
の油相を形成する。

本発明製剤への使用に適した乳化剤およびＩＬ化安定剤
にはＴｗｅｅｎ　６　０、Ｓｐａｎ　　８０、セトステ
アリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリル
モノーステアレートおよび硫酸ラウリルナトリウムが包
含される。

製剤に適した油または脂肪の選択は、望む美容性の達成
に基づく。それは医薬品乳化系製剤に使用されそうな大
抵のｈｌＩｌ．：活性成分が非常に溶けにくいからであ
る。クリームはチューブまたは他の容器からの洩れを避
けるために適当なコンシステンシイーをもつ非油性の、
他を汚さない、そして洗浄で除くことのできる製品でな
ければならない。

直鎖または分枝鎖一塩基性または二塩基性アルキルエス
テル、例えばニイソアジベート、イソセヂルステアレー
ト、Ｖシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、
イソブロビルはリスデート、デシルオレエート、イソブ
ロビルパルミテート、プチルステアレート、２−エチル
へキシルバルミテートあるいはＣｒｏｄａｉｏｌ　　Ｃ
　Ａ　Ｐとして知られる分枝鎖エステル配合物を使用で
き、終りの二者が特に適当なエステルである。これらは
要求される性質により単独で用いることもあれば、組み
合わじて用いることもある。別法として、高融点１１ｆ
ｊｉ，例えば白色軟質パラフィンおよび（または）流動
バラフィンおよび他の鉱油も使用できる。

眼への局所投与に適した製剤には点眼剤が包含され、こ
の場合活性成分は適当な担体、とりわけ水性溶媒中に溶
解または懸濁させる。活性威分はこのような製剤中に０
．５から２０％、右利なのは０．５から１０％、特に約
１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのがよい。

口内局所投与に適した製剤にはフレーバ添加材料、通常
はシヨ糖およびアラビアゴムまたは１−ラガントゴム中
に活性成分を含有するトローチ状：不活性材料、例えば
ゼラチンおよびグリセリン、あるいはシヨ糖およびアラ
ビアゴム中に活性成分を含右するバスチル：および適当
な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が包含され
る。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂または高級脂肪アル
コール（例えば、硬質ワックス、ヨーロッパ４Ｎ周方）
あるいはトリグリヒリドおよび飽和脂肪ｌ！！（例えば
、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）からなる適当な塁剤を用いた座薬
として提供できる。

担休が固体である轟内投与に適した製剤には、例えば２
０から５００ミクロンの範囲の粒径をもつ粗粉が包含さ
れ、このものは鼻から吸い込む方法で、即ち鼻に近づけ
て保持した粉末容器から鼻道を通して迅速に吸入するこ
とにより投与される。

の用スプレーまたは点鼻薬としての投与に適した担体が
液体である製剤には活性成分の水性または油性溶液が含
まれる。

膣内投与に適した製剤は活性成分に加えてこの分野で適
当であることが知られている担休を含有するベツサリー
、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまた
はスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤には、水性および非水性無菌注
射溶液ならびに水性および非水性無菌懸濁系が包含され
る。前者の注射液は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およ
び意図した受薬者の血液と製剤を等張にする溶質を含み
、後者の懸濁系は懸濁剤および濃厚化剤を含みつる。こ
れら製剤は単位用吊または多回分用岱容器、例えばＩＪ
じたアンブルおよびびんに入れて提供でぎ、そして凍結
乾燥状態で貯蔵できる。この凍結乾燥物は使用直前に例
えば注射用の水といった無菌液休担休を添加ずるだけで
済む。即座の注射溶液および懸濁液は前述した種類の無
菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

特に適当な単位投与製剤は前述したように１日用量ある
いは小用冶、あるいはその適当な分割最の活性成分を含
有するものである。

上で個々に述べた成分以外に本発明製剤は、問題にして
いる製剤の型を顧慮してこの分野で常用される他の薬剤
を含みうることは明らかであり、例えば経口投与に適し
た製剤はフレーバ剤を含むことができる。

本発明化合物は同様な化合物の製造に対してこの分野で
公知のいずれかの方法Ｅ例は、英国特許第１．６０１．
０２０号明細書、欧州特許第６１２８３号および第２７
０６５号明細書、あるいはＲｏｂｉｎｓ　Ｈ．　Ｊ．お
よび［Ｓａｒｒ，　Ｐ．　Ｊ．，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃ
ｈｅｗ．（１９８３），±』．、１　８　５’　４〜１
８６２記戟の方法を含む］、ならびに後述する例の中で
述べる方法により製造でぎる。

本発明はまた本発明化合物の！ｌｌ造法も提供するもの
であって、本法は： Ａ，式■： Ｏ の化合物を糖部分の５位にトリメチルアセチル基を導入
する働きをする化合物と反応させるか、あるいは Ｂ．式■： Ｅ式中、ＢはプリンまたはプリミジンＪｉ基（５−（１
−７０ビニル）ウラシル以外のもの）である］の化合物
を５−（１−プロビニル）ウラシルと反応させ、そして
任意にその後またはこれと同時に、得られた化合物が式
工の化合物である場合には、これをその塩に変え、ある
いは得られた化合物が塩である場合には、これを異なる
塩にまたは式■の化合物に変えることからなる。

方法Ａに関して説明すると、式■の化合物は式■の化合
物（後者の製造は欧州特許第２７２０６５号明細書に記
載されている）から、例えば反応溶媒としても役立つビ
リジンまたはトリエチルアミンといった塩基存在下で、
０°〜７０’Ｃの範囲内の温度、有利な潟度としては０
°〜３０℃、なるべくはＯ〜１５℃の温度において、適
当なアシル化剤、例えばハロゲン化トリメチルアセチル
（例えば、塩化物）あるいはトリメチル酢酸無水物を使
用するアシル化反応によりつくることができる。アシル
化剤対式■の化合物の比は約１．２：ｌｗ／ｗがよい。

また、式■の化合物は式■の化合物から、反応溶媒とし
ても役立つビリジンまたはトリエチルアミンといった塩
基存在下、トリメチル酢酸の適当なエステル（例えば、
メチルエステル）を使用するエステル交換によりｔｌ造
できる。

更にまた、このエステル化反応は、例えばピリジンまた
はジメチルアミドのような溶媒中、カップリング剤、例
えばＮ，Ｎ’　−ジシクロへキシル力ルポジイミドの存
在下、また任意に触媒塩基、例えば４−ジメヂルアミノ
ビリジンの存在下で前記アシル化剤を使用して行なうこ
とができる。その後、反応生成物として得られたエステ
ルは常法により単離できる。

方法Ｂについて説明すると、！！Ｂは、例えばホスホリ
ラーゼ酵素といったＭ素をｐｌｌ５，０〜９．０のリン
酸塩存在下、１５°〜９０℃、なるべくは４０’〜６０
℃の編度で使用することにより、５−　（１−プロビニ
ル）ウラシルへエステル化された糖を導入できるプリン
またはビリミジン塩基であるのがよい。

本発明に係る塩類は常法により、例えば式■の化合物と
過当なＭＡ基との反応により対応する塩桔塩を生成させ
、続いてアシル化することによりつくりつる。また、塩
はエステル化した化合物を水素化ナトリウムのような塩
基と反応させて対応するナトリウム塩を生成せしめるこ
とによっても製造できる。本発明に係る他の誘導体も常
法により製造できる。

下記の例は本発明を説明するためのものであり、如何な
る仕方においても本発明を制限するものと解釈すべきで
ない。

例１ ラシル １−（β一旦一アラごノフラノシル）−５−（１−プロ
ビニル）ウラシル（０．２８！ｉＦ、１ミリモル：欧州
特許第２７２０６５＠明細占記載の方法により合成）を
乾燥ビリジン（５７！）中窒素下にＯ℃でかきまぜた溶
液へ、乾燥ジクロ口メタン（５ｇ）中塩化トリメチルア
セヂル（０．１５ｍ，０．１４タ、１，２ミリモル〉の
溶液を１０分間にわたり滴加した。混合物を０℃で９０
分、次に室温で２時間かきまぜた。溶媒を減圧下に蒸発
さじ、残留するピリジンをエタノール（３×２５ＩＩＩ
）と同時蒸発させることにより油を得た。シリカゲノレ
力ラム上８％メタノーノレ／ジクロ口メタンで溶離する
クロマトグラフイー分離により純粋生成物を得、これを
エーテルとすりまぜて表題化合物として同定ざれた白色
固体８得た。

融点：２０４−２１０℃。

分析　計Ｉ（ａ：Ｃ−　５５．７４．１｛−６．０１　
１．Ｎ−７．６５％。

実測１ａ：ｃ−５５．９５．口−６．００６．Ｎ−７．
５２５％。

δ（ｄ６ＤＭＳＯ）１　１．５５　（１口，６Ｓ，ＮＨ
）、　７．５８　（１口，Ｓ，口−６〉、６．０（１口
１ｄｌ　口−１′　）、 ５．７２　（１口，ｄ，Ｑ口−２′　）、５．　　　６
２　　　（１　　１−１．　　　ｍ，　　　ＯＨ−３’
　　　）　　　、４．４−４．１３　＜２口．ｍ，口−
５′）、４．０８−３．８９　（３口，ｍ，ｌ−１−２
’口−３′．口−４′　）、 １．９７　（３口，ｓ，　ＣミＣＣＩ−１３）、１．１
９ｐｌ）Ｉ　　（９日，ｓ，ｔ３ｕ）。

例２ ル 乾燥テトラヒド０フラン（４ｄ＞中水素化ナトリウム（
油中８０％Ｗ／Ｖ！濁液０．０５ｇ、１．６６ミリモル
、乾燥テトラヒド口フランで数回洗浄）の！！！濁液を
、水分を完全に排除しながら乾燥テトラヒド口フラン中
５−　（１−プロビニル）−１−（５−トリメヂルアセ
チルーβ一〇一アラごノフラノシル）ウラシル（０．０
６ｇ、１．６４ミリモル）のかきまぜた溶液へ加えた。

１時ｌＩＪｉＩ１溶媒を蒸発させて必要なナトリウム塩
０．１ｇを得た。

例Ａ 服用溶液 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　０．５４７塩
化ナトリウム（分析用品等）　　　　　　０．９ｇチオ
メルサール　　　　　　　　　　　　０．００１ｇ純水
　　　　　　　　　　　　　　　　　１　００ｓｅｐｌ
１を　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５に
調節例Ｂ ｋ』」【塑 成分をボピドンの溶液で湿式粒化し、続いてステアリン
酸マグネシウムを加え、圧縮することにより下記製剤Ａ
．８およびＣを調製する。

製剤へ Ｉｌ！！！／錠　Ｉｌｌ／錠 ０）　活性成分　　　　　　　　　２５０　　　２５０
０　乳糖（英国薬局方）　　　　　２１０　　　　２６
（ハ）　ボビドン（英国薬局方） ０　グ９コール酸デンプン ナトリウム １５ ２０ ■　ステアリン酸マグネシウム　５ 製剤Ｂ 活性成分 乳糖 Ａｕｉｃｅｌ　ＰＨ　１０１ ボビドン（英国薬局方） ５００ ＩＩＩｇ／錠 ２５０ １５０ ６０ １５ （ヘ）　ステアリン酸マグネシウム　５５００ 製剤Ｃ 活性成分 乳糖 デンブン ３ ３００ ＩＦＦ／錠 ２５０ ３ ３００ ＭＦＩ／錠 １００ ２００ ５０ ボビドン　　　　　　　　　　　　　　　　５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　４３５９ 下記製剤Ｄおよび［は混合した成分の直接圧縮によりつ
くる。製剤Ｅに用いた乳糖は直接圧縮型のものである。

製剤Ｄ ｑ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０前フ化デ
ンプンＮ　Ｆ　１　５　　　　　　　　　１５０４００ 製剤Ｅ 活性成分 乳糖 ＾ｖｉｃｅｌ ｔａｙ／錠 ２５０ １５０ １００ ５０Ｇ 製剤「 徐放性製剤 本製剤は戒分く下記〉をボビドン溶液で湿式粒化し、続
いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することに
より調製する。

堅Ｚ互 ω　活性成分　　　　　　　　　　　　５０００　ヒド
ロキシプ口ビルメチル　　　　　１１２セルロース（Ｈ
ｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｈ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）Ｑ９　　乳
糖（英国桑局方）５３ ０　ボビドンＢ．　Ｐ．　Ｃ、　　　　　　　　　２８
（ニ）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　７７０
０ 薬剤放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後
に終了した。

例Ｃ ｎｅｔｕＬ艷掬 製剤Ａ 上記例Ｂ中の製剤Ｄの未圧縮成分を混合し、二部分Ｖ！
質ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセル製剤を
つくる。製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくられる。

製剤Ｂ Ｎｌ／力．プセル ０〉　活性或分　　　　　　　　　　　　　２５００　
乳糖（英国薬局方〉１４３ Ｑ’）　　グリコール酸デンブンナトリウム　　２５０
　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２４２０ 製剤Ｃ ■／カプセル ０）活性成分　　　　　　　　　　　　２５０ｒｏ）　
　Ｈａｃｒｏｇｏｌ　　４０００ＢＰ　　　　　　　　
　３５０６００ Ｍａｃｒｏりｏｆ　４０００　ＢＰを融かし、活性成分
をこの融解物中に分散し、融解物を二部分硬質ゼラチン
力ブセノレに詰めることによりカプセルを調製する。

製剤Ｄ 活性或分 レシチン 落花性油 １１！Ｊ／カプセノレ ２５０ １００ １００ ４５０ 活性成分をレシチンおよび落花性油中に分散し、この分
散系を軟質の弾力性ゼラチンカプセルに詰めることによ
りカプセルを調製する。

製剤Ｅ 徐放性カプセル 押出機を用いて下記成分０），０、およびい）を押し出
し、続いて押出物を丸めて乾かすことにより次の徐放性
カプセル製剤を調製する。次に乾燥ベレツ１・を徐放性
の膜（ニ）で被覆し、二部分硬′Ｐｉピラチンカプ１？
／レに詰める。

Ｉｌｌｌカブヒル ω　活性成分　　　　　　　　　　　　　２５００　ミ
クロクリスタリンセルロース　　　１２５ぐ一）乳糖（
英国桑周方）１２５ （→　エヂルセルロース　　　　　　　　　　１３５１
３ 止ｉｔ艷邂 例Ｄ 活性成分 ０．２００ｇ 無菌、発熱物質不含リン酸ｍ緩衝液 （ｐｌｌ７．０） １０−とす る吊 活性成分をリンｌ！！塩緩衝液（３５・〜４０℃）の大
部分に溶かし、次に指定体積まで補充し、無菌ミクロボ
アフィルターを通して無菌の１０ｔｅ黄褐色ガラスびん
（型１〉中に濾過し、魚釣のふたおよびオーバーシール
を用いて封じる。

例Ｅ １１し■１ 活性成分　　　　　　　　　　　０．２０　ｇベンジル
アルコール　　　　　０．１０　ｇＧｌｙｃｏｒｕｒｏ
ｌ　　７　５　　　　　　　　１．４５　ｇ注射用水　
　　　　　　　　　　３．００ａｌ！とする虐活性成分
をＧｌｙｃｏｆｕｒｏｌに溶かす。次にベンジルアルコ
ールを加え、溶解し、水を加えて３ｍとする。

次に混合物を無菌ミクロボアフィルターを通して濾過し
、無菌３ａｉ！ガラスびん〈型１）に封じる。

例Ｆ シロップ懸濁系 活性成分　　　　　　　　　　　０．２５００　！？ソ
ルビトール溶液　　　　　　　１．５０００　９グリセ
リン　　　　　　　　　２．００００　！？分散性セル
ロース　　　　　　０．０７５０　９安息香酸ナトリウ
ム　　　　　　０．００５０　ｇフレーバ、ビーチ１７
．４２．３１６９　　０．０１２５　ｍ純水　　　　　
　　　　　　　５．００００　ｍとする壇安息香酸ナト
リウムを純水の一部に溶かし、ソルピトール溶液を加え
る。活性成分を加えて分故させる。グリセリンの中にシ
ツクナー（分散性セルロース〉を分散させる。これら二
つの分故系を混合し、純水で必要な間にする。

例Ｇ ｌ ｑ／座薬 活性成分（６３μ風〉２５０ 硬質脂肪〈英国薬局方） （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　ｆｌｌ５−Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏ
Ｂｅｌ）　　　　　　１７７０２０２０ 本活性成分は粒子の少なくとも９０％が直径６３μＴｒ
Ｌ以下である粉末として使用する。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　　口１５の五分の−を水蒸気ジャゲ
ツ１一つきバン中最高４５℃で融かす。活性成分を２０
０μ班のふるいを通してふるい、なめらかな分散系が得
られるまで、カッティングヘッドつきシルバーソンを用
いて混合しつつ融解基剤中に加える。

混合物を４５℃に保ちつつ、残りの旧ｔｅｐｓｏ＋１−
１　１　５を懸濁系に加え、かぎまぜて均一混合物とす
る。！Ｉｌ濁系全体を２５０ＩＩＴｒＬステンレス鋼ふ
るいを通過さぜ、絶えずかきまぜながら、４０℃まで放
玲する。３８℃から４０℃の温度で、２．０２９の混合
物を過当なプラスチック型に詰める。座薬を室温で放冷
する。

例　ト１ ペツサリー ｑ／ベツサリー 活性成分　６３μｍ　　　　　　　　　　２５０無水ブ
ドウ糖　　　　　　　　　　　　３８０ボテトデンブン
　　　　　　　　　　　３６３ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　７１０００ 上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮によ
りベツサリーをつくる。

例１ 動ロ』 クリーム 活性成分　　　　　　　　　　　　　５．００グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　２．００　ｇセトステアリ
ルアルコール　　　　　６．７５　ｇ硫酸ラウリルナト
リウム　　　　　　　０．７５　’Ｊ白色軟質パラフィ
ン　　　　　　　　１２．５０　（Ｊ流動パラフィン　
　　　　　　　　　　５．００　ｇクロ０クレゾール　
　　　　　　　　０．１０９純水　　　　　　　　　　
　１００．００　９とする恐活性化合物を純水とグリセ
リンとの混合物に溶かし、７０℃に加熱する。残りの成
分を合わ吐て７０℃で加熱する。これら二つの部分を一
鞘に加え乳化する。冷却し、容器に詰める。

経口パイオアベイラヒリテイーの Ｌｏｎｇ　Ｅｖａｎｓ−ラットに例１の化合物または親
化合物を５０■／Ｋ９の用ＩＩｉで冑管により投与した
。投与後２４時間と４８時間に採尿し、限外濾過し、逆
相高圧液体クロマトグラフイーにより分析した。

例１の化合物および親化合物の経ロバイオアベイラビリ
テイーは４８時間の採尿時間にわたり尿中に１−（β一
旦−アラビノフラノシル〉−５一（１−プロビニル〉ウ
ラシル、即ち親化合物として排泄ざれた潰を投与量のバ
ーセントとして表わした。

監査紅　　　　　　の回　船　　　量の％例１　　　　
　　　　　　　６４．８９親化合物　　　　　　　　　
９．７０ 九並 細胞毒性は細胞生艮抑ｆ，ＩＩ検定で評価される。９６
−ウエルマイクロタイター皿で培養したべロー細胞の亜
合流Ｉ８養を桑剤の秤々な希釈液にＳ露し、テトラゾリ
ウム染料（ＭＴＴ）の取り込ｂを用いて！２製培養』〕
で細胞の生活力を毎日測定した。９６時間におけるｍ胞
生活力の５０％抑１１，ＩＩに要求ざれる濃度をＣＣＩ
Ｄ５ｏで表わす。

１ ４　７　７

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物あるいはそのエノール形あるいはその塩
   。
2. （２）５−（１−プロピニル）−１−（５−Ｏ−トリメ
   チルアセチル−β−￥Ｄ￥−アラビノフラノシル）ウラ
   シル。
3. （３）請求項第１項記載の化合物および１種以上の製薬
   上容認しうる担体からなる医薬品製剤。
4. （４）経口投与に適した請求項第３項記載の医薬品製剤
   。
5. （５）錠剤あるいは液体の形にある請求項４項記載の医
   薬品製剤。
6. （６）請求項第１項記載の化合物および１種以上の製薬
   上容認しうる担体からなる抗ウィルス製剤。
7. （７）製剤は抗ヘルペス製剤あるいは抗水痘・帯状疱疹
   製剤である、請求項第７項記載の抗ウィルス製剤。
8. （８）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物あるいはそのエノール形あるいはその塩
   の製造法において、 Ａ．式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する化合物を、糖部分の５位にトリメチルアセチル
   基を導入する働きをする化合物と反応させるか、あるい
   は Ｂ．式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基（５−（１−
   プロピニル）ウラシル以外のもの）である］を有する化
   合物を５−（１−プロピニル）ウラシルと反応させ、そ
   して任意にその後で、あるいはこれと同時に、もし得ら
   れた化合物が式 I の化合物である場合には、それをそ
   の塩に変換し、あるいは得られた化合物が塩である場合
   にはそれを異なる塩または式 I の化合物に変換するこ
   とからなる上記方法。