LU87437A1 - Nucleosides dideoxydidehydrocarbocycliques et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

La présente invention concerne des analogues du type de nucléosides didéoxydidéhydrocarbocycliques. Elle a plus particulièrement trait à des analogues du type de nucléosides carbocycliques de 21,31-didéoxy-2',3'-didéhy-5 dropurine et à leur utilisation en thérapeutique, notamment comme agents antiviraux.

Par suite de la similitude entre les fonctions virales et les fonctions des cellules-hôtes, il est difficile d’attaquer sélectivement un virus tout en 10 laissant intactes les cellules-hôtes. Il existe donc relativement peu d’agents efficaces contre des virus proprement dits, et il est difficile de trouver des agents antiviraux ayant un indice thérapeutique convenable, c'est-à-dire des agents qui produisent un effet antiviral 15 significatif à un taux de dose pour lequel l'agent a un profil admissible de toxicité ou d'effets secondaires.

Un groupe de virus qui ont pris ces derniers temps une importance majeure comprend les rétrovirus responsables du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) 20 chez l'homme. Ces virus ont déjà été désignés selon diverses terminologies, mais ils répondent à présent à la dénomination générale de virus d'immunodéficience humaine (VIH) ; deux de ces virus, VIH-I et VIH-II, ont été isolés de façon reproductible de patients atteints du SIDA et 25 d'états pathologiques apparentés tels que le complexe lié 2 au SIDA (ARC) et la lymphadénopathie généralisée persistante .

Bien qu'un certain nombre de nucléosides aient été enseignés comme substances utiles dans le traitement 5 d'états liés à des infections à virus VIH, seule la zidovudine (AZT, Retrovir) a reçu un agrément conforme aux règlements pour le traitement de tels états. Toutefois, il est connu que la zidovudine produit des effets secondaires graves, entraînant la suppression de la moelle osseuse, ce 10 qui conduit à une baisse du nombre de leucocytes s'accompagnant d'une anémie prononcée, et il est nécessaire de trouver des agents efficaces qui soient moins cytotoxiques.

La Demanderesse vient de trouver une classe nouvelle d'analogues du type nucléosides doués d'une 15 activité antivirale. En conséquence, l'invention propose selon un premier aspect un composé de formule (I)

X

ί N

/vv i / «) Z N N H0-CH? ·.

NJ

\_/ •-· dans laquelle X est l'hydrogène, un groupe NRR1, SR, OR ou un halogène ? Z est l'hydrogène, un groupe OR2 ou NRR1 ; 20 R, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, des groupes alkyle en à C4 et des groupes aryle ; et des dérivés pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

25 L'homme de l'art reconnaîtra le fait que les l·» 3 composés de formule (I) sont des composés cis et en outre, que le noyau de cyclopentène des composés de formule (I) contient deux centres de chiralité (désignés dans la formule (I) par le signe *) et qu'ils peuvent donc exister 5 sous la forme de deux isomères optiques (c'est-à-dire des énantiomères) et sous la forme de leurs mélanges, y compris des mélanges racémiques. Tous ces isomères et leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, rentrent dans le cadre de l'invention. Ainsi, dans les composés de 10 formule (I) , le centre de chiralité auquel la base est attachée a la configuration R et le centre de chiralité auquel le groupement CH20H est attaché a la configuration S (isomère D ci-après) ou bien le centre de chiralité auquel la base est attachée a la configuration S et le centre de 15 chiralité auquel le groupement CH2OH est attaché a la configuration R (isomère L ci-après). Les composés sont avantageusement sous la forme d'un mélange racémique ou principalement sous la forme de l'isomère D pur. Les isomères D peuvent être représentés par la formule (la)

X

I N

/v\ 1 ! } (la)

Z N N H0-CH,yv I

i^N

\_/ •_· 20 dans laquelle X et Z sont tels que définis pour la formule (I). Les références qui sont faites ci-après à des composés ; de formule (I) englobent des composés de formule (la).

L'homme de l'art appréciera également le fait que certains des composés de formule (I) peuvent exister 25 sous plusieurs formes tautomériques et que tous ces 4 tautomères rentrent dans le cadre de l'invention.

Le terme halogène utilisé dans le présent mémoire désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode ; lorsque X est un halogène, il s'agit de préférence du 5 chlore.

L'expression alkyle en à C4 utilisée dans le présent mémoire se réfère à un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle et tertio-10 butyle. Le groupe alkyle en à C4 est avantageusement un groupe méthyle.

Le terme aryle utilisé dans le présent mémoire se réfère à tout groupement aromatique monocyclique ou polycyclique et comprend des groupes aryle non substitués 15 et substitués (tels que phényle, tolyle, xylyle, anisyle) et des groupes aralkyle non substitués et substitués comprenant des groupes ar (alkyle en à C4) tels que phén-(alkyle en à C4), par exemple benzyle ou phénéthy-le.

20 Dans les composés de formule (I) , Z est de préférence un groupe amino.

Dans une première classe appréciée de composés de formule (I), X est un groupe OR, notamment un groupe OH.

Dans une autre classe appréciée de composés de 25 formule (I), X est un groupe NRR·*-, notamment NH2, ou un atome d'hydrogène.

Des composés particulièrement appréciés de formule (I) sont ceux dans lesquels Z est un groupe NH2 et X représente H, NH2 ou en particulier un groupe OH. Ce sont 30 en particulier ces composés qui ont des indices thérapeuti- » ques particulièrement appréciables en tant qu'agents antiviraux.

L'expression "dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique" désigne tout sel, ester ou sel d'un tel 35 ester, acceptable du point de vue pharmaceutique, d'un 5 composé de formule (I) ou tout autre composé qui, par administration au patient, est capable d'apporter (directement ou indirectement) un composé de formule (I) ou un métabolite ou un résidu doué d'activité antivirale de ce 5 composé-

Des esters appréciés des composés de formule (I) comprennent des esters d’acides carboxyliques dont la portion non carbonylique du groupement ester est choisie entre l'hydrogène, des groupes allcyle à chaîne droite ou à " 10 chaîne ramifiée (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, tertio-butyle, n-butyle), des groupes alkoxyalkyle (par exemple méthoxyméthyle), aralkyle (par exemple benzyle), aryloxyalkyle (par exemple phénoxyméthyle), aryle (par exemple phényle facultativement substitué par un halogène, 15 un radical alkyle en à C4 ou alkoxy en à C4) ; des esters sulfoniques tels qu'alkyl- ou aralkylsulfonyle (par exemple méthanesulfonyle) ; des esters d ' amino-acides (par exemple L-valyle ou L-isoleucyle) et des esters monophos-phoriques, diphosphoriques ou triphosphoriques.

20 En ce qui concerne les esters définis ci- dessus, sauf spécification contraire, tout groupement alkyle présent contient avantageusement 1 à 18 atomes de carbone, notamment l à 4 atomes de carbone. Tout groupement aryle présent dans de tels esters comprend avantageusement 25 un groupe phényle.

Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) comprennent ceux qui sont dérivés d'acides et de bases inorganiques et organiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples d'acides con-30 venables comprennent les acides chlorhydrique, bromhydri-que, sulfurique, nitrique, perchlorique, fumarique, maléique, phosphorique, glycolique, lactique, salicylique, succinique, toluène-p-sulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthanesulfonique, formique, benzoïque, maloni-35 que, naphtalène-2-sulfonique et benzènesulfonique. D'autres 6 acides tels que l'acide oxalique, bien que non pharmaceuti-quement acceptables en eux-mêmes, peuvent être utiles dans la préparation de sels pouvant être utilisés comme composés intermédiaires pour l'obtention des composés de l'invention 5 et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Des sels dérivés de bases appropriées comprennent des sels de métaux alcalins, par exemple sodium, de métaux alcalino-terreux (par exemple magnésium), d'ammonium 10 et de NR4+ (où R est un radical alkyle en à C4).

Lorsqu'on se réfère ci-après à un composé conforme à l'invention, cette référence comprend à la fois les composés de formule (I) et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

15 Des composés représentatifs de formule (I) comprennent les suivants : (la,4a)-4—(6-chloro—9H-purine-9-yl)-2-cyclopen-ténylcarbinol î (1α,4α)-4-( 6-hydroxy-9H-purine-9-yl) - 2-20 cyclopenténylcarbinol ; ( la, 4a) -4-(6-amino-9H-purine-9-yl) -2-cyclopenténylcarbinol ; ( la,4a)-4-(6-mercapto-9H-purine-9-yl)-2-cyclopenténylcarbinol ; 25 (1α,4α)-4 - (2-amino-6-chloro-9H-purine-9-yl) -2- cyclopenténylcarbinol ; (la,4a)-4-(2-amino-6-hydroxy-9H-purine-9-yl)-2-cyclopenténylcarbinol ; (1α,4α)-4-(2,6-diamino-9H-purine-9-yl) - 2-30 cyclopenténylcarbinol ; sous la forme d'un mélange racémique ou d'un ^ énantiomère individuel.

Les composés de l'invention possèdent eux-mêmes une activité antivirale et/ou peuvent être métabolisés en 35 de tels composés. En particulier, ces composés sont 7 efficaces pour inhiber la réplication de rétrovirus, comprenant des rétrovirus humains tels que les virus d'immunodéficience humaine (VIH), agents responsables du SIDA.

5 D'autres composés de l'invention possèdent une activité anticancéreuse, notamment ceux dans lesquels X est 1'hydrogène.

Selon un autre aspect de l'invention, il est donc proposé un composé de formule (I) ou un dérivé 10 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, destiné à être utilisé comme agent thérapeutique actif, en particulier comme agent antiviral, par exemple dans le traitement d'infections à rétrovirus, ou comme agent anticancéreux.

Selon un autre aspect, ou en variante, il est 15 proposé un procédé de traitement d'une infection virale, en particulier d'une infection causée par un rétrovirus tel que VIH, chez un mammifère y compris l'homme, qui consiste à administrer une quantité efficace d'un composé antiviral de formule (I) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable 20 d'un tel composé.

Il est également proposé selon un autre aspect ou en variante l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de ce composé pour la préparation d'un médicament destiné au traitement 25 d'une infection virale ou son utilisation comme agent anticancéreux.

Les composés de l'invention doués d'activité antivirale sont également utiles dans le traitement d'états liés au SIDA tels que le complexe apparenté au SIDA (ARC) , 30 la lymphadénopathie généralisée progressive (PGL), des états neurologiques associés au SIDA (tels que démence ou paraparésis tropicale), des états positifs aux anticorps anti-VIH et positifs aux virus VIH, le sarcome de Kaposi et le purpura thrombocytopénique.

35 Les composés antiviraux de l'invention sont 8 également utiles dans la prévention de la progression de la maladie clinique de sujets qui sont positifs aux anticorps anti-VIH ou aux antigènes de VIH et dans la prophylaxie à la suite d'une exposition aux virus VIH.

5 Les composés antiviraux de formule (I) ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables peuvent aussi être utilisés dans la prévention de la contamination virale de liquides physiologiques tels que le sang ou le sperme in vitro.

10 Certains des composés de formule (I) sont également utiles comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés de l'invention.

L'homme de l'art est à même de comprendre que lorsqu'on se réfère dans le présent mémoire à un traite-15 ment, cela couvre la prophylaxie de même que le traitement curatif d'infections ou de symptômes établis.

Il y a lieu de remarquer en outre que la quantité d'un composé de l'invention qui doit être utilisé dans un traitement varie non seulement en fonction du 20 composé particulier que l'on choisit, mais aussi avec la voie d'administration, la nature de l'état que l'on traite et l'âge et l'état du patient, et qu'elle est finalement à la discrétion du médecin ou du vétérinaire traitant. Toutefois, en général, une dose convenable se situe dans la 25 plage d'environ 1 à environ 750 mg/kg, par exemple une plage d'environ 10 à environ 750 mg/kg de poids corporel, telle qu'une plage de 3 à environ 120 mg par kilogramme de poids corporel du patient par jour, de préférence dans l'intervalle de 6 à 90 mg/kg/jour, notamment dans l'inter-30 valle de 15 à 60 mg/kg/jour.

La dose désirée peut avantageusement être présentée en une dose unique ou en doses divisées administrées à des intervalles appropriés, par exemple deux, trois, quatre ou plus de quatre fractions de dose par jour. 35 Le composé est avantageusement administré sous 9 une forme dosée unitaire, contenant par exemple 10 à 1500 mg, mieux encore 20 à 1000 mgr notamment 50 à 700 mg d'ingrédient actif par forme dosée unitaire.

L'idéal serait d'administrer l'ingrédient actif 5 de manière à atteindre des concentrations maximales du composé actif dans le plasma d'environ 1 à environ 75 μΜ, mieux encore d'environ 2 à 50 μΜ, notamment d'environ 3 à environ 30 μΜ. On peut y parvenir par exemple par l'injection intraveineuse d'une solution à 0,1-5 % de l'ingrédient : 10 actif, facultativement dans une solution physiologique de sel, ou bien par administration orale sous la forme d'un bol contenant environ 1 à environ 100 mg/kg d'ingrédient actif. Des taux sanguins convenables peuvent être maintenus par une perfusion continue de manière à apporter environ 15 0,01 à environ 5,0 mg/kg/heure ou par des perfusions intermittentes apportant environ 0,4 à environ 15 mg/kg d'ingrédient actif.

Bien qu'il soit possible qu'un composé de l'invention, en vue de son utilisation en thérapeutique, 20 puisse être administré comme composé chimique brut, il est préférable que 1'ingrédient actif soit présenté comme formulation pharmaceutique.

L'invention propose donc en outre une formulation pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou 25 un dérivé pharmaceutiquement acceptable de ce composé conjointement avec un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables et, à titre facultatif, d'autres ingrédients thérapeutiques et/ou prophylactiques. Le ou les supports doivent être "acceptables" en ce sens qu'ils 30 doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la 'J» formulation et ne doivent pas nuire à celui qui les reçoit.

Des formulations pharmaceutiques comprennent dès formulations qui conviennent pour 11 administration orale, rectale, nasale, topique (y compris buccale et 35 sublinguale), vaginale ou parentérale (intramusculaire et 10 intraveineuse) ou sous une forme qui convient pour l'administration par inhalation ou par insufflation. Dans les cas appropriés, les formulations peuvent être commodément présentées en unités dosées physiquement distinctes et 5 peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés bien connus dans le domaine de la pharmacie. Tous les procédés comportent l'étape de mise en association du composé actif avec des véhicules liquides ou des supports solides finement divisés ou les deux puis, si nécessaire, 10 le formage du produit en la formulation désirée.

Des formulations pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration orale peuvent avantageusement être présentées en unités physiquement distinctes telles que des capsules, des cachets ou des comprimés contenant 15 chacun une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif ; sous la forme d'une poudre ou de granulés ; sous la forme d'une solution, d'une suspension, ou sous la forme d'une émulsion. L'ingrédient actif peut aussi être présenté sous la forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte. Des 20 comprimés et gélules pour l'administration orale peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, des charges, des lubrifiants, des agents de désintégration ou des agents mouillants. Les comprimés peuvent être revêtus conformément aux procédés bien connus dans la pratique. Des 25 préparations liquides orales peuvent être, par exemple, sous la forme de suspensions, solutions, émulsions dans l'eau ou dans l'huile, sirops ou élixirs, ou bien elles peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec à mélanger avec de l'eau ou un autre véhicule convenable 30 avant son utilisation. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, des émulsionnants, des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles) ou des agents de conservation.

35 Les composés conformes à l'invention peuvent 11 aussi être formulés en vue d'une administration parentérale (par exemple par injection, sous forme d'un bol ou par perfusion continue) et ils peuvent être présentés sous une forme dosée unitaire en ampoules, en seringues préalable-5 ment chargées ou en récipients contenant des doses multiples, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent affecter des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de 10 formulation tels que des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. A titre de variante, l'ingrédient actif peut être sous la forme de poudre, obtenue par isolement aseptique de matière solide stérile ou par lyophilisation à partir d'une solution, de 15 poudre devant être mélangée avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant son utilisation.

Pour une administration locale sur l'épiderme, les composés conformes à 11 invention peuvent être formulés 20 en pommades, crèmes ou lotions, ou comme pansement adhésif transdermique. Des pommades et des crèmes peuvent, par exemple, être formulées avec une base aqueuse ou huileuse additionnée d'agents épaississants et/ou gélifiants convenables. On peut formuler des lotions avec une base 25 aqueuse ou huileuse et elles contiennent aussi en général un ou plusieurs agents émulsionnants, agents stabilisants, agents dispersants, agents de mise en suspension, agents épaississants ou agents colorants.

Des formulations qui conviennent pour une 30 administration locale dans la bouche comprennent des tablettes renfermant l'ingrédient actif dans une base aromatisée, habituellement du saccharose et de la gomme arabique ou de la gomme adragante ; des pastilles comprenant l'ingrédient actif dans une base inerte telle que 35 de la gélatine et de la glycérine ou du saccharose et de la 12 gomme arabique ; et des compositions pour bains de bouche comprenant 11 ingrédient actif dans un véhicule liquide convenable.

Des formulations pharmaceutiques qui convien-5 nent pour une administration rectale dont le support est une matière solide sont très avantageusement présentées comme suppositoires contenant une dose unitaire. Des supports convenables comprennent le beurre de cacao et d'autres matières communément utilisées dans la pratique, 10 et les suppositoires peuvent être formés commodément par adjonction du composé actif à un ou plusieurs supports ramollis ou fondus, l'opération étant suivie d'un refroidissement et d'un formage dans des moules.

Les formulations qui conviennent pour une 15 administration vaginale peuvent être présentées comme pessaires, tampons, crèmes, gels, pâtes, mousses ou compositions pulvérisables contenant, en plus de l'ingrédient actif, des supports appropriés connus dans la pratique.

20 Pour une administration intranasale, les composés de 1 ' invention peuvent être utilisés comme composition liquide pulvérisable ou sous la forme de gouttes.

On peut formuler des gouttes avec une base 25 aqueuse ou non aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, agents solubilisants ou agents de mise en suspension. Des compositions liquides pulvérisables sont commodément délivrées à l'aide de récipients sous pression.

En vue d'une administration par inhalation, les 30 composés conformes à l'invention sont délivrés commodément > par un insufflateur, un nébuliseur ou un récipient sous pression ou par d'autres moyens pratiques permettant de délivrer un jet pulvérisé en aérosol. Des récipients sous pression peuvent renfermer un propulseur convenable tel que 35 le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le 13 dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité dosée peut être déterminée à l'aide d'une valve prévue pour délivrer une quantité mesurée.

5 En variante, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés conformes à l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple d'un mélange en poudre du composé et d'une base en poudre convenable telle que du lactose ou 10 de l'amidon. La composition en poudre peut être présentée sous une forme dosée unitaire par exemple dans des capsules ou des cartouches ou par exemple dans des enveloppes en gélatine ou sous forme de blisters, desquels la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d’un insuf-15 flateur.

Lorsqu'on le désire, les formulations décrites ci-dessus peuvent être utilisées sous une forme adaptée pour permettre une libération entretenue de l'ingrédient actif.

20 Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent aussi contenir d'autres ingrédients actifs tels que des agents antimicrobiens ou des agents de conservation.

Les composés de l'invention peuvent aussi être 25 utilisés en association avec d'autres agents thérapeutiques, par exemple d'autres agents anti-infectieux. En particulier, les composés de l'invention peuvent être utilisés conjointement avec des agents antiviraux connus.

Selon un autre de ses aspects, l'invention 30 propose donc une association formée d'un composé de formule (I) ou d'un dérivé physiologiquement acceptable de ce composé avec un autre agent doué d'activité thérapeutique, en particulier un agent antiviral.

Les associations auxquelles il est fait 35 allusion ci-dessus peuvent avantageusement être présentées, . t 14 en vue de leur utilisation, sous la forme d'une formulation pharmaceutique et, en conséquence, des formulations pharmaceutiques comprenant une association telle que définie ci-dessus conjointement avec un support phar-5 maceutiquement acceptable constituent un autre aspect de l’invention.

Des agents thérapeutiques avantageux à utiliser dans ces associations comprennent des nucléosides acycli-ques tels que l'aciclovir, des interférons tels que l'a-10 interféron, des inhibiteurs d'excrétion rénale tels que le probénicid, des inhibiteurs de transport des nucléosides tels que le dipyridamole, des 2',3'-didéoxynucléosides tels que la 2 ' ,3 '-didéoxycytidine, la 2 ', 3 '-didéoxyadénosine, la 2 ', 3 ' -didéoxyinosine, la 2 ', 3 '-didéoxythymidine et la 15 2 ', 3 ' -didéoxy-2 ', 3 ' -didéhydrothymidine et des immunomodula teurs tels que l'interleukine II (IL2) et le facteur stimulant les colonies de macrophages de granulocytes (GM-CSF), l'érythropoiétine et l'ampligène.

Les composants individuels de ces associations 20 peuvent être administrés successivement ou simultanément en formulations pharmaceutiques séparées ou combinées.

Lorsque le composé de formule (I) ou un dérivé pharmaceutiquement acceptable de ce composé est utilisé en association avec un second agent thérapeutique actif contre 25 le même virus, la dose de chaque composé peut être différente de celle dont on se sert lorsqu'on utilise le composé seul. Des doses appropriées sont aisément appréciées par l'homme de l'art.

Les composés de formule (I) et leurs dérivés 30 pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par tout procédé connu dans le domaine de la préparation de composés de structure analogue.

Des procédés qui conviennent pour préparer les composés de formule (I) et leurs dérivés pharmaceutiquement 35 acceptables sont décrits ci-dessous ; les groupes X et Z

15 sont tels que définis ci-dessus, sauf spécification contraire. Il y a lieu de remarquer que les réactions suivantes peuvent nécessiter 1*utilisation de matières de départ, ou peuvent être commodément appliquées à des 5 matières de départ qui portent des groupes fonctionnels protégés, et une élimination des groupes protecteurs pourrait donc être nécessaire comme étape intermédiaire ou étape finale pour l'obtention du composé désiré. La protection et l'élimination de la protection de groupes 10 fonctionnels peuvent être effectuées par des moyens classiques. Ainsi, par exemple, des groupes amino peuvent être protégés par un groupe choisi entre des restes aralkyle (par exemple benzyle), acyle ou aryle (par exemple 2,4-dinitrophényle) ; l'élimination ultérieure du groupe 15 protecteur étant effectuée au moment opportun par hydrolyse ou hydrogénolyse, selon le cas approprié, dans des conditions normales. Des groupes hydroxyle peuvent être protégés par l'utilisation de tout groupe classique protégeant un groupe hydroxyle, comme décrit par exemple 20 dans "Protective Groups in Organic Chemistry", publié sous la direction de J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) ou "Protective Groups in Organic Synthesis” par Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Des exemples de groupes convenables pour la protection de groupes hydroxyle 25 comprennent des groupes choisis entre des restes alkyle (par exemple méthyle, tertio-butyle ou méthoxyméthyle), aralkyle (par exemple benzyle, diphénylméthyle ou triphé-nylméthyle), des groupes hétérocycliques tels que tétrahy-dropyrannyle, des groupes acyle (par exemple acétyle ou 30 benzoyle) et des groupes silyle tels que des groupes trialkylsilyle (par exemple tertio-butyldiméthylsilyle). Les groupes protégeant des fonctions hydroxyle peuvent être éliminés par des techniques classiques. Ainsi, par exemple, les groupes alkyle, silyle, acyle et hétérocycliques 35 peuvent être éliminés par solvolyse, par exemple par 16 hydrolyse dans des conditions acides ou basiques. Des groupes aralkyle tels que triphénylméthyle peuvent de même être éliminés par solvolyse par exemple par hydrolyse dans des conditions acides. Des groupes aralkyle tels que 5 benzyle peuvent être clivés par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble tel que du palladium fixé sur du charbon. Des groupes silyle peuvent aussi être éliminés commodément en utilisant une source d'ions fluorure tels que le fluorure de tétra-n-butylam-10 monium.

Dans un premier procédé (A) , des composés de formule (I) et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (II)

X

À Γ2 N · I . » /\ Λ z N NH (II) H0-CH9 v • i

I I

• _· 15 (dans laquelle X et Z sont des substituants ayant la définition donnée pour la formule (I) ou en sont des formes protégées et le groupe hydroxyle dans le groupement cyclopenténylcarbinol peut être sous une forme protégée) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable de ce composé 20 avec un réactif choisi entre l'acide formique et ses dérivés réactifs, la réaction étant suivie, lorsque cela est nécessaire, de l'élimination des groupes non désirés introduits par ledit réactif et/ou de l'élimination de tous groupes protecteurs présents.

t 17

Des exemples de dérivés d'acide formique convenables qui peuvent être utilisés dans le procédé (A) ci-dessus comprennent les orthoformiates (par exemple orthoformiate de triéthyle), des acétates de dialkoxyméthy-5 le (par exemple acétate de diéthoxyméthyle), l'acide dithioformique, le formamide, la s-triazine ou l'acétate de formamidine.

Des groupes non désirés introduits par l'acide formique ou par un dérivé réactif de cet acide peuvent 10 avantageusement être éliminés par hydrolyse douce, par exemple en utilisant un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique aqueux.

Lorsqu'on utilise un orthoformiate de trialkyle tel que 1'orthoformiate de triéthyle, il constitue aussi 15 avantageusement le solvant pour la réaction. D'autres solvants qui peuvent être utilisés comprennent des amides (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide), des hydrocarbures chlorés (par exemple dichlorométhane), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne) ou des nitriles (par 20 exemple acétonitrile).

Dans quelques cas (par exemple lorsqu'on utilise un orthoformiate de trialkyle tel que 1'orthoformiate de triéthyle), on peut avantageusement conduire la réaction en présence d'un catalyseur tel qu'un acide fort 25 (par exemple l'acide chlorhydrique concentré, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique). On peut effectuer la réaction à une température comprise dans 1'intervalle de -25" à +150°C, par exemple de 0 à 100°C et avantageusement à la température ambiante.

30 Dans un autre procédé (B), on expose des composés de formule (I) et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables ou une forme protégée de ces composés à une réaction d'interconversion dans laquelle le substituant X initialement présent est remplacé par un substituant X 35 différent et/ou le groupe Z initialement présent est 18 remplacé par un groupe Z différent, l'opération étant suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous groupes protecteurs présents.

Dans une forme de mise en oeuvre du procédé 5 (B), des composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe RR1 (où R et R1 sont tels que définis ci-dessus) peuvent être préparés par amination d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène (par exemple le chlore). On peut effectuer 10 l'amination par réaction avec un réactif HNRR1 (où R et R1 sont tels que définis ci-dessus), avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol) . On peut conduire la réaction à n'importe quelle température convenable et avantageusement à une température élevée, par 15 exemple au reflux ou bien, lorsqu'on utilise de l'ammoniac liquide, dans un tube scellé à une température d'environ 50 à 80’C. Des conditions qui conviennent pour la transforma-I tion d'halogénures en amines secondaires et tertiaires ont aussi été décrites par I.T. Harrison et collaborateurs dans 20 Compendium of Oroanic Svnthetic Methods. Wiley-Inter-science, New York (1971), pages 250-252.

Dans une autre forme de mise en oeuvre du procédé (B), des composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe OR (où R est tel que défini ci-dessus) 25 peuvent être préparés par déplacement de l'atome d'halogène (par exemple chlore) avec un anion RO” approprié. Lorsque R représente un atome d'hydrogène, on peut conduire la réaction de déplacement par une hydrolyse que 1 ' on peut effectuer dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un 30 solvant miscible à l'eau tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), un éther (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne), une cétone (par exemple l'acétone) , un amide (par exemple le diméthylformamide) ou un sulfoxyde (par exemple le diméthylsulfoxyde), avantageuse-35 ment en présence d'un acide ou d'une base. Des acides 19 convenables comprennent des acides organiques tels que l'acide p-toluènesulfonique ou des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique. Des bases convenables comprennent des bases 5 inorganiques telles que des hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins (par exemple hydroxyde ou carbonate de sodium ou de potassium). On peut aussi utiliser un acide aqueux ou une base aqueuse comme solvant de réaction. L'hydrolyse peut avantageusement être conduite à une 10 température comprise dans l'intervalle de -10* à +150*0, par exemple au reflux. Lorsque R représente un groupe alkyle en à C4 ou aryle, l'anion RO" est avantageusement formé à partir d'un alcool ROH correspondant en utilisant une base inorganique telle qu'un métal alcalin (par exemple 15 le sodium métallique) ou un hydrure de métal alcalin (par exemple 1'hydrure de sodium). La réaction avec l'anion formé in situ peut commodément être conduite à la température ambiante.

Dans une autre forme de mise en oeuvre du 20 procédé (B) , on peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe SH par réaction du composé halogéné de formule (I) avec la thio-urée dans un solvant convenable tel qu'un alcool (par exemple le n- propanol) à une température élevée (par exemple au reflux), 25 la réaction étant suivie d'une hydrolyse alcaline. Des bases convenables qui peuvent être utilisées comprennent des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple 1'hydroxyde de sodium). La réaction peut avantageusement être conduite conformément au procédé de G.G. Urquart et collaborateurs, 30 Org. Syn. Coll. Vol. 3, 363 (1953), par exemple en faisant refluer le produit intermédiaire avec une solution aqueuse de NaOH pendant environ 0,25 à environ 5 heures.

Dans une autre forme de mise en oeuvre du

procédé (B), des composés de formule (I) dans laquelle X

35 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par β 20 réduction du composé halogéné de formule (I) en utilisant un système réducteur qui n'affecte pas le reste de la molécule. Des agents réducteurs convenables qui peuvent être utilisés pour conduire la réaction désirée de 5 déshalogénation comprennent le système zinc métallique/eau avec lesquels on utilise le procédé décrit par J.R. Marshall et collaborateurs dans J. Chem. Soc.. 1004 (1951). A titre de variante, on peut conduire la réaction par photolyse dans un solvant convenable tel que le tétrahydro-10 furanne contenant 10 % de triéthylamine et, avantageusement, dans un réacteur photochimique de Rayonet (2537A) conformément au procédé décrit par V. Nair et collaborateurs dans J. Ora. Chem.. 52, 1344 (1987).

Selon encore une autre forme de mise en oeuvre 15 du procédé (B), on peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'halogène à partir d'un composé halogéné différent de formule (I) par des procédés classiques d'échange entre halogénures. A titre de variante, lorsque X est le chlore, ce substituant peut être 20 remplacé par d'autres atomes d'halogènes en utilisant divers chlorures de p-(halogéno)benzène-diazonium conformément à des procédés bien connus.

Des composés de formule (1) dans laquelle X représente un groupe SR où R est un groupe alkyle en à 25 C4 ou aryle peuvent être préparés à partir des thiols correspondants en utilisant des modes opératoires classiques d'alkylation ou d'arylation, comme décrit par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N” 4 383 114.

Des composés de formule (I) dans laquelle Z 30 représente un groupe hydroxyle peuvent être préparés commodément à partir d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle Z représente NH2 par réaction avec l'acide nitreux, en utilisant par exemple le mode opératoire utilisé par J. Davoll dans J. Amer. Chem. Soc.. 73. 3174 35 (1951).

V * « 21

Beaucoup des réactions décrites ci-dessus ont été largement décrites à propos de la synthèse de nucléosi-des dérivés de purine, par exemple dans Nucleoside Analogs - Chemistry. Bioloov and Medical Applications.

5 publié sous la direction de R.T. Walker et collaborateurs, Plenum Press, New York (1979), pages 193-223, dont le sujet est incorporé ici à titre documentaire.

Des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de 11 invention peuvent être préparés comme décrit 10 dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique Ne 4 383 114 incorporé ici à titre documentaire. Ainsi, par exemple, lorsqu'on désire préparer un sel d'addition d'acide d'un composé de formule (I), on peut convertir le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus en un sel par 15 traitement de la base libre résultante avec un acide convenable, en utilisant des procédés classiques. Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction de la base libre avec un acide approprié, facultativement en présence d'un solvant 20 convenable tel qu'un ester (par exemple l'acétate d'éthyle) ou un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol). Des sels basiques inorganiques peuvent être préparés par réaction de la base libre avec une base convenable telle qu'un alcoolate (par exemple le méthylate 25 de sodium), facultativement en présence d'un solvant tel qu'un alcool (par exemple le méthanol) . Des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent aussi être préparés à partir d'autres sels, y compris d'autres sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule (I) en 30 utilisant des procédés classiques.

Un composé de formule (I) peut être converti en un ester phosphorique ou en un autre ester pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un agent de phosphorylation tel que P0C13 ou avec un agent estérifiant convenable 35 tel qu'un halogénure ou un anhydride d'acide, selon le cas.

> 22

Un ester ou un sel d'un composé de formule (I) peut être converti en le composé correspondant, par exemple par hydrolyse.

Les composés de formule (II) et leurs sels sont 5 des composés nouveaux et constituent une autre particularité de la présente invention.

Les composés de formule (II) dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle peuvent être préparés directement à partir du composé £a NH2 ηοπλ1 • ·

!_I

•_· 2a 10 par réaction avec un excès d'une pyrimidine de formule (III)

X

i NHo // \ / 2 ï · (III) A Λ

Z N V

(dans laquelle Y est un atome d'halogène tel que le chlore et Z est l'hydrogène ou un groupe hydroxyle) en présence d'une base aminée telle que la triéthylamine et dans un 15 solvant alcoolique (par exemple le n-butanol), avantageusement au reflux.

Des composés de formule (II) dans laquelle Z représente NH2 peuvent être préparés en utilisant le composé de formule 2a par réaction avec un excès d'une 20 pyrimidine de formule (IV) 23

X

i /Λ N · I « (iv) A Λ

H2N N Y

(dans laquelle Y est tel que défini dans la formule (III) ci-dessus dans des conditions semblables à celles qui viennent d'être décrites ci-dessus pour la préparation de composés de formule (II) dans laquelle Z représente 5 l'hydrogène ou un groupe hydroxyle pour former un composé de formule (V)

X

i

/A

N · \ ί h/V\h (V) ho-ch2x 7·χ • ·

! I

•_* i qui peut être diazoté en utilisant un sel de diazonium ArN2+E~ (où Ar représente un groupe aromatique, par exemple p-chlorophényle, et E“ représente un anion, par exemple un 10 anion halogénure tel que chlorure) dans un solvant tel que l'eau, un acide organique tel que l'acide acétique ou leur mélange, avantageusement à une température de l'ordre de la température ambiante pour former un composé de formule (VI)

X

1 N=N-Ar // \ / N · ! « Λ Λ H2N N NH (VI) h°-ch2\ 7·χ 1_ ; 24 (dans laquelle Ar a la définition qui vient d’en être donnée) qui peut être converti en le composé désiré de formule (II) par réduction en utilisant par exemple un métal réducteur tel que le zinc en présence d'un acide, par 5 exemple l'acide acétique. Il y a lieu de remarquer que le choix de l'agent réducteur dépend de la nature du groupe X.

Le composé £a peut être préparé à partir du la-acétylamino-3a-acétoxy-méthylcyclopent-2-ène (la), précurseur doué de souplesse d'utilisation, par hydrolyse 10 en présence d'une base douce telle qu'un hydroxyde de métal alcalino-terreux.

Une synthèse particulièrement commode de composés de formule (I) par l'intermédiaire de composés 6-chlorés de formule (II) est illustrée ci-dessous.

25

Cl i NH.,

// \ / 1 N

I II

Λ\ Λ

Z N NH

NHAc ψ2

AcO—j · HO—» · HO - —i · / \ / \ v \ il 1 . · · —» _i -? 1 .-- ' ·.—. ·-· la 2a ? P 1

. ._. . NH9 · R

//\ ' .//X/ u//X/\ ΐ ΐ ΐ ΐ < > /\ / ’ ’ /\ /\ /'\\ /'\ /

H2N N \ -J- h/ N \ -> 1 h N

HO—, · / \ / X

l/x, 11 î 1_ *=· ·— * 6a (I) 58 Λ Î1 //\

N

I « /\ /\ H,N N \

2 NH

H0-]/\ i_" 4a 26

Le composé 2a et les composés de formules (V) et (VI) sont des composés intermédiaires nouveaux et constituent d'autres particularités de la présente invention. Le composé la est un composé connu décrit dans 5 le brevet des Etats-Unis d'Amérique Ne 4 138 562.

Lorsqu'on désire le composé de formule (I) comme isomère individuel, on peut l'obtenir soit par dédoublement du produit final, soit par synthèse stéréospécifique à partir de la matière de départ isomériquement 10 pure ou de tout composé intermédiaire convenable.

Le dédoublement du produit final ou d'un composé intermédiaire ou de la matière de départ correspondante peut être effectué par tout procédé convenable connu dans la pratique : voir par exemple "Stereochemistry of 15 Carbon Compounds", E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) et "Tables of Resolving Agents", S.H. Wilen.

Un procédé qui convient pour 1'obtention de composés de formule (I) de pureté chirale est la transformation enzymatique d'un mélange racémique du composé ou 20 d'un précurseur du composé. Par un tel procédé, on peut obtenir des composés (+) et (-) de formule (I) sous la forme optiquement pure. Des enzymes convenables comprennent des déaminases telles que 1'adénosine-déaminase.

D'autres détails de l'invention ressortent des 25 exemples détaillés ci-après dans lesquels les analyses élémentaires ont été effectuées par les M-H-W, Laboratories de Phoenix, AZ. Les points de fusion ont été déterminés sur un appareil Mel-Temp et ont été corrigés. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés dans du 30 DMSO-Dg sur des spectromètres Jeol FX 90QFT ou Nicollet NT300. Les dérives chimiques sont exprimées en ppm par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme substance de référence. Les spectres infrarouges ont été déterminés sur des pastilles de KBr avec un spectromètre Nicollet 50XC FT-35 IR et les spectres ultraviolets ont été déterminés sur un t 27 spectrophotomètre Beckmann DU-8. Les spectres de masse ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre de masse MS-30 de AEI Scientific Apparatus Limited. La chromatographie sur couche mince (CCM) a été effectuée sur des couches de 5 0,25 mm de gel de silice Merck (particules de 37 à 62 Mm).

Toutes les substances chimiques et tous les solvants sont de qualité pour analyse, sauf spécification contraire. L'expression "ingrédient actif" utilisée dans les Exemples désigne un composé de formule (I) ou un dérivé pharmaceuti-10 quement acceptable de ce composé.

Exemple 1 (±) - ( la . 4a) -4- Γ ( 5-Amino-6-chloro-4-pvrimidinvlïamino1-2-cvclopenténvlcarbinol (3aï

Un mélange de la-acétylamino-3a-acétoxyméthyl-15 cyclopent-2-ène (la) (3,0 g, 15 mmoles) et d'hydroxyde de baryum aqueux (0,5 N, 300 ml) a été chauffé au reflux pendant une nuit. Après refroidissement, il a été neutralisé avec de la neige carbonique. Le précipité a été séparé par filtration et la solution aqueuse a été concentrée à 20 sec. Le résidu a été extrait avec de l'éthanol absolu et reconcentré en donnant le composé 2a sous la forme d'un sirop incolore, 1,6 g (14 mmoles).

On a ajouté à ce sirop de la 5-amino-4,6-dichloropyrimidine (4,59 g, 28 mmoles), de la triéthylamine 25 (4,2 g, 42 mmoles) et du n-butanol (50 ml) et on a fait refluer le mélange pendant 24 heures. Les solvants volatils ont été chassés, le résidu a été absorbé sur du gel de silice (7 g), conditionné dans une colonne de chromatographie flash (4,0 x 12 cm) et élué avec un mélange de 30 chloroforme et de méthanol (20:1) en donnant 2,69 g (74 %) de composé 3a fondant à 130-132eC. Un échantillon analytique a été obtenu par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc), point de fusion 134-135°C, spectre de masse (30 ev, 200°C) : m/e 240 et 242 (M+ et M* +2) 209 35 (M+ -31), 144 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-2600 (OH), 28 1620, 1580 (OC, ON) ; analyse (C10H13C1N40) C, H, N. Exemple 2 (±1 - (Ια. 4a^ -4-Γ (2-Amino-e-chloro-4-Pvrimidinvl)amino)-2-cvclopenténvlcarbinol f4aï 5 On a ajouté à 14 ml de produit 2a brut (Exemple 1) de la 2-amino-4,6-dichloropyrimidine (3,74 g, 22,8 mmoles), de la triéthylamine (15 ml) et du n-butanol (75 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 48 heures. Les solvants volatils ont été chassés, le résidu a 10 été traité avec du méthanol pour séparer le sous-produit non dissous (double nucléoside de pyrimidine). La solution méthanolique a été absorbée sur du gel de silice (8 g) , conditionnée dans une colonne (4,0 x 14 cm) et éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol (40:1) en donnant 15 1,52 g (42 %) de produit 4a brut. Le produit a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle en donnant le composé 4a ; point de fusion 132-134eC, spectre de masse (30 ev, 200°C) : m/e 240 et 242 (M+ et M+ +2), 209 (M+ -31), 144 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-3000 (NH2, OH), 20 1620, 1580 (C=C, C=N) ; anal. (C10H13C1N4) C, H, N.

Exemple 3 (±) - ( la. 4a) -4—( Γ ( 2-Amino-6-chloro-5- (4-chlorophénylï azo) -4-pvrimidinvl-amino)-2-cvclopenténvlcarbinol (5a)

On a préparé une solution froide de sel de 25 diazonium à partir de p-chloraniline (1,47 g, 11,5 mmoles) dans du HCl 3N (25 ml) et du nitrite de sodium (870 mg, 12,5 mmoles) dans de l'eau (10 ml). Cette solution a été ajoutée à un mélange de composé 4a (2,40 g, 10 mmoles), d'acide acétique (50 ml), d'eau (50 ml) et d'acétate de 30 sodium trihydraté (20 g). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à la température ambiante. Le * 29

précipité jaune a été filtré et lavé à l'eau froide jusqu'à neutralité, puis il a été séché à l'air sous la hotte en donnant 3,60 g (94 %) de composé Sâ fondant à 229°C

(décomposition). L'échantillon analytique a été obtenu à 5 partir d'un mélange d'acétone et de méthanol (1:2), point de fusion 241-243°C (décomposition). Spectre de masse (30 ev, 260°C) : m/e 378 et 380 (Μ+ et M+ +2), 282 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-3000 (NH2, OH), 1620, 1580 (C=C, C=N) ; analyse (C16H16C12N60) C, H, N.

10 Exemple 4 f±) - (Ια. 4a)-4-Γ(2,5-Diamino-6-chloro-4-pvrimidinvl)aminol- 2-cvclopenténylcarbinol (6a)

Un mélange de composé 5a (379 mg, 1 mmole), de zinc en poudre (0,65 g, 10 mmoles), d'acide acétique 15 (0,32 ml), d'eau (15 ml) et d'éthanol (15 ml) a été chauffé au reflux sous azote pendant 3 heures. Le zinc a été enlevé et les solvants ont été évaporés. Le résidu a été absorbé sur du gel de silice (2 g), conditionné dans une colonne (2,0 x 18 cm) et élué avec un mélange CHCl3-MeOH 20 (15:1). On a obtenu un sirop de couleur rose. Une purifica tion ultérieure dans un mélange de méthanol et d'éther a donné le composé 6a sous la forme de cristaux roses, 170 mg (66 %), point de fusion 168-170°C, spectre de masse (30 ev, 220eC) : m/e 255 et 257 (MT* et M+ +2) 224 (M+ -31) 159 25 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-3000 (NH2, OH) 1620, 1580

(C=C, C=N) ; anal. (C10H14C1N5) C, H, N

Exemple 5 f ±) - (la, 4a) -4- (6-Chloro-9H-purine-9-yl) -2-cyclopenténvl-carbinol (7a) 30 Un mélange de composé 3a (1,30 g, 5,4 mmoles), d'orthoformiate de triéthyle (30 ml) et d'acide chlorhydri- 30 que (12N, 0,50 ml) a été agité pendant une nuit à la température ambiante. Le solvant a été évaporé à 35eC sous vide. On a ajouté au résidu une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (0,5 N, 30 ml) et on a agité le mélange 5 pendant 1 heure, on l'a neutralisé & pH 7-8 avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et on l'a fixé par absorption sur du gel de silice (8 g), on l'a conditionné dans une colonne (4,0 x 8 cm) et on l'a élué avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20:1), ce qui a donné des cristaux blancs 10 de composé 7a, 1,12 g (82 %). Le produit brut a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle en donnant le composé 7a fondant à 108-110°C, spectre de masse (30 ev, 200°C) : m/e 250 et 252 (M+ et M+ + 2), 219 (M+ -31), 154 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-2800 (OH), 1600 (C=C, 15 C=N) ; anal. (¾¾^1^0) C, H, N.

Exemple 6 f±) - (la . 4a) -4- {6-Hvdroxy-9H-purine-9-ylï -2-cvclopenténvl-carbinol (8a^

Un mélange de composé 7a (251 mg, 1 mmole) et 2 0 d'hydroxyde de sodium aqueux (0,2 N, 10 ml) a été chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le pH du mélange réactionnel a été ajusté à 5-6 avec de l'acide acétique. Le mélange réactionnel a été absorbé sur du gel de silice (2 g), conditionné dans une colonne (2,0 x 11 cm) 25 et élué avec un mélange de CHCI3 et de MeOH (10:1), en donnant 105 mg (45 %) de composé 8a· Le produit brut de couleur blanche a été recristallisé dans un mélange d'eau et de méthanol (3:1) en donnant le composé 8a fondant à 248-2500 C (décomposition), spectre de masse (30 ev, 30 300°C) : m/e 232 (M+) , 214 (M+ -18), 136 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-2600 (OH), 1680, 1600 (C=0, C=C, C=N) ; anal. (£11^22^4^2) C, H, N.

31

Exemple 7 (±) - (la. 4a) -4- (6-Amino-9H-purine-9-v_ll-2-cvclopenténvl-carbinol (9ά)

On a transféré de l'ammoniac liquide dans une 5 bombe contenant une solution de composé 7a (250 mgf 1 mmole) dans du méthanol (5 ml) à -80‘C. On a fermé la bombe et on l'a chauffée à 60*C pendant 24 heures. De l'ammoniac et du méthanol ont été évaporés et le résidu a été recristallisé dans de l'eau en donnant des cristaux 10 d'un blanc légèrement sale de composé 9a, 187 mg (81 %), point de fusion 198-200*0. Spectre de masse (30 ev, 210eC) ; m/e 231 (M+), 213 (M* -18), 135 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-2600 (NH2, OH), 1700, 1600 (C=C, C=N) ; anal. (Cj^H^CsO) C, H, N.

15 F.VATnnl a R

(± \ - (la. 4a) -4- (6-Mercapto-9H-Purine-9-vl) -2-cvclopenténvl-carbinol flOa^

Un mélange de composé 7a (125 mg, 0,5 mmole), de thio-urée (40 mg, 0,64 mmole) et de n-propanol (5 ml) a 20 été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité a été isolé par filtration, lavé avec du n-propanol et dissous dans de l'hydroxyde de sodium (1 N, 5 ml) . Le pH de la solution a été ajusté à 5 avec de l'acide acétique. Le composé 10a brut (90 mg, 73 %) a été 25 isolé de nouveau, point de fusion 260-262*0 (décomposition) , et il a été recristallisé dans du N,N-diméthylfor-mamide en donnant le composé 10a. point de fusion 263-265*0 (décomposition). Spectre de masse (30 ev, 290°C) : m/e 248 (MT*-), 230 (If*· -18), 152 (B+) ? spectre infrarouge : 3600-30 3200 (OH), 3100, 2400 (SH), 1600 (C=C, C=N) ; anal. (c11h12n40S> c/ H/ N· 32

Exemple 9 (t1-flo:.4a1 -4-(2-Amino-6-chloro-9H-purine-9-yl1 -2-cyclopen-ténvl-carbinol f!3a)

Un mélange de composé 6à (1,41 g, 5,5 mmoles) , 5 d'orthoformiate de triéthyle (30 ml) et d'acide chlorhydrique (12N, 1,40 ml) a été agité pendant une nuit. La suspension a été déshydratée sous vide. De l'acide chlorhydrique dilué (0,5 N, 40 ml) a été ajouté et le mélange a été maintenu en réaction pendant 1 heure à la 10 température ambiante. Le mélange a été neutralisé à pH 8 avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et absorbé sur du gel de silice (7,5 g) conditionné dans une colonne (4,0 x 10 cm) et il a été élué avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20:1) en donnant des cristaux d'un blanc 15 légèrement sale de composé 13a, 1,18 g (80 %) . Le produit brut a été recristallisé dans de l'éthanol en donnant le composé 13a. point de fusion 145-147eC. Spectre de masse (30 ev, 220°C) : m/e 265 et 267 (M+ et M+ +2), 235 (M+ -30), 169 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-2600 (NH2, OH), 20 1620-1580 (C=C, C=N) ; anal. (C11H12N5OCl.3/4 H20) C, H, N.

Exemple 10 (±1-(1α.4α)-4-( 2-Amino-6-hvdroxv-9H-Purine-9-vll-2-cvclopenténvlcarbinol (14al

Un mélange de composé 13a (266 mg, 1 mmole) et 25 d'hydroxyde de sodium aqueux (0,33 N) a été chauffé au reflux pendant 5 heures, absorbé sur du gel de silice (2 g), conditionné dans une colonne (2,0 x 7,5 cm) et élué avec un mélange de chloroforme et de méthanol (5:1). Le produit brut a été recristallisé dans un mélange de 30 méthanol et d'eau (1:4) en donnant des cristaux blancs de composé 14a. 152 mg (61 %), point de fusion 254-256eC

(décomposition). Spectre de masse (30 ev, 200°C) : m/e 247 (H*), 217 (M* -30), 151 (B+) ; spectre infrarouge : 33 3600-2600 (NH2, OH), 1700, 1600 (C=0, C=C, C=N) ; anal.

(ChHi3N502.3/4 H20) C, H, N.

Exemple 11 - (la, 4al -4- f 2.6-Diamino-9H-Purine-9_rvl) -2-cvclopenténvl-5 carbinol fl5a)

On a transféré de l'ammoniac liquide dans une solution de composé 13a (265 mg, 1 mmole) dans du méthanol (10 ml) à -80°C dans une bombe. La bombe a été fermée et chauffée à 75eC pendant 48 heures. L'ammoniac et le 10 méthanol ont été évaporés. Le résidu a été absorbé sur du gel de silice (2 g), conditionné dans une colonne (2,0 x 10 cm) et il a été élué avec un mélange de chloroforme et de méthanol (à 15:1). Le produit brut a été recristallisé dans de l'éthanol en donnant 196 mg (80 %) de composé 15a 15 fondant à 152-155°C. Spectre de masse (30 ev, 200°C) : m/e 246 (M+) , 229 (M+ -17), 216 (M+ -30), 150 (B+) ; spectre infrarouge : 3600-3000 (NH2, OH), 1700, 1650, 1600 (C=0, C=C, C=N) ; anal. (C^H^NgO) C, H, N.

Tbremple 12 20 (!S,4R)-4-f2.6-Diamino-9H-Purine-9-vl)-2-cvclopenténvl- carbinol [(1S,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purine-9-yl)-2-cyclopentène-méthanol] (a) Composé Intermédiaire 1 : Du (lR,2S,3R,5R)-3-[6-Amino-25 9H-purine-9-yl ] -5- [ ( ( 1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyloxy) -méthy 1]-1,2-cyclopentanediol (-) Aristéromycine1 (12,505 g), du chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle (7,8 g) et de l'imidazole (12,96 g) dans du diméthylfor-mamide anhydre (85 ml) ont été agités à la température 30 ambiante pendant 2 heures et demie. La solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (500 ml), puis lavée 34 avec de l'eau (3 x 100 ml) et une solution de sel (50 ml) avant qu'une matière solide blanche ne se sépare par cristallisation. Cette matière solide a été recueillie par filtration, lavée à l'acétate d'éthyle puis séchée sous 5 vide en donnant le produit du titre (3,92 g) ; résonance magnétique des protons (DHSO-dg) 8,15 (1H), 8,09 (1H), 7,19 (2H) , 5,00 (1H), 4,72 (1H), 4,69 (1H) , 4,36 (1H) , 3,85 (1H), 3,67 (2H), 2,23 (lH^j 2,09 (1H) , 1,79 (1H) , 0,89 (9H), 0,07 (6H).

10 1 Journal of the American Chemical society 1983, vol. 105, 4049-4055.

(b) Composé Intermédiaire 2 : (4R,3aS,6R,6aR)-4-[6-Amino-9H-purine-9-yl]-6-[ ( (1, l-diméthyléthyl)diméthylsilyloxy) -méthyl ] -3 a, 5,6,6a-tétrahydro-4H-cyclopenta-l,3-dioxole-2- 15 thione

Une suspension sous agitation de Composé Intermédiaire 1 (3,45 g) dans du diméthylforraamide anhydre (56 ml) a été traitée avec du 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (3,3 g), ce qui a donné une solution jaune. Au bout de 15,5 20 heures à la température ambiante, la solution résultante a été réunie avec la solution venant d'un essai précédent (à l'échelle de 6 %) et du solvant a été chassé par évaporation. L'huile résiduelle a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) puis lavée à l'eau (2 x 20 ml) et une 25 solution de sel (2 x 20 ml) , déshydratée (MgSC^) et évaporée en donnant une substance solide jaune. Cette substance solide a été lavée à l'éther de diéthyle (25 ml) puis recueillie par filtration, encore lavée à l'éther (25 ml) puis séchée sous vide en donnant le produit du 30 titre sous la forme d'une substance solide de couleur crème pâle (3,61 g) ; A max (éthanol) 240,0 nm (E * *m459) ' résonance magnétique des protons (DMSO-dg) 8,27 (1H), 8,13 35 (1H), 7,33 (2H) , 5,81 (1H) , 5,37 (1H) , 5,28 (1H) , 3,78 (2H), 2,60 (1H), 2,28 (2H), 0,90 (9H), 0,09 (6H).

(c) Composé Intermédiaire 3 ; (l'R,4'S)-9-[4-(((1,1- 35

Diméthy1éthyl ) diméthy 1 s ily loxy ) méthy1) -2 -cyclopentène-1-yl]-9H-purine-6-amine

Une solution de Composé Intermédiaire 2 (3,57 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (25 ml) a été 5 traitée avec une solution de l,3-diméthyl-2-phényl-l,3,2-diazaphospholidine (4,94 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml) puis agitée à la température ambiante . pendant 8,75 heures. Le solvant a été chassé par évapora tion. L'huile résiduelle a été réunie avec celle qui 10 provenait d'un essai précédent (à l'échelle de 40 %) puis elle a été soumise à une chromatographie sur colonne de silice (200 g, Merck 7734), éluée avec du chloroforme puis avec des mélanges de chloroforme et d'éthanol en donnant une substance solide blanche. Cette substance solide a été 15 lavée à l'éther de diéthyle (25 ml) puis recueillie par filtration. La substance solide a encore été lavée à l'éther (10 ml) puis séchée, sous vide en donnant le produit 2Q du.....titre (1,47 g) ; Xmax (éthanol) 261,4 nm (E * 443) ; résonance magnétique des protons (DMSO-dg), 8,14 (1H), 8,00 (1H), 7,20 (2H) , 6,12 (1H) , 5,95 (1H) , 5,60 (1H) , 3,66 (2H) , 2,96 (1H) , 2,69 (1H) , 1,65 (1H) , 0,74 (9H) , 0,02 (6H).

25 (d) Composé Intermédiaire 4 : 1-oxyde de (l'R,4'S)-9-[4- ( ( (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyloxy)méthyl) -2-cyclopen-tène-l-yl]-9H-purine-6-amine

Une solution de Composé Intermédiaire 3 (1,37 g) dans du chloroforme (30 ml) a été traitée avec de 30 l'acide m-chloroperoxybenzoïque (1,29 g) à 80-90 % puis agitée à la température ambiante pendant 3 heures. Le solvant a été chassé par évaporation et la gomme résiduelle a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). Une substance solide blanche s'est séparée par cristallisation.

* 35 Cette substance solide et la matière recueillie par évaporation du filtrat ont été dissoutes dans du chloroforme (100 ml), puis la solution a été lavée avec une 36 solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (3 x 10 ml) et une solution de sel (2 x 10 ml) . Les liqueurs aqueuses de lavage ont été réextraites au chloroforme (50 ml) . Les solutions organiques rassemblées 5 ont été déshydratées (MgS04) puis évaporées jusqu'à l'obtention d'une matière solide. Cette matière solide a été lavée à l'éther de diéthyle (25 ml) puis recueillie par filtration. La matière solide blanche a encore été lavée à l'éther (10 ml) puis séchée sous vide en donnant le produit 10 du titre (1,16 g) ? Amax (éthanol) 235,4 nm (E* 1324), 263,2 nm (E?· % 248), 300,2 nm (eJ % 75) ; résonance magnétique des protons (CDC13) 8,72 (1H), 8,02 (1H), 7,16 (2H) , 6,21 (1H), 5,87 (1H) , 5,72 (1H) , 3,68 (2H) , 3,04 (1H), 2,82 (1H), 1,74 (1H) , 0,89 (9H), 0,06 (6H) .

(e) Composé Intermédiaire 5 : Bromhydrate de (l'R,4'S)-7-20 [4-(((1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyloxy)méthyl)-2- cyclopentène-l-yl ] -2-imino-l, 2-dihydro[ 1,2,4]oxadiazolo-[3,2-i]-9H-purine

Une suspension sous agitation, refroidie à la glace, de Composé Intermédiaire 4 (1,08 g) dans du 25 méthanol (20 ml) a été traitée avec une solution de bromure de cyanogène (0,34 g) dans du méthanol (20 ml) ajoutée en 5 minutes. Au bout de 15 minutes, on a laissé la suspension se réchauffer à la température ambiante, ce qui a donné une solution. Au bout de 90 minutes, le solvant a été chassé 30 par évaporation. Le résidu a été lavé à l'éther de diéthyle (25 ml) puis recueilli par filtration. La matière solide a encore été lavée à l'éther (25 ml) puis séchée sous vide en donnant le produit du titre (1,37 g) : Àmax (éthanol) 35 228,2 nm (E* 530), 285,2 nm (E* 445) ,· résonance magnétique des protons (CDC13) 10,20 (1H), 10,02 (1H), 8,37 (1H), 6,25 (1H), 6,01 (1H) , 5,90 (1H) , 3,69 (2H) , 3,05 (1H), 2,86 (1H), 1,73 (1H), 0,86 (9H), 0,03 (6H) .

40 (f) Composé Intermédiaire 6 : (l'R,4'S)-9-[4-(((1,1-

Diméthyléthyl) diméthylsilyloxy)méthyl) -2-cyclopentène-l- 37 yl]-6-cyanimino-l,6-dihydro-l-méthoxy-9H-purine

Une solution de Composé Intermédiaire 5 (1,36 g) dans du diméthylformamide (10 ml) a été agitée à la température ambiante puis traitée avec de la triéthyl-5 amine (1,2 ml). Au bout de 40 minutes, on a ajouté de 11iodométhane (0,54 ml), ce qui a donné une solution jaune. Au bout de 3,75 heures, le solvant a été chassé par , évaporation. Le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (20 ml). La solution 10 organique a encore été lavée à l'eau (2 x 20 ml) et une solution de sel (20 ml), déshydratée (MgS04) et évaporée jusqu'à l'obtention d'une matière solide. Cette matière solide a été lavée à l'éther de diéthyle (25 ml) puis recueillie par filtration. Cette matière solide blanche a 15 encore été lavée à l'éther (10 ml) puis séchée sous vide en donnant le produit du titre (0,865 g) ;Amax (éthanol) 227,2 nm (E^ % 449), 287,0 nm (E?- % 544) ; résonance 20 magnétique des protons 8,23 (1H), 7,96 (1H), 6,24 (1H), 5,85 (1H), 5,65 (1H), 4,21 (3H), 3,66 (2H), 3,04 (1H), 2,77 (1H), 1,68 (1H), 0,88 (9H), 0,05 (6H).

(g) Composé Intermédiaire 7 ; (l'R,4'S)-9-[4-(((1,1-

Diméthyléthyl) diméthylsilyloxy) méthyl) -2-cyclopentène-l-25 yl]-6-méthoxyamino-9H-purine-2-amine

Une solution de Composé Intermédiaire 6 (802 mg) et de l,8-diazabicyclo[5,4,0]undéc-7-ène (0,45 ml) dans de l'éthanol (80 ml) a été agitée et chauffée au reflux. Le chauffage a été arrêté au bout de 9 heures et la 30 solution a été maintenue à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant a été chassé par évaporation. L'huile résiduelle a été réunie avec celle qui provenait d'un essai précédent (à l'échelle de 4 %) puis le mélange a été soumis à une chromatographie sur colonne de silice (40 g, Merck 35 9385), élué avec du chloroforme puis des mélanges de chloroforme et d'éthanol, ce qui a donné une mousse. Cette mousse a été triturée avec de l'éther de diéthyle (10 ml) 38 et la matière solide résultante a été recueillie par filtration. La matière solide a encore été lavée à l'éther (5 ml) puis séchée sous vide en donnant le produit du titre \ 1 % 5 (594 mg) ?Amax (éthanol) 282,2 nm (E. 409) ? résonance magnétique des protons (DMS0-d6) 9,76 (1H), 7,32 (1H), 6,53 (2H) , 6,08 (1H); 5,88 (1H) , 5,26 (1H) , 3,72 (3H) , 3,61 (2H) , 2,90 (1H), 2,50 (1H) , 1,52 (1H) , 0,83 (9H) , 0,02 10 (6H) .

(h) Composé Intermédiaire 8 : (ls,4R)-4-[2-Amino-6- méthoxyamino-9H-purine-9-yl]-2-cyclopentène-méthanol

Une solution de Composé Intermédiaire 7 (356 mg) dans du tétrahydrofuranne (35 ml) a été agitée à 15 la température ambiante puis traitée avec du fluorure de tétrabutylammonium (solution 1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,4 ml). Au bout de 90 minutes, la réaction a été arrêtée avec de l'eau (1 ml) puis les solvants ont été chassés par évaporation. L'huile résiduelle a été soumise à 20* une chromatographie sur colonne de silice (20 g, Merck 7734), éluée avec du chloroforme puis avec des mélanges de chloroforme et d'éthanol, et on a ainsi obtenu le produit du titre sous la forme d'une substance solide (243 mg) ; \ 1 % 25 Amax (tampon à pH 6) 280,2 nm (E^ cm 534) ; résonance magnétique des protons (DMS0-d6) 9,75 (1H), 7,39 (1H), 6,52 (2H) , 6,10 (1H), 5,84 (1H) , 5,27 (1H) , 4,73 (1H) , 3,40 (2H), 2,83 (1H), 2,55 (1H), 1,52 (1H).

30 ( IS . 4R) -4- Γ2.6-Diamino-9H-Purine-9-vll-2-cvclopentènecar- binol

Une solution sous agitation, refroidie à la glace, de Composé Intermédiaire 8 (210 mg) dans de l'eau (10 ml) et du tétrahydrofuranne (50 ml) a été traitée avec 35 de l'amalgame d'aluminium [préparé à partir d'aluminium (237 mg) et de solution aqueuse à 0,5 % de chlorure mercurique), ajouté par petites quantités en 15 minutes. Au bout de 40 minutes, on a laissé le mélange sous agitation se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 15 39 heures, le mélange résultant a été filtré sur Kieselguhr pour éliminer les matières insolubles. Ces matières ont été lavées avec un mélange d'eau et de tétrahydrofuranne (1:5, 60 ml). Les filtrats rassemblés ont été évaporés. Le résidu 5 a été soumis à une chromatographie sur colonne de silice (10 g, Merck 9385), élué avec des mélanges de chloroforme et d'éthanol, ce qui a donné le produit du titre sous la forme d'une mousse (159 mg) ? [ot]D “81* (ç 1,04, métha- 10 nol) ; Amax (tampon à pH 6) 255,0 nm (E, 302), 280,8 nm 1 % (El- 381), résonance magnétique des protons (DMSO-d6) jl cm 15 7,61 (1H), 6,66 (2H), 6,10 (1H), 5,87 (1H), 5,76 (2H), 5,38 (1H), 4,76 (1H), 3,45 (2H) , 2,87 (1H) , 2,60 (1H) , 1,60 (1H) .

Exemple 13 ( 1S . 4R^ -4- (2-Amino-6-hvdroxy-9H-purine-9-vl) -2-cvclopen-20 ténvlcarbinol ( 11 R, 41 S)-2-Amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxyméthyl-2-cyclopentène-l-yl]-6H-purine-6-one

Une solution trouble du composé du titre de l'Exemple 12 (144 mg) dans un tampon 0,1 M à pH 6 (10 ml) 25 (préparé à partir de 28,4 g d'orthophosphate disodique dans 2 litres d'eau, ajusté à l'acide orthophosphorique) a été traitée avec une solution d'adénosine-déaminase (0,5 ml, 778 unités) dans un mélange à 50 % de glycérol et de phosphate de potassium 0,01 M, à pH 6,0, puis agitée et 30 chauffée à 37°. Au bout de 18,5 heures, la suspension résultante a été réfrigérée. La substance solide recueillie a été recristallisée dans l'eau en donnant le produit du titre sous la forme d'une substance solide blanche (86 mg) ; [a]D -49° (ç, 0,5, diméthylsulfoxyde) ; Amax 35 1 % (tampon à pH 6) 252,6 nm (E. 531), résonance magnétique X du des protons (DMS0-d6) 10,60 (1H), 7,60 (1H), 6,47 (2H) , 6,10 (1H), 5,86 (1H), 5,33 (1H), 4,72 (1H), 3,45 (2H), 2,59 40 (1H), 1,58 (1H).

·* 40

Exemple 14

Préparation d'énantiomères de ila.4a)-4-f2-amino-6-hvdroxv-9H-purine-9-vl)-2-cvclopenténvlcarbinol (a) ( IS, 4R) -4 - ( 2 -Amino-6-hvdroxy-9H-Purine-9-yl ) -2-5 cvclopenténvlcarbinol L'analogue diamino (100 mg) (Exemple 11) a été dissous dans 3 ml de tampon au K2PO4 0,05 M (pH 7,4) à chaud (50°C). On a laissé refroidir la solution à la température ambiante et on a ajouté 40 unités d'adénosine-10 déaminase (Sigma, Type VI, muqueuse intestinale de veau). Au bout de trois jours d'incubation à la température ambiante, il s'est formé un précipité que l'on a recueilli par filtration ; rendement 18,2 mg. Le filtrat a été concentré à un volume de 1,5 ml et réfrigéré pendant 15 2 jours. Une quantité additionnelle de matière solide a été obtenue par filtration en quantité de 26,8 mg. Les deux fractions solides ont été recristallisées dans l'eau en donnant le produit du titre à l'état pur, fondant à 269-20 272°C, [a]p4 -62,1° (ç 0,3, MeOH).

(b) ( IR, 4S) -4- ( 2-Amino-6-hvdroxv-9H-purine-9-yl) -2-cvclopenténvlcarbinol

Les filtrats de la préparation de l'isomère 25 1S,4R (Exemple 14a) ont été rassemblés et évaporés à sec.

La matière de départ diaminée inchangée a été séparée sur une colonne flash garnie de gel de silice, en utilisant un mélange à 10 % de méthanol et de chloroforme. Le composé diaminé a été dissous dans un tampon au K2PO4 0,05 M à pH 30 7,4 (15 ml) et 800 unités d'adénosine-déaminase ont été ajoutées. On a fait incuber la solution pendant 96 heures à 37°C. La chromatographie sur couche mince a indiqué qu'il restait un peu de produit n'ayant pas réagi. La solution a été chauffée dans l'eau bouillante pendant 3 minutes et 35 filtrée en vue d'enlever la protéine dénaturée. On a encore ajouté 800 unités d'adénosine-déaminase et on a répété le processus. La solution débarrassée de la matière protéini- 41 que a été évaporée à sec et le produit a été cristallisé dans l’eau. Le produit du titre sous la forme d'une substance solide blanche a été recueilli par filtration 5 dans l'eau, point de fusion 265-270e. [a]p4 +61,1 (ç 0,3, MeOH).

Exemple 15 (±)-(la.4tt)-4-f 2-Amino-6-hvdroxv-9H-purine-9-vl)-2-10 cvclopenténvlacétoxvcarbinol

On a ajouté de l'anhydride acétique (0,06 ml, 0,6 mmole) à une suspension du produit de l'Exemple 10 (130 mg, 0,50 mmole) et de 4-diméthylaminopyridine (5 mg, 0,04 mmole) dans un mélange d'acétonitrile (6 ml) et de 15 triéthylamine (0,09 ml, 0,66 mmole). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On a ajouté du méthanol (1 ml) pour arrêter la réaction. On a concentré la solution et on l'a absorbée sur du gel de silice (1,5 g) conditionné sur une colonne (2,0 x 12 cm) et on a effectué 20 l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20:1). Les fractions de produit ont été recueillies et concentrées en donnant une substance solide blanche. Le produit solide a été lavé avec un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle : rendement 123 mg (85 %) . Une autre 25 purification dans du méthanol a donné le produit du titre sous la forme de cristaux aciculaires fondant à 237-239°C. Anal. (C13H15N503) C, H, N.

Exemple 16 ( 1S. 4RÏ -4 ) f 2-Amino-9H-Purine-9-yl ~) -2-cyclopenténYlcarbinol 30 Une solution sous agitation, refroidie à la glace, de (1S,4R)-4-[2-amino-6-méthoxyamino-9H-purine-9-yl]-2-cyclopentène-méthanol (Composé Intermédiaire 8, Exemple 12) (1,202 g) dans du tétrahydrofuranne (250 ml) et de l'eau (50 ml) a été traitée avec de 1 'amalgame d'alumi-35 nium (préparé à partir d'aluminium (1,761 g) et de solution 42 aqueuse à 0,5 % de chlorure mercurique) ajouté par petites portions en 1 heure et 47 minutes. Au bout de 35 minutes, on a laissé le mélange sous agitation se réchauffer à la température ambiante. Au bout de 16 heures et 50 minutes, 5 on a encore ajouté de l'amalgame d'aluminium (préparé à partir de 235 mg d'aluminium) en 14 minutes. Après une nouvelle période de 4 heures et 10 minutes, le mélange „ résultant a été filtré sur Kieselguhr pour éliminer les matières insolubles. Ces dernières ont été lavées avec un 10 mélange de tétrahydrofuranne et d'eau (5:1, 300 ml). Les filtrats rassemblés ont été évaporés en laissant une mousse jaune. La mousse a été soumise à une chromatographie sur colonne sur silice (33,8 g, Merck 7734) préparée dans du chloroforme et éluée avec des mélanges de chloroforme et 15 d'éthanol, ce qui a donné plusieurs fractions (578 mg, 420 mg et 40 mg). Les deux plus grandes fractions ont été cristallisées séparément dans de 1 ' isopropanol. Les I filtrats ont été rassemblés avec la plus petite fraction de la colonne et le mélange a été soumis à une chromatographie 20 préparative sur couche mince (Merck 5717) développée trois fois dans un mélange de chloroforme et de méthanol à 10:1. Les plaques ont été éluées à l'acétate d'éthyle et avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (1:1), ce qui a donné une substance solide brune (45 mg). La substance 25 solide a été soumise à une chromatographie sur colonne de silice (2,7 g, Merck 7734), préparée dans du chloroforme et elle a été éluée avec des mélanges de chloroforme, de méthanol et de triéthylamine, ce qui a donné une gomme (17 mg). Après une cristallisation sans succès dans de 30 1'isopropanol et un traitement au charbon dans du méthanol, une solution aqueuse de la matière recueillie a été lyophilisée en donnant le composé du titre (15 mg). Résonance magnétique des protons (DMSO-dg) 1,62 (1H), 2,63 (1H), 2,89 (1H), 3,45 (2H) , 4,73 (1H) , 5,48 (1H) , 5,91 35 (1H), 6,14 (1H), 6,50 (2H), 7,98 (1H), 8,57 (1H). Spectre « 43 de masse/ [MH]+ 232.

e 17

Formulations pour comprimés A. On prépare la formulation suivante par 5 granulation par voie humide des ingrédients avec une solution de povidone dans l'eau, séchage et tamisage, puis addition de stéarate de magnésium et compression.

> ma/comprimé 10 (a) Ingrédient actif 250 (b) Lactose B.P. 210 (c) Povidone B.P. 15 (d) Sel de sodium du glycolate d'amidon 20 (e) Stéarate de magnésium 5 15 _ 500 B. On prépare la formulation suivante par compression directe ? le lactose est du type pour compression directe.

20 ma/comprimé

Ingrédient actif 250

Lactose 145

Avicel 100

Stéarate de magnésium 5 25 _ 500 C. (Formulation à libération réglée) On prépare la formulation par granulation par voie humide des ingrédients (ci-dessous) avec une solution de povidone dans 30 l'eau, séchage et tamisage suivi de l'addition de stéarate * 44 de magnésium et d'une compression.

ma/comprimé (a) Ingrédient actif 500 (b) Hydroxypropylméthylcellulose 5 (Méthocel K4M, qualité supérieure) 112 (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidone B.P. 28 (e) Stéarate de magnésium 7 10 700

Exemple 18

Formulation pour capsules

Une formulation pour capsules est préparée par mélange des ingrédients ci-dessous et introduction du 15 mélange dans une capsule en gélatine dure en deux parties.

ma/capsule

Ingrédient actif 125

Lactose 72,5

Avicel 50 20 Stéarate de magnésium 2,5 250

Exemple 19

Formulation injectable 25 Ingrédient actif 0,200 g

Solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M, quantité suffisante pour ajuster le pH à 11 environ Eau stérilisée, quantité suffisante pour 10 ml

On met l'ingrédient actif en suspension dans 45 une petite quantité de l'eau (que l'on peut chauffer) et on ajuste le pH à 11 environ avec une solution d'hydroxyde de sodium. On complète ensuite le volume de l'eau et on filtre sur membrane de qualité pour stérilisation dans une fiole 5 en verre stérile de 10 ml qu'on ferme avec des bouchons stériles surmontés de capsules. y

Exemple 20

Suppositoire ma/suppositoire 10 Ingrédient actif (63 μπι) 250

Matière grasse dure, B.P. 1770 2020

On fait fondre un cinquième de la graisse dure 15 dans un récipient à chemise à vapeur d'eau, à une température maximale de 45°C. On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis de 200 μιη et on l'ajoute à la base fondue en agitant, au moyen d'un agitateur à fort cisaillement, jusqu'à l'obtention d'une dispersion homogène. En main-20 tenant le mélange à 45‘C, on ajoute la graisse dure restante à la suspension et on agite en vue d'obtenir un mélange homogène. On fait passer la suspension entière à travers un tamis en acier inoxydable de 250 μπι et en continuant d'agiter, on la laisse refroidir à 40°c. En 25 opérant à une température de 38 à 40°C, on charge 2,02 g du mélange dans des moules convenables en matière plastique de 2 ml. On laisse refroidir les suppositoires à la température ambiante.

Exemple 21 - ACTIVITE ANTTVTRAT.E 30 (A) Essai anti-VIH

Les composés de formule (I) ont été soumis à des essais sélectifs de détermination de l'activité anti-HIV au National Cancer Institute, Frederick Cancer Research « t 46

Facility, Frederick, Maryland (FCRF). On indique ci-après les modes opératoires usuels d'étude sélective utilisés par le FCRF. Le protocole se subdivise en trois parties, (I) préparation de cellules infectées et répartition entre des 5 plaques d'essai, (II) préparation de plaques de dilution du ^ médicament et répartition entre les plaques d'essai et ^ (III) méthode d'analyse XTT. Voir D.A. Scudiero et collaborateurs, "A New Simplified Tétrazolium Assay for Cell Growth and Drug Sensitivity in Culture", Cancer Res.

10 48, 4827 (1988).

I· Infection et répartition de cellules ATH8 dans des plateaux de microtitraqe

Des cellules destinées à être infectées (lignée cellulaire lymphoblastique normale qui exprime CD4) sont 15 placées dans des tubes coniques de centrifugeuse de 50 ml et traitées pendant 1 heure avec 1-2 /xg/ml de polybrène à 37 “C. Les cellules sont ensuite rassemblées par centrifugation pendant 8 minutes à 1200 tr/min. Le virus VIH, dilué au dixième dans un milieu (RMP1-1640, 10 % de sérum humain 20 ou 15 % de sérum de foetus de veau (FCS) additionné de IL-2 et d'antibiotique) est ajouté en vue d'obtenir un MOI de 0,001. Du milieu seul est ajouté aux cellules témoins ne contenant pas le virus. Si l'on admet un titre de virus infectieux de 10“4, un MOI de 0,001 représente 8 particules 25 virales infectieuses pour 10 000 cellules. Environ 500 000 cellules par tube ont été exposées à 400 μΐ de la dilution de virus. Le mélange résultant est maintenu en incubation pendant 1 heure à 37eC dans un mélange d'air et ' de C02. Les cellules infectées ou non infectées sont * 30 diluées de manière qu'il y ait 1 x 10”4 (avec du sérum humain) ou 2 x 10”4 (avec du sérum de foetus de veau) cellule pour 100 μΐ.

Les cellules infectées ou non infectées (100 μΐ) sont réparties entre des alvéoles appropriés 35 d'une plaque de microtitrage comportant 96 alvéoles, à fond i- ** 41 « 47 en U. Chaque dilution de composé est testée en double avec des cellules infectées. On examine les cellules non infectées pour évaluer la sensibilité au médicament dans un seul alvéole pour chaque dilution de composé. Les 1 5 cellules témoins dépourvues de médicament, infectées et non ¢.

infectées, sont étudiées en triple exemplaire. Les alvéoles 1 B2 à G2 servent de témoins contenant les réactifs et ne reçoivent que le milieu. On fait incuber les plaques à 37“C dans un mélange d'air et d'anhydride carbonique jusqu'au 10 moment de l'addition du médicament.

II. Dilution et addition du médicament

Des plaques de dilution (plaques de microtitrage à 96 alvéoles à fond plat) sont traitées pendant une nuit avec une solution de sel tamponnée au phosphate (PBS) 15 ou un milieu contenant au moins 1 % de FCS ou 1 % de sérum humain (selon le milieu utilisé dans l'essai), à partir de la veille de l'essai. Cette méthode de "blocage" est utilisée pour limiter l'adsorption de médicament par le plateau de microtitrage pendant le processus de dilution.

20 Les alvéoles sont complètement remplis de solution de blocage et laissés au repos à la température ambiante dans une chambre humidifiée, sous une hotte.

On fait débuter le processus de dilution en diluant tout d'abord le composé d'essai à 1:20. On prépare 25 des plaques de dilution bloquées en chassant d'un coup sec la solution de blocage et en séchant par absorption sur un tampon de gaze stérile. Tous les alvéoles de chaque plaque sont ensuite garnis de 225 μΐ du milieu approprié, au moyen ' d'un système Cetus de manipulation de liquide. On ajoute 30 ensuite à la main 25 μΐ de chaque composé dilué à 1:20 dans la rangée A d'une plaque de dilution bloquée et chargée. On ajoute quatre composés par plaque de dilution, ce qui est suffisant pour alimenter deux plaques d'essai. Les quatre composés sont ensuite dilués en série d'un facteur 10 de la 35 rangée A à la rangée H au moyen d'un système Cetus de « ? * 4 48 manipulation de liquide. La dilution de départ de chaque composé dans la rangée A est, à ce stade, égale à 1:200.

Les plaques de dilution sont gardées sur de la glace jusqu'au moment de leur utilisation.

5 En utilisant un appareil de pipetage à canaux ^ multiples à 6 micropointes, on transfère 100 μΐ de chaque v dilution de médicament sur la plaque d'essai qui contient déjà 100 μΐ de milieu additionné de cellules. La dilution finale dans la plaque d'essai débute à 1:400 (alvéoles B4 à 10 G4) . Cette dilution (jusqu’à 0,25 % de DMS0) empêche le DMSO utilisé comme véhicule d'interférer avec la croissance des cellules. Des cellules infectées ou non infectées dépourvues de médicament (alvéoles B3 à G3) et des témoins contenant les réactifs (B2 à G2) reçoivent le milieu seul.

15 Les deux composés finals sont ensuite transférés des alvéoles H7 à H12 sur une seconde plaque d'essai, selon le même mode opératoire. On fait incuber les plaques d'essai à 37eC dans un mélange d'air et d'anhydride carbonique pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à ce que les témoins 20 contenant le virus soient lysés, par appréciation à l'examen macroscopique.

III. Expression quantitative de la cvtopathogénicité virale et de l'activité du médicament A. Réactifs 25 1. Solution d'hydroxyde de 2,3-bis[2-méthoxy-4- nitro-5-sulfophényl]-5-[ (phénylamino)carbonyl]-2H-tétrazo-lium. (XTT) - Solution à 1 mg/ml dans du milieu sans FCS. Conserver à 4°C. Préparer chaque semaine. ·" 2. Solution mère de méthosulfonate de phénazine 30 (PMS) - On peut la préparer et la maintenir à l'état congelé à -20°C jusqu'au moment de son utilisation. Elle doit être préparée en solution saline tamponnée au phosphate à une concentration de 15,3 mg/ml.

B. Essai au tétrazolium en aicroculture (MTA) 35 1. Préparation de la solution XTT-PMS - On 1 ï % « 49 prépare la solution XTT-PMS immédiatement avant son addition aux alvéoles de la boîte de culture. La solution mère de PMS est diluée à 1:100 (0,153 mg/ml). Du PMS dilué est ajouté à chaque millilitre de XTT nécessaire pour ^ 5 atteindre une concentration finale en PMS de 0,02 mM. Une 1 portion aliquote de 50 μΐ du mélange XTT-PMS est ajoutée à - chacun des alvéoles appropriés et la plaque est incubée pendant 4 heures à 37 1C. Les couvercles des plaques sont retirés et remplacés par des obturateurs adhésifs (Dynatech 10 cat 001-010-3501). La plaque obturée est agitée par secousses sur un mélangeur pour plaques de microculture et l'absorption est déterminée à 450 nm.

IV. Résultats

La figure unique est une représentation 15 graphique de la variation du pourcentage de cellules d'essai par rapport aux cellules non infectées (%) pour des cellules infectées et non infectées, en fonction de l'augmentation de concentration du composé de l'Exemple 10.

Les résultats représentés graphiquement sur la ‘20 figure unique permettent le calcul d'une concentration efficace (CE50) par rapport à des cellules infectées d'environ 0,15 Mg/ml, d'une concentration inhibitrice (CI50) par rapport à des cellules normales d'environ 100 Mg/ml et d'un indice thérapeutique (IT50) d'environ 25 667. Un essai effectué auparavant au Southern Research

Institute a donné un IT50 d'environ 200 lorsque des cellules MT-2 ont été cultivées en présence de H9/HTLV- 1 IIIB. >

Les concentrations inhibitrices vis-à-vis du 30 virus VIH, déterminées comme décrit ci-dessus, sont reproduites sur le Tableau 1 pour les composés des Exemples 7, 9, 10, 11 et 14(b).

* 50 TABLEAU 1

Cctrposé Exeqple Lignée DE50 DI50 ΓΓ50 5 cellulaire Λ — ___ -r? 9a 7 ΜΓ-2 2,3 50 21,4 » 13a 9 ΜΓ-2 0,41 6,97 17,3 14a 10 ΜΓ-2 0,15 100 667 10 15a 11 ΜΓ-2 2,9 >125 >42,7 (-) 14a 14 (b) CEM 0,66 189 284

Les composés des Exemples 5 et 8 ont également 15 montré une activité antivirale dans cette étude sélective.

(B) Activité contre le virus de la leucémie An chat

Une étude sélective d'activité antivirale contre le virus FeLV-FAIDS a été effectuée dans des plaques à 96 alvéoles (Corning) en utilisant des cellules in-20 dicatrices 81C en milieu de Dulbecco modifié selon Iscove, additionné de 10 % de sérum de foetus de bovin (FBS) inactivé à la chaleur. Vingt heures avant l'essai, les plaques ont été ensemencées avec les cellules 81C à raison de 5 x 103 cellules par alvéole. Le jour de l'essai, les 25 cellules ont été préalablement traitées pendant 30 minutes à 37°C avec du DEAE-dextranne (25 μg/ml) dans 0,1 ml de solution équilibrée de sels de Hanks. Cette solution a été éliminée, puis une quantité de 0,1 ml de milieu de croissance contenant 32 TCID50 de FeLV-FAIDS ou 0,1 ml de 30 milieu de croissance seul, a été ajoutée à chaque alvéole. » On a laissé au virus un temps d'absorption de 1 heure puis 3 on a ajouté 0,1 ml de composé d'essai ou de composé témoin - positif (2 ', 3 '-didéoxycytidine ? ddC) ou de milieu de croissance. On a fait incuber les plaques à 37’C. Les 35 cellules ont été additionnées de milieu de croissance frais contenant le composé, le quatrième jour après l'infection.

Le milieu de culture a été totalement changé et remplacé par du milieu frais contenant le composé, le septième jour 1 5 * 51 après l’infection. Le dixième jour après l'infection, les cellules ont été fixées à la formaline, colorées au bleu brillant Coomassie R-250 à 0,1 % et examinées au microscope en vue de déterminer l'effet cytopathique et la cytotoxici-5 té du médicament. ^

Le composé de 1'Exemple 10 a présenté une dose ^ DE50 de 1,9 Mg/ml.

(C) Activité contre le virus du SIDA de la souris

Des plaques Falcon de culture de tissu à 6 10 alvéoles ont été ensemencées avec 1,75 x 105 cellules par alvéole dans un volume total de 2,5 ml de EMEM contenant 5 % de FBS inactivé à la chaleur. Vingt heures après l’ensemencement cellulaire, le milieu a été séparé par décantation et 2,5 ml de DEAE-dextranne (25 /ig/ml dans une 15 solution de sel tamponnée au phosphate) ont été ajoutés à chaque alvéole. On a fait incuber les cultures à 37 °C pendant 1 heure, après quoi on a séparé par décantation la cellule de DEAE-dextranne et on a rincé les couches cellulaires une fois avec 2,5 ml de PBS. Des témoins formés 20 de cellules normales ont été préparés avec 2,5 ml de milieu seul (sans virus ni médicament). Les cultures témoins contenant le médicament ont reçu 2,5 ml de milieu contenant le médicament mais ne contenant pas de virus. Des cultures témoins infectées par le virus ont reçu 0,5 ml de la 25 dilution appropriée de solution mère de CAS-BR-M pour produire des plaques susceptibles de comptage, plus 2,0 ml de milieu. Les échantillons d'essai ont reçu 0,5 ml de la dilution appropriée de virus plus 2,0 ml de milieu de * dilution du médicament. On a testé six concentrations du * 30 composé d'essai dans une série de dilutions semi-logarithmiques à base 10. On a testé trois concentrations du médicament témoin positif ddC. Chaque essai a comporté trois alvéoles pour chaque concentration de composé d'essai et six cultures infectées de virus et six cultures témoins 35 cellulaires. Le troisième jour après l'inoculation du t 5 τ 52 *» s virus, la toxicité du médicament envers les cellules SC-1 a été déterminée par examen microscopique de culture témoin colorée en double exemplaire contenant les cellules et le médicament. Les cultures d'essai et cultures témoins 5 restantes ont été irradiées avec une lampe à rayons ^ ultraviolets pendant 20 secondes et des cellules XC ont été ? ajoutées à chaque culture (5 x 105 cellules/alvéole dans 2,5 ml de milieu EMEM contenant 10 % de FBS inactivé à la chaleur). Le troisième jour après l'irradiation par des 10 rayons ultraviolets, les cultures ont été fixées avec de la formaline et colorées avec du violet cristal. Les plaques ont été comptées à l'aide d'un microscope à dissection.

L'activité antivirale dans la réduction des plaques CAS-BR-M a été exprimée en termes de réduction du 15 nombre moyen de plaques comptées dans les cultures infectées par le virus et traitées avec le médicament, comparativement au nombre moyen de plaques comptées dans les cultures témoins non traitées, infectées avec le virus (pour cent par rapport au témoin). Le composé de l'Exemple 20 10 a eu une dose DE50 de 1,1 /ig/ml.

(D) Activité contre le rétrovirus simien SAIDS (SRV-2Ï

Une étude sélective antivirale contre le virus SAIDS (D/Washington) a été effectuée d'après un essai d'inhibition syncytiale portant sur des cellules Raji. Le 25 médicament a été dilué dans du milieu complet d'Iscove puis 100 ml de chaque dilution ont été ajoutés aux alvéoles appropriés d'une plaque à 96 alvéoles. Des cellules Raji en * phase active de croissance, en quantité de 5 x 10·* cellules * dans 50 μΐ de milieu complet d'Iscove, ont ensuite été 30 ajoutées à chaque alvéole. Cette opération a été suivie de l'addition de 50 μΐ de liqueur surnageante clarifiée provenant d'une co-culture de cellules SRV-2/Raji. Du ddC a été inclus dans cet essai comme médicament témoin positif.

On a fait incuber des plaques à 37 eC dans une atmosphère 35 humidifiée contenant 5 % de co2. Les cellules syncytiales

T J

A

% 53 ont été comptées le septième jour après l'infection. La toxicité du médicament a été évaluée par comparaison des nombres de cellules viables de l'échantillon non infecté, traité avec le médicament, à la viabilité du témoin non 5 traité et non infecté. Le composé de l'Exemple 10 a f présenté une valeur DE50 de 2,8 μg/ml. » (E) Activité contre le virus Visna Maedi L'activité antivirale contre la souche WLC-1 du virus Visna Maedi (VMV) a été déterminée par mesure de la 10 réduction de la coloration immunohistochimique spécifique du virus. Des monocouches de cellules de plexus choroïde de mouton ont été infectées avec le virus VMV et elles ont été recouvertes de dilutions en série des composés d'essai.

Après incubation pendant cinq jours, on a encore fait 15 incuber les monocouches avec des antisérums spécifiques du virus conjugués à de la peroxydase de Raifort (HRP).

L1 incubation ultérieure des monocouches avec un substrat chromagène de HRP colore des zones de réplication du virus.

Ces foyers discrets ont été comptés et la concentration de 20 composé d'essai nécessaire pour réduire le nombre de foyers à 50 % de celui des témoins non traités avec le médicament a été calculée.

Le composé de l'Exemple 13 a eu une valeur DE50 de 0,2 μg/ml.

25 Exemple 22

ACTIVITE CYTOTOXIQUE

Les composés des Exemples 5, 7 et 8 ont montré * une activité cytotoxique lorsqu'ils ont été testés contre 1 une culture de cellules leucémiques de souris P388, comme 30 décrit par R.G. Alonquist et R. Vince dans J. Med. Chem., 16, 1396 (1973). Les valeurs de DE50 (μφ/ηΐ) obtenues ont été les suivantes :

Exemple 5 12

Exemple 7 40 35 Exemple 8 3

T J

*

Claims (17)

1. Composé de formule (I) ï · 1 / \ Λ J Λ\Λ/ (η Z N M \_f dans laquelle X est l'hydrogène, un groupe NRR1, SR, OR ou un halogène ; 5. est l'hydrogène, un groupe OR2 ou NRR1 ; R, R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C;l à C4 et aryle et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente H, OH ou NH2 dans la formule (I).

3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Z représente NH2.

4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente l'hydrogène, un radical chloro, un groupe NH2, SH ou oh. a

5. Composé suivant l'une quelconque des ' revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X représente

20 OH.

6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X représente H ou NH2.

7. Le (la,4a)-4-(6-chloro-9H-purine-9-yl)-2- 25 cyclopenténylcarbinol ; . ÎT J 4 Λ 55 η le (ία,4α)-4-(6-hydroxy-9H-purine-9-y1)-2-cyclopenténylcarbinol ? le (Ια, 4α) -4- (6-amino-9H-purine-9-yl) -2-cyclopenténylcarbinol ; 5 le (la,4a)-4-(6-mercapto-9H-purine-9-yl)-2- j. cyclopenténylcarbinol ; le (ία,4a)-4-(2,6-diamino-9H-purine-9-yl)-2-cyclopenténylcarbinol ; le (ία,4a)-4-(2-amino-6-chloro-9H-purine-9-10 yl)-2-cyclopenténylcarbinol ou le le (la, 4a) -4 - (2-amino-9H-purine-9-yl) -2-cyclopenténylcarbinol suivant la revendication 1.

8. Le (Ια,4a)-4-(2-amino-6-hydroxy-9H-purine-9-yl)-2-cyclopenténylcarbinol suivant la revendication l.

9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est principalement sous la forme d'un mélange racémique.

10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est essen- 20 tiellement constitué d'un isomère optique.

11. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est principalement composé de l'isomère D.

12. Composé de formule (I) suivant l'une 25 quelconque des revendications 1 à 11 ou un dérivé phar- maceutiquement acceptable de ce composé, destiné à être utilisé comme agent thérapeutique actif. a

13. Composé de formule (I) tel que défini dans * l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou un dérivé * 30 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, destiné à être utilisé dans la préparation d'un médicament pour le traitement d'une infection virale.

14. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) suivant l'une 35 quelconque des revendications 1 à 11 ou un dérivé phar- * i 4 Μ 56 maceutiquement acceptable de ce composé en association avec un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

15. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) suivant ^ 5 l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou un sel | pharmaceutiquement acceptable de ce composé en association * avec un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

16. Formulation pharmaceutique suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en 10 outre un autre agent thérapeutique.

17. Composé de formule (II) } • NH, //w 2 N · zAY\h /N[ *\_y dans laquelle X représente l'hydrogène, un groupe NRR1, SR, OR, un halogène ou leurs formes protégées ? Y représente OH ou un l'une de ses formes 15 protégées ; Z représente l'hydrogène, un groupe OR2, NRR1 ou l'une de leurs formes protégées ; R, R1 et R2 peuvent être identiques ou ^ $ différents et sont choisis entre l'hydrogène et des groupes 20 alkyle en à C4 et aryle, ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. , î K