PL162956B1 - Sposób wytwarzania nowego zestryfikowanego nukleozydu 5-propynylopirymidynowego PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego zestryfi- kowanego nukleozydu 5-propynylopirymidy nowego o wzorze 1 albo jego soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem wprowadzajacym grupe trójme tyloacetylowa w polozenie 5-czesci cukrowej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 nastepnie lub równoczesnie, przeksztalca sie w jego sól, lub ewentualnie otrzymana sól, przep- rowadza sie w inna sól lub zwiazek o wzorze 1. W zór. 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zestryfikowanego nukleozydu 5-propynylopirymidynowego i jego soli, który znajduje zastosowanie w terapii medycznej, w szczególności do leczenia lub profilaktyki infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji wirusem opryszczki.

Z klasy wirusów DNA, grupa wirusów opryszczki jest przyczyną wielu chorób wirusowych u ludzi. Do tej grupy należą: wirus opryszczki (HSV - herpes simplex virus), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV - caricella zoster virus), cytomegalowirus (CMV) oraz wirus Epsteina-Barra (EBV).

Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) jest wirusem opryszczki, który wywołuje ospę wietrzną i półpasiec. Ospa wietrzna jest początkową postacią choroby organizmu pozbawionego odporności i u małych dzieci jest na ogół niegroźną chorobą, charakteryzującą się wysypką pęcherzykową i gorączką. Półpasiec jest powrotną postacią choroby, która występuje u dorosłych uprzednio zarażonych wirusem. Objawy kliniczne półpaśca charakteryzują się nerwobólem i wysypką pęcherzykową skóry. Rozprzestrzenienie stanu zapalnego może prowadzić do paraliżu lub drgawek. Może wstępować śpiączka jeśli zostaną zaatakowane opony mózgowo-rdzeniowe i rozsiana infekcja N7N może być śmiertelna.

Powrót objawów klinicznych zakażenia przez VZV można także obserwować u pacjentów z obniżoną odpornością, będącą wynikiem albo choroby albo terapii wpływającej na odporność, np. po transplantacji organów. Obserwuje się teraz zwiększoną ilość pacjentów z osłabioną odpornością wraz z wystąpieniem zespołu nabytego braku odporności (AIDS), który poważnie upośledza system odpornościowy, czyniąc pacjentów wrażliwymi na przypadkowe infekcje.

Zakażenie cytamegalowirusem (CMV) może wywoływać wrażliwość na infekcje ucha i klatki piersiowej, opóźnienie rozwoju fizycznego lub bardziej poważne stany chorobowe, np. niedorozwój umysłowy, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka lub zapóźnienie umysłowe. Infekcje CMV mogą być śmiertelne, w szczególności dla pacjentów z obniżoną odpornością.

162 956

Wirus Epsteina-Barra (EBV) wywołuje zakaźny nadmiar monocytów we krwi oraz sugeruje się także, że jest on czynnikiem sprawczym raka nosowo-gardłowego, chłoniaka, chłoniaka Burkitta i leukoplakii.

W europejskim opisie patentowym nr 272065 opisano syntezę i zastosowanie nukleozydów l-(/3-D-arabofuranozylo)-5-alkinylopirymidynowych oraz ich dopuszczalnych w farmacji pochodnych w terapii, w szczególności w leczeniu i terapii infekcji wirusowych u ludzi, takich jak zakażenia wirusem opryszczki.

Obecnie odkryto, że pewne zestryfikowane 5-propynylo- podstawione nukleozydy pirymidynowe wykazują korzystne właściwości przy podawaniu doustnym, dzięki czemu mają one szczególną wartość w terapii, szczególnie w leczeniu infekcji wirusowych u ludzi.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1 oraz jego dopuszczalnych farmakologicznie soli. Związek o wzorze 1 nosi nazwę 5-propyn-l-ylo-l(5-0-trójmetyloacetylo/3-D-arabofuranozylo)-uracylu.

Według wynalazku związki o wzorze I można wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów otrzymywania podobnych związków, np. opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1 601 020, europejskim opisie patentowym nr 61 283 i nr 272065 lub w pracy M. J. Robinsa i P. J. Barra w J. Org. Chem., 48, 1854-1862 (1983), albo sposobami przedstawionymi w przykładach.

Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania związku o wzorze 1 polegający na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem wprowadzającym grupę trójmetyloacetylową w położenie 5-części cukrowej i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 następnie lub równocześnie przekształca się w jego sól, lub ewentualnie otrzymaną sól przeprowadza się w inną sól lub związek o wzorze 1.

Według wynalazku związek o wzorze 1 można otrzymywać ze związku o wzorze 2, stosując sposób opisany w europejskiej publikacji patentowej nr 272065, np. drogą acylowania odpowiednim środkiem acylującym, takim jak halogenek (np. chlorek) trójmetyloacetylu lub bezwodnik trójmetylooctowy, korzystnie w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina, która może również służyć jako rozpuszczalnik. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-70°C, korzystnie 0-30°C, korzystniej 0-15°C. Stosunek wagowy środka acylującego lub innego środka wprowadzającego grupę trójmetyloacetylową w położeniu 5-części cukrowej do związku o wzorze 2 utrzymuje się korzystnie w zakresie 1,2:1.

Związek o wzorze 1 można także wytwarzać ze związku o wzorze 2 drogą transestryfikacji stosując odpowiedni ester (np. metylowy) kwasu trójmetylooctowego, w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina, która może również pełnić rolę rozpuszczalnika.

Ponadto, reakcję estryfikacji można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub dwumetyloformamid, w obecności środka sprzęgającego, takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid, ewentualnie w obecności katalizatora zasadowego, takiego jak 4-dwumetyloaminopirydyna, przy zastosowaniu czynników acylujących opisanych powyżej. Otrzymany w reakcji ester można izolować standardowym sposobem.

Wytwarzane sposobem według wynalazku sole można otrzymywać w znany sposób, np. w reakcji związku o wzorze 2 z odpowiednią zasadą w celu otrzymania soli zasadowej i następnie acylowania. Sole można również otrzymywać w reakcji zestryfikowanego związku z zasadą, taką jak wodorek sodowy i otrzymywać odpowiednią sól sodową. Inne pochodne wytwarzane sposobem według wynalazku można otrzymywać w podobny sposób.

Wytworzony sposobem według wynalazku związek o wzorze 1 stanowi substancję w postaci ketonowej ale należy pamiętać, że może on także występować w tautomerycznej formie enolowej, i stąd określenie „związek o wzorze 1 “ dotyczy zarówno formy keto jak i enolowej. Ponadto, związek o wzorze 1 i jego dopuszczalne farmakologicznie sole są w opisie nazywane związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku.

Oznaczenie biodostępności.

Testy na szczurach prowadzono ze związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku dla określenia ich biodostępności. W tym celu oznaczano poziom w moczu po podaniu doustnym jako procent podawanej dawki. Wysokie poziomy macierzystego związku, l-/j3-D-arabofuranozylo/5-propyn-l-ylouracylu, w moczu wskazują na dobre wchłanianie z jelit. W porównaniu ze związ4

162 956 kiem macierzystym, związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazywały ponad sześciokrotnie większe wchłanianie.

Szczurom rasy Long Evans podawano zgłębnikiem związek z przykładu I lub związek macierzysty, w dawce 50mg/kg. Mocz zbierano po 24 i 48 godzinach po podaniu leku, po czym poddawano go ultrafiltracji i analizowano za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconą fazą. Biodostępność po podaniu doustnym związku z przykładu I i związku macierzystego wyrażano jako procent dawki wydzielonej z moczem po 48 godzinach zbiernia, w postaci związku macierzystego.

Związek

Z przykładu I Macierzsty

Odnalezienie w moczu /% dawki./

64,89

9,70

Toksyczność.

Toksyczność komórkową badano w teście na hamowanie wzrostu komórek. Hodowle komórek Vero, rosnące na 96-otworowych płytkach do mikromiareczkowania, poddawano działaniu leku w różnych rozcieńczeniach i przeżywalność komórek oznaczano codziennie, powtarzając każde oznaczenie i stosując barwnik tetrazoliowy (MMT). Stężenie wymagane dla 57% hamowania przeżywalności komórek w ciągu 96 godzin określano jako CCID57. Dla związku z przykładu I wartość CCID57 (μΜ) po 96 godzinach wynosiła 477.

Lepsza biodostępność związków wytworzonych sposobem według wynalazku pozwala na uzyskiwanie wysokich poziomów aktywnego związku macierzystego w osoczu po podaniu znacznie niższych dawek związku wytworzonego sposobem według wynalazku niż dawki macierzystego związku, jakie byłyby wymagane dla osiągnięcia takich samych wysokich poziomów. Ewentualne działania uboczne lub komplikacje z długotrwałym podawaniem, które mogą towarzyszyć powtarzającemu się podawaniu dużych dawek leku są w ten sposób znacznie zmniejszane.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki znajdują zastosowanie w terapii medycznej, np. do leczenia lub profilaktyki infekcji wirusowych, w szczególności zakażeń wirusem opryszczki. Stosowane są do leczenia ssaków, w tym ludzi zakażonych wirusem, np. wirusem opryszczki, polegającej na podawaniu tym ssakom przeciwwirusowo skutecznej ilości związku wytworzonego sposobem według wynalazku.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki nadają się szczgólnie do ieczenia lub profilaktyki zakażeń wirusem wietrznej ospy i półpaśca oraz omówionych uprzednio pochodnych tych zakazeń. Są one szczególnie skuteczne w leczeniu wietrznej ospy i półpaśca.

Do farmakologicznie dopuszczalnych soli związku o wzorze 1, które można dogodnie stosować w terapii, należą dopuszczalne sole zasadowe, np. pochodne odpowiedniej zasady, takie jak sole metali alkalicznych (np. sodowa), metali ziem alkalicznych (np. magnezowa) oraz sól amonowa i sole amin o wzorze NX\, w którym X oznacza grupę Ci-4-alkiIową. Sole zawierające niedopuszczalne fizjologicznie aniony wchodzą w zakres wynalazku jako użyteczne związki przejściowe dla wytwarzania dopuszczalnych farmakologicznie soli i/lub dla zastosowań nie terapeutycznych, np. do badań in vitro.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki mogą być podawane ssakom, w tym ludziom (biorcom) dowolną drogą odpowiednią dla leczonej choroby. Odpowiednimi drogami podawania są takie, jak podawanie doustne, doodbytnicze, donosowe, domiejscowe (w tym podpoliczkowe oraz podjęzykowe), dopochwowe i pozajelitowe (podskórne, domięśniowe, dożylne, śródskórne, dooponowe, nadoponowe). Należy pamiętać, że korzystna droga podawania może być różna, w zależności od wieku, ciężaru i płci biorcy oraz rodzaju 1 natężenia leczonej choroby.

Ilość wytworzonego sposobem według wynalazku związku wymagana w leczeniu lub profilaktyce infekcji wirusowych, zależy od wielu czynników, w tym od natężenia leczonej choroby 1 od indywidualnego biorcy 1 zależy ostatecznie od lekarza. Na ogół jednak, dla każdego stanu chorobowego skuteczna, odpowiednia dawka wynosi od 1do 177 mg dziennie na kilogram ciężaru ciała, najkorzystniej od 5 do 37 mg na kilogram ciężaru ciała dziennie, zaś optymalna dawka wynosi około 15 mg na kilogram ciężaru ciała dziennie. Skuteczną dawkę można podawać w dwóch, trzech

162 956 lub czterech albo więcej porcjach. Takie porcje można podawać w postaci dawek jednostkowych, np. zawierających 10-2000 mg, korzystnie 20-500 mg i najkorzystniej 100-400 mg wytworzonego sposobem według wynalazku związku. Alternatywnie, jeśli stan biorcy wymaga tego, powyższą dawkę można podawać w postaci ciągłego wlewu.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki można podawać w leczeniu lub profilaktyce infekcji wirusowych, same lub w kombinacji z innym środkiem terapeutycznym, np. z innymi czynnikami przeciwwirusowymi, takimi jak 9-/2-hydroksyetoksymetylooguanina/acyclovir/ stosowana w leczeniu infekcji wirusem opryszczki, w szczególności HSV, a zwłaszcza odmiany HSV (1) lub 3'-dezoksy-3'-azydotymidyna (zidovadiae) lub 2',3'-dwudezoksynakleozyd, np. 2',3'dwudezoksycytydyna, 2',3'-dwudezoksyiaozyaa, 2',3'-dwadezoksyadenozyaa lub 2',3'-dwudezoksyguanozyna, stosowane do leczenia infekcji retrowirusami, w szczególności infekcji wirusem braku odporności u ludzi (HIV); lub interferony, w szczególności σ-interferon; oraz rozpuszczalne białka, takie jak CD4; lub inne czynniki, takie jak środki przeciwbólowe lub przeciwgorączkowe; które to związki w kombinacji z wytworzonym sposobem według wynalazku związkiem wywołują korzystny efekt terapeutyczny.

Środki farmaceutyczne zawierają co najmniej jeden związek wytworzony sposobem według wynalazku (substancję czynną) razem z jednym lub kilkoma dopuszczalnymi w farmacji nośnikami i ewentualnie z innymi składnikami terapeutycznymi. Nośnik/i/ musi być „dopuszczalny w takim znaczeniu, że musi być zgodny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla biorcy.

Środki farmaceutyczne, w tym odpowiednie do podawania dowolną wyżej wspomnianą drogą, które mogą mieć postać dawek jednostkowych, można wytwarzać dowolną metodą dobrze znaną w farmacji. Powyższe metody polegają na mieszaniu substancji czynnej z nośnikiem, którym jest jeden lub więcej dodatkowych składników. Generalnie, środki sporządza się dokładnie mieszając substancję czynną z ciekłymi nośnikami lub dobrze rozdrobnionymi stałymi nośnikami, lub z oboma, i następnie w razie potrzeby nadając środkowi odpowiedni kształt.

Środki farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą występować w postaci odrębnych dawek jednostkowych, takich jak kapsułki, opłatki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość substancji czynnej; w postaci proszków lub granulek; w postaci roztworów lub zawiesin w wodnych lub niewodnych cieczach; w postaci pianek do jedzenia; lub w postaci ciekłych emulsji typu olej w wodzie albo typu woda w oleju. Substancja czynna może również wchodzić w skład pigułek lub pasty albo być podawana z lipozomami.

Tabletki można wytwarzać drogą tłoczenia lub odlewania ewentualnie z jedną lub kilkoma dodatkowymi substancjami. Tłoczone tabletki można sporządzać za pomocą odpowiedniej tabletkarki, w której tabletkuje się substancję czynną w postaci proszku lub granulek, ewentualnie zmieszaną ze środkiem wiążącym (np. powidonem, żelatyną lub hydroksypropylometylocelulozą), środkiem poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem rozpraszającym (np. glikolanem sodowym skrobi, usieciowanym powidonem, usieciowaną karboksymetylocelulozą sodową), lub środkiem powierzchniowo czynnym. Odlewane tabletki można wytwarzać drogą odlewania w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanej substancji czynnej zwilżonej obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki można ewentualnie powlekać lub nacinać albo sporządzać je tak by uzyskiwać spowolnione lub kontrolowane uwalnianie substancji czynnej stosując np. w tym celu hydroksypropylometylocelulozę w różnych proporcjach dla uzyskania pożądanego stopnia uwalniania. Można też wytwarzać tabletki rozpuszczalne lub musujące po dodaniu do cieczy.

Kapsułki można sporządzać stosując do napełniania sypki lub sprasowany proszek i odpowiednie urządzenie, ewentualnie stosując także jedną lub więcej substancji dodatkowych. Przykładem odpowiednich substancji dodatkowych są takie jak środki wiążące, np. powidon, środki poślizgowe, żelatyna, obojętne rozcieńczalniki i środki rozpraszające takie same jak dla tabletek. Kapsułki mogą też zawierać peletki lub osobne części dawek, co ma na celu uzyskanie powolnego lub kontrolowanego uwalniania substancji czynnej. Można to osiągnąć drogą wytłaczania wilgotnej mieszaniny leku i pomocy do wytłaczania (np. celulozy mikrokrystalicznej) oraz rozcieńczalnika (np. laktozy), i następnie nadawania cząstkom kształtu kulistego. Otrzymane kuleczki mogą być powlekane półprzepuszczalną błoną (np. etylocelulozą lub preparatem Eudragit WE300! dla uzyskania opóźnionego uwalniania.

162 956

Środki farmaceutyczne w postaci jadalnej pianki lub leguminy zawierają 50-70% oleju jadalnego, zwłaszcza roślinnego, w tym oleju kukurydzianego, oleju arachidowego, oleju słonecznikowego, oleju z oliwek i oleju sojowego; 2-10% jednego lub więcej środków powierzchniowo czynnych szczególnie takich jak lecytyna, alkohole wielowodorotlenowe, estry spolimeryzowanych alkoholi wielowodorotlenkowych, w tym estry glicerylowe kwasów tłuszczowych, estry poliglicerylowe kwasów tłuszczowych (np. czterooleinian dziesięcioglicerolu) lub estry sorbitolowe kwasów tłuszczowych (np. monostearynian sorbitolu); 1-4% propelenta odpowiedniego dla sporządzania leku, szczególnie mającego postać sprężonego gazu, takiego jak azot, podtlenek azotu lub dwutlenek węgla, albo takiego jak gazowy węglowodór, szczególnie propan, butan lub izobutan; 0,5-30: jednego lub więcej modyfikatora gęstości, o średnicy cząstek rzędu 10-50 mikronów, zwłaszcza takiego jak sproszkowane cukry lub koloidalny dwutlenek krzemu; oraz ewentualnie 0,5-1% jednego lub więcej odpowiednich środków barwiących, aromatyzujących lub słodzących. Zawartość substancji czynnej w takich preparatach wynosi korzystnie 10-46% , korzystniej 30%. Powyższe preparaty można otrzymywać standardowymi sposobami, np. drogą mieszania oleju jadalnego, środka powierzchniowo czynnego i ewentualnie innych rozpuszczalnych składników, dodawania modyfikatora gęstości i mielenia mieszaniny w celu uzyskania jednorodnej zawiesiny. Do tej zawiesiny dodaje się substancję czynną i razem miele aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. W końcu do mieszaniny dodaje się odmierzoną ilość propelenta, po jej rozdozowaniu do odpowiedniego pojemnika.

W przypadku infekcji ocznych lub infekcji innych tkanek zewnętrznych, np. ust i skóry, stosowany środek ma postać maści lub kremu do stosowania miejscowego, zawierających substancję czynną w ilości np. od 0,075 do 20% wagowych, korzystnie od 0,2 do 15% wagowych, najkorzystniej od 0,5 do 10% wagowych. Do sporządzania maści stosuje się albo podstawę parafinową albo mieszającą się z wodą podstawę do maści. Alternatywnie, można sporządzać zawierający substancję czynną krem z podstawą typu olej w wodzie lub podstawą typu woda w oleju.

W razie potrzeby, faza wodna podstawy do kremu może zawierać np. co najmniej 40-45% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy, butanodiol-1,3, mannitol, sorbitol, gliceryna lub glikol polietylenowy, albo ich mieszaniny. Preparaty do stosowania miejscowego mogą zawierać związki zwiększające wchłanianie lub penetrację substancji czynnej przez butyl, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaninę estrów o rozgałęzionych łańcuchach, znaną pod nazwą Crodamol CAP, przy czym te trzy ostatnie są korzystnymi estrami. Powyższe estry mogą być stosowane pojedyńczo lub w kombinacji, w zależności od wymaganych właściwości. Alternatywnie, można stosować lipidy o wysokiej temperaturze topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.

Do środków farmaceutycznych odpowiednich do podawania miejscowego do oczu należą także krople do oczu, w których substancja czynna jest rozpuszczona albo zawieszona w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w wodnym rozpuszczalniku. Substancja czynna w takich preparatach jest obecna w stężeniu 0,5-20%, korzystnie 0,5-10%, w szczególności około 1,5%.

Do środków farmaceutycznych odpowiednich do stosowania miejscowego do ust należą romboidalne pastylki zawierające substancję czynną w aromatycznym materiale, zwykle w sacharozie i gumie arabskiej lub gumie tragakant; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym materiale, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; lub preparaty do przemywania ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.

Środki farmaceutyczne do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków zawierających odpowiednią podstawę, np. masło kakaowe lub wyższy alkohol tłuszczowy (np. twardy wosk odpowiadający wymaganiom Europejskiej Farmakopei) albo trójglicerydy i nasycone kwasy tłuszczowe (np. Witepsol).

Środki farmaceutyczne do stosowania do nosa zawierają stały nośnik będący grubym proszkiem o wielkości cząstek np. rzędu 20 do 500 mikronów. Podaje się je w taki sposób, że proszek jest wciągany np. drogą szybkiej inhalacji z pojemnika trzymanego tuż przy nosie. Odpowiednie preparaty, w których nośnik jest cieczą, do podawania w postaci spreju lub kropli do nosa, zawierają wodny lub olejowy roztwór substancji czynnej.

162 956 Ί

Środki farmaceutyczne do podawania dopochwowego mogą mieć postać pessariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub preparatu do opryskiwania. Zawierają one poza substancją czynną nośniki znane jako odpowiednie do tego celu.

Środkami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania pozajelitowego są wodne i niewodne jałowe roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje umożliwiające uzyskiwanie preparatu izotonicznego w stosunku do krwi biorcy; oraz wodne lub niewodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i zagęszczacze. Preparaty mogą mieć postać dawek jednostkowych lub znajdować się w wielodawkowych pojemnikach, np. w zamkniętych fiolkach i ampułkach, lub mogą mieć postać lifilizatów, wymagających jedynie dodatku jałowego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do iniekcji mogą być sporządzane przed użyciem z jałowych proszków, granulek i tabletek typu uprzednio opisanego.

Korzystnymi jednostkowymi praparatami są zawierające dawkę dzienną lub jej część, jak to omówiono uprzednio albo odpowiednią część substancji czynnej.

Jest zrozumiałe, że poza składnikami wymienionymi uprzednio, omówione środki farmaceutyczne mogą zawierać również inne czynniki zwykle stosowane, zależne od typu preparatu, np. odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać środki aromatyzujące.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład I. Wytwarzanie 5-propyn-l-ylo-l-/5-0-trójmetyloacetylo-/3-D-arabofuranozylo/uracylu.

Do roztworu 0,28 g (1 milimol) l-/j5-D-arabofuranozylo/-5- propyn-l-ylouracylu (zsyntetyzowanego metodą opisaną w europejskiej publikacji patentowej nr 272065) w 5 ml bezwodnej pirydyny wkroplono podczas mieszania w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, w ciągu l0 minut, roztwór 0,15ml (0,14g, 1,2 milimole) chlorku trójmetyloacetylu w 5ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 90 minut, po czym w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałą pirydynę odparowywano trzy razy z 25 ml etanolu. Otrzymany oleisty produkt rozdzielano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując 8% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano czysty produkt, z którego po utarciu z estrem etylowym uzyskano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 204-210°C.

Analiza elementarna:

Obliczono: C - ^^7^4 H - 6,011 N - 7,65%

Znaleziono: C - 55,9- H - 6,006 N - 7,525%.

PMR (DMSO-de) δ: 11,55 (6s, 1H, NH), 7,58 (s, 1H, H-6), 6,0 (d, 1H, H-l'), 5,72 ( d, 1H, OH-2'), 5,62 (m, 1H, OH-3'), 4,4-4,13 (m, 2H, H-5'), 4,08-3,89 (m, 3H, H-2', H-3', H-4'), 1,97 (s, 3H, C = CCH3), 1,19 (s, 9H, In-rz.-butyl)ppm.

Przykład II. Wytwarzanie soli sodowej 5-propyn-l-ylo-l-/5-trójmetyCoacetyCo-j8-D-arabofuranozylo/uracylu.

Do roztworu 0,06 g (1,64 milimoli) 5-propyn-l-ylo-l-/5-trójmetyCoacetyCo-j8-D-arbofuranozylo/urcylu w bezwodnym czterowodorofuranie dodano podczas mieszania, całkowicie bez dostępu wilgoci, przemyto kilka razy bezwodnym czterowodorofuranem zawiesinę 0,05 g (1,66 milimola) wodorku sodowego (80% zawiesina w oleju, waga/objętość). Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 0,1 g pożądanej soli sodowej.

ΗΝ _οΛ (οη/Οο-^.

c=cch₃

-H

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowego zestryfikowanego nukleozydu 5-propynylopirymidynowego o wzorze 1 albo jego soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem wprowadzającym grupę trójmetyloacetylową w położenie 5-części cukrowej i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 następnie lub równocześnie, przekształca się w jego sól, lub ewentualnie otrzymaną sól, przeprowadza się w inną sól lub związek o wzorze 1.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-propyn-l-ylo-l(5,0-trój metyloacetylo-j3-D-arabofuranozylo)-uracylu, 1 -(3-D-arabofuranozylo)-5-propyn-1 -ylouracyl poddaje się reakcji ze środkiem acylującym wprowadzającym grupę trójmetyloacetylową w położenie 5-części cukrowej.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-propyn-lylo-l-(5-0-trójmetyloacetylo-/J-D-arabofuranozylo)-uracylu, l-(/3-D-arabofuranozylo)-5-propyn1-ylo-uracyl poddaje się reakcji z chlorkiem trójmetyloacetylu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję acylowania prowadzi się w obecności pirydyny lub trój etyloaminy w zakresie temperatur 0-70°C.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że w reakcji acylowania stosunek wagowy środka acylującego lub innego środka wprowadzającego grupę trójmetyloacetylową w położenie 5-części cukrowej do związku o wzorze 2 utrzymuje się w zakresie 1,2:1.