JPH02196788A - ジデオキシジデヒドロ炭素環式ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジデオキシ炭素環式ヌクレオシド類似体に関
する。より詳細には、本発明は、炭素環式２’、３’−
ジデオキシ−２°、３°−ジデヒドロプリンヌクレオシ
ド類似体および、その治療における、特に抗ウィルス剤
としての用途に関する。

ウィルスと宿主の細胞機能が似ていることから、宿主細
胞をそのままにしながらウィルスを選択的に攻撃するこ
とは困難である。従って、ウィルスそれ自体に対して有
効的な薬剤は、比較的少なく、許容され得る治療係数を
有する抗ウィルス剤、すなわち、薬剤が許容され得る毒
性、または副作用プロフィールを有する程度の投与量で
、意義のある抗ウイルス効果のあるものを見い出すこと
は困難である。

最近、非常に重要視されてきたウィルス群のひとつとし
て、ヒト後天性免疫不全症候群（エイズ。

ＡＩＤＳ）の原因であるレトロウィルスがある。

かかるウィルスは、従来いろいろな名前で呼ばれていた
が、現在は、−股肉に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　
Ｖ）と称されており、かかるウィルスの２つＨＩＶ−Ｉ
およびＨＩＶ−Ｉ［が、エイズおよびその関連症状、例
えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）および持続的な全身性
リンパ節症の患者から再現的に単離された。

幾らかのヌクレオシドが、ＨＩＶ感染症を伴なう症状の
治療において有用であるとして教示されているけれども
、シトプシン（ｚｌｄｏｖｕｄｉｎｅ）（Ａ　Ｚ　Ｔ、
　　レトロビール）のみが、かかる症状の治療に関して
、正規に認可されている。しかしながら、シトプシンに
は、ひどい副作用があり、それにより、骨髄の抑圧が生
じて、白面細胞数の低下を沼き、その結果、はっきりと
した貧血症状が現われることが知られており、より細胞
毒性の少ない効果的な薬剤が必要とされる。

今般、本発明者らは、抗ウィルス活性を有する新規なヌ
クレオシド類似体を見い出した。本発明の１つの態様に
よれば、式（Ｉ） （以下余白） （式中、Ｘは水素、ＮＲＲ’　、ＳＲ，ＯＲまたはハロ
ゲンであり、 Ｚは水素、ＯＲ２またはＮＲＲ’であり、■ Ｒ，ＲおよびＲ２は同じがまたは異 なっており、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールか
らなる群より選択される）の化合物およびその薬学的に
許容され得る誘導体が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、シス化合物であり、さらに、その
シクロペンテン環は、２個のキラル中心（式（Ｉ）にお
いて＊印で示される）を含有し、それ故、２個の光学異
性体（すなわちエナンチオマー）および、ラセミ混合物
を包含する、その混合物の形態で存在することを、当業
者は理解されよう。かかる異性体およびラセミ混合物を
包含する、その混合物は、すべて本発明の範囲内に包含
される。従って、式（Ｉ）の化合物において、塩基が結
合しているキラル中心はＲ配置であり、そして、ＣＨ２
０Ｈ部分が結合しているキラル中心はＳ配置である（以
後、Ｄ異性体と称する）か、または、塩基が結合してい
るキラル中心はＳ配置であり、そして、ＣＨ２０Ｈ部分
が結合しているキラル中心はＲ配置である（以後、Ｌ異
性体と称する）。好都合には、化合物は、ラセミ混合物
または実質的には純粋なり異性体の形態で存在する。

Ｄ異性体は、式（Ｉａ） （以下余白） （式中、ＸおよびＺは、式（１）で定義されたとおりで
ある。） で表わされる。以後、式（１）の化合物について言及す
る場合は式（Ｉａ）の化合物を包含する。

ある種の式（Ｊ）の化合物は、幾つかの互変異性形態と
して存在し、かがる互変異性体は、すべて本発明の範囲
内に包含される。

本明細書で使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素
、塩素、臭素およびヨウ素を示し、Ｘがハロゲンである
場合は、好ましくは、塩素である。

ｒｃ、４アルキル」なる用語は、直鎖または分子鎖のア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチルおよびｔ−ブ
チルを示す。好都合には、Ｃ１−４アルキルはメチルで
ある。

「アリール」なる用語は、何れかの、単環式または多環
式芳香族部分を示し、未置換のおよび置換されたアリー
ル（例えば、フェニル、トリル、キシリル、アニシル）
、並びに、未置換のおよび置換されたアラルキル（例え
ば、ベンジルまたはフェネチルのような（Ｃ１−４）フ
ェニルアルキル等の、アルキル部分が（Ｃ１，）のアラ
ルキルを包含する）を包含する。

式（１）の化合物において、Ｚは好ましくはアミノであ
る。好ましい式（Ｉ）の化合物群において、ＸはＯＲ，
特にＯＨである。さらに、好ましい式（Ｉ）の化合物群
において、ＸはＮＲＲ’（特にＮ　Ｈ２）または水素で
ある。

特に好ましい式（１）の化合物は、式中、２がＮＨであ
り、ＸがＨ，ＮＨ２または特にＯＨであるものである。

特にかかる化合物は抗ウィルス剤として、とりわけ望ま
しい治療係数を有する。

「薬学的に許容され得る誘導体」とは、式（１）の化合
物または、レシピエンドへの投与により、式（１）の化
合物または抗ウイルス活性代謝産物またはその残基の（
直接的にまたは間接的に）供給が可能である他の化合物
の、薬学的に許容され得る塩、エステル、またはかかる
エステルの塩を意味する。

式（１）の化合物の好ましいエステルは、エステル群の
非カルボニル部分が、水素、直鎖または分枝鎖のアルキ
ル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メト
キシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリー
ルオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリー
ル（例えば、場合によってはハロゲン、Ｃｌ−４アルキ
ルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたフェニ
ル）から成る群より選択されるものである、カルボン酸
エステル；アルキル−またはアラルキルスルホニル（例
えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステ
ル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−
イソロイシル）および、モノ−ジーまたはトリホスフェ
ートエステルを包含する。

上記のエステルに関して、特に断りがない限り、存在す
るアルキル部分は、有利には、１〜１８個の、特に１〜
４個の炭素原子を含有する。かかるエステル中に存在す
る、何れのアリール部分も、有利には、フェニル基を含
有する。

式（１）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、薬学的
に許容され得る無機および有機の酸および塩基から誘導
されたものを包含する。好適な酸の例としては、塩酸、
シュウ酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン
酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク
酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナ
フタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が
挙げられる。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自体
は薬学的に許容され得ないが、本発明の化合物および、
その薬学的に許容され得る酸付加塩を得る際に、中間体
として有用な塩の製造において有用であり得る。

適当な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属（例えば
、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシ
ウム）、アンモニウムおよびＮＲ”（Ｒが０１−４アル
キルの場合）塩を包含する。

以後、本発明の化合物を言及する場合は、式（Ｉ）の化
合物およびその薬学的に許容され得る誘導体の両方を包
含する。

式（１）の特定の化合物は、ラセミ混合物または単一の
エナンチオマーの形態で存在する。

（１α、４α）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール； （１α、４α）−４−（６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール； （１α、４α）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−２−シクロペンテニルーカルピノール； （１α、４α）−４−（６−メルカブトー９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール； （１α、４α）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビ
ノール； （１α、４α）−４−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カ
ルビノール； （１α、４α）−４−（２，６−ジアミツー９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール を包含する。

本発明の化合物は、それぞれ、抗ウィルス活性を有し、
モして／または、かかる化合物への新陳代謝が可能であ
る。特に、これらの化合物は、エイズの原因とされる、
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）のようなヒト　レト
ロウィルスを包含する、レトロウィルスの複製を阻止す
るのに有効である。

本発明のある種の化合物は、抗がん活性を有し、特に、
Ｚが水素である化合物はそうである。

従って、本発明の別の態様によれば、例えば、レトロウ
ィルス感染の治療における、特に抗ウィルス剤としての
活性治療剤、または抗がん剤として使用するための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体
が提供される。

他の態様によれば、有効量の式（１）の抗ウィルス化合
物またはその薬学的に許容され得る誘導体を投与するこ
とからなる、ヒトを包含する噴孔動物におけるウィルス
感染、特に、ＨＩＶのようなレトロウィルスに上って引
き起こされる感染の治療方法が提供される。

他の態様によれば、ウィルス感染の治療のための薬剤の
製造または抗がん剤としての使用のために、式（１）の
化合物、またはその薬学的に許容され得る誘導体の使用
もまた提供される。

抗ウィルス活性を有する本発明の化合物は、また、例え
ばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）　、進行性全身性リンパ
節症（ＰＧＬ）、エイズ関連神経疾患（例えば痴呆また
は熱帯性部分的麻痺）、抗−ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩ
Ｖ−陽性の疾患、カボジ肉腫そして血小板減少性紫斑病
のような、エイズ関連疾患の治療において有用である。

本発明の抗ウィルス化合物は、また抗−ＨＩＶ抗体また
はＨＩＶ−抗原陽性である個体の臨床上の疾患への進行
の予防および、次に続（ＨＩ　Ｖ３露の予防において有
用である。

式（１）の抗ウィルス化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る誘導体は、また、インビトロでの血液または精液
のような生理学的体液のウィルスコンタミネーションの
予防のために使用され得る。

式（１）のある種の化合物は、また、本発明の他の化合
物の製造において中間体として有用である。

本明細書で、治療について言及された場合、確定された
感染または症状の治療だけでなく、予防にまで拡大され
ることを当業者は理解されよう。

さらに、治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選
択された特定の化合物だけでなく、投与方法、治療され
る症状の状態、患者の年令、症状に応じて変動し、そし
て、結局、付添いの医者および獣医の判断に一任される
ことを理解されよう。

しかしながら、一般に、好適な投与量は、１日あたり約
１〜約７５０ａ＋ｇ／ｋｇの範囲内にあり、例えば、１
０あたりレシピエンドの体重１ｋｇにつき３〜約１２０
ｍｇのように、１日あたり約１０〜約７５０ｍｇ／ｋｇ
体重であり、好ましくは６〜９０１ｇ　／　ｋｇ　／　
Ｌ、Ｉの、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の
範囲内にある。

望ましい投与量は、好都合には、単一の投与量で、また
は適当な間隔をおいて、例えば１日あたり２．　３．４
またはそれ以上の回数のサブ投与量で投与される分割さ
れた投与量であり得る。

化合物は、好都合には単位投与形態で投与され、例えば
、単位投与形態物あたり１０〜１５０ｈｇ、好都合には
２０〜１０００ｍｇ、最も好都合には５０〜７００ｍｇ
の活性成分を含有する。

理想的には、活性成分は、活性化合物の約１〜約７５μ
Ｍ１好ましくは約２〜５０μＭ１最も好ましくは約３〜
約３０μＭの血しょう濃度が達成されるように投与され
るべきである。

このことは例えば、場合によっては塩水中である活性成
分の０．１〜５％溶液の静脈注射によって、または約１
〜約１００■／ｋｇの活性成分を含有する巨丸剤として
投与することにより達成される。所望の血中レベルは、
約０．Ｏ１〜約５．０■／ｋｇ／時の活性成分を供給す
る連続注入、または約０．４〜約１！＞ａ＋ｇ／ｋｇの
活性成分を含有する断続的な注入により維持され得る。

治療用として本発明の化合物は、精製していない化学薬
品として投与することが可能であるが、好ましくは、活
性成分は医薬製剤として存在する。

従って、さらに本発明は、式（１）の化合物またはその
薬学的に許容され得る誘導体を、１個またはそれ以上の
、そのための薬学的に許容され得る担体、および場合に
よっては他の治療および／または予防成分とともに含有
する医薬製剤を提供するものである。担体（複数回）は
、製剤の他の成分と融和性があり、そしてそのレシピエ
ンドに有害でないという意味で「許容され得るもの」で
なけれはならない。

医薬製剤は、経口的、直腸的、鼻内、局所的（口腔内お
よび舌下を含む）、膣内もしくは、非経口的（筋肉内お
よび静脈内を含む）な投与に適したもの、または、吸入
もしくは吹入による投与に適した形態のものを包含する
。好適には、製剤は、別個の投与単位で好都合に存在し
、そして薬剤学の分野において良く知られている方法に
よって製造できる。すべての方法は、活性化合物を液体
担体または微粉状の固体担体または両方と会合させ、次
いで、必要ならばその生成物を所望とする製剤に形づく
る工程を包含する。

経口投与に適した医薬製剤は、好都合には、所定の量の
活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ−剤、
錠剤；粉剤または顆粒剤；溶剤、懸濁剤または乳濁剤の
ような別個の単位として存在し得る。活性成分は、また
巨丸剤、し剤、またはペースト剤として存在し得る。経
口投与用の錠剤およびカプセル剤は、慣用の賦形剤、例
えば、結合剤、充てん剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤
を含有してもよい。錠剤は、当該技術分野において良く
知られている方法によってコーチングされる。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶
剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤ノ形態で、ま
たは使用前に水または他の適当なビヒクルと配合される
乾燥薬品として存在し得る。

かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、
乳化剤、非水性のビヒクル（食用油を含んでもよい）、
または保存料を含んでもよい。

本発明の化合物は、また、非経口的投与（例えば、巨丸
剤注射または連続的注入のような注射剤による）用に製
剤化され、そしてアンプル、プレ充てん注射器中の単位
投与形態で、または保存料を加えて、数多用量の容器中
に存在し得る。該組成物は、油性または水性のビヒクル
中、懸濁剤、溶剤または乳剤のような形態をとり、そし
て懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処
方化剤、を含有してもよい。一方、活性成分は、滅菌固
体の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥によって得ら
れる、使用する前に適当なビヒクル、例えば滅菌の発熱
性でない水と配合される粉末形態であってもよい。

表皮への局所的投与のために、本発明の化合物は、軟膏
剤、クリーム剤、またはローション剤として、または経
皮用バッチとして製剤化され得る。

軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適当な濃稠化剤およ
び／またはゲル化剤を加えて、水性または油性の基剤を
用いて製剤化される。ローション剤は、水性または油性
の基剤を用いて製剤化され、そして、一般にさらに１つ
またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤
、濃稠化剤または着色剤を含有する。

日中における局所的投与に適した製剤は、フレーバー基
剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガ
カントゴム中に、活性成分を含有するトローチ剤；ゼラ
チンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビア
ゴムのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステ
ル剤；適当な液体担体中に活性成分を含有する口内洗剤
を包含する。

担体が固体である、直腸的投与に適した医薬製剤は、最
も好ましくは、単位投与止剤である。好適な担体として
は、カカオ脂および当該技術分野において通常用いられ
る他の物質が挙げられ、モして半割は好都合には、活性
化合物を軟化されたまたは融解された担体（複数回）と
混合し、次いで冷却し、鋳型中で成形することにより製
剤化される。

膣内投与に適した製剤は、活性成分の他に、当該技術分
野において知られているような適当な担体を含有する、
ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト
剤、泡剤またはスプレー剤として存在し得る。

鼻腔内投与用として、本発明の化合物は、液体スプレー
剤として、または層剤の形態で使用される。

層剤は、１つまたはそれ以上の分散剤、可溶化剤または
懸濁化剤をさらに含有する、水性または非水性の基剤を
用いて製剤化される。液体スプレー剤は、好都合には加
圧されたパックから噴出される。

吸入投与用として、本発明の化合物は、好都合には吹大
器、ネブライザーまたは加圧されたパックまたはエアゾ
ルスプレー剤を噴出させるのに好都合な他の手段を用い
て噴出される。加圧されたパックは、適当な噴射剤、例
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素また
は他の適当な気体を含有してもよい。加圧エアゾル剤の
場合、投与単位は、計量された量を噴出するバルブを付
与することにより決定される。

一方、吸入または吹入による投与については、本発明の
化合物は、乾燥粉末組成物、例えば該化合物およびラク
トースまたは澱粉のような適当な粉末基剤の混合粉末の
形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器また
は吹大器を用いて投与されるような、例えばカプセルも
しくはカートリッジまたは、例えばゼラチンもしくはブ
リスターパック中の単位投与形態で存在してもよい。

所望ならば、活性成分の特効性を与えるような上記の製
剤が用いられる。

本発明の医薬組成物は、さらに抗菌剤のような他の活性
成分または保存料を含有してもよい。

本発明の化合物は、さらに他の治療剤、例えば他の抗感
染剤と組み合せて用いてもよい。特に、本発明の化合物
は既知の抗ウィルス剤とともに用いられる。

従って、本発明の他の態様によれば、式（１）の化合物
またはその生理学的に許容され得る誘導体と、他の治療
活性剤、特に抗ウィルス剤から成る組み合せが提供され
る。

上記に関連している組み合せは、好都合には医薬製剤の
形態での使用のために提示され、その結果、本発明の他
の態様として、その薬学的に許容され得る担体とともに
、上記で定義したとおりの組み合せからなる医薬製剤が
提供される。

、かかる組み合せにおいて、使用に適した治療剤として
は、アシクロビール（ａｃｙｃｌｏｖｌｒ）のような非
環式ヌクレオシド、α−インターフェロンのようなイン
ターフェロン、プロベネシドのような腎性排出抑制剤、
ジピリダモールのようなヌクレオシド輸送抑制剤、２°
、３°−ジデオキシシチジン、２゛、３°−ジデオキシ
アデノシン、２°、３°−ジデオキシイノシン、２゛、
３°−ジデオキシチミジンおよび２゛、３°−ジデオキ
シ−２°、３°−ジデヒドロチミジンのような２°、３
°−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ（
ＩＬ２）のような免疫モジュレータ−および顆粒球大食
細胞コロニー（ｇｒａｎｕｌｏｅｙｔｅｍａｃｒｏｐｈ
ａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ）刺激因子（ＧＭ−Ｃ３Ｆ）、エ
リスロポエチンおよびアンプリゲン（ａＩＩｌｐｌ　Ｉ
ｇｅｎ）が挙げられる。

かかる組み合せの個々の成分は、単独で、または医薬製
剤と組み合せて連続的に、または同時に投与される。

式（１）の化合物またはその薬学的に許容され再る誘導
体が同じウィルスに対して活性である第二の治療剤と組
み合せて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化
合物が単独で用い＾れる場合の量と違ってもよい。好適
な投与量は当業者によって容易に理解されよう。

式（１）の化合物およびその薬学的に許容され得る誘導
体は、当該技術分野において知られた、類似構造の化合
物の製造方法によって製造することができる。

式（Ｔ）の化合物およびその薬学的に許容され得る誘導
体を製造するための好適な方法を下記に記載するが、特
に断りがない限り、ＸおよびＺは上記で定義したとおり
である。

下記の反応は、所望の化合物を得るために、保護された
官能基を有する出発原料の使用を必要としてもよいし、
または好都合には適用してもよく、その結果、中間のま
たは最終の工程において脱保護が必要とされる。官能基
の保護および脱保護は、慣用の方法を用いて行なわれる
。従って、例えばアミノ基はアラルキル（例えばベンジ
ル）、アシルまたはアリール（例えば２．４−ジニトロ
フェ、ニル）からなる群より選択される基によって保護
され、所望ならばその後の保３基の除去は、好適には標
準的な条件を用いて、加水分解または水素化分解によっ
て行なわれる。ヒドロキシル基は、例えばＥｄ、　Ｊ、
　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯａ＋ｉｃのｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｈｃａ＋
１ｓｔｒｙＪ（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３
）または、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅのｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　Ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｆｓＪ　　　
（Ｊｏｈｎ　　Ｗｌｌｅｙ　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ、　
　１９Ｈ）（こｉ己載の慣用のヒドロキシル保護基を用
いて保護される。好適なヒドロキシル保護基の例として
は、アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチルまたはメト
キシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ジフェ
ニルメチルまたはトリフェニルメチル）から成る群より
選択される基、テトラヒドロピラニル、アシル（例えば
、アセチルまたはベンゾイル）のような複素環基および
トリアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）のようなシリル基が挙げられる。ヒドロキシル保３
１基は、慣用の方法を用いて除去される。従って、例え
ば、アルキル、シリル、アシルおよび複索環基は、加溶
媒分解、例えば、酸性または塩基性条件ドでの加水分解
によって除去される。トリフェニルメチルのようなアラ
ルキル基は、同様にして加溶媒分解、例えば、酸性条件
下での加水分解によって除去される。ベンジルのような
アラルキル基は、貴金属触媒、例えばＰｄ／ｃの存在下
で、水素化分解により開裂される。シリル基は、また好
都合にはフッ化物イオン源、例えばフッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムを用いて除去される。

最初の工程（Ａ）において、式（１）の化合物およびそ
の薬学的に許容され得る誘導体は、式（ｎ） （式中、Ｘおよび２は、式（１）の定義を有する置換基
、またはその保護された形態であり、そしてシクロペン
テニルカルビノール基中のヒドロキシル基は保護された
形態である。）の化合物またはその薬学的に許容され得
る誘導体を、ギ酸およびその反応性誘導体から選択され
る試薬と反応させ、次いで必要に応じて該試薬によって
導入された不必要な基を除去し、モして／または存在す
る何れかの保護基を除去することにより製造される。

上記工程（Ａ）において用いられるのに適したギ酸誘導
体の例としては、オルトギ酸塩（例えば、オルトギ酸ト
リエチル）、ジアルコキシメチル酢酸塩（例えば、酢酸
ジェトキシメチル）、ジチオギ酸、ホルムアミド、ｓ−
トリアジンまたはホルムアミジン酢酸塩が挙げられる。

ギ酸またはその反応性誘導体によって導入された不必要
な基は、好都合には、例えば塩酸水溶液のような無機酸
を用いて、緩やかな加水分解によって除去される。

オルトギ酸トリエチルのようなオルトギ酸トリアルキル
を用いた場合、これは反応用溶媒としてもまた好都合で
ある。用いられる他の溶媒としては、アミド（例えば、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）、
塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル
（例えば、テトラヒドロフラン）またはニトリル（例え
ば、アセトニトリル）が挙げられる。

ある場合（例えば、オルトギ酸トリエチルのようなオル
トギ酸トリアルキルが用いられた場合）には、反応は、
好ましくは強酸（例えば、濃縮された塩酸、硝酸または
硫酸）のような触媒の存在下で行なわれる。反応は、−
２５”〜１５０℃、例えば０″〜１００℃の範囲の温度
、そして好都合には周囲温度で行なわれる。

別の工程（Ｂ）において、式（１）の化合物およびその
薬学的に許容され得る誘導体またはその保護された形態
を、相互変換反応に付して、最初に存在する置換基Ｘを
異なる置換基Ｘに置換し、そして／または最初に存在す
る基Ｚを異なる基Ｚに置換して、次いで必要に応じて存
在する何れかの保護基を除去する。

工程（Ｂ）の一つの態様において、式（１）〔式中、Ｘ
は基ＲＲ’　　（ここで、ＲおよびＲ１は前述の通りで
ある。）である。〕の化合物は、その相当する式（Ｉ）
（式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素である。）の化
合物のアミノ化によって製造できる。アミノ化は、好都
合にはアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒
中、試薬ＨＮＲＲ（ここでＲおよびＲ１は、前述の通り
である。）と反応させることにより行なわれる。

反応は、適当な温度で、好都合には、還流下のような高
められた温度で、または液体アンモニアが用いられた場
合は、密封された管の中、約５０〜８０℃で行なわれる
。ハロゲン化物を、第２および第３アミンへ変換させる
のに適した条件は、また１、　Ｔ、　１ｌａｒｒｉｓｏ
等のｒｃｏｉｐｅｎｄｌｕＩＩｇｌ’　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ＭｅｔｈｏｄｓＪ　　（Ｗｌｌｅ
ｙ−１ｎＬｏｒｓｅｌｅｎｃｅ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７１））の２５０〜２５２真
に記載されている。

工程（Ｂ）の別の態様において、式（■）〔式中、Ｘは
基ＯＲ（ここで、Ｒは前述の通りである。）である。〕
１の化合物は、ハロゲン原子（例えば塩素）を、適当な
アニオンＲＯ″″と置換させることにより製造される。

Ｒが水素原子である場合、置換反応は、加水分解により
達成され、これは、水中または水および水に混和する溶
媒、例えば、アルコール（例えば、メタノールまたはエ
タノール）、エーテル（例えば、ジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン）、ケトン（例えば、アセトン）、アミ
ド（例えば、ジメチルホルムアミド）または、スルホキ
シド（例えば、ジメチルスルホキシド）の混合物中、好
都合には酸または塩基の存在下で行なわれる。好適な酸
としては、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸およ
び塩酸、硝酸または硫酸のような無機酸が挙げられる。

好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物または炭酸
塩（例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物また
は炭酸塩）のような無機塩基が挙げられる。水性の酸ま
たは塩基もまた反応溶媒として用いられる。加水分解は
、好都合には一１Ｏ°〜１５０℃の範囲の温度、例えば
還流温度で行なわれる。ＲがＣｌ−４アルキルまたはア
リール基である場合、アニオンＲＯは、好都合には無機
塩基、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム金ＦＡ）
またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム
）を用いて、相当するアルコールＲＯＭから形成される
。その場で形成されたアニオンとの反応は、好都合には
周囲温度で行なわれる。

工程（Ｂ）の他の態様において、式（Ｉ）（式中、Ｘは
ＳＨ基である）の化合物は、式（１）のハロ化合物を高
められた温度（例えば還流温度）で、アルコール（例え
ば、ｎ−プロパツール）のような適当な溶媒中、チオ尿
素と反応させ、次いでアルカリ性加水分解を行なうこと
により製造できる。用いられる好適な塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）が挙
げられる。反応は、好都合には、Ｇ、　Ｇ、　Ｕｒｇｕ
ａｒＬらの、ｒｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ１ｔ、　Ｖｏ
Ｌ、３．３８３（１９５３）Ｊに記載の方法に従って、
例えば中間生成物を、ＮａＯＨ水溶液とともに、約０．
２５〜約５時間、還流させることにより達成される。

工程（Ｂ）の他の態様において、式（Ｉ）（式中、Ｘは
水素原子である。）の化合物は、残りの分子に影響を及
ぼさない還元系を用いて、式（Ｉ）のハロ化合物を還元
することにより製造される。

所望の脱ハロゲン化反応を行なうのに用いられる好適な
還元剤としては、Ｊ、　Ｒ，ＭａｒｓｈａｌｌらのｒＪ
、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　１０Ｇ４（１９５１）Ｊ
に記載の方法を用いる亜鉛金属／水が挙げられる。一方
、反応はＶ、　Ｎａ１ｒ　らのｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｗ、、　　５２．１３４４（１９８７）Ｊに記載の方
法に従って、１０％トリエチルアミンを含有するテトラ
ヒドロフランのような適当な溶媒中、および好都合には
、Ｒａｙｏｎｅｔ光化学反応容器中で光分解することに
より行なうことができる。

工程（Ｂ）の、さらに別の態様において、式（Ｉ）（式
中、Ｘはハロゲン原子である。）の化合物は、慣用の、
ハロゲン化物−ハロゲン化物交換方法を用いて、異なる
式（１）のハロ化合物から製造される。一方、Ｘが塩素
である場合、この置換基は、既知の方法に従って、各種
のｐ−（ハロ）ベンゼンジアゾニウム塩酸塩を用いて、
他のハロゲン原子と置換することができる。

式（■）〔式中、ＸはＳＲ基（ここでＲはＣｌ−４アル
キルまたはアリール基である）である。〕の化合物は、
例えば米国特許第４．３８３．１１４号に記載の標準的
なアルキル化またはアリール化の方法を用いて、相当す
るチオールから製造される。

式（１）（式中、２はヒドロキシル基である。）の化合
物は、好都合には、例えば、Ｊ、　ＤａｖｏｌｌのｒＪ
、　ＡＩＩｅｒ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓｏｃ、、　　７３
．３１７４（１９５１）Ｊに記載の方法を用いて、亜硝
酸と反応させることにより、相当する式（Ｉ）（式中、
ＺはＮ　Ｈ２である。）の化合物から製造される。

上記記載の反応の多くは、プリンヌクレオシド合成の分
野、例えば、Ｒ，Ｔ、　ＷａｌｋｅｒらのｒＮｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅ　　Ａｎａｌｏｇｓ−Ｃｈｅｍｌｓｙｔｒｙ
、　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ａｎｄＭｅｄｉｃａｌ　Ａｐ
ｐＨｃａｔｉｏｎｓＪ　　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ
、　ＮｅｗＹｏｒｋ（１９７９））、　１９３〜２２８
頁に広範囲にわたって報告されており、この開示は、本
明細書に参考文献として引用する。

本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、米国特許
第４．３８３．１１４号の記載に従って製造することが
でき、この開示は、本明細書に参考文献として引用する
。従って、例えば、式（１）の化合物の酸付加塩を製造
することを所望する場合、上記方法からの生成物を、そ
の結果得られる遊離塩基を、慣用の方法を用いて、適当
な酸で処理することによって、塩に変換することができ
る。薬学的に許容され得る酸付加塩は、場合によっては
、エステル（例えば、酢酸エチル）またはアルコール（
例えばメタノール、エタノールまたはインプロパツール
）のような適当な溶媒の存在下、遊離塩基を適当な酸と
反応させることにより製造できる。無機塩基塩は、場合
によってはアルコール（例えばメタノール）のような溶
媒の存在下、遊離塩基を、アルコキシド（例えばナトリ
ウムメトキシド）のような適当な塩基と反応させること
により製造できる。薬学的に許容され得る塩は、また慣
用の方法を用いて式（１）の化合物の他の塩（他の薬学
的に許容され得る塩を含む）から製造することができる
。

式（１）の化合物は、好適には、２００ｇ３のようなリ
ン酸化剤または酸ハロゲン化物または無水物のような適
当なエステル化剤と反応させることにより、薬学的に許
容され得るリン酸塩または他のエステルに変換できる。

式（１）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加水分
解によって親の化合物に変換できる。

式（ＩＩ）の化合物およびその塩は新規な化合物であり
、本発明の他の特徴の１つを成す。

２が水素またはヒドロキシルである式（ＩＩ）の化合物
は、化合物２ａ から、過剰量の、式（ｍ） のピリミジンと、上記のＺが水素またはヒドロキシルで
ある式（ｎ）の化合物の製造において用いられた条件と
同様にして反応させて、式（Ｖ）（式中、Ｙはハロゲン
原子、例えば塩素であり、Ｚは水素またはヒドロキシル
である。）のピリミジンと、トリエチルアミンのような
アミン塩基の存在下、アルコール溶媒（例えばｎ−ブタ
ノール）中、好都合には、還流して反応させることによ
り直接製造できる。

ＺがＮＦ２である式（ＩＩ）の化合物は、式２ａの化合
物を用いて、過剰量の式（ｍＶ）（式中、Ｙは上記の式
（ｍ）で定義したとおりである。） の化合物を得、この化合物を、ジアゾニウム塩Ａ　ｒ　
Ｎ　２　Ｅ　　（式中、Ａｒは芳香族基、例えば、ｐ−
クロロフェニルであり、Ｅ−はアニオン、例えばハロゲ
ン化物、例えば塩化物である。）を用いて、水のような
溶媒、酢酸のような有機酸、または、その混合物中、好
都合には、およそ周囲温度でジアゾ化して、式（Ｖｌ） （以下余白） （式中、Ａ「は上記で定義したとおりである。）の化合
物とし、次いで酸、例えば酢酸の存在下、例えば亜鉛の
ような還元金属を用いて還元して、所望の式（ｎ）の化
合物に変換することによって、製造できる。還元剤の選
択は、基Ｘの性質に依存することが理解されよう。

化合物２ａは、用途の広い前駆体である、１α−アセチ
ルアミノ−３α−アセトキシ−メチルシクロペンタ−２
−エン（１ａ）から、アルカリ土類金属水酸化物のよう
な、緩やかな塩基の存在下で加水分解することにより製
造できる。

式（ｎ）の６−クロロ化合物を経る、式（Ｉ）の化合物
の、特に好都合な合成を下記に示す。

０ｇ ０ｇ ａ ａ （Ｉ） 化合物２ａおよび式（Ｖ）と（Ｖｌ）の化合物は新規な
中間体であり、本発明の別の特徴の１つを成す。

化合物１ａは、米国特許節４．１３８．５０２号に記載
の公知の化合物である。

式（１）の化合物が単一の異性体として所望される場合
、それは最終生成物の分割または異性体的に純粋な出発
原料または好都合な中間体からの立体特異的合成によっ
て得られる。

最終生成物またはそのための中間体または出発原料の分
割は当該技術分野において公知の適当な方法、例えばＥ
、　Ｌ、　Ｅｌｌｅｌのｒ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｌｓ
ｔｒｙｏｆ’　Ｃａｒｂｏｎ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＪ　
　（ＭｃＧｒａｖ　１ｌＩ１１．１９６２）およびＳ、
　）１．　ＷｌｌｅｎのｒＴａｂｌｅｓ　ｏｒ　Ｒｅｓ
ｏｌｖｉｎｇＡｇｅｎｔｓｌに記載の方法によって行な
われる。

キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物を得るための、好都
合な方法の１つとして、該化合物のラセミ混合物または
その前駆体の酵素的変換によるものがある。かかる方法
によって、式（１）の０−および〇−化合物が光学的に
純粋な形態で得られる。好適な酵素として、アデノシン
デアミナーゼのようなデアミナーゼが挙げられる。

本発明を、下記の詳細な実施例を用いて、さらに詳しく
説明する。ここで元素分析は、Ｍ−１１−曾ラボラトリ
ー、　Ｐｈｏｅｎｉｘ、　ＡＺによって行なわれた。融
点は、Ｎｅｔ−Ｔｅ１ｐ装置を用いて測定し補正した。

核磁気共鳴スペクトルは、Ｊｃｏｌ　ＰＸ９０ＱＦＴま
たはＮ１ｃｏｌｌｅｔ　ＮＴ’ｌＯＯ分光計を用いて、
ＤＭＳＯ−ｄ８中でｎ」定した。化学シフトはＭ　ｅ　
４　Ｓ　１から低磁場にお４するｐｐｆｆｌで表現した
。

ＩＲスペクトルは、Ｎ１ｃｏｌｌｅｔ　５０ＸＣＦＴ−
ＩＲ分光計を用いて、ＫＢｒ錠として測定し、モしてＵ
Ｖスペクトルは、Ｂｅｃｌｖａｎｎ　Ｄυ−８分光高度
計を用いて測定した。マススペクトルは、ＡＥＩ　５ｃ
ｌｅｎｔｌｒｉｃＡｐｐａｒａｔｕｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ
　ＭＳ−３０質量分析計を用いて測定した。薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）は、メルク社のシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ）の０．２５１の層を用いて行な
った。すべての化学薬品および溶媒は、特に断りがない
限り試薬級である。

実施例において用いられる「活性成分」なる用語は、式
（１）の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体
を意味する。

実施例　１ ■−（ｌａ、４α）−４−（（５−アミノ−６−クロロ
−４−ピリミジニル）アミノコ２−シクロペンテニル−
カルビノール（３ａ）１α−アセチルアミノ−３α−ア
セトキシメチル　シクロペンタ−２−エン（ｌａ）（３
，Ｏｇ。

１５ｎｎｏｌ）および水酸化バリウム水溶液（０，５Ｎ
　、３００ｍ１）の混合物を一晩還流した。冷却後、そ
れをドライアイスで中和化した。沈殿物をろ去し、水溶
液を濃縮して乾固した。残留物を無水エタノールで抽出
し、再び濃縮して、無色のシロップとして、２ａ　　（
１，６ｇ、　１４ｍｍｏｌ）を得た。

このシロップに、５−アミノ−４，８−ジクロロピリミ
ジン（４，５９ｇ、　２ｇｌｌ１ｎ＋ｏｌ）　、トリエ
チルアミン（４，２ｇ、　４２ａ＋ｌｌ１ｏｌ）および
ｎ−ブタノール（５０ｍｌ）を加え、混合物を２４時間
還流した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をフラッシュ
カラム（４，ＯＸ１２ｃｍ）中に充てんされたシリカゲ
ル（７ｇ）に吸収し、ＣＨＣＩ）　ａ　−Ｍｅ　ＯＨ（
２０：１）で溶離して、化合物３ａ　　（２，６９ｇ、
　７４％）を得た。融点１３０〜１３２℃。

分析用の試料は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）から再結晶
することにより得られた。

融点１３４〜１３５℃ ＭＳ　（３０ｅｖ、２００℃）　　；　ｍ／ａ　２４０
および２４２（Ｍ　およびＭ　　＋２）　、２０９（Ｍ
　　−３１）、１４４（Ｂ　　）　　。

Ｉ　Ｒ：　３Ｂ００−２８００（ＯＨ）　、１８２０．
１５８０（Ｃ−Ｃ，Ｃ−Ｎ）　；元素分析：　　ＣＣ，
ｏＨ１３ＣＤ　Ｎ４０）Ｃ，Ｈ，Ｎ実施例　２ ω−（１α、４α）−４−［（２−アミノ−６−クロロ
−４−ピリミジニル）−アミノコ２−シクロペンテニル
−カルビノール（４ａ）１４ｎｏ＋ｏｌの粗製２ａ（実
施例１）に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン
（３，７４ｓｒ、　２２．８ｍｌ１ｏｌ）、トリエチル
アミン（１５ｍｌ）およびｎ−ブタノール（７５ｍｌ）
を加え、混合物を４８時間還流した。揮発性溶媒を除去
し、残留物をメタノールで処理して、未溶解の副生成物
（ダブルピリミジンヌクレオシド）を分離した。メタノ
ール溶液を、カラム（４，ＯＸ１４ｃｍ）中に充てんさ
れたシリカゲル（８ｇ）に吸収し、ＣＨＣＮ　ａ　−Ｍ
ｅＯＨ（４０：１）で溶離して、粗製４ａ　　（１，５
２ｇ、　４２％）を得た。生成物を酢酸エチルから再結
晶して４ａを得た。

融点１３２〜１３４℃ ＭＳ　（３０ｅｖ、２００℃）　　；　ｖａｌｅ　２４
０および２４２（Ｍ＋およびＭ”　＋２）　、２０９（
Ｍ”−３Ｄ、１４４（Ｂ　　）　　； Ｉ　Ｒ：　３８００−３０００（Ｎ）（２，ＯＨ）、１
６２０．１５８０（Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　； 元素分析：（ＣＨＣρＮ４）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ　　１３ 実施例　３ ■−（１α、４α）−４−（（（２−アミノ−６〜クロ
ロ−５−（４１０ロフエニル）−アゾツー４−ピリミジ
ニル−アミノ）−２−シクロペンテニル−カルビノール
（５ａ） ジアゾニウム塩冷溶液を、３ＮＨＣＩｌ　　（２５ｍｌ
）中のｐ−クロロアニリン（１，４７ｇ、　１１．５ｍ
＋１ｏｌ）および水（１０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（
８７０ｍｇ、　１２．５ｇｌｌ１ｏｌ）から調製した。

この溶液を４　ａ（２，４（ｌ　ｇ　、　１０１Ｉｌｏ
ｌ）、酢酸（５０ｍｌ）　、水（５０ｍｌ）および酢酸
ナトリウム三水和物（２０ｇ）の混合物に加えた。反応
混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の沈殿物をろ過し、
中和するまで冷水で洗浄し、次いでドラフトチャンバー
で空気乾燥して５ａ（３，８０ｇ、　９４％）を得た。

融点２２９℃（分解） 分析用試料は、アセトン−メタノール（１：　２）から
得られた。

融点２４１〜２４３℃（分解） Ｍ　Ｓ　（３０ｅｖ、２［ｉ０℃）　　；　ａｌｅ　３
７１１１および３８０（Ｍ　およびｙｌ　　＋２）　、
２８２（Ｂ　　）　　；Ｉ　Ｒ：　３８００−３０００
（Ｎｌ２．ＯＨ）、１８２０．１５８０（Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　。

元素分析：　　ＣＣ１６Ｈ１６Ｃｆ）　２Ｎ６０’）Ｃ
，Ｈ，Ｎ 実施例　４ ω−（１α、４α）−４−（（２，５−ジアミノ−６−
クロロ−４−ピリミジニル）−アミノコ２−シクロペン
テニル−カルビノール（６ａ）５ａ　（３７９ｍｇ、　
　１ｍｍｏｌ）　、亜鉛末（０，８５ｇ、　１０ＩＩＩ
ＩＩｌｏｌ）、酢酸（ＯＪ２ｍｌ）　、水（１５ｍｌ）
およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を窒素下３時間
還流した。

亜鉛を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラム（２
，ＯＸ１８ｃｍ）中に充てんされたシリカゲル（２ｇ）
に吸収し、ＣＨＣＩＩ　ｓ　　−ＭｅＯＨ（１５：１）
で溶離した。ピンク色のシロップが得られた。さらにメ
タノール−エーテルから精製して、ピンク色の結晶とし
て６ａ　（１７（ｔｏｎｇ、　８８％）を得た。

融点ｔｅｓ〜１７０℃ Ｍ　Ｓ　（３０ｅｖ、２２０℃）　　；　ａｌｅ　２５
５および２５７（Ｍ＋およびＭ　　＋　２）　、２２４
（Ｍ　　−３１）、１５９（Ｂ”　）； Ｉ　Ｒ：　３６００−３０００（Ｎ）１２．ＯＲ）、１
６２０．１５８０（Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　； 元素分析：　　（Ｃ１ｏＨ１４ＣＩＩＮ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ
実施例　５ ω−（１α、４α）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール（
７ａ） ３ａ　　（ＩＪＯｇ、　５．４ｇｍｏｌ）、オルトギ酸
トリエチル（３０ｍｌ）および塩酸（１２Ｎ、　０．５
０ｍ１）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下
３５℃で蒸発させた。残留物に塩酸水溶液（０，５Ｎ、
　３０ｍ１）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物
をＩＮ水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨ７〜８に中和し
て、カラム（４，０Ｘ８（至））中に充てんされたシリ
カゲル（８ｇ）に吸収し、ＣＨＣ１）　ｓ　−Ｍ　ｅ　
ＯＨ（２０：１）で溶離して、白色の結晶の７ａ（１，
１２ｇ、　８２％）を得た。粗製生成物を酢酸エチルか
ら再結晶して７ａを得た。

融点１０８〜１１０℃ ＭＳ　（３０ｅｖ、２００℃）；ｍ／ｅ２５０および２
５２（Ｍ＋およびＭ　　＋２）　、２１９（Ｍ　　−３
１）、１５４（Ｂ”　）　　； Ｉ　Ｒ：　３８００−２８００（ＯＨ）　、１６００（
Ｃ−Ｃ，Ｃ−Ｎ）　；元素分析：　　（Ｃ１、Ｈ，、（
１７Ｎ４０）Ｃ，Ｈ，Ｎ実施例　６ ω−（°１α、４α）−４−（６−ヒドロキシー９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノ
ール（８ａ） ７ａ　（２５１ｍｇ、　　１ａ＋ｍｏｌ）および水酸化
ナトリウム水溶液＜０．２Ｎ、　１０ｍ１）の混合物を
３時間還流した。

冷却後、反応混合物を酢酸を用いてｐＨ５〜６に調整し
た。反応混合物をカラム（２，０Ｘｌｌｃ＋ｎ）中に充
てんされたシリカゲル（２ｇ）に吸収し、そしてＣＨＣ
Ｎ　ａ　−ＭｅＯＨ（１０：　１）で溶離して、８ａ　
（１０５ｍｇ、　４５％）を得た。粗製の白色生成物を
水−メタノール（３：１）から再結晶して８ａを得た。

融点２４８〜２５０℃（分解） Ｍ　Ｓ　（３０ｃｖ、３００℃）　　；　ｔａｌｅ　２
３２　　ＣＭ”　）　、２１４（Ｍ”　−１８）　、１
３Ｂ（Ｂ　　）　　；Ｉ　Ｒ：　３６００−２６００（
ＯＨ）　、１８８０．１６０Ｇ（Ｃ−０，Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　； 元素分析：（Ｃ１□Ｈ１２Ｎ４０２）Ｃ，Ｈ，Ｎ実施例
　７ ω−（１α、４α）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール（
９ａ） 液体アンモニアを、−８０℃でメタノール（５ｍｌ）中
、７ａ　（２５０ｍｇ、　　ｌｎｍｏｌ）の溶液を含有
するボンベ中に流し込んだ。ボンベを密閉し、そして２
４時間８０℃で加熱した。アンモニアおよびメタノール
を蒸発させ、残留物を水から再結晶することにより、オ
フホワイトの結晶として９ａ　（１８７ｍｇ、　８１％
）を得た。

融点１９８〜２００℃ ＭＳ　（３０ｅｖ、２１０℃）　　；　ｌｌ１ｌｅ　２
３１　　（Ｍ　　）　、２１３（Ｍ　　−１８）　、１
３５（Ｂ”　）　　；１　Ｒ：　３８００−２６００（
Ｎ１３．０１１）、１７００．１８００（Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　。

元素分析：（Ｃ１□Ｈ１３Ｎ５０）Ｃ，Ｈ，Ｎ実施例　
８ ω−（１α、４α）−４−（６−メルカブトー９Ｈ−プ
リン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノー
ル（１０ａ） ７ａ　（１２５ｍｇ、　０．５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（
４０ｍｇ、　０．８４ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパツー
ル（５ｍｌ　）の混合物を２時間還流した。冷却後、沈
殿物をろ過により単離し、ｎ−プロパツールで洗浄し、
そして水酸化ナトリウム（ＩＮ、５ｍ１）中に溶解した
。溶液を酢酸を用いてｐＨ５に調整した。粗製のｌＯａ
（９０ｍｇ。

７３％）、融点２８０〜２８２℃（分解）を再び単離し
て、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して１０
ａ　ｓ融点２８３〜２８５℃（分解）を得た。

Ｍ　Ｓ　（３０ｅｖ、２９０℃）　　；　ｓ／ｅ　２４
ｇ　　（Ｍ”　）　、２３Ｇ（Ｍ　　−１８）　、１５
２（Ｂ　　）　　；Ｉ　Ｒ：　３８００−３２００（Ｏ
Ｈ）　、３１００．２４００（８８）、１８００（Ｃ−
Ｃ，Ｃ−Ｎ）　。

元素分析：　　（ＣＩＩＨＩ□Ｎ４０Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ実
施例　９ ■−（１α、４α）−４−（２−アミノ−６−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カ
ルビノール（１３ａ）６　ａ（１，４１ｇ　、　５．５
ｇｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３０ｍｌ）および
塩酸（１２Ｎ、　１．４０ｍ１）の混合物を一晩撹拌し
た。懸濁液を真空下乾燥した。

希塩酸（０，５Ｎ、　４０ｍ１）を加え、混合物を室温
で１時間反応させた。混合物をＩＮ水酸化ナトリウムを
用いてｐＨ８に中和化し、カラム（４，ＯＸＩＯｃｍ）
中に充てんされたシリカゲル（７，５ｇ）に吸収し、Ｃ
ＨＣＩＩ　ｓ　−Ｍｅ　ＯＨ（２０：　１）で溶離して
、オフホワイトの結晶として１３ａ（１，１８ｇ、　８
０％）を得た。粗製の生成物をエタノールから再結晶し
て１３ａを得た。

融点１４５〜１４７℃ ＭＳ　（３０ｅｖ、２２０℃）　；　ｔａｌｅ　２８５
および２６７（Ｍ　およびＭ　　＋２）　、２３５（Ｍ
”−３０）、１６９（Ｂ　　）　　。

Ｉ　Ｒｕ　３８００−２６００（Ｎ１３．０＋１）、１
８２０〜１５８０、（Ｃ−Ｃ。

Ｃ−Ｎ）　： 元素分析：　　（Ｃ，、Ｈ１□Ｎ５０ＣＮ　Ｊ／４Ｈ２
０）Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例　１Ｏ Ｑ−（１α、４α）−４−（２−アミノ−６−ヒドロキ
シ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル
−カルビノール（１４ａ）１３ａ　（２８８ｍｇ、　　
ｌｎｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（ＯＪ３Ｎ
）の混合物を５時間還流し、カラム（２，０Ｘ７゜５ｃ
ｍ）中に充てんされたシリカゲル（２ｇ）に吸収し、Ｃ
ＨＣ、Ｑ　ａ　　−Ｍ　ｅ　ＯＨ（５：１）で溶離した
。粗製の生成物をメタノール−水（１：４）から再結晶
して、白色の結晶として１４ａ　（１５２ｎｇ、　８１
％）を得た。

融点２５４〜２５６℃（分解） Ｍ　Ｓ　（３０ｅｖ、２００℃）　　；　ｍ／ｅ　２４
７（Ｍ　　）、２１７（Ｍ”　−３０）　、１５１（Ｂ
　　）　　；Ｉ　Ｒ：　３６００−２６００（Ｎｌ２．
Ｏ１＋）、１７００．１６００、（Ｃ−０゜Ｃ−Ｃ，Ｃ
−Ｎ）　； 元素分析：　　（ＣＨＮ　　ＯＪ／４Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，
Ｎ 実施例　１１ （ト）−（１α、４α）−４−（２，８−ジアミノ−９
Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カル
ビノール（１５ａ） 液体アンモニアをボンベ中−８０℃で、メタノール（１
０ｍｌ）中１３ａ　（２６５ｍｇ、　　１ｍｍｏｌ）の
溶液中に流し込んだ。ボンベを密閉し、４８時間７５℃
で加熱した。アンモニアおよびメタノールを蒸発させた
。残留物をカラム（２，ＯＸｌｏｃｍ）中に充てんされ
たシリカゲル（２ｇ）に吸収し、ＣＨＣｇ３ＭｅＯＨ（
１５：１）で溶離した。粗製の生成物をエタノールから
再結晶して１５ａ　（１９８ａ＋ｇ、　８０％）を得た
。

融点１５２〜１５５℃ Ｍ　Ｓ　（３０ｅｖ、２００℃）　　；　ｔａｌｅ　２
４Ｂ（Ｍ”　）、２２９（Ｍ”　−１７）　、２１Ｂ（
Ｍ”−３０）、１５０（Ｂ　　）　　； Ｉ　Ｒ：　３８００−３０００（Ｎｌ２．ＯＨ）、１７
００．１６５０．１６００（Ｃ−０，Ｃ−Ｃ，Ｃ−Ｎ）
　； 元素分析：　　（Ｃ１、Ｈ１４Ｎ６０）　Ｃ，Ｈ，Ｎ実
施例　１２ （ｉｓ、４Ｒ）　−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ〜プ
リンー９−イル）−２−シクロペンテニルカルビノール ［（ｌｓ、４Ｒ）　−４−（２，６−ジアミツー９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−メタノール
〕 （ａ）　　中間体１ 乾燥ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）中、（ＩＲ，２
Ｒ。

３Ｒ，５Ｒ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
イル）　　−５−（（（１，１−ジメチルエチル）−ジ
メチルシリルオキシ）メチル）−１，２−シクロベンク
ンジオール−（→−アリステロマイシン１）（１２，５
０５ｇ）　、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（７，８ｓ
ｒ）およびイミダゾール（１２，９６ｇ）を周囲温度で
２．５時間撹拌した。その結果前られる溶液を酢酸エチ
ル（５００ｍｌ）で希釈し、次いで水（３Ｘ１００ｍｌ
）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、白色の固形
物を結晶として得た。これをろ過により集め、酢酸エチ
ルで洗浄して、次いで真空上乾燥して標記の生成物（３
，９２ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’）　８．１５（ｌ）Ｉ）
、８．０９（ＬＨ）、７．１９（２Ｈ）、５．００（Ｉ
Ｉ＋）、４．７２（ＩＨ）、４．６９（ＩＨ）、４．３
６（１）１）、３．８５（ＩＨ）、３．８７　（２Ｈ）
、２．２３（ＩＨ）、２．０９（ＩＨ）、１７９（１）
１）、（１，ｇ９（９Ｈ）、０．０７（６Ｈ）。

１）　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ「ｔｈｅ　Ａ＋＋＋ｅｒｉｃ
ａｎ　Ｃｈｅｍｌｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ１９８３、ｖ
ｏｌ、１０５．４０４９−４０５５゜（ｂ）　　中間体
２ （４Ｒ，３ａＳ、６Ｒ，６ａＲ）　−４−（６−アミノ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−６−（（（１，１−ジメ
チルエチル）−ジメチルシリルオキシ）メチル〕３ａ、
５．Ｂ、６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１
，３−ジオキソ−ルー２−千オン乾燥ジメチルホルムア
ミド（５６ｍｌ）中、中間体１　（３，４５ｓｒ）の撹
拌懸濁液を１．１−チオカルボニルジイミダゾール（３
４ｇ）で処理して、黄色の溶液を得た。周囲温度で１５
．５時間後、その結果前られる溶液を、前の実験（６％
スケール）からのものと混合し、そして溶媒を蒸発させ
て除去した。

残留の油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、次
いで水（２Ｘ　２０ｍ１）およびブライン（２Ｘ　２０
ｍ１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、そして蒸発さ
せて黄色の固形物とした。これをジエチルエーテル（２
５ｍ１　）で洗浄し、次いでろ過により集め、さらにエ
ーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで真空上乾燥して標
記の生成物を薄い色のクリーム固形物（３，８１ｇ）と
して得た。

λ　　　（エタノール）　２４０．Ｏｎｍ　　（Ｅ’％
　４５９）　；ｗａｘ　　　　　　　　　　　　　　　
ｌｅｇＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）　８．２７（ＩＨ
）、８．１３（ＩＨ）、７．３３（２Ｈ）、５．８１（
ＩＨ）、５．１７（ＩＨ）、５．２８（１１）、３．７
８（２Ｈ）、２．８０（ＩＨ）、２．２８　（２Ｈ）、
０．９０（９１）、０．０９（８Ｈ）。

（ｃ）　　中間体３ （１’Ｒ，４’Ｓ）−９−（４−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−シク
ロペンテン−１−イル〕　−９Ｈ−プリン−６−アミン 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、中間体２（３
，５７ｇ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（ｌｏｍｌ
）中の、１．３−ジメチル−２−フェニル−１，３，２
−ジアザホスホリジン（４，９４ｇ）の溶液で処理し、
次いで周囲温度で８．７５時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せることにより除去した。

残留の油状物を前の実験（４０％スケール）からのもの
と混合し、次いでシリカ（２００ｇ　、メルク７７３４
）上のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
、次いでクロロホルム−エタノール混合物で溶離して白
色の固形物を得た。この固形物をジエチルエーテル（２
５ｍｌ）で洗浄し、次いでろ過により集めた。固形物を
さらにエーテル（ｌｏｍｌ）で洗浄し、次いで真空下乾
燥して標記の生成物（１，４７ｇ）を得た。

λ　　　（エタノール）　２６１．４Ｈｍ　　（Ｅ’％
　４４３）　；１ａｘｌＣＩＩ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）　８．１４（ｉｌｌ）
、８゜００（ＩＨ）、７．２０（２Ｈ）、６．１２（ｉ
ｌｌ）、５．９５（ＩＨ）、５．６０（１１（）、３．
６Ｂ（２Ｈ）、２．９８（Ｉｌｌ）、２．８９（ＩＨ）
、１．６５（ＩＨ）、０．７４（９Ｈ）、０．０２（８
Ｈ）。

（ｄ）　　中間体４ （１’Ｒ，４°Ｓ）−９−（４−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−シク
ロペンテン−１−イル〕　−９Ｈ−プリン−６−アミン
−１−オキシド クロロホルム（（Ｏｍｌ）中の中間体３　（１，３７ｇ
）の溶液を、８０〜９０％のｍ−クロロ過安息香酸（１
，２９ｇ）で処理し、次いで周囲温度で３時間撹拌した
。溶媒を蒸発させて除去し、そして残留のガム状物を酢
酸エチル（ｌｏｍｌ）中に溶解した。白色の固形物を結
晶として得た。ろ過を蒸発させて再生したこの固形物お
よび物質をクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解し、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３Ｘ　１０ｍ１）
およびブライン（２×１０ｗｌ）で洗浄した。水性の洗
浄液をクロロホルム（５０ｍｌ）で逆抽出した。合一し
た有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、次いで蒸発させて
固形物とした。この固形物をジエチルエーテル（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、次いでろ過により集めた。白色の固形物
をさらにエーテル（ｌｏｍｌ）で洗浄し、次いで真空下
乾燥して、標記の生成物（１，１８ｇ）を得た。

２６Ｌ２ｎｓ（Ｅ　’％２４８）、３０Ｇ、２Ｈｇ＋（
Ｅ　’％７５）；ＩＣ■　　　　　　　　　　　　　ｌ
ｅ■ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）　８．７２（Ｉｌｌ）
、８．０２（ＩＨ）、７．１８（２＋１）、６．２１（
１）１）、５．８７　、　（ｉｌｌ）、５．７２（１１
１）、３．６８（２１＋）、３．０４（Ｉｌｌ）、２．
８２（Ｉｌｌ）、１．７４（１１１）、０．８９（９１
１）、０．０６　　（ａｌｌ）。

（ｅ）　　中間体５ （１°Ｒ，４’Ｓ）−７−（４−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−シク
ロペンテン−１−イル〕　−２−イミノ−１，２−ジヒ
ドロ（１，２，４）オキサジアゾロ（３゜２−１）−９
Ｈ−プリン−臭化水素酸塩メタノール（２０ｍｌ）中の
中間体４　（１，０８ｇ）の撹拌された水冷懸濁液を、
メタノール（２０ｍｌ）中の臭化シアン（０，３４，）
の溶液を、５分間にわたって加えて処理した。１５分後
、懸濁液を周囲温度まで加温せしめて溶液を得た。９０
分後、溶媒を蒸発させて除去した。残留物をジエチルエ
ーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、次いでろ過により集めた
。固形物をさらにエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、次い
で轟空下乾燥して、標記の生成物（１，３７ｇ）を得た
。

ＩＨ ２８５，２ｎｓ（Ｅ　１％４４５）　；１ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３）　１０．２０（ＩＨ）　、１
０．０２（ＩＨ）、８．３７（ＩＨ）、８．２５（ＩＨ
）、８．０１（１Ｍ）、５．９０（ＩＨ）、３．６９（
２Ｈ）、３．０５（ＩＨ）、２．８８（ＩＨ）、１．７
３（ＩＨ）、０．８６（９Ｈ）、０．０３（８Ｈ）。

（ｒ）　　中間体６ （１°Ｒ，４°Ｓ）−９−（４−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−シク
ロペンテン−１−イル〕　−６−ジアノイミノ−１，６
−シヒドロー１−メトキシ−９Ｈ−プリン ジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）中の中間体５（１，
３６ｇ）の溶液を周囲温度で撹拌し、次いでトリエチル
アミン（１，２ｍ１）で処理した。４０分後ヨードメタ
ン（０，５４ｍ１）を加えて黄色の溶液を得た。

３．７５時間後、溶媒を蒸発させて除去した。残留物を
酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配
した。有機溶液をさらに水（２Ｘ２０ｍｌ）およびブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）
　Ｌ、そして蒸発させて固形物とした。この固形物をジ
エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、次いでろ過によ
り集めた。この白色の固形物をさらにエーテル（ＩＯｍ
ｌ）で洗浄し、次いで真空下乾燥して標記の生成物（０
，８６５ｓｒ）を得た。

λ　　　（エタノール）　２２７．２Ｈｍ　　（Ｅ’　
　４４９）、ｍａｘ　　　　　　　　　　　　　　１ｅ
ａ２８７．０ｎｉ（Ｅ　１％　５４４）　；１ｃｍ ＩＨＮＭＲ８，２３（ＬＨ）　、７．９８（ＩＨ）、６
．２４（ＩＨ）、５．８５（１８）、５．８５（ＩＨ）
、４．２１（３Ｈ）、３．６８（２Ｈ）、３．０４（１
）１）、　２．７７＜ＩＨ）、　１．６１１１（ＩＩ）
、　０．８８（９Ｈ）、０．０５（８８）。

（ｇ）　　中間体７ （１’！？、４’Ｓ）−９−［４−（（（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−シ
クロペンテン−１−イル〕　−６−メドキシアミノー９
Ｈ−プリン−２−アミン エタノール（８０ｍｌ）中の中間体６　（８０２＋ｎｇ
）および１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−エン（０，４５ｍ１）の溶液を撹拌し、加熱還
流した。

９時間後に加熱を止め、そして溶液を周囲温度で一晩放
置した。溶媒を蒸発させて除去した。残留の油状物を前
の実験（４％スケール）からのものと混合して、次いで
クロロホルム、次いでクロロホルムエタノール混合物を
溶離剤とするシリカ（４０ｇ、　　メルク９３８５）上
のカラムクロマトグラフィーに付して泡状物を得た。こ
の泡状物をジエチルエーテル（ｌｏｍｌ）で摩砕してそ
の結果得られる固形物をろ過により集めた。固形物をさ
らにエーテル（５ｍｌ　）で洗浄し、次いで真空下乾燥
して標記の生成物（５９４ｍｇ）を得た。

用ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）９．７８（Ｉ）ｌ）、７
．３２（ＩＨ）、８．５３（２１１）、６．０８（ＩＨ
）、５．８８（ＩＨ）、５．２６（ＩＩ）、３．７２（
３Ｈ）、３．Ｂｌ（２１１）、２．９０（ＩＨ）、２．
５０（ｌ）１）、１．５２（１＋１）、０．８３（９１
１）、０．０２（ｅｌ＋）。

（ｈ）　　中間体８ （ＩＳ、４１？）−４−（２−アミノ−６−メドキシア
ミノー９Ｈ−プリン−９−イル〕　−２−シクロペンテ
ン−メタノール テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の中間体７　（３５
６ｍｇ）の溶液を周囲温度で撹拌し、次いでフッ化テト
ラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０
Ｍ溶液、１．４ｍ１）で処理した。９０分後、反応を水
（１ｎｉ）で冷却し、次いで溶媒を蒸発させて除去した
。残留の油状物をクロロホルム、次いでクロロホルム−
エタノール混合物を溶離剤とするシリカ（２０ｇ、　メ
ルク７７３４）上のカラムクロマトグラフィーに付して
、標記の生成物を固形物（２４３ｍｇ）として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　９．７５（Ｉｌｌ）、
７．３９（Ｉｌｌ）、８．５２（２１１）、８．１０（
Ｉｌｌ）、５．８４（ｉｌｌ）、５．２７（Ｉｌｌ）、
４．７３（Ｉｌｌ）、３．４０（２＋１）、２．８３（
ｉｌｌ）、２．５５（ｉｌｌ）、１．５２（Ｉｌｌ）。

（ＩＳ、４Ｒ）−４−（２，ｆｉ−ジアミノ−９Ｈ−プ
リン−９−イル〕　−２−シクロペンテン−カルビノー
ル 水（ｌｏｍりおよびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中
の、中間体８　（２１０ｍｇ）の撹拌された水冷の溶液
を、アルミニウムアマルガム〔アルミニウム（２３７ｍ
ｇ）および０．５％塩化第二水銀水溶液から〕で処理し
、１５分間にわたって少しずつ加えた。４０分後、撹拌
混合物を周囲温度まで加温せしめた。１５時間後、その
結果得られる混合物を珪藻上を通してろ過して不溶物を
除去した。これらを水：テトラヒドロフラン中（１：　
５．６０ｍ１）で洗浄した。合一したろ液を蒸発させた
。残留物を（クロロホルム−エタノール）混合物を溶離
剤とするシリカ＜１０ｇ、　メルク９３８５）上のカラ
ムクロマトグラフィーに付して、標記の生成物を泡状物
（１５９＋ａｇ）として得た。

２８０．８ｎｓ　（Ｅ　’％　８８１）　。

ｌｃ■ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）　７．８１（ＩＨ）、
６．６８（２Ｈ）、８．１０（ＩＨ）、５．８７（ＩＨ
）、５．７６（２Ｈ）、５．３８（ＩＨ）、４．７８（
ＩＨ）、３．４５（２１１）、２．８７（ＩＨ）、２．
８０（１１１）、１．８０（ｉｌｌ）。

実施例　１３ （ｌｓ、４Ｒ）　−４−（２−アミノ−６−ヒドロキシ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−
カルビノール （１’Ｒ，４°５）−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−
９〔４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテン−１−
イル〕　−６Ｈ−プリン−６−オン０．１　ＭのｐＨ６
緩衝液（１０ｍｌ）　　（オルトリン酸を用いて調製さ
れた水２ｐ中のオルトリン酸二ナトリウム２ｇ、４．か
らのもの）中の実施例１２の標記化合物（１４４■）の
濁った溶液を、５０％グリセロール−０，０１Ｍリン酸
カリウム（ｐＨ８，０）中のアデノシンデアミナーゼ（
０，５ｍｌ、　７７ｇユニット）溶液で処理し、次いで
撹拌し３７＠まで加温した。１８．５時間後′、その結
果得られる懸濁液を冷蔵した。集められた固形物を水か
ら再結晶して標記の生成物を白色の固形物（８６ｍｇ）
として得た。

〔α）Ｄ−４９°　（ｅｏ、５．ジメチルスルホキシド
）　； λ　　（ｐＨ６緩衝液）　２５２Ｊｎａ＋　　（Ｅ’％
　５３１）　；ｗａｘ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｌｃ■ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６”）
　１０．８０（ｉｌｌ）、７．６０（１１１）、６．４
７（２Ｈ）、８．１０（ｉｌｌ）、５．８６（ＩＨ）、
５．３３（ＩＨ）、４．７２（ＩＨ）、３．４５（２＋
１）、２．５９（１１１）、１．５２１（ＩＨ）。

実施例　１４ （１α、４α）−４−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カ
ルビノールのエナンチオマーの製造 （ａ）　　（ＩＳ、４Ｒ）　　−４−（２−アミノ−６
−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテニル−カルビノール ジアミノ類似体（１００■）（実施例■）を、３ｍｌの
０．０５Ｍ　　Ｋ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７，４）中に加
熱（５０℃）して溶解した。この溶液を室温まで冷却し
、４０ユニツトのアデノシンデアミナーゼ（シグマ、■
型、子牛の腸粘膜）を加えた。室温でのインキュベーシ
ョンの３日後、沈殿物が形成し、ろ過により収集した。

収量１８．２ｍｇ、ろ液を濃縮して１．５ｍｌとし、そ
して２日間冷蔵した。ろ過によりさらに固形物が得られ
た。収量２６．８ｍｇ、　２つの固形物画分を水から再
結°晶して純粋な標記生成物を得た。

融点２６９〜２７２℃； ［ａ］”’−６２．１（ｃｏ、３　ＭｅＯＨ）；（ｂ）
　　（ｌＲ，４ｓ）　　−４−（２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテ
ニル−カルビノール ＩＳ、４Ｒ−異性体（実施例１４ａ）の製造で得られた
ろ液を合一し、そして蒸発させて乾固させた。

未反応のジアミノ出発原料を、１０％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲルフラッシュカラムで分離し
た。ジアミノ化合物を０．０５ＭＫ２Ｐ０４緩衝液（ｐ
Ｈ７，４，１５ｍ１）中に溶解し、そして８００ユニツ
トのアデノシンデアミナーゼを加えた。溶液を３７℃で
９Ｈ時間インキニベートした。

ＴＬＣより幾つかの未反応の生成物が残留していること
が確認された。溶液を沸騰水中、３分間の加熱をし、そ
してろ過して変性タンパク質を取り除いた。さらに８０
０ユニツトのアデノシンデアミナーゼを加え、工程を繰
り返した。タンパク質の取り除かれた溶液を蒸発させて
乾固し、そして生成物を水から結晶させた。白色の固形
物としての標記生成物を水からろ過することにより集め
た。

融点２６５〜２７０℃； （ａ）　”＋８１．１　（ｃＯ，３ＭｅＯＨ）　；実施
例　１５ ■−（１α、４α）−４−（２−アミノ−６−ヒドロキ
シ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル
−アセトキシカルビノールアセトニトリル（６ｍｌ　）
およびトリエチルアミン（０，０９ｍ１．０．８８ｍｍ
ｏｌ）の混合物中の実施例１Ｏの生成物（１３０ｍｇ、
　０．５０ＩＩｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（５ｍｇ、　０．０４ｍａｒｏｌ）の懸濁液に、酢
酸無水物（０，０６ｍ１．０．８ｍａ＋ｏｌ）を加えた
。混合物を室温で３時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ
）を反応を冷却するために加えた。溶液を濃縮し、カラ
ム（２，ＯＸ１２ｃｍ）中に充てんされたシリカゲル（
１，５ｇ）に吸収し、ＣＨＣＩＩａ　−ＭｅＯＨ（２０
：１）で溶離した。生成物の画分を集め、濃縮して白色
の固形物を得た。固形物の生成物をＭｅＯＨ−ＡｃＯＥ
ｔで洗浄した。収１１１２３ｍｇ　（８５％）メタノー
ルから、さらに精製して標記の生成物を針状結晶として
得た。

融点２３７〜２３９℃； 元素分析：　　（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５　Ｃ３）　Ｃ，Ｈ，
Ｎ実施例　１６ （ＩＳ、４Ｒ）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル〕　−２−シクロペンテニル−カルビノール テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ
）中の（ＩＳ、４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メドキ
シアミノー９Ｈ−プリン−９−イル〕　−２−シクロペ
ンテン−メタノール（中間体８、実施例１２）（１，２
０２ｇ）の撹拌された水冷の溶液を、アルミニウムアマ
ルガム（アルミニウム（１，７８１ｇ　）および０．５
％塩化第二水銀水溶液からのもの）を、１時間４７分か
けて少しずつ加えて処理した。３５分後、撹拌混合物を
周囲温度まで加温せしめた。さらに４時間１０分後、そ
の結果得られた混合物を珪藻土を通してろ過して不溶物
を取り除いた。これらをテトラヒドロフラン：水（５：
　１．３００ｍ１）で洗浄した。合一したろ液を蒸発さ
せて黄色の泡状物とした。泡状物をクロロホルム中で調
製されたシリカ（３３，８ｇ、　メルク７７３４）上の
カラムクロマトグラフィーに付し、（クロロホルム−エ
タノール）混合物で溶離して、幾つかの画分（５７８ｍ
ｇ、　４２ｈｇおよび４０ｍｇ）を得た。２つの大きな
方の両分を、１−プロパツールから別々に結晶させた。

ろ液を最少のカラム画分と合一し、そして調製薄層クロ
マトグラフィー（メルク５７１７）に付して、クロロホ
ルム：メタノール（１０：１）中３回展開させた。

プレートを酢酸エチルおよび酢酸エチル−エタノール（
１二１）で溶離して、かつ色の固形物（４５■）を得た
。この固形物をクロロホルム中で調製されたシリカ（２
，７ｇ、メルク７７３４）上のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、（クロロホルム−メタノール−トリエチルア
ミン）混合物で溶離して、ガム状物（１７＋＊ｇ）を得
た。不成功に終ったｉ−プロパツールからの結晶化およ
びメタノール中のチャーコール処理に続いて、再生物質
の水溶液を凍結乾燥して、標記の生成物（１５ｍｇ）を
得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．８２（ＩＨ）、２
．６３（ｉｌｌ）、２．８９（２１１）、３．４５（ｉ
ｌｌ）、４．７３＜Ｉｌｌ）、５．４８（Ｉｌｌ）、５
．９１（１１１）、８．１４（１１１）、８．５０（２
１１）、７．９８（ＩＨ）、１１．５７（ＩＨ）。

質量分析：　　（ＭＨ）　”　２３２ 実施例　１７ 錠剤 Ａ、水中のポビドン溶液を用いて下記成分を湿式顆粒形
成させ、乾燥し、篩にかけ、続いてステアリン酸マグネ
シウムを添加しそして圧縮することにより錠剤を製造す
る。

（ａ）活性成分 （ｂ）　　ラクトースＢ、Ｐ。

（ｃ）　　ポビドンＢ、Ｐ。

Ｂ、下記成分を直接圧縮する。

接圧線用である。

ラクトースは直 （以下余白） １錠当りのｌｌ１ｇ 活性成分　　　　　　　　２５０ ラクトース　　　　　　　　　　　１４５アビセル　　
　　　　　　！００ ステアリン酸マグネシウム　　　　　５Ｃ，（放出調節
製剤） この製剤は水中のポビドン溶液を用いて下記成分を湿式
顆粒形成させ、乾燥し、篩にかけ、続いてステアリン酸
マグネシウムを添加しそして圧縮することにより調製す
る。

１錠当りのｆｉｌｇ （ａ）活性成分　　　　　　　２５０ （ｂ）　　ヒドロキシブリビルメチル　　　１１２セル
ロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ２ＯＰｒｅｌｕｍ）（ｃ
）　　ラクトースＢ、　　Ｐ、　　　　　　　　５３（
ｄ）　　ポビドンＢ、　Ｐ、　　　　　　２Ｂ（ｅ）　
　ステアリン酸マグネシウム　　　７実施例　１Ｂ カプセル 下記成分を混合しモして２パート硬カプセル中に充てん
することによりカプセルを調製する。

活性成分 ラクトース アビセル １カプセル 当りの鳳ｇ ７２．５ 実施例　１９ 注射用製剤 活性成分　　　　０．２００ｇ ０．１Ｍ水酸化 ナトリウム溶液　適量加えてｐＨ約１１となす滅菌水　
　　　適量加えて全量１０ｍ１となす活性成分を幾分か
の水（加温しても可）に懸濁させそして水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨ約１１に調製する。次にこのバッチ
を所定量となしそして滅菌等級メンブランフィルタ−を
通してろ過して無菌の１０ｍ１ガラスバイアル中に充て
んし、滅菌クロージヤーおよびオーバーシールで密封す
る。

実施例　２０ 生薬 生薬１個当りのｍｇ 活性成分（６３如）２５０ 硬質脂肪Ｂ　Ｐ　　　　　　　　１７７０硬質脂肪の１
１５の蒸気ジャケラ付き錫で最高４５℃で融解させる。

活性成分を２００如の篩に通し、そして融解した基剤中
に滑らかな分散物が得られるまで高剪断撹拌器を用いて
混合しながら加える。

この混合物を４５℃に維持しながら、残りの硬質脂肪を
加えそして均質な混合物となるまで撹拌する。

この懸濁液全体を２５０血のステンレス鋼製篩に通し、
そして撹拌を維持しながら４０℃に冷却せしめる。３８
℃〜４０℃でこの混合物２．０２ｇを適当な２ｍｌのプ
ラスチック型に充てんする。この生薬を室温まで冷却さ
せる。

（以下余白） 実施例　２１−抗ウィルス活性 （Ａ）抗−ＨＩＭアッセイ 式（Ｉ）の化合物を抗−ＨＩＶ活性に関してＮａｔｌｏ
ｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ、　Ｐｒｅ
ｄｅｒｌｃｋ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｐａｃ
ｌｌｌｔｙ、　Ｆｒｅｄｅｒｌｃｋ、　Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ（ＦＣＲＰ）でスクリーニングした。下記のものがＦ
ＣＲＦで用いられる現在のスクリーニングモード操作法
である。このプロトコルは３分野、すなわち、（１）感
染した細胞の調製およびテストプレートへの分配、（■
）薬物希釈プレートの：Ａｉ！！１２およびテストプレ
ートへ分配、そして（ｍ）ＸＴＴアッセイ操作、から成
っている。Ｄ、Ａ。

５ｃｕｄｌｅｒｏ他、″Ａ　　Ｎｅｗ　　５１ｍｐＨｆ
ｌｅｄ　　ＴｃｔｒａｚｏｌｌｕｍＡｓｓａｙ　ｆｏｒ
　Ｃｅ１ｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　５ｃｎ
ｓｌｔｉｖｌｔｙ１ｎ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ、”Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ、、４８．４８２７　（１９８８）参照。

１、ＡＴＨ８細胞の感染およびマイクロタイタートレー
への分配 感染予定の細胞（ＣＤ４を発現する正常なリンパ芽球細
胞系）を円錐形の５０ｍ１遠心分離管に入れそして３７
℃でポリブレン（ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ）　１〜２　ｚ／
ｍ１で１時間処理する。次に細胞を１２００ｒｐ■で８
分間遠心してペレットとなす。培地（ＲＰＭＩ〜１６４
０、１０％ヒト血清または１５％ウシ胎児血清（Ｆ　Ｃ
Ｓ）含有、ＩＬ−２および抗生物質添加）中１＝１０に
希釈したＨＩＶウィルスを加えてＭＯＩ　　Ｏ，００１
となす。ウィルスを含有しない対照細胞には培地のみを
加える。感染性ウィルス力価を１０’とすると、ＭＯＩ
　　Ｏ，００１は細胞１０．０００個当り感染性ウィル
ス粒子８個である。管１個当り約５００．０００個の細
胞をウィルス希釈物４００Δに露出させる。得られる混
合物を空気−００２９３７℃で１時間インキュベートす
る。感染したかまたは未感染細胞を希釈して細胞Ｉ　Ｘ
　１０’個（ヒト血清含有）または２　Ｘ　ｔｏ−４（
ｉｔ　（ウシ胎児血清含有）／１００　ｍｌとなす。

感染したかまたは未感染細胞（１００ｍ）を９６−ウェ
ルのＵ学匠マイクロタイタープレートの適当なウェル中
に分配する。化合物のそれぞれの希釈物を感染細胞を用
いて２通りずつテストする。未感染細胞は１個のウェル
で化合物の各希釈物に関し薬物感受性について検査する
。薬物を含有しない感染および未感染の対照細胞は３通
り操作する。

ウェルＢ２−０２は試薬対照として用いられこれは培地
のみ加えられる。プレートは薬物が添加されるまで空気
−００２９３７℃でインキュベートする。

■、薬物の希釈および添加 希釈プレート（フラット底９６ウエル　マイクロタイタ
ープレート）をアッセイ前日に開始して、少くとも１％
のＦｅ２または１％のヒト血清（試験で用いられる培地
の如何による）を含有する燐酸塩緩衝食塩水（Ｐ　Ｂ　
Ｓ）または培地で一夜処理する。この「ブロッキング」
操作は希釈工程期間中におけるマイクロタイタートレー
への薬物の吸着を制限するのに用いられる。ウェルをブ
ロッキング溶液で完全に充たしそしてフードで蔽われた
湿度調節した室内で室温で放置する。

希釈工程は試験化合物をはじめに１：２０に希釈するこ
とにより開始する。ブロッキング溶液のしずくを落とし
、そして滅菌ガーゼ上で吸取らせて乾かすことによりブ
ロックされた希釈プレートを調製する。次に各プレート
のすべてのウェルをセッス（Ｃｅｔｕｓ）液体取扱いシ
ステムを用いて適当な培地２２５ホで充たす。次に１：
２０希釈された各化合物２５ホずつをブロッキングされ
充てんされた希釈プレートのＡ列に手で加える。２個の
テストプレートに供給するに充分な４種の化合物が１希
釈プレート当り加えられる。次にこの４化合物をセッス
液体取扱いシステムを用いてＡ列からＨ列まで連続的に
１０倍希釈する。Ａ列中の各化合物の出発希釈度はこの
時点で１　：　２００である。この希釈プレートを必要
時まで氷上で保持する。

６マイクロチツプを有するマルチチャンネルピペッタ−
を用い、各薬物希釈物ｌｏｏｍをすでに１００　ｍの培
地プラス細胞を含有するテストプレートに移す。テスト
プレート中の最終希釈は１　：４００で開始される（ウ
ェルＢ４−０４）。この希釈（０，２５％　ＤＭＳＯま
で）によりＤＭＳＯが細胞の増殖を妨害するのが阻止さ
れる。薬物不含の感染または未感染細胞（ウェルＢ５−
０３）および試薬対照（Ｂ２−Ｇ２）には培地のみが加
えられる。次に終りの２化合物をウェルＨ７−ＨＩ２か
ら同じ操作を用いて第２のテストプレートに移す。

このテストプレートは空気−００２９３７℃で７〜１４
日間インキュベートするかまたは肉眼で判定してウィル
ス対照が溶菌されるまでインキュベートする。

■、ウィルス細胞変性性および薬物活性の量化Ａ、材　
料 １、　２．３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−
スルホフェニル）−５−（（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕　−２Ｈ−テトラゾリウムヒドロキサイドの溶液（
ＸＴＴ）。−ＦＣＳ不含培地中１ｍｇ／ｍｌ溶液。４℃
で貯蔵。毎週調製。

２、フェナジンメトスルホネート（ＰＭＳ）ストック溶
液−これは調製できそして必要時まで一２０℃で凍結し
て保持される。このものはＰＢＳ中で濃度１５．３ｍｇ
／ｍｌとなされねばならない。

Ｂ、マイクロカルチャー　テトラゾリウム　アッセイ（
ＭＴＡ） １、ＸＴＴ−ＰＭＳ溶液の調製−ＸＴＴ−ＰＭＳは培養
皿のウェルに添加する直前に調製される。ストックＰＭ
Ｓ溶液を１　：　１００に希釈する（０．１５３ｎｇ／
ｍｌ）　、希釈されたＰＭＳを最終的なＰＭＳ′ａ度０
．０２ｍ　Ｍとなすに必要なＸＴＴの各ｍｌに加える。

ＸＴＴ　−ＰＭＳ混合物５０１！Ｉを適当なウェルのそ
れぞれに加え、そしてプレートを３７℃で４時間インキ
ュベートする。プレートのふたをはずしそして接着性プ
レートシーラー（Ｄｙｎａｔｅｃｈｃａｔ　００１−０
１０−３５０１）で置き代えた。このシールされたプレ
ートをマイクロカルチャー　プレートミキサー上で振盪
しそして４５０ｎｏ＋での吸収を測定する。

■、結　果 第１図は実施例１０の化合物の漸増濃度の函数としての
、感染および未感染細胞の両方に関する未感染細胞に比
較した試験細胞％のプロットを示す。

第１図にプロットされたデータにより、感染細胞に関す
る有効濃度（ＥＣ５ｏ）約０．１５ｓ／ｍｌ、正常細胞
に関する阻止濃度（ＩＣ５０）約１００趨／　ｍｌ　ｓ
および治療インデックス（Ｔ　Ｉ　５０）約６６７が計
算されうるｏ　５ｏｕｔｈｅｒｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　
Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅで以前に行われたアッセイではＭＴ
−２細胞をＨ９／ＨＴＬＶ−ｍＢと培養した場合にＴ　
Ｉ　ｓｏ約２００であった。

実施例７．９．　ｔｏ、　ｔｔおよび１４（ｂ）の化合
物について前記のようにして測定されたＨＩＶに対する
阻止濃度を第１表に示す。

第　　　　１　　　　表 実施例５および８の化合物もこのスクリーニングにおい
て抗ウィルス活性を示した。

（Ｂ）　　ネコ白血病ウィルスに対する活性ＦｅＬＶ−
ＦＡＩＤＳに対する抗ウィルス活性のスクリーニングは
、１０％熱不活性化ウシつ児血清（Ｆ　Ｂ　Ｓ）を補添
したイスコープ（ｌ５ｅｏｖｅ）改良ダルベツコ培地中
で８１Ｃインデイケータ−細胞を用い９Ｂ−ウェルブレ
ー）　（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で実施された。アッセイ２
０時間前にプレートに８１Ｃ細胞を５Ｘｌ口３個／ウェ
ルで播種した。アッセイ当日、細胞をハンクス平衡塩類
溶液０．１ｍｌ中のＤＥＡＥ−デキストラン（２５ｓ／
　ｍｌ　）で３７℃、３０分間予備処理した。これをと
り出し、そして次に３２ＴＣＩＤ５ｏのＦｅＬＶ−ＦＡ
ＩＤＳを含有する増殖用培地０．１ｍｌまたは増殖用培
地単独０．１ｍｌを各ウェルに加えた。ウィルスを１時
間吸着せしめ、次に試験化合物または正の対照化合物（
２’、３’−ジデオキシシチジン、ｄｄｅ）、または増
殖用培地の０．１ｍｌを添加した。プレートを３７℃で
インキュベートした。細胞には感染節４臼目に化合物を
含有する新たな増殖用培地を供給した。感染節７ロ目に
化合物を含有する新たな培地により培地を完全にとり代
えた。感染ｌＯ日ロー細胞をホルマリンで固定し、０．
１％クマシー　ブリリアントブルー　Ｒ２５０で染色し
、そしてＣＰＥおよび薬物の細胞毒性について顕微鏡に
より観察した。

実施例１Ｏの化合物はＥ　Ｄ　５ｏ１．９ｑ／ｍｌを有
していた。

（Ｃ）　　マウスＡＩＤＳに対する活性Ｆａｌｃｏｎ　
　６−ウェル組織培養プレートに５％熱不活性化ＦＢＳ
を含有する総量２．５ｍｌのＥＭＥＭ中の細胞１．７５
Ｘ　１０５個／ウェルを播種した。細胞を播種して２０
時間後、培地をデカンテーションしそして各ウェルに２
．５ｍｌのＤＥＡＥ−デキストラン（燐酸塩緩衝食塩水
中２５１Ｒ／ｍｌ）を加えた。

この培養物を３７℃で１時間インキュベーションし、次
にＤＥＡＥ−デキストラン溶液をデカンテーションし、
そして細胞層を２．５ｍｌのＰＢＳで１回すすいだ。正
常細胞対照物には２．５ｍｌの培地のみ（薬物もウィル
スもなし）を再び加えた。薬物対照培養物には薬物は含
有するがウィルスは含有しない培地２．５ｍｌを加えた
。ウィルス感染対照培養物にはストックＣＡＳ−ＢＲ−
Ｍを適当に希釈してプラーク計測可能としたもの０．５
ｍｌプラス培地２．０ｍｌを加えた。試験サンプルには
適当なウィルス希釈物０．５ｍｌプラス薬物希釈培地２
．０ｍｌを加えた。連続半一ΩｏｇｌＯ希釈した６種の
試験化合物濃度について試験した。正の対照薬物ｄｄｅ
は３種の濃度について試験した。各アッセイにおいて試
験化合物の各濃度および６種のウィルスおよび６種の細
胞対照培養物につき３通りずつのウェルを用いた。ウィ
ルス接種第３８目に５Ｃ−１細胞に関する薬物の毒性を
、染色された２通りずつの細胞ならびに薬物対照培養物
の顕微鏡検査により測定した。残りの試験および対照培
養物には紫外灯を２０秒間照射しそして各培養物にＸＣ
細胞を加えた（１０％熱不活化ＦＢＳを含有するＥＭＥ
Ｍ２．５ｍｌ中の５×１０５細胞／ウエル）。ＵＶ照射
第３日目に培養物をホルマリンで固定しそしてクリスタ
ルバイオレットで染色した。解剖顕＠鏡を用いてプラー
クを計測した。

ＣＡＳ−ＢＲ−Ｍプラーク減少における抗ウィルス活性
は未処理の、ウィルス感染対照培養物で計測されたプラ
ークの平均数に比較した薬物処理、ウィルス感染培養物
で計測されたプラークの平均数の低下によって表わした
（対照の％）。実施例１Ｏの化合物はＥＤ５ｏ１．１■
／ｍｌを有していた。

（Ｄ）　　シミアン　レトロウィルス　５ＡＩＤＳ（Ｓ
　ＲＶ　−２）に対する活性 ５ＡＩＤＳウイルス（Ｄ／ワシントン）に対する抗ウイ
ルススクリーニングはラジ（Ｒａｊｌ）細胞でのシンシ
チウム阻止アッセイにより行った。薬物を完全イスコー
プ培地で希釈しそして次に各希釈物１００ｄずつを９６
−ウェルプレートの適当なウェル中に加えた。次に完全
イスコープ培地５０ＪＪ２中の活性増殖性ラジ細胞５　
Ｘ　１０”個を各ウェルに加えた。これに続いて５ＲＶ
−２／ラジ細胞共同培養物からの清澄化した上清５０ハ
を添加した。このアッセイにおいてはＤＤＣが正の対照
薬物として包含された。プレートを５％ＣＯ２を含有す
る湿度調節された雰囲気中３７℃でインキュベートした
。感染７１目にシンシチウムを計測した。薬物毒性は未
感染未処理対照の生存能力に対する未感染薬物処理サン
プルの生存可能な細胞数を比較することにより確認した
。実施例１Ｏの化合物はＥ　Ｄ５ｏ２．に／ｍ＋を有し
ていた。

（ＩＥ）　　ビスナ　マエジ　ウィルス（Ｖｌｓｎａ　
ＭａｅｄｉＶｉｒｕｓ）に対する活性 ビスナ　マエジ　ウィルス　（ＶＭＶ）株ＷＬＣ−１に
対する抗ウィルス活性をウィルス特異的な免疫組織化学
的染色の低下を計ｔＩｊすることにより判定した。羊の
脈絡脱去細胞の単分子層にＶＭＶを感染させそして試験
化合物の連続希釈物を積層させた。５日間インキュベー
ションしたのち、この単分子層をセイヨウワサビ　ペル
オキシダーゼ（ＨＲＰ）に接合されたウィルス特異的抗
血清とさらにインキュベートした。続いて単分子層をＨ
ＲＰの色原体基質とインキュベーションしてウィルス複
製領域を染色した。これら不連続の焦点を計測しそして
薬物未処理対照の焦点数をその５０％まで低下させるの
に要する試験化合物濃度を計算した。

実施例Ｌ３の化合物はＥ　Ｄ　５ｏＯ，に／ｍｌを有し
ていた。

実施例　２２ 細胞毒活性 実施例５，７および８の化合物はＲ，Ｇ、＾Ｉｏｎｑｕ
ｉｓｔおよびＲ，Ｖｌｎｃｅ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　Ｉｓ、　Ｈ２Ｓ（１９７３）に記載されるＰ
３８８マウス白血病細胞培養アッセイで試験した場合細
胞毒活性を示した。得られたＥ　Ｄ　５ｏ（ｘ／　ｍｌ
　）は次のとおりであった。

実施例　５１２ 実施例　７４０ 実施例　８３ 特許出願人　　リージャンツ・オブ・ザ・ユニパーシテ
ィ・オブ・ミネソタ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素、ＮＲＲ＾１、ＳＲ、ＯＲまたはハロ
   ゲンであり、 Ｚは水素、ＯＲ＾２またはＮＲＲ＾１であり、Ｒ、Ｒ＾
   １およびＲ＾２は同じかまたは異 なっており、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキルおよびアリ
   ールからなる群より選択される） の化合物およびその薬学的に許容され得る誘導体。 ２）請求項１記載の式（ I ）の化合物およびその薬学
   的に許容され得る塩。 ３）ＺがＨ、ＯＨまたはＮＨ＿２である請求項１または
   ２記載の式（ I ）の化合物。 ４）ＺがＮＨ＿２である請求項１〜３の何れかの項に記
   載の化合物。 ５）Ｘが水素、塩素、ＮＨ＿２、ＳＨまたはＯＨである
   請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物。 ６）ＸがＯＨである請求項１〜５の何れかの項に記載の
   化合物。 ７）ＸがＨまたはＮＨ＿２である請求項１〜５の何れか
   の項に記載の化合物。 ８）（１α，４α）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン
   −９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール； （１α，４α）−４−（６−ヒドロキシ− ９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カ
   ルビノール； （１α，４α）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
   −イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール； （１α，４α）−４−（６−メルカプト− ９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カ
   ルビノール； （１α，４α）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリ
   ン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール
   ； （１α，４α）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ
   −プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−カルビ
   ノール；および （１α，４α）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９
   −イル）−２−シクロペンテニル−カルビノール；から
   選択される化合物。 ９）（１α，４α）−４−（２−アミノ−６−ヒドロキ
   シ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル
   −カルビノール。 １０）実質的にラセミ混合物の形態である請求項１〜９
   の何れかの項に記載の化合物。 １１）実質的に光学異性体として存在する請求項１〜９
   の何れかの項に記載の化合物。 １２）実質的にＤ異性体として存在する請求項１〜９の
   何れかの項に記載の化合物。 １３）活性治療剤として使用するための、請求項１〜１
   ２の何れかの項に記載の式（ I ）の化合物、または、
   その薬学的に許容され得る誘導体。 １４）ウィルス感染の治療用薬剤の製造における使用の
   ための、請求項１〜１２の何れかの項に記載の式（ I
   ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る誘導体。 １５）請求項１〜１２の何れかの項に記載の式（ I ）
   の化合物、または、その薬学的に許容され得る誘導体を
   、そのための薬学的に許容され得る担体とともに含有す
   る医薬製剤。 １６）請求項１〜１２の何れかの項に記載の式（ I ）
   の化合物、または、その薬学的に許容され得る塩を、そ
   のための薬学的に許容され得る担体とともに含有する医
   薬製剤。 １７）さらに、別の治療剤を含有するものである、請求
   項１４記載の医薬製剤。 １８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素、ＮＲＲ＾１、ＳＲ、ＯＲ、ハロゲン
   またはその保護された形態であり、 ＹはＯＨまたはその保護された形態で あり、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じかまたは異なって
   おり、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキルおよびアリールか
   らなる群より選択さ れる） の化合物およびその薬学的に許容され得る誘導体。