JPH04506344A

JPH04506344A - 治療用ヌクレオシド

Info

Publication number: JPH04506344A
Application number: JP2508952A
Authority: JP
Inventors: ダルッジ，スーザン，メリィ
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1992-11-05
Anticipated expiration: 2016-05-08
Also published as: EP0479822A1; ATE183508T1; DE69033252T2; JP3164361B2; DK0479822T3; DE69033252D1; WO1991000282A1; ES2136061T3; EP0479822B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】治療用ヌクレオシド本発明は糖残基の代りに不飽和炭素環を含むプリンヌクレオシド類縁体、製薬上容認しうるその誘導体、および療法、とりわけある種のウィルス性感染症の治療または予防におけるこれらの使用法に関する。

エイズは患者に時機を得た致命的感染症の素因を与える免疫抑制あるいは免疫破壊の疾患である。特徴としてエイズはＴ−細胞、特にＯＫＴ’表面マーカーを有するヘルパー誘導物質サブセットの進行性涸渇と関連がある。

ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩ　Ｖ）はエイズをもつ患者、あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患者から再現性よく単離されて来た。ＨＩＶは細胞変性を起こし、ＯＫＴ’マーカーをもつＴ−細胞に優先的に感染しこれを破壊するようである。現在このウィルスＨＩＶがエイズの病因学的作用因子であると一般に認識されている。

宇治療法剤に対して゛多数の提案が行なわれた。このようなわけで、たとえば欧州特許第１９６１８５号明細書は３′−アジド−３′−デオキシチミジン（シトプシンという名前が承認されているン、その製薬上容認される誘導体ならびにエイズおよび関連した臨床的諸症状を含めてヒトのレトロウィルス感染症の治療に対しての使用を記載している。Ｖｉｎｃｅ等、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、９　（ｔ／２）、１２０　（１９８Ｂ）は幾つかの炭素環式プリンヌクレオシドおよびＨＩＶに対するこれらの使用を述べている。１９８８年４月１０日〜１４日に開かれた抗ウイルス剤研究に関する第２回国際会議（ウィリアムスブルグ、バージニア州）において、（±）　−９−（ｃ　ｉ　ｓ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニン（ＮＳＣ−６１４８４６）（カルボビルとしても知られる）が開示された。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は世界的に非常に重大なウィルス病原体である。このものはアジア諸国では最もありふれた病気であり、プハラ砂漠以南のアフリカで流行している。このウィルスは肝細胞原発癌と病因学的に関連があり、世界中の肝臓癌の８０％を起すと１えられている。合衆国においては毎年１万Å以上の人々がＨＢＶ疾患のために入院させられ、平均２５０人が電撃性の病気で死亡している。現在合衆国は５００，０００人から１００万人の感染性保菌者を抱えていると見積られている。保菌者の２５％以上に慢性進行性肝炎か出現し、しばしば硬変に進む。Ｕ　Ｓ　Ａにおいて毎年ＨＢＶ関連肝硬変で５０００人か死亡し、そして恐ら＜ＨＢＶ関連癌で１０００人が死亡していると見積られる。普遍的なＨＢ　Ｖワクチンが手に入るとしても、有効な抗ＨＢＶ化合物に対する要望は続くであろう。永続的に感染した保菌者の大規模は集団（全世界で２億２千万人と見積られる）は予防接種から得られる恩恵を受けず、ＨＢＶによって誘発される肝疾患の高い危険にさらされ続けるであろう。この保菌者集団はとりわけ特定地域での病気の事例を永続させる罹患しやすい個人の感染源として、あるいは第四薬物濫用者や同性愛者といった危険性の高い集団の感染源として働く。従って、慢性的感染を抑制し、肝細胞癌への進行を減退させるために有効な抗ウィルス剤に対し大きい要望がある。

ＨＢＶウィルスによる感染の臨床的症状は頭痛から始まって発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振および腹痛まで及ぶ。ウィルスの複製はヒトで数週間か数ケ月間続く回復の経過の中で免疫反応により抑制されるのが普通であるが、感染は上に概略を述べたように永続的な慢性肝臓病に至る重篤なことがある。ｒＶｉｒａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＨｕｍａｎｓＪ　（第２版、Ｅｖａｎｓ、Ａ、Ｓ、（１９８２）、ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｓｈｉｎ、ｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、＝ニーヨーク）、第２章は、ウィルス性肝炎感染症の病因論をある程度詳しく述べている。

Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）はヒトに感染する小型のＤＮＡ含有ウィルスである。このウィルスはヘパドナウィルスとして知られる密接に関係したウィルス群の中の一員で、各ウィルスはウッドチャックやアヒルのような哺乳動物または鳥宿主のいずれかに選択的に感染する。

ＲＮＡ中間物質の逆転写によるヘパドナウィルスの複製の機構に関する最近の洞察によれば、この逆転写が論理的化学療法の標的であることを示唆している。

不飽和炭素環を含むある種のプリンヌクレオシドａ縁体は、後述するように、ウィルス感染症、例えばＢ型肝炎感染症、およびレトロウィルス感染症、特にエイズの治療または予防に対して有用であることがここに発見さ式中、Ｒ１はＡ　Ｂ　Ｃ５を表わし、Ｒ１はＣ４〜、シクロアルケニルオキシを表わし：またはＲ２は０４〜．シクロアルケニルチオを表わし；またはＲ′は１個以上のアミノ基またはアルキルアミノ基により任意に置換されたＣ＋−ｓ分岐あるいは直鎖アルキルのいずれか一つによってモノ置換されたアミノｌ；Ｃ＊〜、シクロアルケニル（例えば、シクロペンテン−１−イル）二Ｃ６〜、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）：Ｃ１〜、シクロアルキルにより置換されたＣ＋〜、アルキルを表わし；またはＲ２は１個以上のアミノ基、アルキルアミノ基または０１〜．アルコキシ基により任意に置換されたＣ１〜。

分岐または直鎖のアルキルから選ばれるいずれか一つの置換基により二置換されたアミノ基；Ｃ４〜、シクロアルケニル、Ｃ８〜、ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜、シクロアルキルおよびＣ７〜、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選ばれるいずれか一つの置換基により置換されたＣ３〜．アルキル：Ｃ３〜１ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）；Ｃ１〜、アルキルまたはアリールにより任意に置換されたＣ！〜、シクロアルキル（なるべくはＣ８〜、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）（例えば、メチルシクロプロピルまたはフェニルシクロプロピル）；アリール（例えば、フェニル）またはアルアルキル（例えば、ベンジル）（このアリールはＣ０〜４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されることがある）；モノ−またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で任意に置換されたアリル、例えばジメチルアリルを表わし；Ｒ１は水素、アミノ、０１〜。

アルキル（例えば、メチル）またはＣ＋〜、アルキルにより任意に置換されたチオ基を表わすが、ただしＲ１がＡそしてＲ３が水素または０１〜．アルキルである場合には、Ｒ１は一つのＣｓ−５シクロアルキルおよび水素により置換されたアミノ基あるいは分枝または直鎖Ｃ６〜６アルキルではないことを条件とする、を有する新規化合物あるいはその製薬上容認しつる誘導体を提供することにある。

式（１）を有する化合物のうち特に適当な例はＲ１がＡを表わすものを包含する。

最も好ましい異性体は、式（１）の化合物においてそのヒドロキシメチル基がプリンに対してｃｉｓであるものである。描かれている正確な構造は一つの鏡像体を表わしているが、本発明は式（Ｉ）を有する化合物の個々の鏡像体ならびにこのような鏡像体の完全ラセミ混合物あるいは部分的ラセ［合物をも包含することは明らかな筈である。

上記式（１）の化合物およびそれらの製薬上容認しつる誘導体は以後本発明に係る化合物と呼ぶ。

本発明の一つの面は、とりわけレトロウィルス性感染症およびＢ型肝炎感染症の治療または予防に対する医学療法に使用するための本発明に係る化合物を提供することである。

特表平４−５０６３４４　（４）本発明に従って治療または予防することのできるレトロウィルス感染症の例にはヒトのレトロウィルス感染症、例えばヒト免疫欠損ウィルス（ＨｉＶ）、ＨＩＶ −１またはＨＩＶ−２およびヒトＴ−細胞向リンパ球ウィルス（ＴＬ）　、例えばＨＴＬＶ−ＩまたハＨＴ　Ｌ　Ｖ　−ＩＩ感染症が含まれる。本発明に係る化合物は、エイズおよび関連する臨床的諸症状、例えばエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）　、エイズ関連神経学的諸症状、例えば多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状、カポジ肉腫、および血小板減少性紫斑病の治療または予防に特にｎｍである。本化合物はまた乾廖の治療または予防にも使用できる。

本発明化合物はヒトレトロウィルスにより起こる、あるいはこのウィルスと関連があるヒトの無症候性感染症あるいは疾患の治療に対して特に応用できる。

本発明の更にもう一つの面には、（イ）患者を治療上有効な量の本発明に係る化合物で処置することからなる、レトロウィルス性感染症およびＢ型肝炎感染症の治療または予防のための方法、（ロ）上記感染症または諸症状のいずれかの治療または予防のための薬物の製造における本発明化合物の使用か包含される。

［製薬上容認しつる誘導体」とは本発明に係る化合物の製薬上容認しうる塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、またはエーテルのいずれか、あるいは受薬者に投与したとき、本発明に係る化合物あるいはその抗ウイルス的に活性のある代謝生成物あるいは残留物を与えつる（直接的または間接的に）他の化合物を意味する。

本発明化合物の特に適当なエステルには、エステル基の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル、例えばｎ−ブａビル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ＋〜、アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより任意に置換されたフェニル）から選ばれるカルボン酸エステル：スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアルアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；およびモノ−、ジーまたはトリーホスフェートエステルが包含される。リン酸エステルは、例えばＣ＋−＊。アルコールまたはその反応性誘導体により、あるいは２．３−ジ（Ｃｓ〜！４）アリールグリセリンにより更にエステル化されることがある。

上記エステルに関して特に断らない限り、存在するアルキル部分は１から１８炭素原子、特にｌから４炭素原子を含むのが有利である。このようなエステルに存在するどのアリール部分もフェニル基からなるのか有利である。

上記化合物のいずれを引用する場合でもその製薬上容認しつる塩の引用を包含する。

本発明に係る化合物およびその製薬上容認しつる誘導体の製薬上容認しつる塩の例には、塩基塩、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）から誘導される塩、アンモニウムおよびＮＷ、”（Ｗは０１〜４アルキルである）から誘導される塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学上容認しつる塩には有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学上容認しつる塩には、前記化合物の陰イオンとＮａ’、ＮＨ，”およびＮＷ、” （Ｗは０１〜．アルキル基である）のような適当な陽イオンとの結合体が含まれる。

本発明に係る上記化合物ならびにそれらの製薬上容認しつる誘導体は、上記感染症または症状の治療または予防のための他の療法剤とのコンビネーションとして使用できる。このような他の療法剤の例には、ウィルス性感染症または関連する諸症状の治療または予防に有効な薬剤、例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジドブジン）、２’、３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’、３ ’−ジデオキシシチジン、２’、３’−ジデオキシアデノシンおよび２’、３’ −ジデオキシイノシン、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル）、インターフェロン類、例えばα−インターフェロン、腎臓分泌抑制剤、例えばプロベニシト、ヌクレオシド輸送抑制剤、例えばジビリダモル、ジアルゼプ、ミオ−、リドー亥たはフオルフラジンまたはヘキソベンジンならびに免疫調整剤、例えばインターロイキン■および顆粒球大食細胞コロニー刺激因子、可溶性ＣＤ　４またはその遺伝工学処理した誘導体、およびホスホツギ酸が含まれる。

このようなコンビネーシコン療法の成分化合物は別個の製剤か合併製剤のいずれかとして同時に投与してもよいし、あるいは異なる時間に、例えば合併効果が達成されるように順次に投与してもよい。

本発明に係る化合物（本明細書中では活性成分とも呼ぶ）は経口、直腸、庫内、局所（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および陵内を含む）を含めていずれかの適当な経路により治療のため投与できる。特に適当な経路は受薬害の症状および年令、感染の種類および選ばれる活性成分により変化するであろう。

一般に適当な用量は患者の体重１キログラム当り３．０から１２０１１ｇ／日の範囲内、なるべくは体重１キログラム当り６から９０ｍｇ／日の範囲内、最も好ましくは体重１キログラム当り１５から６０ｍｇ１日の範囲内にあるであろう。

望む用量を１日を通じ適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分割した少用量として投与するのがよい。これらの小分割用量は単位剤形として、例えば単位剤形当り活性成分ｌｏから１５００■ｇ１なるべくは２０から１０００ｍｇ、そして最も好ましくは５０から７００■ｇを含む単位剤形で投与しうる。

理想的には活性成分を約１から約７５μＭ、なるべくは約２から５０μＭ、最も好ましくは約３から約３０μＭの活性化合物ピーク血漿濃度が得られるように投与すべきである。これは例えば活性成分のｏ、■から５％溶液（任意に食塩水中）の静脈注射によるか、または活性成分的１から約１ｏ　ｏ　ｍｇ／ｋｇを含む巨粒丸剤として経口投与することにより達成できる。約０．０１から約５゜Ｏｎ＋ｇ／ｋｇ／時を供給する連続点滴により、あるいは活性成分的０，４から約１５　ｍｇ／　ｋｇを含む間欠点滴により望む血中濃度を保つことができる。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬品製剤として提供することが好ましい。本発明製剤は前に定義された少なくとも１種の活性成分を、１種以上の容認しうる担体および任意に他の療法剤と一緒に含有してなる。

各担体は製剤の他の成分と融和しかつ患者に対しＵＳでないという意味で「容認しうる」ものでなければならない。製剤は経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、靜嘩内、および陵内を含む）投与に適したものを含む。製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野でよく知られた方法により！！！造できる。このような方法は１種以上の付属成分を構成する担体ど活性成分とを合わせる工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体または微粉砕固体担体あるいはその両方と一様に均密に混合し７、次に必要に応じ生成物を成形することによりつくられる。

経［］投与に適する本発明製剤は、各々が予定量の活性成分を含むカプセル、カシェまたは錠剤といった個々の単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁系どして、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供できる。活性成分はまた巨粒丸剤、舐剤あるいはペーストとして提供することもできる。

錠剤は任意に１種以上の活性成分と共に圧鯵または成形することによりつくりうる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒といった自由流動形とした活性成分を、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース＞　、＋ＶＵｔ剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ボビドニ／、架橋カルボキシメチＩレセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と任意に混合し、適当な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不活性液体・　希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造できる。錠剤は任意被覆することも刻み目を入れることもでき、また例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを望む解放性が得られるように種々な割合で使用することにより、錠剤中の活性成分の放出を遅くしたり、あるいはａＩＷＪシたりできるように処方することも可能である。錠剤は任意に腸溶性被覆を与えることにより胃でなく腸の部分で解放されるようにすることができる。これはプリンヌクレオシド誘導体に対して特に育利であるが、それはこのような化合物が酸加水分解を受け易いからである。

口内の局所投与に適した製剤には、フレーバ添加基剤、通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ錠：不活性基剤、例えばゼラチンとグリセリン、あるいはショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含有するパスチル；および適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が包含される。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートからなる適当な基剤を用いる生薬として提供できる。

膣投与に適した製剤は、活性成分の外にこの分野で適当であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲＪし、ペースト、フオーム、またはスプレー製剤として提供できる。

非経［Ｊ投与に適した製剤には水性および非水性等張無菌注射溶液（これら酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図する受薬者の血液と等張による溶質を含むことがある）および水性および非水性無菌懸濁系（これは懸濁剤および濃厚化剤を含むことがある）が包含される。

これら製剤は単位用量または多回分用量のシールした容器、例えばアンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結乾燥した状態で貯蔵できる。後者は使石直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を添加するだけで済む。即座の注射溶液および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

特に適当な単位投与量製剤は前述した１日分量または１日分の単位小分割用量、あるいはその適当な分割量の活性成分を含むものである。

本発明に係る化合物は獣医用製剤の形で使用するために提供することもでき、このものは、例えばこの分野で普通に用いられる方法により製造できる。

個々に前述した成分の外に、本発明製剤は問題とする製剤の型を顧慮してこの分野で常用される他の薬剤を含むことは明らかであり、例えば経口投与に適した製剤は甘味剤、シックナーおよびフレーバ剤といった更に他の薬剤を含むことができる。

本発明は本発明に係る化合物およびその製薬上容認しつる誘導体の製造法を更に包含するものであり、拳法はＡ）式：％式％（６）式中、Ｒ１は前に定義された通りであり、ＺはＲ１基に対する前駆基を表わす、を存する化合物を前駆基２から望むＲ２基への変換に役立つ作用剤であるいは条件下で処理し、あるいは２基はチオ基を表わしてこの千才基上に適当な基を置換することによりＲ１が置換チオ基である式（１）の化合物をつくるか、あるいはＢ）　式二式中、Ｒ’およびＲ８は前に定義された通りである、を有する化合物またはその製薬上容認しうる誘導体を、式（Ｉ）の望む化合物にイミダゾール環を形成させるのに役立つ作用剤と反応させ、あるいは（ｉ）　式（Ｉ）の化合物を生ずる場合には、前記化合物をその製薬上容認しうる誘導体に変換し、あるいは（ｉｉ）　式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しつる誘導体を生ずる場合には、前記誘導体を式（１）の親化合物にまたは更に池のこのような誘導体に変換することからなる。

上記方法Ａ）は、通常の仕方で、例えば式（■）（式中、Ｚは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ基を表わす）の化合物を、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）および適当なアルコールで、なるべくは有機溶媒中還流温度または５０６Ｃより高い温度で処理することにより実施できる。

別法として、式（Ｉ［）の化合物を、なるべくは１ｒｍ溶媒、例えばメタノール、エタノールの存在下に還流温度で、あるいは５０℃より高い温度で適当なアミンまたはアミン塩酸塩で処理することにより前に定義したような置換アミノ基を導入することもできる。他方、２がチオ基である式ＣＭ＞の化合物は窒素下に適当なハロゲン比倫またはハロで処理することもできる。

方法Ｂ）は式（Ｉ［）の化合物をギ酸または反応性ギ酸誘導体、オルトギ酸トリエチルまたは酢酸ジェトキシメチルと、ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルのような溶媒中高温で、なるべくは７５〜９０℃で反応させることにより実施できる。この反応は１当量よりやや多い無水強＃（式（Ｉｌｒ）の化合物１当量当り１．１当量のエタンスルホン酸を添加）を添加して行なうのが便利であり、この場合にはもっと低い温度（２５℃）が使用される。

方法Ａ）における式（Ｉ［）の出発原料は、例えば上記方法Ｂ）に対して述べた仕方と同様にして式（Ｉ［）の化合物を先ず環化することによりつくられる。別法として、例えば参考としてここに取り入れたオーストラリア特許第Ａ−２８６７１／８９号明細書記載のようにしてアリステロマイシンからつくられた（±） −９−（ｃｉａ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニンを式（Ｉ）の化合物へ変換することもできる。

式（Ｉ［）の化合物を環化して式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素でない）の化合物を得るために池の試薬がｎｍなことがある。例えば、トリエステルまたはトリメチルオルトアセテートを無水酢酸と共に７０〜１２０℃で数時間用いるとＲ”　＝ＣＨＩの化合物が得られ（Ｈ，Ｃ。

ＫｏｐｐｅｌおよびＲ，に、Ｒｏｂｉｎｓ、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、１９５８．１４５７参照）、エトキシカルボニル　イソチオシアネートで環化するとＲ’　＝ＣＨ５となる（Ｒ，Ｅｓｍａ　ｉ　１およびＦ、Ｋｕｒｚｅｒ。

Ｔｏｗｓｅｎｄ等、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃＣｈｅｍ、１９Ｂ４．２１．１２４５参照）。これは最初にＲ’　＝ＮＨＣ！　Ｅｔを与え、次にこれを塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）中で加水分解してＲ″二Ｎ（、とする。

エタノール中８０℃でカリウムエチルアンチ−１−により環化すると（Ｗ、Ｔ、５ｔｏｌ　Ｉｃ。

Ｊ、Ｃ，Ｓｉｈ、Ｒ，Ｓ、Ｐ、Ｈｓ　ｉ、Ｊ、Ｌａｂｌｅ。

Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、１９８８゜８９１）Ｒ”＝ＳＨが得られる。このＳＨをハロゲン化アルキルおよび塩基（例えば、ＤＭＦ中炭酸カリウム）でアルギル化するとＲ’　＝ＳＭｅ、ＳＥｔが得られる。

式（Ｉ）の化合物は適当なエステル化剤、例えば酸ハロゲン化物または無水物との反応により製薬上容認しうるエステルに変換できる。式（１）の化合物は、そのエステルを含めて、常法により、例えば適当な酸で処理することＦ、二より、製薬上容認しつる塩に変換できる。式（１）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加水分解により親化合物に変換できる。

式（Ｉ）の化合物の鏡像体は常法により、例えばシクロベンゾニル部分のヒドロキシルを適当な光学活性カルボン酸誘導体で、例えばナプロキセン（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、５ｉ、１２８７　（１９８６））でアシル化１　することによりａＵＣ＋されるジアスデレオマーエステルのクロマトグラフィー分離によって分割あるいは単離することができる。式（Ｉ［）の化合物のシクロペンテニル前駆物質はまた光学活性カルボン酸（例えば、ジ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸およびその誘導体）によりつくられる塩の分別結晶化によっても分割できる。別法として、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３０．７４６　（１９８７）およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２８．１３８５（１９８５）に下記の例は例示を意図するだけであって、如何なる仕方においても本発明の範囲を制限する意図はない。これら例中で用いた「活性成分」という用語は式（Ｉ）の化合物またはその製薬上容認しつる誘導体を意味する。

例Ｉ（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（（２−アミノ−４−クロロ−〇−ピリミジニル）アミノゴー２−シクロペンテン−１−メタノールｃｉｓ−４−アセトアミド−２−シクロペンテンメチルアセテート（Ｓ、Ｄａｌｕｇｅ　ａｎｄ　Ｒ，Ｖｉｎｃｅ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、１９７８．４３．２３１１）（１４，８８ｇ、０．７３モルンおよび水酸化バリウム８水和物（４６，１９ｇ、０．１４６モル）を窒素Ｆに水（３００ｍｌ）中で１８時間遠流した。得られた溶液を二酸化炭素で中和した。沈殿を水、次にエタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を蒸発させてシロップ（１１，１６ｇ）とし、これを還流しているＩ−ブタノール（１００＋ｎｌ）中で２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２３，９１ｇ、０．１４６モル）およびトリエチルアミン（３０，５＋１１．０．　２１９モルンと１．　５時間線合させた。ＩＮ　ＮａＯＨ（７３ｓｉｌ）の添加後、得られた混合物を蒸発乾固し、残留固体をＣＨＣｌ？（２００ｍｌ）中にスラリー化し、た。未反応２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを濾別し、クロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄した。このクロロホルム濾液 −洗液を濃縮し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行なった。２．５％メタノール−クロロホルムにより更（ごピリミジン出発原料が溶離された。表題化合物は３゜５％メタノール〜クロロホルムにより灰色の固体フオーム（１５，９０ｇ、９１％）として溶離された。

’ＨＮＭＲ（Ｍｅｓ　５Ｏ−ｄａ　）ｌ、Ｘ　５−１．２８と２．２６　２．　４１　（２ｍ、２．　ＣＨ＊　）、　２．　６０２．７］　（ｍ、ｌ、Ｉ’　Ｈ）、Ｊ、４　（ｍ＋　Ｈｚ　ＯＮ）、５．６７−５．８７　（ｍ、２．ＣＨ＝ＣＨ）。

６．３８　（ｂｒ　ｓ、１．ＮＨｌ）、７．１２　（ｂｒｓ、！＋　ＮＨ）；ＭＳ　（ＣＰ）Ｍ＋１．２４１，２４３゜分析　Ｃ５゜Ｈ＋＊Ｎｓ　ＯＣｌ、０．２Ｈ，Ｏに対する計算値・Ｃ，４８，９９：Ｈ，５，５５；Ｎ、２２．８５゜ＣＩ、１４．４６゜実測値：Ｃ，４９，１０；　Ｈ，５，５７；Ｎ、２２．　８１；　Ｃ１，１４，４０゜例２（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（（２−アミノ−６−クロロ−５−〔（４−クロロフェニル）アゾ〕４−ピリミジニル）アミノゴー２−シクロペンテン−１−メタノール例１から得られる（±）　−ｃ　１ｓ−４−（（２−アミノ−４−クロロ −６−ピリミジニル）アミノ）−２−シクロペンテン−１−メタノール（１１，５８ｇ、４８゜１ミリモル）および酢酸ナトリウム３水和物（９７ｇ）を氷酢酸（２２５ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）に溶かした。

塩化４−クロロベンゼンジアゾニウムの冷（０，５℃）溶液を４−クロロアニリン（６，７４ｇ、５２．８モル）、濃塩酸（１４，７ａ＋ｌ）、水（５２ｍｌ）および亜硝酸ナトリウム（水４７ｍ＋１中４．０１ｇ、５８．２ミリモル）から調製し、た。この冷溶液を最初の溶液へ５分間にわたり滴加した。生じた黄色沈殿を１８時間後に濾過し、水洗し、エタノールで抽出して表題の化合物を＃黄色粉末（１２，５６ｇ、６９％）、融点２ｉ８〜２２０°Ｃ分ＮＨ）、７．６９と７．５４（両者ともＪ＝８．９゜Ｃ，Ｈ，）、７．ｅと重なる（ｂ　ｒ、６＋　ＮＨｔ　）　。

５．８０−５．９５　（ｍ、２．ＣＨ＝ＣＨ）５．２４（ｍ、１．ＣＨＮ）　２４．７５　ｃｔ、１．ＣＨ！　ＯＨ）。

ＣＨｔ　ＯＨ）　、　２．　７５　（ｍ、　１．　ＣＨ）　、　２．　４　１（ｍ、１．　ＣＨ）、１．　４４−１゜　５３（ｍ、Ｉ。

ＣＨ）　。

分析：　Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮｓ　Ｃ１＊　０に対する計算値：Ｃ，５０，６７；Ｈ，４，２５；Ｎ、２２．１６；Ｃ１，１８゜７０゜実測値：Ｃ，５０，４９，Ｈ，４，２９；Ｎ、２２．１０；　Ｃ１，１８，６６゜例３（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（（２，５−ジアミノ−４−クロロ−６−ピリミジニル）−丁ミノ）−２−シクロペンテン−１−メタノール例２の表題化合物（１１，６７ｇ）をエタノール（２３５ｍ＋１）、氷酢酸（３０ｍｌ）および水（２３５ｉ＋１）に懸濁させた。混合物を窒素下で還流加熱した。亜鉛末（１３，５ｇ）を少しずつ３０分にわたり加えるとこの時間中に化合物は溶けた。反応物を更に２０分加熱し、次に過剰の亜鉛を熱溶液から濾別し、これをエタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をクロロホルム（ｌｊＦ）およびクロロホルム：メタノール、／４：Ｉ（１゜８１）で溶離するシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去することにより表題化合物を赤−橙色の油状物（１１，２ｇ、収率＞１００％）として得た。別の小規模反応で純粋な試料が淡黄色固体として収率７６％で得られた。

特表平４−５０１；３４４　（８） ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔ　５ｏ−ｄｓ　）１．２９と２．３９（ｍ、２．ＣＨｔ　Ｌ　２．６９　（ｌｌｉ、１．１’　−Ｈ）＋３．３７　（ｄ、２．ＣＨｔ　ＯＨ）、３．９１　（ｂｒ、２゜ＮＨｔ　）、４．ｅ　ｏ　（ｂｒ、ｔ、ＣＨｔ　ＯＨ）。

５、　０２　（ｍ、１．ＣＨＮＨ）、５．　５６　（ｂｒ、ｓ。

２、ＮＨｔ）−５，７４（ｍ、　１−　＝ＣＨ）、５．８６（ｍ、ｌ、＝ＣＨ）、６．３６　（ｄ、ｌ、ＣＨＮＨ）。

例４（±）　−ｃ　１ｓ−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール例３の表題化合物（約９．７ｇ）をジェトキシメチルアセテ−）（１００ｇ）に溶かし、２日間還流した。溶媒を高真空下に５０℃で除去し、ジオキサン（４０ｍｌ）と０．５Ｎ　ＨＣＩ　（６０ｓ＋１）を加えた。反応物を室温で１．２５時間かきまぜてから冷却した。反応物を冷５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７まで中和した。次にこれをクロロホルム：メタノール／３：１で数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をＣＨＣｌ＊：２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　ｓで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、３．７ｇ（収率４６％）の表題化合物、融点Ｉ３８〜１３９℃を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔ　３Ｏ−ｄｓ　）１．６３と２．６１（ｍ、Ｌ　ｃＨ，）ｔ　２．８７　（ｍ、Ｌ　１’−Ｈ）＋３．４４　（ｄ、２．ＣＨｔ　ＯＨ）、５．　４４’（ｍ、　１゜ＣＨ−Ｎ）、５．　８９　（ｍ、１．　＝ＣＨ）、６．　１　４（ｍ、１＝ＣＨ）、６．８２　（ｂｒ　ｓ、２．ＮＨｔ）。

８．０２　ＣＢ、１．８−Ｈ）。（ＣＨ，０ＨｉｔＨ，０ビ、−りに隠れて見えない）ｕｖ：ｐＨ１λｇｏａｘ３１５（７３７０）、２１Ｂ　（２６２００）；　λ５ｈ２３９．５（５６５０）、ｐＨ７，４λｗａｘ　３０７　（８０００）。

２４５、　５　（４６００）、２２３　（２６４００）。ＭＳ（Ｅｌ）２６５，２６７　（ｍ）　（ＣＩ）２６６．２６８（ｍ＋１）　。

分析：　Ｃ＋＋Ｈ＋ｔＮｓ　Ｃ１０，２Ｈ＊　Ｏに対する計算値：Ｃ，４３，７９；Ｈ，５，３５；Ｎ、　２３．２１　。

Ｃ１，１１，７５゜実測値：Ｃ，４３，６７、Ｈ，５，２９゜Ｎ、２３．　０５；　Ｃ１，１１，７０゜例５（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９＝〔（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１ペンテン−１−メタノール（４，１８ｇ、１５．７ミリモル）と千オ尿素（１，３２ｇ、１７．３ミリモル）をｎ−プロパツール中で１７時間還流した。生じた混合物を濾過し、固体をｎ−プロパツールで洗浄して（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（４−ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）−６Ｈ−プリン−６−千オンを黄色粉末（２，１９ｇ１５３％）、融点２３５〜２３８℃として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　＊　）δ；　１１．８５（５゜１、ＮＨ）；７．７７　（ｓ、１．Ｈ−８）、６．７６（ｂ　ｒ　８１　２．　ＮＨｔ　）　、ｅ、１　Ｂと５．８６（両者ともｍ、２．ＣＨ＝ＣＨ）、Ｓ、３５　（ｍ、１．ＣＨ−Ｎ）、４．７０　（ｍ、１．０Ｈ）、３．４２　（ｂｒ　ｍ。

Ｈ，Ｏと重なる、ＣＨｔ　−０）　＋　２．　８５　（ｂ　ｒ　ｍ。

１、ＣＨ）、２．３０　（ｍ、溶媒と重なる、０．５ＣＨｔ　）−１，６０（ｍ、１．０．５．ＣＢ寓）。

分析；　Ｃ０ＨＩｓＮＩＯ８に対する計算値：Ｃ９５０−１８；Ｈ，４，９８；Ｎ、２６．６０；Ｓ、１２．１８゜実測値：Ｃ，５０，１０，Ｈ，５，ｏｏ；Ｎ、２６．５０；　Ｓｔ　１２．１０゜例６（±）　−ｃ　１ｓ−４−（２−アミノ−６−（２−シクロヘキセン−！−イル）千オ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール例５から得られる（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−１゜９−ジヒドロ−９−（（４− ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル）−６Ｈ−プリン−６−チオン（０，５０ｇ、１．８９ミリモル）のＩＮ　ＮａＯＨ（１，８９■Ｉ）中の溶液へ、３−ブロモシクロヘキセン（０，３０５ｇ、１．８９ミリモル）およびジオキサン（２１１）を加えた。溶液を窒素下に２時間かきまぜ、ＣＨｏ　１　ｇ　（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。ＣＨＣ１ｍ抽出液を乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、濃縮して黄色油状物を得た。

シリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を１０％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨＣＩ　ｍで溶離して得た。このものはＣＨｓＣＮ中で黄色粉末に固化した、融点１３８〜１、Ｈ８）６．４６　（ｂｒ　Ｓ、２．ＮＨり、６゜１５と５．８５（両方ともｍ＋　５．　９０−５．　７０と重なる２ｍ１合計４．２’、３’およびシクロヘキセンＣＨ＝ＣＨ）、５．４０　（ｍ、１．（Ｈ−Ｎ）、４．９０　（ｂｒ　ｍ、ｌ、５−ＣＨ）、４．７０　（ｔ、Ｊ＝５゜３Ｈｚ、１．ＯＨ）、３．４５　（ｍ、２．ＣＨｔ−０）。

２．８５　（ｂｒ　ｍ、Ｉ、ＣＨ）、２．７０−２．５５（ｍ、１，０．５ＣＨり、２．１０−１．５０　（ｍ。

７．３ＣＨ！　＋〇、５ＣＨ！　）。

分析：Ｃ１□Ｈ！ＩＮ　Ｓ　ＯＳに対する計算値：Ｃ，５９゜４５、Ｈ，６，１６；Ｎ、２０．３９；Ｓ、９．３４゜実測値：Ｃ，５９，１７，Ｈ，６，１８゜Ｎ、２０．３１；　Ｓ、９．２５゜例７（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（２−アミノ−６−（２−シクロペンテン−１−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール例４から得られる（±）　−ｃ　１ｓ−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ− プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール水和物（０，５３ｇ、１．８７ミリモル）、トリエチルアミン（２，’　００ｇ、２０ミリモル）および３−アミノシクロペンテン塩酸塩（４６３１１ｇ、　３．　８７ミリモル）のエタノール１０ｇ＋１中の溶液を還流下に１７時間かきまぜた。溶液を室温まで冷却した後２ｍｌの１．ＯＮ　ＮａＯＨを添加した。溶液を濃縮して粗製生成物を得、これをクロロホルム９５％メタノールを用いてシリカゲルカラムから溶離することにより精製した（０．３０ｇ、４８．０％）。この試料をエタノール −アセトニトリルから結晶化させ灰色の粉末、融点１４３〜１４６℃を得た。

宜Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔ　５ｏ−ｄｓ　）　δ　７．　５８　（ｓ。

ＩＨ，プリンＨ８）、６．９７　（ｂｒ　ｄ　Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ，ＮＨ）、６．１０　（ｍ、ＩＨ，＝ＣＨ）。

５．８９−５．７２　（ｍ、５．８６のｂｒ　ｓ　と重なる。５Ｈ，３＝ＣＨ，ＮＨｌ　）、５．３７　（ｍ、５．２のｂｒ　ｍと重なる；４．７３（分解されないｔ、ＩＨ。

ＯＨ）　、３．４２　（ｍ、２Ｈ，０ＣＲ１）　、２．８４（ｂｒ　ｍ、ＩＨ，ＣＨ）２゜６Ｂ−２，１４（ｍ。

ＤＭＳＯと重なる。３ＸＯ，５ＣＨｔ）、１．８０〜１．４８　（ｍ、２Ｈ，２ｘ０．５ＣＨｔ）。

分析：　Ｃ１＊Ｈｔ。Ｎ、０に対する計算値：Ｃ，６１，５２：Ｈ，６，４５；Ｎ、２６．９゜実測値：Ｃ，６１，６２，Ｈ，６，４７；Ｎ、２６．８８゜例８（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（２−アミノ−６（（ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンテルンアミノ）−９８−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール例４から得られる（±）　−ｃ　１ｓ−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ− プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−Ｉ−メタノール（５３０ａ＋ｇ１２．　００ミリモル）、３−アミノ−シクロペンテルー１−メタノール（２７６ｍｇ、２４ミリモル）、トリエチルアミン（１，１２ｇ、１０．９８ミリモル）およびエタノール（２０■Ｉ）からなる溶液を還流下に５時間かきまぜた。

次に、更にトリエチルアミン（１，１７ｇ）を追加し、をシリカゲルカラム上に充填し、１０％メタノール−クロロホルムで溶離した（０．３６ｇ、５２％）。

この試料をエタノール−アセトニトリルから再結晶して表題化合物を白色粉末、融点１７７〜１８０℃として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍ　ｅ　ｔ　Ｓ　Ｏｄ　＊　）δ　７．５９　（ｓ。

ＩＨ，プリンＨ，８）、７．０６　（ｂｒ　ｓ　ＩＨ。

ＮＨ）、６．１２と５．８７　（ｍ、２Ｈ，ＨＣ＝ＣＨ）。

５．７８（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＮＨｌ）、５．３８（ｂｒ　ｍ、ＩＨ，ＮＣＨ，シクロペンテン）４．７６（ｔ、Ｊ＝５．３．ＯＨシクロペンテン）、４．５９（ｔ、Ｊ＝６．　６．　ＩＨ，ＯＨ）、４．４７　（ｂｒ　ｍ。

ＩＨ，ＮＣＲ）、３．４４　（ｍ、２Ｈ，ＯＣＨ，シクロペンテン）、３．３５　（ｍ、Ｈｚ　Ｏと重なる。　ＯＣＨｘシクロペンタン）２．８７　（ｂｒ　ｒｎ、ＩＨ，ＣＨシクロペンテン）　、２．５８　（ｍ、Ｉ　ＨＯ，５ＣＨｔ　シクロペンテン）、２．０５．１．８５．１．６８−１．４３と１．２５　（ｂｒ　ｍ、合計８Ｈ，３ＣＨｌシクロペンタン、ＩＣＨシクロペンテン、０．５２ＣＨＩシクロペンテン）。

分析：　Ｃ＋ｖＨ！４Ｎ　＠　Ｏ＊に対する計算値：Ｃ，５９゜２９；Ｈ，７，０２；Ｎ、２４．４０゜実測値：Ｃ，５９，１２，Ｈ，６，９７゜Ｎ、２４．３２゜例９（±）　−ｃ　ｉ　ｓ−４−（２−アミノ−６−（（８−アミノオクチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２＝シクロペンテン−１−メタノール例４から得られる（±）−（ｃ　ｆｓ）−４−（２−アクロペンテン−１−メタノール（２７２ｍｇ、１．００ミリモル）および１．８−ジアミノオクタン（１，４４ｇ、ｌＯミリモル）の無水エタノール（１５＋ａｌ）中の溶液を窒素下に１．５時間還流した。溶液を濃縮し、冷却し、生じた沈殿を濾過し、ｉ−プロパツールから結晶化させることにより表題化合物を白色固体（１６０ｍｇ、４２％）、融点１２５〜１２７℃として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）６７．５７　（ｓ、Ｌプリン　Ｈ−８）、　７．　１０　（ｂｒ　ｓ　１．　ＮＨ）。

６、ｌＯと５．８５（両方ともｍ、２．ＣＨ＝ＣＨ）。

５．７４　（ｂｒ　ｓｔ　１．ＮＨｔ）＋　５．４０　（ｍ、１゜ＣＨ−Ｎ）、４．７５　（ｂｒ　ｍ、１．ＯＨ）、３．７−３．０　（ｂｒ　ｍ、Ｈｚ　Ｏと重なる。ＣＨ，−０，２８ＧＨｚ　ＮＨ，）、２．８５　（ｂｒ　ｍ、１．８− ４’　）、２．７−２．４　（ｍ、ｄａ　−ＤＭＳＯと重なる。

（ｂ　ｒ　ｍｌ　Ｂ　、４　ＣＨｔ　）。

分析：　Ｃ＋ｓＨｓ＋Ｎｖ　Ｏ，０，３Ｈｔ　Ｏに対する計算値：Ｃ，６０，２３；Ｈ，ｓ、　４１：Ｎ、　２５．８８゜実測値：Ｃ，６０，４２，Ｈ，８，ｇｅ；Ｎ、２５．７８゜例ＩＯ（±）　−ｃ　１ｓ−４−（２−アミノ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール例４から得られる（±）−（ｃｉｓ）−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（０，５４４ｇ、２ミリモル）、アミノメチルシクロプロパン塩酸塩（０，３２３ｇ、３ミリモル）、トリエチルアミン（０，６０７ｇ。

６ミリモル）およびメタノール（１５ｍｌ）をＰａａｒボンベ中で１２時間加熱した。この時間中に更にアミノメチルシクロプロパン塩酸塩（０１１０８ｇ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１０１ｇ、１ミリモル）を追加した。

ＩＮ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮し、エタノールを蒸発させて乾燥し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行なった。表題化合物を５％メタノール−クロロホルムで溶離し、アセトニトリルからの結晶化後に白色粉末（０，４２５ｇ、７１％）、融点１８２〜１８３℃を得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ＝　ｄ　＊　）δ　７．５８　（ｓ、ｌ。

Ｈ−８）、６．１０と５．８５　（２ｍ、　５．７７の６と重なる２合計４．ＣＨ＝ＣＨとＮＨｔ　）、５．４０（ｂｒ　ｍ、１．ＣＨ−Ｎ）、４．７３　ｃｔ、Ｊ＝５．３＋　Ｌ　ＯＨ）＋　３．４５　（ｍ、２１　ＣＨｔ−０）＋３、　４０−３．　２０　（ｍ、Ｈｚ　Ｏと重なる一ＣＨｔ−ＮＨ）、２．８５　（ｂｒ　ｍ、１．ＣＨ）、２．７０−２．５０　（ｍ、溶媒と重なる。０．５ＣＨ２）、１．７０−１．５０　（ｍ、１，０．５ＣＨ！　、１．２０−０．２０　（ｍ、２．ＣＨｔ−ＣＨ＊シクロプロピル）。

分析：　Ｃ＋ｓＨ２゜Ｎ、Ｏに対する計算値：Ｃ，５９，９８，Ｈ，６，７１；Ｎ、２７．９Ｂ。

実測値：Ｃ，５９，９０，５９，８３；Ｈ，６，７２，６，７６、Ｎ、２７．９１０例Ａ錠剤製剤成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することにより次の製剤Ａ。

ＢおよびＣを調製する。

製剤Ａ　ｍｇ／錠　ｍｇ／錠（イ）活性成分　２５０　２５０（ロ）乳糖（英国薬局方）　２１０　２６（ハ）ポビドン（英国薬局方）　１５　９（ニ）グリコール酸デンプン　２０　１２ナトリウム（ホ）ステアリン酸マグネシウム　５３製剤Ｂ　ｍｇ／錠　ｍｇ／錠（イ）活性成分　２５０　２５０（ロ）乳糖　１５０　− （ハ）Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ　６０　２６（ニ）ポビドン（英国薬局方）５９（へ）ステアリン酸マグネシウム　５３活性成分　１００乳　糖　２００ステアリン酸マグネシウム　４混合した成分を直接圧縮することにより下記製剤りおもの（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｔ″Ｚｅｐａｒｏｘ”　）で活性成分　２５０前フ化デンプンＮＦ１５　１５０活性成分　２５０乳　糖　１５０アビセル　１００製剤Ｆ（徐放性製剤）この製剤は下記成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによりつくられる。

１８７錠（イ）活性成分　５００（ハ）乳糖（英国薬局方）５３（ニ）ポビドン（英国薬局方）２８（ホ）ステアリン酸マグネシウム　７薬物放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に終了する。

例Ｂ上記の例Ａにおける製剤りの成分を混合し、２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりカプセル製剤を調製する。下記製剤Ｂも同様にしてつくられる。

製剤Ｂ　ｍｇ／カプセル（イ）活性成分　２５０（ロ）乳糖（英国薬局方）　１４３（ハ）グリコール酸デンプンナトリウム　２５（ニ）ステアリン酸マグネシウム　２製剤Ｃ（イ）活性成分　２５０（０）　Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００　（英国薬局方）　３５０製剤Ｃのカプセルは　Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００　（英国薬局方）を融解し、この融解物中に活性成分を分散させ、融解物を２部分硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりっ（る。

活性成分　２５０レシチン　１００落花生油　１００製剤りのカプセルは活性成分をレシチンおよび落花生油の中に分散させ、この分散系を軟質弾力性ゼラチンカプセルに詰めることによりつくる。

製剤Ｅ（徐放性カプセル）下記の徐放性カプセル製剤は押出機を用いて成分（イ）、（ロ）および（ハ）を押し出し、続いて押出品を球形化し、乾燥することによりつくる。次に乾燥ペレットを放出調整膜（ニ）で被覆し、２部分硬質ゼラチンカプセルに詰める。

ｍｇ／カプセル（イ）活性成分　２５０（ロ）ミクロクリスタリンセルロース　１２５（ハ）乳糖（英国薬局方）　１２５（ニ）エチルセルロース　１３例Ｃ活性成分　０．２００ｇ無菌水　十分量を用いて　１０ｍ１とする活性成分を水（３５°〜４０℃）の大部分に溶解し、必要に応じＰＨを塩酸か水酸化ナトリウムで４．０から７．０に調節する。次にバッチを水で規定体積とし、無菌ミクロボアフィルターを通して無菌１０ｍ＋１こはく色ガラスびん（ｌ型）中に入れ、無菌のふたとオーバーシールを用いて封じる。

製剤Ｂ活性成分　０．１２５ｇ無菌の発熱物質を含まないｐＨ７リン酸塩緩衝液の七分量で　２５１とする例り筋肉内注射液活性成分　０．２０ｇベンジルアルコール　０．１０ｇＧｌｙｃｏｆｕｒｏｌ　７５　１　、　４５　ｇ注射用水　３．００ａ＋１とする量活性成分をグリコフロールに溶かす。次にベンジルアルコールを加えて溶かし、水を加えて３１とする。次に混合物を無菌ミクロボアフィルターに通して濾過し、無菌の３ｍｌこはく色ガラスびん（ｌ型）中に封じる。

例Ｅシロップ活性成分　０．２５ｇソルビトール溶液　１．５０ｇグリセリン　２．００ｇ安息香酸ナトリウム　０．００５ｇフレーバ、Ｐｅａｃｈ　１７．４２．３１６９　０　、、０１２５　ｍｌ純水　５．００ｍ１とする量活性成分を純水の大部分とグリセリンとの混合物に溶かす。次に、この溶液へ安息香酸ナトリウムの水溶液を加え、次にソルビトール溶液、そして最後にフレーバを加える。純水で指定体積としよく混合する。

例Ｆ活性成分（６３μｍ）”　２５０硬質脂肪、英国薬局方（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５−Ｄｙｎａａ＋ｉｔ　Ｎｏｖｅｌ　）　Ｉ　７７００活性成分はその粒子の少なくとも９９％が直径６３μｍ未満である粉末として使用する。

胃１ｔｅｐｓｏｌ　Ｈｌ　５の五分の−をスチームジャケット付き浅なべの中で最高４５℃で融かす。活性成分を２００ｍふるいを通してふるい、なめらかな分散系ができるまでカッティングヘッドを具えたシルバーソンを用いて、混合しながら融解ベースへ加える。混合物を４５℃に保ちつつ残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓをこの懸濁系に加え、かきまぜて均質混合物とする。懸濁系全体を２５０ｍステンレス鋼のふるいに通過させ、絶えずかきまぜながら、４０°Ｃまで冷却する。３８℃から４０″Ｃの温度で混合物２．０２ｇを適当な２ｍｌプラスチック型に充填する。生薬を室温まで冷却する。

例Ｇペッサリーｍｇ／ペッサリー活性成分（６３μｍ）　２５０無水ブドウ糖　３８０ポテトデンプン　パ　３６３ステアリン酸マグネシウム　、　７上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮によりペッサリーをつくる。

抗ウィルス活性Ａｖｅｒｅｔｔ、Ｄ、Ｒ，、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＶｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ；２３，１９８９．２６３〜２７６頁に記載の方法に従い、化合物をＭＴ、細胞における抗ＨＩＶ活性について試験する。活性はＩＣ，。値として μＭで表示する。

抗ＨＢＶ活性の測定は、Ｔｕｔｔｌｅｍａｎ。

ＰｕｇｈおよびＳｕｍｍｅｒ　（Ｊ、Ｖｉ　ｒｏｌｏｇｙ。

５８：１７〜２５．１９８６）により記述された方法で化合物が容器内でアヒルＨＢＶの複製を防止する能力を試験することにより行なう。アヒルの肝細胞を培養中に置き、アヒルＨＢＶで感染させる。感染の３日後に、感染細胞を種々な濃度の試験化合物に更に８日間暴露する。

この暴露後、感染細胞および化合物の各培養からＤＮＡを抽出し、ウィルス性ＤＮＡの量を特異的に定量し、試験化合物を欠く同様な培養から得た量と比較する。

毒性データ未感染哺乳動物細胞の発育抑制の測定Ｄ９８細胞（ヒト）およびＬ細胞（ネズミ）の発育を抑制する候補化合物の可能性は標準数の細胞を化合物の種々な希釈液に３日間暴露後の細胞数を決定することにより測定される（Ｒｉｄｅｏｕｔ、Ｊ、Ｌ、。

Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、’ｒ、Ａ、、Ｋｏｓｚａｌｋａ、Ｇ。

Ｗ、、Ｃｏｈｎ、Ｎ、に、＋　Ｃｈａｏ＋　Ｅ、Ｙ。

Ｅｌ　ｉｏｎ、Ｇ、Ｂ、、Ｌａｔｔｅｒ、Ｗ、Ｓ、、およびＷｉ　１１　ｊａｍｓ、Ｒ，Ｂ、（１９８２）Ｊ、Ｍｅｄ。

のトリプシン処理後に直接粒子を数えるか、または細胞に起こる生体染色の量を分光光度計で測定することにより行なわれる。両方法により同程度の結果が得られる。

データ分析抑制値の５０％を生ずる化合物濃度（ＩＣＩ。）は化合物濃度の対数対抑制値のパーセントのグラフから直接内挿法により、あるいは同じアルゴリズムに従いデータを分析するコンピュータープログラムから計算される。これらの計算には２０％から８０％の抑制の範囲内のデータを使用する。化合物をＤ９８細胞で試験したところ、１００μＭより大きいＩＣ５ｅ値を有することが分かった。

補正書の翻訳文提出書　（特許法４８４条）８）平成３年１２月２６８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）：；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃを表わし、Ｒ２はＣ４〜８シクロアルケニルオキシを表わし；またはＲ２はＣ４〜８シクロアルケニルチオを表わし；またはＲ２は１個以上のアミノ基またはアルキルアミノ基により任意に置換されたＣ１〜 ■分枝あるいは直鎖アルキルのいずれか一つによってモノ置換されたアミノ基：Ｃ３〜８シクロアルケニル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ２〜８シクロアルキルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表わし；またはＲ２は１個以上のアミノ基、アルキルアミノ基またはＣ１〜６アルコキシ基により任意に置換されたＣ１〜８分枝または直鎖のアルキルから選ばれるいずれか一つの置換基により二置換されたアミノ基；Ｃ４〜８シクロアルケニル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜８アルキルから選ばれるいずれか一つの置換基により置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜６アルキルまたはアリールにより任意に置換されたＣ２〜４シクロアルキル；アリールまたはアルアルキル（このアリールはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されることがある）；モノ−またはジアルキルまたはアルコキシ基で任意に置換されたアリルを表わし；Ｒ２は水素、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されたチオ基を表わすが、ただしＲ１がＡそしてＲ２が水素またはＣ１〜６アルキルである場合には、Ｒ２は一つのＣ２〜８シクロアルキルおよび水素により置換されたアミノ基あるいは分枝または直鎖Ｃ１〜６アルキルではないことを条件とする、を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体。
２．Ｒ１はＡである、請求項１記載の化合物。
３．ヒドロキシメチル基はプリンに対してｃｉｓである、請求項１または請求項２記載の化合物。
４．（±）−ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−（２−シクロヘキセン−１−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（±） −ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−（２−シクロペンテン−１−イルアミノ）− ９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（±）−ｃｉｓ−４−〔２−アミノ−６−〔〔ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル〕−アミノ〕−９Ｈ−プリン−９−イル〕−２−シクロペンテン−１ −メタノール（±）−ｃｉｓ−４−〔２−アミノ−６−（８−アミノオクチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（±）−ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−（（シクロプロピルメチル）アミノ） −９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールから選ばれる化合物。
５．医学療法に使用するための請求項１あるいはその従属項のいずれかに記載の化合物。
６．ウィルス感染症の治療または予防用の薬物を製造する際の、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体の使用法。
７．レトロウィルスまたはＢ型肝炎ウィルス感染症の治療または予防用の薬物を製造する際の、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体の使用法。
８．ＨＩＶ感染症の治療または予防用の薬物を製造する際の、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体の使用法。
９．請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体の製造法において、Ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）　式中、Ｒ１は請求項１に定義された通りであり、ＺはＲ２基に対する前駆基を表わす、を有する化合物を前駆基Ｚから望むＲ２基への変換に役立つ作用剤であるいは条件下で処理し、あるいはＺ基はチオ基を表わしてこのチオ基上に適当な基を置換することによりＲ２が置換チオ基である式（Ｉ）の化合物をつくるか、あるいはＢ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義された通りである、を有する化合物またはその製薬上容認しうる誘導体を、式（Ｉ）の望む化合物にイミダゾール環を形成させるのに役立つ作用剤と反応させ、あるいは（ｉ）式（Ｉ）の化合物を生ずる場合には、前記化合物をその製薬上容認しうる誘導体に変換し、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体を生ずる場合には、前記誘導体を式（Ｉ）の親化合物にまたは更に他のこのような誘導体に変換することからなる上記方法。
１０．請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩と製薬上容認しうる担体とからなる医薬品製剤。