HU203755B - Process for producing cyclopenentyl-purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új ciklopentil-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, antivirális hatású gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan új karbociklusos 2’,3’-didezoxi2’,3’-didehidro-purin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek kiváló antivirális hatásúak.

A vírus funkciói és a gazdasejt funkciói közötti hasonlóság következtében rendkívül nehéz ismert módon egy vírust szelektív módon úgy megtámadni, hogy a gazdasejt érintetlen maradjon. Ezért viszonylag kevés olyan hatóanyag ismeretes, amely hatásos magukkal a vírusokkal szemben, ráadásul rendkívül nehéz olyan antivirális ágenseket találni, amelyeknek elfogadható a terápiás indexe, vagyis kielégítő antivirális hatásúak olyan dózisokban, amelyeknél még elfogadható a toxieitásuk vagy egyéb mellékhatásuk

Az utóbbi időkben igen nagy jelentőségre szert tett vírusok egyik csoportját alkotják azok a retrovírusok, amelyek az AIDS-ért (humán acquired immunodeficiency syndrome) felelősek. Az ilyen vírusokat korábban a legkülönbözőbb terminológiák alatt említették, jelenleg azonban általában, mint emberi immunhiányt okozó vírusokat (HTV - humán immunodeficiency viruses) említik. Két ilyen vírust, az ún. HTV-I és HIV-II vírusokat reprodukálható módon elkülönítették AIDS-ben és ehez kapcsolódó egyéb megbetegedésekben, így például az AIDS-szel összefüggő komplex (ARC) és állandósult generalizálódott nyirokmirigy- megbetegedésben szenvedő betegekből.

Bár sokféle nukleozidról feltételezték, hogy alkalmasak a HIV-fertőzésekkel kapcsolatos tünetek kezelésére, mindössze egyetlen ilyen nukleozid, a zidovudine (AZT, Retrovir) nevű kerülhetett forgalomba gyógyszerengedélyezési hatóságok engedélyével. Ismeretes azonban, hogy a zidovudine-nek súlyos mellékhatásai vannak, így gátolja a csontvelőképződést, aminek következtében a fehér vérsejtek száma csökken és így előrehaladott vérszegénység alakul ki. Ezért igen nagy az igény olyan antivirális hatású vegyületekre, amelyek kevésbé citotoxikusak.

Felismertük, hogy az új (I) általános képletű nukleozidszármazékok kiváló antivirális hatásúak csökkentett citotoxicitással. Az (I) általános képletben X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -NH₂-,

-SH- vagy -OH-csoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy -NH₂-csoport.

Ugyanilyen hatásúak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatüag elfogadható sói, valamint 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoü-észterei.

Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek cisz-vegyületek, továbbá ciklopenténgyűrűjük két királis centrumot [ezeket az (I) általános képletben csillaggal jelöljük] tartalmaz, így ezek a vegyületek kétféle optikai izomerek (azaz enantiomerek) és elegyeik, beleértve a racém elegyeket is, formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket és elegyeiket beleértve a racém elegyeket is. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknél, ha R-konfigurációjú az a királis centrum, amelyhez a bázis kapcsolódik, míg S-konfigurációjú az a királis centrum, amelyhez a CHjOH-csoport kapcsolódik - az üyen konfigurációjú vegyületet a továbbiakban D-izomemek nevezzük vagy pedig, ha Skonfigurációjú az a királis centrum, amelyhez a bázis kapcsolódik és R-konfigurációjú az, amelyhez a CHjOH-csoport kapcsolódik - ezt a továbbiakban Lizomemek nevezzük. Célszerűen a vegyületek racém elegy vagy lényegében tiszta D-izomer formájában vannak. A D-izomerek az (la) általános képlettel - a képletben X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott- jellemezhetők. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületekre való mindennemű utalás magában foglalja az (la) általános képletű vegyületeket is.

Szakember számára az is érthető, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer formákban lehetnek, és hogy ezek a tautomer fonnák mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk; ha X jelentése halogénatom, akkor előnyösen klóratomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületeknél Z jelentése előnyösen aminocsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében X jelentése hidroxücsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében X jelentése aminocsoport, vagy pedig X hidrogénatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében Z jelentése aminocsoport, míg X jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport vagy - a leginkább előnyösen - hidroxücsoport. Az üyen vegyületeknek ugyanis különösen előnyösen terápiás indexük van antivirális ágensként való alkalmazásuk esetén.

' Az (I) általános képletű vegyületek alkanoü-észtereinél az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, terc-butil- vagy n-butilcsoport lehet

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatüag elfogadható sói közé tartoznak gyógyászatüag elfogadható szervetlen és szerves savakkal, valamint bázisokkal képzett sók. A sóképzésre alkalmas savakra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, kénsavat salétromsavat perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikolsavat, tejsavat szalicilsavat borostyánkősavat, p-toluolszulfonsavat borkősavat ecetsavat citromsavat metánszulfonsavat, hangyasavat benzoesavat, malonsavat, naftalin2-szulfonsavat és a benzolszulfonsavat. Bár önmagukban gyógyászatüag nem elfogadhatók, más savak, így például az oxálsav is felhasználható olyan sók képzésére, amelyek köztitermékekként hasznosíthatók valamely találmány szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására.

A bázisokból leszármaztatható sók közé tartoznak alkálifémsők (például nátriumsók), földalkálifémsók (így például magnéziumsók), amóniumsók és -N7?í-ka-21

HU 203 755 Β tionnal - ahol R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - alkotott sók.

Ha a továbbiakban a találmány szerinti vegyületekre utalunk általában, akkor egyaránt érjük az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat és alkanoil- észtereiket.

A következőkben néhány konkrét előnyös (I) általános képletű vegyületet említünk:

(1 alfa,4alfa)-4-(6-klór-9H-purin-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(lalfa,4alfa)-4-(6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(1 alfa,4alfa)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(lalfa,4alfa)-4-(6-merkapto-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(lalfa,4alfa)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(1 alfa,4alfa)-4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(lalfa-4alfa)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol.

Értelemszerűen ezeket a vegyületeket is egyetlen enantiomerként vagy racém elegyként kaphatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek vagy önmagukban van antivirális aktivitásuk és/vagy ilyen vegyületekké metabolizálhatók. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek képesek a retrovírusok, beleértve az emberi retrovírusok, így például az AIDS-megbetegedést okozó emberi immunhiányt okozó vírusok (HTV) szaporodásának gátlását.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül egyesek, közelebbről azok, amelyek (I) általános képletében Z jelentése hidrogénatom, rák elleni hatásúak is.

A találmány tárgyát képezi tehát továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazzák. Ezek a gyógyászati készítmények felhasználhatók retrovirális fertőzések kezelésére, vagy pedig rák elleni szerként

A találmány szerinti eljárással előállított, antivirális hatású vegyületek felhasználhatók továbbá az AIDSszel kapcsolatos állapotok, így például az AlDS-szel kapcsolatos komplexum (ARC), előrehaladott generalizálódott nyirokmirigy-megbetegedés (PGL), AIDSszel kapcsolatos neurológiai tünetek (például őrület vagy trópusos paraparesis), anti-HIV antitiest pozitív és HIV-pozitív tünetek, Kaposi-szarkóma és thrombocytopenia purpura kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított, antivirális hatású vegyületek felhasználhatók további anti-HIV antitest vagy HIV-antigén pozitív személyek klinikai megbetegedése folyamatának megelőzésére, valamint HIV-nek kitett személyek esetében a fertőzés utáni megelőzésre.

A találmány szerinti eljárással előállított, antivirális hatású vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható száramzékaik felhasználhatók továbbá in vitro fiziológiai folyadékok, például vér vagy ondó által okozott virális fertőzések megelőzésére.

Néhány (I) általános képletű vegyület felhasználható más találmány szerinti vegyületek előállításánál köztitermékként

Szakember számára érthető, hogy a következőkben említett kezelés alatt egyaránt értünk megelőzést, valamint már kialakult fertőzések vagy más szimptómák kezelését.

Szakember számára érthető, hogy egy konkrét esetben a kezeléshez szükséges találmány szerinti vegyület mennyisége nemcsak az adott esetben alkalmazott vegyület típusától, hanem például a beadás módjától, a kezelt tünettől, a kezelt személy korától és állapotától, végül pedig a kezelőorvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban elmondható, hogy a célszerűen alkalmazott dózistartomány mintegy 1-750 mg/testtömeg kg naponta, például 10-750 mg/kg, különösen

3-120 mg/kg, előnyösen 6-90 mg/kg, a leginkább előnyösen 15-60 mg/kg.

Az említett célszerű dózismennyiséget beadhatjuk egyetlen adagban vagy többszöri adagban megfelelő időintervallumokban, így például napi 2,3,4 vagy több beadással.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen egységdózis formájában alkalmazzuk, ezek az egységdózisok például 10-1500 mg, célszerűen 20-1000 mg, különösen célszerűen 50700 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Ideális esetben a hatóanyagot olyan mennyiségben kell beadni, hogy a vérben a maximális koncentrációja mintegy 1-75 pmól, előnyösen mintegy 2-50 pmól, különösen előnyösen mintegy 3-30 pmól tegyen. Ez például azáltal érhető el, hogy a hatóanyagot 0,1-5%os oldatában intravénásán injektáljuk, az oldatot adott esetben fiziológiás konyhasóoldattal készítve, vagy pedig orálisan mintegy 1-100 mg hatóanyagot tartalmazó nagy pirulát adunk be. A kívánt vérszérumszint fenntartható azután folyamatos infúzióval óránként mintegy 0,01-5,0 mg/testtömeg kg hatóanyagot beadva, illetve szakaszos infúzióval, mely utóbbi mintegy 0,415 mg/kg hatóanyagot tartalmaz.

Bár a gyógyászati felhasználás esetén elképzelhető, hogy valamely, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet önmagában adjuk be, előnyösebb azonban megfelelő gyógyászati készítmény formájában történő beadása.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű hatóanyag mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat és adott esetben más terápiás és/vagy megelőző hatású hatóanyagot tartalmazhatnak. A felhasznált hordozó- és segédanyagok a többi komponenssel összeférhetik kell, hogy legyenek, továbbá nem okozhatnak értelemszerűen káros mellékhatásokat

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények közé tartoznak olyanok, amelyek alkalmasak orális, rektális, nazális, topikális (beleért3

HU 203 755 Β ve a bukkálís és szublingvális alkalmazást is), vaginális vagy parenterális (beleértve az intramuszkuláris, szubkután és intravénás beadást is) beadásra vagy pedig inhalálásra vagy belélegzésre alkalmas formában is előállíthatok. Ezek a készítmények célszerűen elkészíthetők diszkrét dózisegység formájában a gyógyszergyártásban jól ismert módszerek segítségével. Mindezeknek a módszereknek a lényege az, hogy a hatóanyagot valamilyen folyékony vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal vagy ilyen hordozóanyagok keverékével elegyítjük, majd kívánt esetben megfelelő formájúvá feldolgozzuk az így kapott keveréket.

Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények célszerűen olyan diszkrét egységek formájában állíthatók elő, mint az előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszulák, ostyázott készítmények vagy tabletták. Ugyancsak orális beadásra alkalmas készítmények a porok vagy a szemcsés készítmények, valamint az oldatok, szuszpenziók vagy az emulziók. További lehetőség nagy pirula, paszta vagy elektuárium (szirupos gyógyszer) előállítása. Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák olyan hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a kötőanyagok, töltőanyagok, csúsztatok, szétesést elősegítő anyagok vagy a nedvesítőszerek. A tabletták a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállított bevonattal lehetnek ellátva. Az orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában, vagy pedig előállíthatok olyan száraz termék formájában, amely felhasználáskor vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal folyékony halmazállapotúvá alakítható át Az említett folyékony halmazállapotú készítmények olyan hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a szuszpendálószerek, emulgeálószerek, nem- vizes hordozóanyagok (amelyek közé tartozhatnak emészthető olajok) vagy a konzerválószerek.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek paranterális beadásra alkalmas formában (így például injekció, azaz pl. bólusz-injekció vagy folyamatos infúzió formájában) és elkészíthetők olyan dózisegységek formájában, mint például az ampullák, előre töltött fecskendők, kis térfogatú infúziós egységek vagy többszörös dózist tartalmazó tárolóedények, konzerválószerek alkalmazása mellett A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, olajos vagy vizes hordozóanyagban, és tartalmazhatnak olyan formázó segédanyagokat, mint például a szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálósjerek. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyet egy steril szilárd anyag aszeptikus elkülönítése vagy egy oldat liofilizálása útján kaptunk, és ez a por alakú forma egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel felhasználás előtt ismét folyadékká alakítható.

A bőnre történő helyi kezelés céljából a találmány szerinti készítmények elkészíthetők kenőcsök, krémek vagy borogatóvizek formájában, vagy pedig transzder4 mális tapaszként. A kenőcsök és a krémek előállíthatok például vizes vagy olajos bázison, alkalmas súrítőés/vagy gélesítőszerek adagolásával. A borogatóvizek is elkészíthetők vizes vagy olajos bázison, és általában szintén tartalmaznak egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpeigálószert, szuszpendálószert, súritőszert vagy színezéket

A szájon át történő helyi kezelésre alkalmas készítmények közé tartoznak a gyógycukrok, amelyek a hatóanyagot ízesített bázison, például szacharóz és gumiarábikum vagy tragantgyanta felhasználásával tartalmazzák, továbbá az inért bázisú, például zselatin és glicerin vagy szacharóz és gumiarábikum felhasználásával készült pasztillák, valamint alkalmas folyékony hordozóanyaggal készült szájvizek. A szilárd hordozóanyagot tartalmazó, rektális beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisként kúpok formájában készíthetjük el. Az ilyen készítményekhez hordozóanyagként például kakaóvajat vagy más, a szakirodalomból erre a célra jól ismert anyagot használhatunk, és a kúpokat célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a meglágyított vagy megolvasztott hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, majd a keveréket lehűtjük és öntőformákban formázzuk.

A vaginális beadásra alkalmas készítmények lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy permetek formájában, amelyek a hatóanyagon kívül a szakirodalomból e célra jól ismert hordozóanyagokat tartalmazhatják.

Az intranazális beadásra alkalmas készítmények elkészíthetők folyékony permetek vagy cseppek formájában.

A cseppek előállíthatok vizes vagy nem-vizes bázison, egy vagy több diszpeigálószert, szolubilizálöszert vagy szuszpendálószert alkalmazva. A folyékony permeteket célszerűen nyomás alatti tárolóedényben forgalmazzuk.

Az inhalálásra alkalmas készítményeket befúvó (inszufflátor), porlasztó vagy nyomás alatti tartály vagy bármely más, aeroszol típusú permet kijuttatására alkalmas eszköz formájában hozhatjuk forgalomba. A nyomás alatt tartható tartályok hajtóanyagaként célszerűen diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklórtetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más alkalmas gázt alkalmazhatunk. Nyomás alatt tartható aeroszol esetében a dózisegységet azáltal állítjuk be, hogy a tartályt olyan szeleppel látjuk el, mely mért mennyiségek leadására alkalmas.

Alternatív módon inhalálással vagy belélegzéssel való alkalmazás céljából a találmány szerinti készítményeket elkészíthetjük száraz por alakú készítmény formájában, például a hatóanyag és egy alkalmas por alakú bázisanyag, például laktóz vagy keményítő porított elegye formájában. A por alakú kompozíciót ilyenkor dózisegység formájában, például kapszulák, töltetek, vagy például zselatinból készült egységek formájában hozhatjuk forgalomba, mely kiszerelési alakokból a por inhalátor vagy beszívó segítségével használható fel.

HU 203 755 Β

Kívánt esetben a fentiekben ismertetett készítményeket úgy módosíthatjuk, hogy a hatóanyag nyújtott leadására legyenek alkalmasak.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat, így például antimikrobiális ágenseket vagy konzerválószereket.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tehát felhasználhatjuk más terápiás ágensekkel, így például fertőzés elleni hatóanyagokkal kombinációban. Különösen célszerűen alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert antivirális ágensekkel kombinációban.

Az ilyen kombinációkban ismert hatóanyagként használhatunk például aciklusos nukleozidokat, így például az aciclovirt; interferonokat, így például az alfa-interferont; a vesekiválsztást gátló anyagokat, így például a probenicidet; a nukleozidok transzportját gátló anyagokat, így például a dipyridamolet; 2’3’-didezoxi-nukleozidokat, így például a 2’,3’- didezoxi-citidint, 2’,3’-didezoxiadenozint, 2’5’-didezoxi-inozint, 2’,3’-didezoxi-timidint és a 2’,3’-didezoxi-2’,3’-didehidro-timidint; immunomodulátorokat, így például az interleikon Π (IL2) nevű anyagot, valamint a granulocita makrofág telepeket stimuláló faktort (GM-CSF) erythropoetint és ampligent.

Megjegyezzük, hogy az előzőekben említett hatóanyag-kombinációk egyes komponenseit beadhatjuk egymás után vagy egyidejűleg önálló vagy kombinált gyógyászati készítmény formájában.

Ha valamely (I) általános képletű vegyületet egy másik gyógyhatású vegyülettel kombinációban használjuk ugyanazon vírus ellen, akkor mindegyik vegyület dózisa különbözhet attól a dózistól, amelyet akkor hasznosítunk, ha a vegyületet önmagában használhatjuk. A célszerű dózisokat a kezelőorvos könnyen meg tudja állapítani.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben tehát ilyen módszereket ismertetünk; az X és Z helyettesítők jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük. Szakember számára érthető, hogy a következőkben ismertetett reakciók esetében szükség lehet vagy célszerű védőcsoportokat tartalmazó kiindulási anyagokat hasznosítani, és így a kívánt vegyület szintézisének közbenső vagy utolsó lépéseként a védőcsoportot eltávolítani. Az egyes funkciós csoportok megvédését, illetve a védőcsoportok eltávolítását hagyományos módon végezhetjük. így például az aminocsoportok védve lehetnek egy aralkilcsoporttal (pl. benzilcsoporttal), acilcsoporttal vagy arilcsoporttal (pl. 2,4-dinitro-fenil-csoporttal); a védőcsoport eltávolítását azután hidrolízis vagy hidrogenolízis útján hajthatjuk végre szokásos körülmények között. A hidroxilcsoportok megvédhetők bármely hagyományos hidroxi-védőcsoporttal, így például a McOmie, J.F.W. szerkesztésében megjelent „Protective Groups in Organic Chemistry” című könyvben (a könyv 1973ban a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) vagy Greene, T.W. „Protective Groups in Organic

Synthesis” című könyvében (a könyv megjelent 1981ben a John Wiley and Sons kiadó gondozásában) ismertetett védőcsoportokkal. Az alkalmas hidroxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk alkilcsoportokat (így pl. a metil-, terc-butil- vagy metoxi-metilcsoport), aralkilcsoportokat (így pl. a benzil-, difenilmetil- vagy trifenil-metil-csoportot), heterociklusos csoportokat (így pl. a tetrahidropiranilcsoportot), acilcsoportokat (így pl. az acetil- vagy benzoilcsoportot) és szililcsoportokat, például a trialkil-szilil-csoportokat (így pl. a terc-butil-dimetil-szilil- csoportot). A hidroxivédődsoportok ismert módszerekkel távolíthatók el. így például az alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos csoportok eltávolíthatók szolvolízissel, például hidrolízissel savas vagy bázikus körülmények között. Az aralkilcsoportok, például a trifenil-metil-csoport hasonló módon szolvolízissel, például savas körülmények között végrehajtott hidrolízissel távolíthatók el. Az aralkilcsoportok, például a benzilcsoport lehasítható nemesfém-katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogenolízis útján. A szililcsoportok eltávolíthatók továbbá egyszerűen fluoridionok forrását, így például tetra-n-butil- ammónium-fluoridot használva.

Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében tehát előállíthatók úgy, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott vagy valamelyik védett formát jelent, míg Y jelentése hidroxücsoport vagy ennek valamelyik védett formája - hangyasavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben hidrolízist végzünk és/vagy bármely jelen lévő védőcsoportot eltávolítunk

A hangyasavnak az eljárásban felhasználható reakcióképes származékaira példaként megemlíthetjük az ortohangyasav-észtereket (így például az ortohangyasav-trietil-észtert), dialkoxi-metil-acetátokat (így például a dietoxi-metil-acetátot), ditiohangyasavat, formamidot, s-triazint vagy formamidin-acetátoL

A hangyasav vagy egy reakcióképes származéka által bevitt csoportok egyszerűen eltávolíthatók enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízis útján, e célra például egy szervetlen savat, így például vizes sósavoldatot használva.

Ha ortohangyasav-trialkil-észterként ortohangyasavtrietil-észtert használunk, akkor ez a vegyület szolgál célszerűen a reakció oldószereként is. Más felhasználható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat (így például a dimetil-formamidot vagy a dimetil-acetamidot), klórozott szénhidrogéneket (így például a diklór-metánt), étereket (így például a tetrahidrofuránt) vagy nitrileket (így például az acetonitrilt).

Egyes esetekben, így például, ha ortohangyasav-trialkil-észterként ortohangyasav-trietil-észtert használunk, a reagáltatást előnyösen egy katalizátor, így például egy erős sav, például tömény kénsav, salétromsav vagy sósav jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást -25 ’C és +150 ’C, például 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.

HU 203 755 Β

Az (I) általános képletű vegyületek vagy védett formáik kívánt esetben olyan utólagos átalakításnak vethetők alá, amikor az X helyén lévő halogénatomot hidroxi-, amino- vagy mericaptocsoporttal cseréljük ki, majd szükséges esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Az X helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók tehát úgy, hogy egy megfelelő, X helyén halogénatomot, például klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aminálunk. Az aminálást végrehajthatjuk úgy, hogy, az ammóniával való reagáltatást oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban hajtjuk végre. A reagáltatás elvégezhető bármely alkalmas hőmérsékleten, célszerűen megemelt hőmérsékleten, így például visszafolyató hűtő alkalmazásával vagy - amennyiben cseppfolyós ammóniát használunk - lezárt reakcióedényben 50 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten.

Az X helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy halogénatomot, például klóratomot hidroxilatommal helyettesítünk hidrolízis útján, mely reakciót vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer, így egy alkohol (például metanol vagy etanol), éter (pl. dioxán vagy tetrahidrofurán), keton (pl. aceton), amid (pl. dimetil-fonnainid) vagy szulfoxid (például dimetil-szulfoxid) elegyében, egy sav vagy bázis jelenlétében végezhetjük. Az e célra alkalmas savak közé tartoznak szerves savak, például a ptoluolszulfonsav, továbbá szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, salétromsav vagy kénsav. Az e célra alkalmazható bázisok közé tartoznak szervetlen bázisok, például alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, így például a nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát Oldószerként használhatunk vizes savakat vagy bázisokat is. A hidrolízist célszerűen -10 ’C és +150 ’C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az X helyén -SH-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy megfelelő, X helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyület és tiokarbamid reagáltatása útján egy alkalmas oldószerben, így egy alkoholban (pl. n-propanolban), megemelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten utólag végrehajtott báziskus hidrolízissel. Az utóbbi céljára bázisként alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot használunk. A reagáltatást célszerűen az Urquart, G.G. és munkatársai által az Org. Syn. Coll., 3. 363 (1953) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, például a köztitermék vizes nátrium-hidroxid-oldattal 0,25-5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralásával hajthatjuk végre.

A fentiekben ismertetett reakciók közül jó néhányat részletesen leírtak a purin nukleozidok szintézise vonatkozásában, például a Walker, R. T. és munkatársai szerkesztésében megjelent „Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications” című könyv (a könyv a Plenum Press New York-i kiadó gondozásában 1979-ben jelent meg) 193-223. oldalain.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit előállíthatjuk például a 4 383 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel. így például, ha valamely (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójának előállítása kívánatos, a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével előállított terméket sóvá alakíthatjuk úgy, hogy a képződött szabad bázist egy alkalmas savval kezeljük szokásos módon. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállíthatók tehát úgy, hogy a szabad bázist egy alkalmas savval reagáltatjuk egy alkalmas oldószer, például egy észter (így például etil-acetát) vagy egy alkohol (így például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében. A szervetlen bázisokkal képzett sók előállíthatók úgy, hogy a szabad bázist egy alkalmas bázissal, így például egy alkoholáttal (például nátrium-metiláttal) reagáltatjuk, adott esetben egy oldószer, így egy alkohol (például metanol) jelenlétében. Gyógyászatilag elfogadható sók állíthatók elő más sókból, beleértve más gyógyászatilag elfogadható sókat is, hagyományos módszerekkel.

Valamely (I) általános képletű vegyület egy gyógyászatilag elfogadható alkanoü-észtené alakítható át úgy, hogy egy alkalmas észterezőszeirel, így például egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk. Egy (I) általános képletű vegyület alkanoil-észtere vagy sója a szülő vegyűletté alakítható át például hidrolízis útján.

A (Π) általános képletű vegyületek és sóik új vegyületek.

A Z helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók úgy, hogy a 2a vegyületet fölöslegben vett valamely (EH) általános képletű pirimidinszármazékkal

- a képletben Y jelentése halogénatom, például klóratom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport

- reagáltatjuk egy amin bázis, így például trietil-amin és egy alkohol típusú oldószer (így például n-butanol) jelenlétében, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.

A Z helyén aminocsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy a 2a képletű vegyületet fölöslegben vett valamely (IV) általános képletű pirimidinszármazékkal - a képletben Y jelentése a (IH) általános képletnél megadott - reagáltatjuk hasonló körülmények között, mint a Z helyén hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk. Egy így kapott (V) általános képletű vegyületet ezután diazotálhatunk egy ArN₂+E’ általános képletű diazóniumsót - a képletben Árjelentése aromás csoport, például 4-klór-fenilcsoport és E jelentése egy anion, így egy halogenidion, például kloridion - használva oldószerben, például vízben, egy szerves savban, például ecetsavban vagy ezek elegyében, célszerűen szobahőmérsékleten. Egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar jelentése az előbb megadott - azután egy megfelelő (Π) általános képletű termékké alakíthatunk át redukálással, például egy redukáló fémet, így például cinket használva egy sav, például ecetsav jelenlétében.

HU 203 755 Β

Szakember számára érthető, hogy a redukálószer megválasztása az X csoport jellegétől függ.

A 2a képletű vegyület előállítható az la képletű lalfa-(acetil-amino)-3alfa-(acetoxi-metil)-ciklopent-2-énből egy gyenge bázis, így például egy alkálifoldfém-hidroxid 5 jelenlétében végrehajtott hidrolizálás útján.

Az (I) általános képletű vegyületeknek (H) általános képletű 6-klór-származékokon át végbemenő, különösen célszerű szintézisét ábrázoljuk az A. reakcióvázlatban. 10

A2a képletű, továbbá a (V) és (VI) általános képletű vegyületek új köztitermékek.

Az la képletű vegyület a 4 138 562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert vegyület. 15

Ha valamely (I) általános képletű vegyületet egyetlen izomerként kívánunk előállítani, akkor előállítható a végtermék rezolválása vagy pedig sztereokémiailag tiszta kiindulási anyagokból vagy köztitermékekből sztereospecifikus szintézis útján. 20

A végtermék, vagy esetleg valamelyik köztitermék vagy kiindulási anyag rezolválását az e célra jól ismert módszerekkel, például Eliel, E.L. által a „Stereochemistry of Carbon Compounds című könyvben (megjelent a McGraw Hill kiadó gondozásában 1962- 25 ben) vagy Wilen, S.H. által a „Tables of Resolving Agents” című könyvben ismertetett módszerekkel végezhetjük.

Az (I) általános képletű, királisan tiszta vegyületek előállítására egy célszerű módszer egy racém elegy vagy 30 valamelyik prekurzorának enzimatikus konverziója.

Ilyen módon mind a (+) és a (-) (I) általános képletű vegyületek előállíthatók optikailag tiszta formában. Az e célra alkalmazható enzimek közé tartoznak dezaminázok, így például az adenozin- dezamináz. 35

A találmányt közelebbről a következő részletes példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban említett elemzési eredményeket a M-H-W Laboratories (Phoenix, Arizona állam, Amerikai Egyesül Államok) cég állapította meg. Az olvadáspontokat ún. „Mel-Temp” 40 berendezésben határoztuk meg és korrigáltuk. A magmágneses rezonanciaspektrumokat „Jeol FX 90QFT” vagy „Nicollet NT300” spektrofotométereken határoztuk meg, oldószerként DMSO-Dí oldószert használva.

A kémiai eltolódásokat ppm. egységekben, belső stan- 45 dardként tetrametil-szilánt használva fejezzük ki. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid szemcsékben „Nicollet 50XC FT-IR” spektrofotométeren, míg az ibolyántúli spektrumokat „Beckmann DU-8” spektrofotométeren határoztuk meg. A tömegspektrumok meg- 50 határozásához „AEI Sceintific Apparátus Limited MS30” tömegspektrofotométereket használtunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat a Merck cég által „Silica gél 230-400 mesh” jelzéssel szállított,

0,25 mm vastag rétegeken hajtottuk végre. Mindegyik 55 alkalmazott vegyszer és oldószer laboratóriumi minőségű, ha csak másképp nem jelezzük. A példákban a „hatóanyag” kifejezés alatt valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható származékát értjük. 60

1. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-[(5-Amino-6-klór-4-pirimidinil)-amino]-2-cüdopentenil-karbinol (3a)

3,0 g (15 mmól) lalfa-(acetil-amino)-3alfa-(acetoxi-metil)-ciklopent-2-én (la) és 300 ml 0,5 N vizes bárium-hidroxid-oldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és szárazjéggel semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a vizes oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes etanollal extraháljuk, majd újból bepároljuk. így 1,6 g (14 mmól) mennyiségben színtelen szirupként 2a képletű vegyületet kapunk.

Ehhez a sziruphoz hozzáadunk 4,59 g (28 mmól) 5amino-4,6-diklór-pirimidint, 4,2 g (42 mmól) trietilamint és 50 ml n-butanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően az illékony oldószereket eltávolítjuk, majd a maradékot 7 g szilikagélen abszorbeáltatjuk, 4,0*12 cm méretű flash-oszlopon, majd kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. Ekkor 2,69 g (74 %) mennyiségben a 130-132 ’C olvadáspontú 3a képletű vegyületet kapjuk. Analitikailag tiszta mintát kapunk etil-acetátból végzett átkristályosítás után. Olvadáspontja 134-135 ’C.

Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 240 és 242 (M⁺ és M*+2), 209 (M*-31), 144 (B*).

IR-spektrum 3600-2600 (OH), 1620, 1580 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (C10H13CIN4O) C, Η, N.

2. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-[(2-Amino-6-klór-4-pirimidinil)•amino]-2-ciklopentenil-karbinol (4 a)

Az 1. példában ismertetett módon előállított nyers 2a képletű vegyületből 14 mmólhoz hozzáadunk 3,74 g (22,8 mmól) 2-amino-4,6-diklór-pirimidint, 15 ml trietil-amint és 75 ml n-butanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután az illékony oldószereket eltávolítjuk, majd a maradékhoz metanolt adunk az oldhatatlan melléktermék (a kettős pirimidin-nukleozid) eltávolítása céljából. A metanolos oldatot ezután 4,0*14 cm méretű, 8 g szilikagéllel töltött oszlopon abszorbeáltatjuk, majd kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk így 1,52 g (42 %) mennyiségben a nyers 4a képletű vegyületet kapjuk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 132-134 'C olvadáspontú termékhez jutunk.

Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 240 és 242 (M⁺ésM⁺+2), 209 (M*-31).

IR-spektrum 3600-3000 (NHj, OH), 1620, 1580 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (C10H13CIN4) C, Η, N.

3. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-{[(2-Amino-6-klór)-5-(4-klór-fenil)-azo]-4-pirimidinil-aminc}-2-ciklopentenil-karbinol (5a)

1,47 g (115 mmól) 4-klór-anilin 25 ml 3 N sósavoldattal készült oldatából és 870 mg (12,5 mmól) nátri7

HU 203 755 Β um-nitrit 10 ml vízzel készült oldatából hideg diazÓniumsóoldatot készítünk, majd ezt az oldatot hozzáadjuk 2,40 g (10 mmól) 4a képletű vegyület, 50 ml ecetsav, 50 ml víz és 20 g nátrium-acetát-trihidrát keverékéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, majd a kivált sárga színű csapadékot kiszűrjük és hideg vízzel semlegesre mossuk, végül elpárologtatóban levegőn szárítjuk. így 3,60 g (94 %) mennyiségben a 229 ’C olvadáspontú (bomlik) 5a képletű vegyületet kapjuk. Analitikailag tiszta minta nyerhető aceton és metanol 1:2 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után, a minta olvadáspontja 241-243 ’C (bomlik).

Tomegspektrum (30 eV, 260 ’C): m/e 378 és 380 (M’ésM*+2),282(B*)·

IR-spektrum 3600-3000 (NH₂, OH) 1620, 1580 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CieHisChNeO) C, Η, N.

4. példa (+)-(1 alfa,4alfa)-4-[ (2,5-Diamino-6-klór-4- pirimi-dinil)-amino]-2-ciklopentenil-karbinol (6a)

379 mg (1 mmól) 5a képletű vegyület, 0,65 g (10 mmól) cinkpor, 0,32 ml ecetsav, 15 ml víz és 15 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán át forraljuk, majd a cinket eltávolítjuk és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot 2,0*18 cm méretű, 2 g szilikagéllel töltött oszlopon abszorbeáltatjuk, majd kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. Rózsaszínű szirupot kapunk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással a 6a képletű vegyületet 170 mg (66 %) mennyiségben kapjuk 168-170 ’C olvadáspontú rózsaszín kristályok alakjában.

Tömegspektrum (30 eV, 220 ’C): m/e 255 és 257 (M* és M’+2), 224 (M⁺-31), 159 (Β*).

IR-spektrum 3600-3000 (NH₂, OH), 1620, 1580 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CioHhCINj) C, Η, N.

5. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-(6-Klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol (7a)

1,30 g (5,4 mmól) 3a képletű vegyület, 30 ml ortohangyasav-trietil-észter és 0,50 ml 12 N sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban 35 ’C-on elpárologtatjuk. A maradékhoz 30 ml 0,5 N vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet 1 órán át keverjük és ezután pH 7-8-ig semlegesítjük 1 N nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően a reakcióelegyet 4,0*8 cm méretű oszlopba töltött 8 g szilikagélen abszorbeáltatjuk, majd kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. Ekkor 1,12 g (82 %) mennyiségben a 7a fehér kristályait kapjuk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 108—

110’C olvadáspontú terméket kapunk

Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 250 és 252 (M’ és M’+2), 219 (M⁺-31), 154 (B⁺).

IR-spektrum 3600-2800 (OH), 1600 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CnHuCUW) C, Η, N.

6. példa (±)-( 1 alfa,4alfa)-4-(6-Hidroxi-9H-purin-9-il)-2 -ciklopentenil-karbínol (8a)

251 mg (1 mmól) 7a és 10 ml 0,2 N vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a pH értékét ecetsavval 5-6-ra beállítjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet 2,0*11 cm méretű oszlopba töltött 2 g szilikagélen abszorbeáltatjuk, majd kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. Ekkor 105 mg (45 %) mennyiségben 8a vegyületet kapunk. A nyers fehér terméket víz és metanol 3:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 248-250 ’C olvadáspontú (bomlik) terméket kapva.

Tömegspektrum (30 eV, 300 ’C): m/e 232 (M*), 214 (M*-18), 136 (B*).

IR-spektrum 3600-2600 (OH), 1680, 1600 (C-O, C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CiiHi₂N4O₂) C, Η, N.

7. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopenteml-karbinol (9a)

-80 ’C-on 250 mg (1 mmól) 7a vegyület 5 ml metanollal készült oldatához nyomás alá helyezhető tartályban cseppfolyós ammóniát adunk, majd a tartályt lezárjuk és 60 ’C-on 24 órán át melegítjük. Ezt követően az ammóniát és a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot vízből átkristályosítjuk. így 187 mg (81 %) mennyiségben a 9a terméket kapjuk 198-200 ’C olvadáspontú piszkosfehér kristályok alakjában.

Tömegspektrum (30 eV, 210 ’C)): m/e 231 (M*), 213 (M⁺-18), 135 (B*j.

IR-spektrum 3600-2600 (NH₂OH), 1700 1600 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CuHuNsO) C, Η, N.

8. példa (±)-(lalfa_l4alfa)-4'(6-Merkapto-9H-purin-9-il)-2· •ciklopentenil-karbinol (10a)

125 mg (0,5 mmól) 7a vegyület, 40 mg (0,64 mmól) tiokarbamid és 5 ml n-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtés után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, n-propanollal mossuk és 5 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A kapott oldat pH-értékét ecetsavval

5-re beállítjuk. Ekkor 90 mg (73 %) mennyiségben a nyers 10a vegyület különíthető el, 260-262 ’C olvadásponttal (bomlik). Ν,Ν-dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 263265’C (bomlik).

Tömegspektrum (30 eV, 290 ’C): m/e 248 (M’j, 230 (M⁺-18), 152 (B⁺).

IR-spektrum 3600-3200 (OH), 3100, 2400 (SH), 1600 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CnH^N^OS) C, Η, N.

9. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2- ciklopentenil-karbinol (13a)

HU 203 755 Β

I, 41 g (5,5 mmól) 6a vegyület, 30 ml ortohangyasav-trietil-észter és 1,40 ml 12 N sósavoldat keverékét 1 éjszakán át keverjük, majd a szuszpenziót vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40 ml 0,5 N sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 1 N nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, majd a reakcióelegyet 4,0· 10 cm méretű oszlopba töltött 75 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. Ezután kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, amikor 1,18 g (80 %) mennyiségben a 13a vegyület szürkésfehér kristályait kapjuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 145-147 *C olvadáspontú terméket kapunk.

Tömegspektrum (30 eV, 220 ’C): m/e 265 és 267 (M* és M*+2), 235 (M*-30), 169 (B⁺).

IR-spektrum 3600-2600 (NHí, OH), 1620-1580 (C-C, C-N).

Elemzési eredmények (C11H12NJOCI.3/4H2O) C, H, N.

10. példa (±)-( lalfa,4alfa)-4-(2-Amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol (14a)

266 mg (1 mmól) 13a vegyület és 0,33 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 2,0«75 cm méretű oszlopba töltött 2 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. Ezután kloroform és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, majd végül a nyersterméket metanol és víz 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 152 mg (61 %) mennyiségben a 14a vegyületet kapjuk 254-256 ’C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában.

Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 247 (M⁺), 217 (M⁺- 30), 151 (B*).

IR-spektrum 3600-2600 (NH₂, OH), 1700, 1600 (C-O, C-C, C-N).

Elemzési eredmények (C11H13N5O2.3/4H2O) C, H, N.

II. példa (+)-(lalfa,4alfa)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2•ciklopentenil-karbinol (15a)

-80 ’C-on nyomás alá helyezhető tartályban 265 mg (1 mmól) 13a vegyület 10 ml metanollal készült oldatához cseppfolyós ammóniát adunk, majd a tartályt lezárjuk és 75 ’C-on 48 órán át melegítjük. Ezt követően az ammóniát és a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot 2,0*10 cm méretű oszlopba töltött 2 g szilikagélen abszorbeáltatjuk. Kloroform és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után a kapott nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. így 196 mg (80 %) mennyiségben a 152-155 ’C olvadáspontú 15a vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (30 eV, 200 ’C): m/e 246 (M⁺), 229 (M⁺-17), 216 (M*-30), 150 (B*).

IR-spektrum 3600-3000 (NH₂, OH), 1700, 1650, 1600 (C-O, C-C, C-N).

Elemzési eredmények (CnHuNeO) C, Η, N.

12. példa (lS,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol[(lS,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9· •il)-2-ciklopentén-metaru>l] (a) 1. Kőztitermék: (lR,2S,3R5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5- {[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil)-l ,2-ciklopentán-diol

12505 g, a Journal of the American Chemical Society, 105. 4049-4055 (1983) szakirodalmi helyről ismert aristeromycin, 7,8 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 12,96 g imidazol 85 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük, majd egy fehér csapadék kikristályosodását megelőzően 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig 100-100 ml vízzel háromszor és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 3,92 g mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk.

‘H-NMR (DMSO-de): 8,15 (1H), 8,09 (1H), 7,19 (2H), 5,00 (1H), 4,72 (1H), 4,69 (1H), 4,36 (1H), 3,85 (1H), 3,67 (2H), 2,23 (1H), 2,09 (1H), 1,79 (1H), 0,89 (9H), 0,07 (6H).

(b) 2. Köztitermék: (4R,3aS,6R,6aR)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-6-([( 1 ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil )-3a5,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopenta-1,3-dioxol-2-tion

3,45 g 1. kőztitermék 56 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 3,3 g Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazolt, amikor sárga oldatot kapunk. Ezt azután szobahőmérsékleten 155 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk egy előző (6 %-os méretű) kísérletben kapott ugyanilyen oldathoz, és ezt kővetően az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20-20 ml vízzel kétszer és 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal szintén kétszer mosást végzünk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert elpárologtatva sárga csapadékot kapunk. Ezt azután 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, további 25 ml dietil-éterrel mossuk és végül vákuumban szárítjuk így 3,61 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány krémszínű csapadék formájában.

λ™ (etanol) 240,0 nm (£1^ 459)

Ή-NMR (DMSO-d«): 8,27 (1H), 8,13 (1H), 7,33 (2H), 5,81 (1H), 5,37 (1H), 5,28 (1H), 3,78 (2H), 2,60 (1H), 2,28 (2H), 0,90 (9H), 0,09 (6H).

(c) 3. Köztitermék: (l’R,4’S)-9-(4-([(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil }-2<iklopentén-1 -il)-9 H-purin-6-amin

357 g 2. kőztitermék 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 4,94 g 1,3-dimetil-2-fenil-l,3,2-diaza-foszfolidin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8,75 órán át keverjük. Ezt kővetően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat egy előző (40 %-os méretű) kísér9

HU 203 755 Β létből kapott olajjal kombináljuk, és az egyesített anyagot 200 g „Merck 7734” márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és etanol elegyek használva. Az ekkor kapott fehér csapadékot 25 ml dietii-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük. További 10 ml dietii-éterrel végzett mosás után a csapadékot vákuumban szárítjuk. így 1,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

λαα (etanol) 261,4 nm (£)« 443) ’H-NMR (DMSO-dí): 8,14 (1H), 8,00 (1H), 7,20 (2H), 6,12 (1H), 5,95 (1H), 5,60 (1H), 3,66 (2H), 2,96 (1H), 2,69 (1H), 1,65 (1H), 0,74 (9H), 0,02 (6H).

(d) 4. Köztitermék: (l’R,4’S)-9-(4-([(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil)-2-ciklopentén-l-il)-9H-purin-6-amin-l-oxid

1,37 g 3. köztitennék 30 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,29 g 80-90 %-os tisztaságú 3-klór-peroxi-benzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó gyantát 10 ml etil-acetátban feloldjuk. Fehér csapadék kristályosodik ki. Ezt a csapadékot és a szűrlet bepárlásakor elkülönített anyagot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd a kloroformos oldatot 10-10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, ezután ΙΟΙ 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A vizes mosófolyadékokat 50 ml kloroformmal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 25 ml dietii-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, további 10 ml dietii-éterrel mossuk és végül vákuumban megszárítjuk. így 1,16 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

(etanol) 235,4 nm (El*, 1324), 263,2 nm (El*, 248), 300,2 nm (El*, 75)

Ή-NMR (CDC1₃): 8,72 (1H), 8,02 (1H), 7,16 (2H), 6,21 (1H), 5,87 (1H), 5,72 (1H), 3,68 (2H), 3,04 (1H), 2,82 (1H), 1,74 (1H), 0,89 (9H), 0,06 (6H).

(e) 5. Köztitermék: (rR,4’S)-7-(4-([(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil)-2-ciklopentén-l-il)-2-imino-1,2-dihidro[ 1,2,4]oxadiazolo[3,2-i]-9H-purin-hidrobromid

1,08 g 4. köztitermék 20 ml metanollal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához keverés közben 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,34 g cianogén-bromid 20 ml metanollal készült oldatát. 15 perc elteltével a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, amikor oldatot kapunk. 90 perc elteltével az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml dietii-éterrel mossuk, majd szűréssel elkülönítjük, további 25 ml dietii-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 1,37 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

ληα (etanol) 228,2 nm (El 530), 285,2 nm (£1%, 445)

Ή-NMR (CDClj): 10,20 (1H), 10,02 (1H), 8,37 (1H), 6,25 (1H), 6,01 (1H), 5,90 (1H), 3,69 (2H), 3,05 (1H), 2,86 (1H), 1,73 (1H), 0,86 (9H), 0,03 (6H).

(f) 6. Köztitermék: (l’R,4’S)-9-(4-([(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-2-ciklopentén-l-il)-6-(ciano-imino)-1,6-dihidro-1 -metoxi-9H-purin

1,36 g 5. köztitermék 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,2 ml trietil-amint, majd 40 perc elteltével 0,54 ml jód-metánt, amikor sárga oldatot kapunk. 3,75 óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetát és 20 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 20-20 ml vízzel kétszer, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott csapadékot 25 ml dietii-éterrel mossuk, szűréssel elkülönítjük, további 10 ml dietii-éterrel mossuk és végül vákuumban szárítjuk. így 0,865 g mennyiségben fehér csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

(etanol) 227,2 nm 449), 287,0 nm (£)%,

544), ’H-NMR: 8,23 (1H), 7,96 (1H), 6,24 (1H), 5,85 (1H), 5,65 (1H), 4,21 (3H), 3,66 (2H), 3,04 (1H), 2,77 (1H), 1,68 (1H), 0,88 (9H), 0,05 (6H).

(g) 7. Köztitermék: (l’R,4’S)-9-(4-([((l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-metil}-2-ciklopentén-l-il)-6-(metoxi-amino)-9H-purin-2-amin

802 mg 6. köztitermék és 0,45 ml 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én 80 ml etanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 3 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajat egy előző (4 %-os méretű) kísérletben kapottal egyesítjük és 40 g „Merck 9385” márkanevű szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá kloroformmal, majd kloroform és etanol elegyével eluálva. A kapott habot 10 ml dietii-éterrel eldörzsöljük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, 5 ml dietii-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 594 mg terméket kapva.

λαα (etanol) 282,2 nm (Ε1ΐ„ 409) ’H-NMR (DMSO-dí): 9,76 (1H), 7,32 (1H), 6,53 (2H), 6,08 (1H), 5,88 (1H), 5,26 (1H), 3,72 (3H), 3,61 (2H), 2,90 (1H), 2,50 (1H), 1,52 (1H), 0,83 (9H), 0,02 (6H).

(h) 8. Köztitermék: (lS,4R)-4-[2-amino-6-(metoxi-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-metanol

356 mg 7. köztitermék 35 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,4 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd a reakcióelegyhez 90 perc elteltével hirtelen 1 ml vizet adunk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 20 g „Merck 7734” márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroformot, majd kloroform és etanol elegyeit használva. így 243 mg mennyiségben szilárd csapadékként a lépés címadó vegyületét kapjuk.

X«iu (6-os pH-jú puffer) 280,2 nm (El« 534) ’H-NMR (DMSO-dí): 9,75 (1H), 7,39 (1H), 6,52 (2H), 6,10 (1H), 5,84 (1H), 5,27 (1H), 4,73 (1H), 3,40 (2H), 2,83 (1H), 2,55 (1H), 1,52 (1H).

-101

HU 203 755 Β (1 S,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-karbinol

Jeges hűtés és keverés közben 210 mg 8. köztitermék 10 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához hozzáadunk 237 mg alumíniumból és 05 %-os vizes higany(II)-klorid-oldatból készített alumínium-amalgámot kis adagokban 15 perc leforgása alatt. 40 perc elteltével a kevert reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 15 óra elteltével a reakcióelegyet szilikagélen (Kieselguhr) átszűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrőlepényt víz és tetrahidrofurán 1:5 térfogatarányú elegyéből 60 ml-rel átmossuk, majd az egyesített szőrieteket bepároljuk. A maradékot 10 g „Merck 9385” márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol elegyeit használva. így 159 mg mennyiségben hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

[α]ο—81* (c-1,04 %, metanol) (6-os pH-jú puffer) 255,0 nm (£)^„ 302),

280,8 nm (£11,381)

Ή-NMR (DMSO-de): 7,61 (IH), 6,66 (2H), 6,10 (IH), 5,87 (IH), 5,76 (2H), 5,38 (IH), 4,76 (IH), 3,45 (2H), 2,87 (IH), 2,60 (IH), 1,60 (IH).

13. példa (1 S,4R )-4-(2 -Amino-6-hidroxi-9H-pur in-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol - (rR,4’S)-2-amino-l,9-dihidro-9-[4-(hidroxi-metil)-2- ciklopentén-141]-6H-purin-6-on

144 mg 12. példa szerinti vegyület 10 ml 0,1 mólos,

6-os pH-jú pufferrel (28,4 g dinátrium-ortofoszfátból állítjuk elő 2 liter vízben, majd a pH-t ortofoszforsavval állítjuk be) készült, zavaros oldatához hozzáadjuk 05 ml (778 egység) adenozin-dezamináz kálium-foszfátra nézve 0,01 mólos 50 %-os glicerinoldattal (pH-6,0) készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 37 ’C-on keverjük. 185 óra elteltével a kapott szuszpenziót hűtőszekrényben lehűtjük, majd a kivált csapadékot vízből átkristályosítjuk. így 86 mg mennyiségben fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk [o]d—49’ (c-05 %, dimetil-szulfoxid) λ™ (6-os pH-jú puffer) 252,6 nm (£11, 531) Ή-NMR (DMSO-de): 10,60 (IH), 7,60 (IH), 6,47 (2H), 6,10 (IH), 5,86 (IH), 5,33 (IH), 4,72 (IH), 3,45 (2H), 259 (IH), 1,58 (IH).

14. példa (Ialfa,4alfa)-4-(2-Amino-6-hidroxi-9H-purin-94l)-2- ciklopentenil-karbinol enantiomerjeinek előállítása (a) (lS,4R)-4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol ’C-on 100 mg 11. példa szerinti diaminoszánnazékot feloldunk 3 ml 0,05 mólos, 7,4 pH-jú dikáliumhidrogén-foszfát-pufferben. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 40 egység adenozin-dezaminázt (a Sigma cég álul VI. típusként szállított, borjú intesztinális mikózájából kivont). Szobahőmérsékleten 3 napon át végzett inkubálást követően a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Hozama

18,2 mg. A szűrletet 15 ml-re betöményítjük, majd a koncentrátumot 2 napon át hűtőszekrényben tároljuk. A további mennyiségű kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, mennyisége 26,8 mg. A kétféle szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk, amikor a lépés 269-272 ’C olvadáspontú tlszu címadó vegyületét kapjuk.

[αβ⁴—62,1’ (c-0,3 %, MeOH).

(b) (lR,4S)-4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol

Az előző lépésben az lS,4R-izomer előállításánál képződött szűrleteket összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A reagálatlan kiindulási diaminoszármazékot szilikagélen flash-kromatografálással különítjük el, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A diaminoszármazékot ezután feloldjuk 15 ml 0,05 mólos, 7,4 pH-jú dlkálium-hidrogén-foszfát-pufferben, majd az oldathoz 800 egység adenozin-dezaminázt adunk. Az oldatot ezután 37 ’C-on 96 órán át inkubáljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat kis menynyiségű reagálatlan kiindulási anyagot muUt ki. Az oldatot forrásban lévő vízzel elegyítjük, majd 3 percen át forraljuk és ezt követően szűrjük a denaturálódott fehérje eltávolítása céljából. Ezután további 800 egység adenozindezaminázt adagolunk, majd a műveletsort megismételjük. A fehérjétől mentesített oldatot végül szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot vízből kristályosítjuk. így a vízből szűréssel a cím szerinti vegyület különíthető el 265-270 ’C olvadáspontú fehér csapadékként.

[a]2,⁴-+61,1’ (c-0,3 %, MeOH).

15. példa (±)-(lalfa,4alfa)-4-(2-Amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-acetaxi-karbinol

130 mg (050 mmól) 10. példa szerinti vegyület és 5 mg (0,04 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin 6 ml acetonitril és 0,09 ml (0,66 mmól) trietil-amin elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,06 ml (0,6 mmól) ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1 ml metanolt adagolunk, majd az így kapott elegyet betöményítjük és 2,0· 12 cm méretű oszlopba töltött 15 g sziiikagéllel abszorbeáltatjuk. Kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után a terméket tartalmazó frakciókat Összegyűjtők, majd bepároljuk. A kapott fehér csapadékot meUnoI és etil-acetát elegyével mossuk. így 123 mg (85 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanollal további tisztításnak vetünk alá. Ekkor 237-239 ’C olvadáspontú tűkristályokat kapunk.

Elemzési eredmények (C13H1JN3O3) C, Η, N.

16. példa (lS,4R)-4-(2-Amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol

1,202 g, a 12. példa 8. köztitermékeként említett (lS,4R)-4-[2-amino-6-(metoxi-amino)-9H-purin-9-il]11

-111

HU 203 755 Β

-2-ciklopentén-metanol 250 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyével készült, jéggel hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 1,761 g alumíniumból és 0,5 %-os vizes higany(Il)-klorid-oldatból készült alumínium-amalgámot kis adagokban 1 óra és 47 perc leforgása alatt Miután a reakcióelegyet 35 percen át kevertük, szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. 16 óra 50 perc elteltével további, 235 mg alumíniumból készült aluminium-amalgámot adagolunk 14 perc leforgása alatt További 4 óra 10 perc elteltével a reakcióelegyet „Kieselguhr” márkanevű szilikagélen átszűrjük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szilikagélt tetrahidrofurán és víz 5:1 térfogatarányú elegyéből 300 ml-re mossuk. Az egyesített szikieteket bepároljuk, amikor sárga hab marad vissza. A habot

33,8 g ^lerck 7734” márkanevű szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az oszlopot kloroformmal készítve, illetve kloroform és etanol elegyeit használva eluálószerként így különböző frakciókban (578 mg, 420 mg és 40 mg) termékeket kapunk. A két nagyobbik frakciót külön kristályosítjuk izopropanolból. A szűrleteket egyesítjük a legkisebb frakcióval, majd „Merck 5717” márkanevű vékonyréteg-kromatográfiás lemezen preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként háromszor kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. A lemezeket etil-acetát illetve etil-acetát és etanol 1:1 térfogatarányú elegye segítségével eluáljuk, amikor 45 mg mennyiségben barna csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot 2,7 g „Merck 7734” típusú szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az oszlopot kloroformmal készítve, illetve az eluálást kloroform, metanol és trietil-amin elegyeivel végrehajtva. így 17 mg mennyiségben gyantás anyagot kapunk. Izopropanolból végzett sikertelen kristályosítást és metanolban végzett aktív szenes kezelést követően az elkülönített tennék vizes oldatát fagyasztva szárítjuk, amikor 15 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ή-NMR (DMSO-de): 1,62 (IH), 2,63 (IH), 2,89 (IH), 3,45 (2H), 4,73 (IH), 5,48 (IH), 5,91 (IH), 6,14 (IH), 640 (2H), 7,89 (IH), 8,57 (IH).

Tömegspektrum (MH)* 232.

Claims (19)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (1 alfa,4alfa)-4-(6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, (lalfa,4alfa)-4-(6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, (lalfa,4alfa)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, (1 alfa,4alfa)-4-(6-merkapto-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, (lalfa,4alfa)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol,

   -121

   HU 203 755 Β (1 alfa,4alfa)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, és (lalfa,4alfa)-4-(2-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)

   1. Eljárás az (I) általános képletű purinszármazékok a képletben

   X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -NH₂-,

   -SH- vagy -OH-csoport,

   Z jelentése hidrogénatom vagy -NH₂-csoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és 1-4 szénatomos alkanoil-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése a tárgyi körben megadott vagy védett formájú és Y jelentése hidroxilcsoport vagy védett formájú - hangyasavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, majd adott esetben hidrolízist végzünk és/vagy a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy védett formá12 ját egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, nevezetesen X helyén lévő halogénatomot hidroxi-, amino- vagy merkaptocsoporttal cserélve, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót vagy 1-4 szénatomos alkanoil-észtert képzünk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
2. 2. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hangyasavat vagy egy ortohangyasav-észtert, dialkoxi-metil-acetátot, ditiohangyasavat, formamidot, striazint vagy formamidin-acetátot használunk. (Elsőbbsége: 1989.01.19.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást oldószerben hajtjuk végre és oldószerként egy ortohangyasav-trialkil-észtert, egy amidot, egy klórozott szénhidrogént, egy étert vagy egy nitrilt használunk. (Elsőbbsége: 1989.01.19.)
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást -25 ’C és +150 ‘C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1989.01.19.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható só formájában állítunk elő. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
6. 6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Z helyén hidrogénatomot vagy aminocsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988. 01.20.)
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Z helyén aminocsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyén hidrogén- vagy klóratomot vagy amino-, merkaptovagy hidroxilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyén hidroxilcsoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X helyén hidrogénatomot vagy aminocsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a következő (I) általános képletű vegyületek előállítására:
12. 12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (lalfa,4alfa)-4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként racém elegy formájú (Π) általános képletű vegyületet használunk (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
14. 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egyik optikai izomerje formájában valamely (Π) általános képletű vegyületet használunk (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
15. 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként D-izomer formájú (Π) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
16. 16. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely racém elegy formájú (I) vagy (Π) általános képletű vegyületet tiszta optikai izomerré alakítunk (Elsőbbsége: 1988.01.20.)
17. 17. A16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiszta optikai izomert egy megfelelő racém elegy vagy az utóbbi egy prekurzorja enzimatikus átalakítása útján állítjuk elő. (Elsőbbsége: 1988.12.05.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Y helyén védett hidroxilcsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - használunk (Elsőbbsége: 1988.09.07.)
19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy -NH₂-,

    -SH- vagy -OH-csoport,

    Z jelentése hidrogénatom vagy -NH₂-csoport -, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy 1-4 szénatomos alkanoil-észterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.20.)