JP2023519882A - シヌクレイノパチーの治療に有用な化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および前記化合物の少なくとも１種を含む組合せ物に関する。

Description

本発明は、パーキンソン病等のシヌクレイノパチーの治療および／または予防に有用な化合物およびその組合せ物に関する。
α－シヌクレインは１４０アミノ酸長のタンパク質で、脳、主にニューロンのシナプス前終末に特に豊富に存在し、筋肉および心臓等の他の組織にも微量含まれている。その生理学的役割は現在のところ完全には理解されていないが、ドーパミンの放出を調節し、シナプス小胞の移動を制限する役割を果たすことが示唆されている。これは本質的に無秩序なタンパク質であり、膜に結合するとαヘリックス構造をとる。
ニューロン、神経線維またはグリア細胞におけるα－シヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積は、シヌクレイノパチーの基本的な原因であり、α－シヌクレイン凝集体が関与する様々な神経軸索ジストロフィー等の他のまれな疾患があるものの、多くの場合、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）の３つの主なタイプに分類される。
治療標的としてのα－シヌクレインの価値は、抗体（Ｒｏｃｈｅ社のプラシネズマブ、Ｂｉｏｇｅｎ社のＢＩＩＢ０５４）、ワクチン（Ａｆｆｉｒｉｓ社のＰＤ０１ＡおよびＰＤ０３Ａ）、および低分子阻害剤（Ｐｒｏｃｌａｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社のＮＰＴ０８８）等の、このタンパク質を標的とする様々な技術の有効性を評価するために現在進行中の多数の臨床試験によって検証されている。
最も高頻度に見られるシヌクレイノパチーであるパーキンソン病（ＰＤ）は、アルツハイマー病に次いで２番目に多い神経変性疾患である。パーキンソン病は長期的かつ進行性の神経障害であり、主に運動系に影響を及ぼすが、後期になるほど非運動症状がますます常態化する。
ＰＤの病態生理は、脳の大脳基底核における広範な細胞死によって特徴付けられ、そのためその領域におけるドーパミン欠乏、および残りのニューロンの多くにおけるレビー小体およびレビー神経突起の存在をもたらす。実際、これらの病理学的構造の存在は、死後の病理検査においてパーキンソン病を診断するための判断基準（gold standard）の１つである。
現在、パーキンソン病の治療法はなく、遺伝的要因および環境要因の両方が関与していると考えられているが、その原因は依然として熱心な研究の対象となっている。臨床的には、それは特徴的な「パーキンソニズム」の運動症状：振戦、硬直、姿勢の不安定性、運動緩慢（運動の減少、および随意運動の開始の遅さ）に現れる。非運動症状は、場合によっては運動機能障害よりも１０年以上先行し、通常、認知症（後期段階）、うつ病、不安、ならびに睡眠障害および情緒障害が含まれる。
治療アプローチは、症状、通常は中枢神経系（ＣＮＳ）のドーパミンレベルの低下による運動系症状の改善に焦点を当て、ドーパミン前駆体（レボドパ）、ドーパミン受容体の刺激物質の摂取を通じて、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）およびカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ等のドーパミン分解酵素の阻害を通じてドーパミンレベルを補完および／または維持しようとする。
それにもかかわらず、シヌクレイノパチーの治療のための薬剤の選択肢は少なく、これらは症状の改善に焦点を当てており、かなりの副作用があるため、このようなシヌクレイノパチーの治療に有用な新しい薬理学的疾患改変剤が必要とされている。
驚くべきことに、本発明者らは、α－シヌクレインタンパク質の凝集に対して好ましい効果を示す、すなわちα－シヌクレインタンパク質の凝集を防止および／または阻害する化合物を同定することによる、パーキンソン病等のシヌクレイノパチーの治療のための新しい薬理学的戦略を見出した。
したがって、第１の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
第２の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬の製造のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
第３の態様では、本発明は、対象におけるシヌクレイノパチーを治療および／または予防する方法であって、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を上記対象に投与することを含む方法に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
第４の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物であって、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われず、かつ上記組合せ物における少なくとも１種の上記化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
第２の態様において、本発明はまた、シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬の製造のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
第３の態様において、本発明はまた、対象におけるシヌクレイノパチーを治療および／または予防する方法であって、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を上記対象に投与することを含む方法に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われない。
上記第１、第２または第３の態様の特定の実施形態において、化合物は単独の有効成分として用いられる。
上記第１、第２または第３の態様の特定の実施形態において、化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
上記第１、第２または第３の態様の別の実施形態において、化合物は、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
上記第１、第２および第３の態様の特定の実施形態において、治療および／または予防されるシヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される。好ましくは、治療および／または予防されるシヌクレイノパチーはパーキンソン病（ＰＤ）である。
「治療する」および「治療」という用語は、本明細書で用いられる場合、そのような用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１つ以上の症状の進行を逆転（reversing）、緩和、阻害することを意味し、例えば、治療前のレベルと比較した場合のα－シヌクレインの凝集を予防または阻害することを意味する。
本明細書で用いられる「予防する」および「予防」という用語は、その用語が適用される疾患または状態の１つ以上の症状の発症を回避または阻害することを意味する。
「シヌクレイノパチー（synucleinopathy）」および「シヌクレイノパチー（synucleinopathies）」という用語は、本明細書で用いられる場合、ニューロン、神経線維またはグリア細胞におけるα－シヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患を指す。そのような疾患の例は、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）であり、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である。
１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000001
この化合物はロベニジンの国際一般名（ＩＮＮ）名を与えられており、抗寄生虫剤として開発されたものであり、コクシジウム類（Coccidia）寄生虫に対する抗原虫活性を示す。この化合物は市場で入手することができ、米国特許第６，６８０，４０９Ｂ２号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。両方の異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内であるが、好ましくは（Ｅ）異性体、１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンが用いられる。
Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000002
シナカルセトのＩＮＮ名を有する（Ｒ）鏡像異性体、すなわちＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンは、欧州ではＡｍｇｅｎ社によってＭｉｍｐａｒａ（登録商標）として販売されており、米国ではＳｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）として販売されている。この化合物は市場で入手することができ、米国特許第６，２１１，２４４Ｂ１号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。両方の鏡像異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内であるが、好ましくは（Ｒ）異性体が用いられる。
Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000003
アフレセルチブとして知られる（Ｓ）異性体、すなわちＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドは、当初ＧＳＫ社によって抗がん剤として開発された化合物であり、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）阻害剤である。この化合物は市場で入手することができ、欧州特許第２１１７５２３Ｂ１号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。両方の鏡像異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内であるが、好ましくは（Ｓ）異性体が用いられる。
ベンクロニジンのＩＮＮ名でも知られる［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000004
この化合物は降圧薬として開発されたものであり、さらに中程度の鎮静効果を示す。この化合物は市場で入手することができ、英国特許第１，５０６，９１４号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。
オキシベンダゾールのＩＮＮ名を有するＮ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチルは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000005
この化合物は駆虫剤として開発されたものである。この化合物は市場で入手することができ、英国特許第１，１２３，３１７号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。
アンバゾンのＩＮＮ名を有する［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素は、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000006
この化合物はＢａｙｅｒ社によって抗生物質（レンサ球菌（Streptococcus）に対する静菌作用）として開発されたものであり、さらにマウスにおける白血病に対して抗腫瘍活性を有することが示されている。この化合物は市場で入手することができ、ドイツ国特許第９６５７２３号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもきる。
グアンファシンのＩＮＮ名を有するＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000007
この化合物は降圧薬として開発されたものであるが、最近では注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）の治療薬として承認されている。この化合物は市場で入手することができ、英国特許第１，２３５，７２３号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。
ブロピリミンのＩＮＮ名を有する２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000008
この化合物は抗癌（膀胱）および抗ウイルス活性を有することが示されており、効果的な免疫調節剤である。この化合物は市場で入手することができ、Skulnick, H., et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1864-1869に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。
グアナドレルのＩＮＮ名を有する２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000009
この化合物は降圧薬として開発されたものである。この化合物は市場で入手することができ、米国特許第３，５４７，９５１号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。両方の鏡像異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
メドロキサロールのＩＮＮ名を有する５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000010
この化合物は降圧薬として開発されたものである。この化合物は市場で入手することができ、米国特許第３，８８３，５６０号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。両方の鏡像異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内である。
２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000011
この化合物は抗ウイルス剤として開発され、逆転写酵素阻害剤としての活性を有するグアノシン類似体である。この化合物は市場で入手することができ、ドイツ国特許第３，９０１，５０２号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。すべての立体異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内であるが、好ましくは（１Ｒ，４Ｓ）異性体、すなわち（－）－カルボビルとして一般に知られている２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンが用いられる。
あるいは、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールの化学名を有し、以下に示す化学構造を有する、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンのプロドラッグを用いることができる
Figure 2023519882000012
すべての立体異性体および／またはそれらの混合物は本発明の範囲内であるが、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）異性体、すなわちアバカビルまたは（－）－アバカビルとして一般に知られている（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールが用られる。この化合物は、（－）－カルボビルのプロドラッグとしてＨＩＶの治療のために商品化されている。
スルファメラジンのＩＮＮ名を有する４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000013
この化合物はスルホンアミド抗生物質クラスの薬剤に属する。この化合物は市場で入手することができ、米国特許第２，６８８，０１５号に開示されているような適切な調製方法を用いて合成することもできる。
「薬学的に許容可能」という用語は、生理学的に許容可能であり、ヒトに投与された場合に、典型的には胃の不調、めまい等のアレルギー反応または同様の好ましくない反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能」という用語は、連邦または州政府の規制機関によって承認されているか、米国薬局方またはその他の一般的に認められている動物、特にヒトにおける使用が認められている薬局方に記載されていることを意味する。
さらに、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、受容者に投与された場合に本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる任意の塩を指す。例えば、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩、塩基付加塩または金属塩であり得、それらは従来の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、例えば、遊離酸形態または遊離塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸とを、水中または有機溶媒中または両者の混合物中で反応させることによって調製される。酸付加塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えばアンモニウム塩等の無機塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン等の有機アルカリ塩、および塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。金属塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびリチウム塩等が挙げられる。
本発明の第１、第２および第３の態様の特定の実施形態において、化合物はＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドであり、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくはＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩であり、より好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンである。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンである。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物はＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくはＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド塩酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンヨウ化水素酸塩であり、より好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン硫酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素またはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニルフェニル］イミノチオ尿素である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンであり、好ましくは（Ｅ）異性体１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン塩酸塩、より好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン塩酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物はＮ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンであり、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくはＮ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン塩酸塩であり、より好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン塩酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物はＮ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチルまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくはＮ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチルである。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミドである。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンであり、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンであり、より好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンである。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールであり、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール硫酸塩であり、より好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール硫酸塩である。
本発明の第１、第２および第３の態様の別の特定の実施形態において、化合物は４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくは４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドである。
本発明の化合物は、経口（例えば、経口、舌下等）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、筋肉内等）、経膣、直腸、鼻、局所、眼等の任意の適切な経路を介して、好ましくは経口または非経口、より好ましくは経口によって投与され得る。
特に、本発明の化合物は、対応する（活性）化合物および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
本発明の化合物は、「治療上有効量」、すなわち非毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な対応する化合物の量で投与することができる。「有効」な量は、個体の年齢および全身状態、投与される特定の化合物等に応じて対象ごとに変化させる。したがって、正確な「治療上有効量」を特定することが常に可能ではない。しかしながら、個々の場合における適切な量は、当業者が通常の実験を用いて決定することができる。
本発明の化合物は、典型的には、特定の化合物および疾患の重篤度に依存し、熟練した施術者により容易に決定され得る典型的な１日総用量で、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回または４回投与される。例えば、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～３６００ｍｇ／日の範囲であり（１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン遊離塩基、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン遊離塩基と表される）、好ましくは１～３６０ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～２７００ｍｇ／日の範囲であり（Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン遊離塩基、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン遊離塩基と表される）、好ましくは１～２７０ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
経口経路で投与する場合、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、１～１８００ｍｇ／日であり（Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド遊離塩基、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド遊離塩基と表される）、好ましくは１０～１７５ｍｇ／日である。
［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～１０００ｍｇ／日の範囲であり（［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン遊離塩基と表される）、好ましくは１～１００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチルまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～６０００ｍｇ／日の範囲であり（Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル遊離塩基と表される）、好ましくは１～６００ｍｇ／日、より一層好ましくは２００～６００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素またはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～１２００ｍｇ／日の範囲であり（４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素と表される）、好ましくは１～１００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～７００ｍｇ／日の範囲であり（Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド遊離塩基と表される）、好ましくは１～７ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～３００００ｍｇ／日であり（２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン遊離塩基と表される）、好ましくは１～３０００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～７５００ｍｇ／日の範囲であり（２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン遊離塩基と表される）、好ましくは１～７５ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～４０００ｍｇ／日の範囲であり（５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド遊離塩基と表される）、好ましくは１～４００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オンまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～６０００ｍｇ／日の範囲であり（２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン遊離塩基、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン遊離塩基と表される）、好ましくは１～６００ｍｇ／日である。化合物は経口経路または静脈内投与することができる。
４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、０．１～６０００ｍｇ／日の範囲であり（４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール遊離塩基、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール遊離塩基と表される）、好ましくは１～６００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の典型的な１日総用量は、１～１４０００ｍｇ／日の範囲であり（４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド遊離塩基と表される）、好ましくは１０～１４００ｍｇ／日である。化合物は経口経路で投与することができる。
「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
第４の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１、３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われず、かつ上記組合せ物における少なくとも１種の上記化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
第５の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬品の製造における、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１、３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物の使用に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われず、かつ上記組合せ物における少なくとも１種の上記化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
第６の態様において、本発明は、対象におけるシヌクレイノパチーを治療および／または予防する方法であって、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１、３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物の治療上有効量を上記対象に投与することを含む方法に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象においては行われず、かつ上記組合せ物における少なくとも１種の上記化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
本発明の第４、第５および第６の態様の実施形態において、上記組合せ物における少なくとも１種の上記化合物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
本発明の第４、第５および第６の態様の別の実施形態において、上記組合せ物における少なくとも１種の化合物は、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、［４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノールおよび４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドまたはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
上述した第４、第５および第６の態様の特定の実施形態において、上記組合せ物の少なくとも１種の化合物は、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、上記シヌクレイノパチーは、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常と関連しない。
上述した第４、第５および第６の態様の特定の実施形態において、治療および／または予防される上記シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される。好ましくは、治療および／または予防される上記シヌクレイノパチーはパーキンソン病（ＰＤ）である。
「組合せ物」という用語は、単一の組成物またはいくつかの組成物（または単位）のいずれかで、定義される化合物の１種以上を含む製品を指し、この場合、対応する化合物はいくつかの組成物に分配される。好ましくは、組合せ物は、いくつかの組成物を指し、特に、組合せ物の化合物（上記で定義した化合物）当たり１種の組成物（または単位）を含む。組合せ物を特徴付ける場合の表現「１種以上」は、少なくとも１種、好ましくは１、２、３、４または５種の化合物、より好ましくは１、２または３種の化合物、より一層好ましくは１または２種の化合物を指す。
組合せ物が単一の組成物の形態である場合、組合せ物中に存在する化合物は常に同時に投与される。
組合せ物がいくつかの組成物（または単位）の形態であり、それらのそれぞれが組合せ物の化合物の少なくとも１種を有する場合、組成物または（単位）は、同時投与、連続投与または個別投与され得る。
同時投与とは、化合物または組成物（または単位）が同時に投与されることを意味する。
連続投与とは、化合物または組成物（または単位）が時間的にずらして異なる時点で投与されることを意味する。
個別投与とは、化合物または組成物（または単位）が互いに独立して異なる時点で投与されることを意味する。
１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、ならびにそれらの異性体および／または薬学的に許容可能な塩は上記で詳細に記載されている。
Ｌ－ＤＯＰＡとして、またはその化学名（Ｓ）－２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸によって一般に知られているレボドパは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000014
この化合物はドーパミンの前駆体であり、脱炭酸によって体内でドーパミンに変換される。この化合物はＰＤの臨床治療に用いられており、市場で入手することができる。
カルビドパまたは（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン酸は、以下に示す構造を有する
Figure 2023519882000015
この化合物は、芳香族－Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素の活性を阻害することにより、脳外においてレボドパのドーパミンへの変換を阻害し、それによりレボドパの末梢代謝を防止し、中枢神経系におけるレボドパの利用可能性を増大させる。この化合物はＰＤの臨床治療に用いられており、市場で入手することができる。
ベンセラジドまたは２－アミノ－３－ヒドロキシ－Ｎ’－（２，３，４－トリヒドロキシベンジル）プロパンヒドラジドは、以下に示す構造を有する
Figure 2023519882000016
この化合物はカルビドパと同様の作用機序を有し、レボドパのドーパミンへの変換を阻害し、レボドパの末梢代謝を防止する。この化合物はＰＤの臨床治療に用いられており、市場で入手することができる。
エンタカポンまたは（２Ｅ）－２－シアノ－３－（３，４－ジヒドロキシ－５－ニトロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロプ－２－エンアミド、およびオピカポンまたは５－［３－（２，５－ジクロロ－４，６－ジメチル－１－オキシド－３－ピリジニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－ニトロ－１，２－ベンゼンジオールは、それぞれ以下の左および右に示す構造を有する
Figure 2023519882000017
これらの化合物はＰＤの併用療法で用いられ、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼを阻害することによって作用し、脳におけるレボドパのレベルを増大させる。どちらも市場で入手することができる。
アマンタジンまたはアダマンタン－１－アミンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000018
この化合物はレボドパとの併用療法で用いることが推奨されており、その副次的な影響を防止および／または軽減し、この化合物は市場で入手することができる。
ピマバンセリンまたはＮ－（４－フルオロフェニルメチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ’－（４－（２－メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000019
この化合物はＰＤの治療薬として承認されており、現在抗精神病薬として研究されており、この化合物は市場で入手することができる。
ロチゴチンまたは（Ｓ）－６－［プロピル（２－チオフェン－２－イルエチル）アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレン－１－オールは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000020
この化合物はドーパミンアゴニストであり、現在ＰＤの治療に臨床使用されている。さらに、この化合物は抗うつ効果も有し、レストレスレッグス症候群の治療薬としても承認されている。この化合物は市場で入手することができる。
ロピニロールまたは４－［２－（ジプロピルアミノ）エチル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000021
ロチゴチンと同様に、この化合物もドーパミン受容体アゴニストであり、ＰＤおよびレストレスレッグス症候群の両方の治療に用いられる。この化合物は市場で入手することができる。
（６ａＲ）－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０，１１－ジオールの化学名を有するアポモルフィンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000022
この化合物はモルヒネの誘導体であり、ドーパミンと同様のカテコール部分を示す。この化合物は、Ｄ１およびＤ２ドーパミン受容体の両方のアゴニストであり、レボドパ等の標準的な抗パーキンソン病薬に対する応答が低下している進行したＰＤの治療用に開発されたものである。この化合物は市場で入手することができる。
（Ｒ）－Ｎ－（プロプ－２－イニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの化学名を有するラサギリンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000023
この化合物は不可逆的なＭＡＯ－Ｂ阻害剤であり、初期のパーキンソン病の対症療法のために開発されたものであり、特に非運動症状の管理に有用である。この化合物は市場で入手することができる。
サフィナミドまたは（２Ｓ）－２－［［４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］メチルアミノ］プロパンアミドは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000024
この化合物はＭＡＯ－Ｂ阻害剤でもあり、レボドパ／カルビドパを服用している患者において症状が薬剤に応答しない「オフフェーズ（off-phase）」を低減するために開発されたものである。この化合物は市場で入手することができる。
イストラデフィリンまたは８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000025
この化合物は、レボドパによるＰＤ治療中における、症状が薬剤に応答しない「オフフェーズ」を低減するために開発されたものである。この化合物は市場で入手することができる。
ＫＷ－６３５６は、協和キリン社により臨床開発が進められているＰＤの治療のための化合物である。この化合物はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。
２－［（１－ベンジル－４－ピペリジル）メチル］－５，６－ジメトキシ－２，３－ジヒドロインデン－１－オンの化学名を有するドネペジルは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000026
この化合物はコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病における認知症の治療のために開発されたものであり、ＰＤ認知症の治療にも有用である。この化合物は市場で入手することができ、ラセミ体として用いられる。
リバスチグミンまたはＮ－エチル－Ｎ－メチルカルバミン酸（Ｓ）－３－［１－（ジメチルアミノ）エチル］フェニルは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000027
この化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病およびパーキンソン病の両方における軽度～中等度の認知症の治療のために開発されたものである。この化合物は市場で入手することができる。
リラグルチドは、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療のために開発されたアシル化グルカゴン様ペプチド－１である。この化合物は、ＰＤのマウスモデルにおける神経保護効果を有することが示されており、ＰＤの治療に対する有用性が、現在臨床試験で評価されている。この化合物は市場で入手することができる。
プラシネズマブは、Ｒｏｃｈｅ社によって開発された、α－シヌクレインを標的とするヒト化モノクローナル抗体であり、ＰＤの治療に対する有用性を評価するために現在第ＩＩ相臨床試験が進んでいる。
Ｎ－｛２－［２－（４－フルオロフェニル）－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルの化学名を有し、イビグルスタットとしても知られるベングルスタットは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000028
この化合物は、Ｓａｎｏｆｉ Ｇｅｎｚｙｍｅ社によってファブリー病、ゴーシェ病およびパーキンソン病の治療のためのグルコシルセラミド合成酵素阻害剤として開発されたものである。この化合物は市場で入手することができる。
６－フルオロ－２－［４－（２－ピリジニル）－３－ブチン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンとしても知られるジプラグルラントは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000029
この化合物は、代謝型グルタミン酸受容体５の負のアロステリックモジュレーターであり、Ａｄｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によってパーキンソン病の治療のために開発されており、市場で入手することができる。
メスドペタムまたはＮ－｛２－［３－フルオロ－５－（メタンスルホニル）フェノキシ］エチル｝プロパン－１－アミンは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000030
この化合物は、現在ＩＲＬＡＢ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＡＢ社によってＰＤの治療のために開発されている（第ＩＩ相臨床試験）のＤ３－ドーパミン遮断薬である。この化合物は市場で入手することができる、国際公開第ＷＯ２０１２／１４３３３７号に従って合成することもできる。
ＳＥＰ－８５６とも短縮され、（Ｓ）－１－（４，７－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラン－７－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの化学名を有するＳＥＰ－３６３８５６は、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000031
この化合物は、現在統合失調症およびＰＤ精神病の治療のために開発されている。この化合物は、欧州特許第２５０７２４５Ｂ１号に従って調製することができる。
シンパネマブ（ＢＩＩＢ－０５４）は、病的なα－シヌクレイン凝集体を標的とするモノクローナル抗体であり、Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｎｃ社によって開発され、現在ＰＤの治療に対する有用性を評価するための第ＩＩ相臨床試験が進められている。
Ｎ－フェニルカルバミン酸（３ａＲ，８ａＳ）－１，３ａ，８－トリメチル－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，８Ｈ，８ａＨ－ピロロ［２，３－ｂ］インドール－５－イルとしても知られているポシフェン（ＡＮＶＳ－４０１）は、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000032
この化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症における認知症の治療のために開発が進められている。この化合物は、α－シヌクレイン、タウ（tau）およびＡＰＰの合成を阻害することにより機能し、現在Ａｎｎｏｖｉｓ Ｂｉｏ Ｉｎｃ社によって開発が進められており、ＰＤの第Ｉ相臨床試験が行われている。
ＭＥＤＩ－１３４１（ＴＡＫ－３４１）は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社によって開発された、α－シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体であり、現在ＰＤの治療に対する有用性を評価するための第Ｉ相臨床試験が進められている。
ＵＣＢ－０５９９は、現在ＵＣＢ ＳＡ社によってＰＤの治療のために開発が進められている（第Ｉ相）低分子α－シヌクレイン阻害剤である。
ＡＢＢＶ－０８０５（ＢＡＮ－０８０５）は、ＡｂｂＶｉｅ社によって開発された、α－シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体であり、現在ＰＤの治療に対する有用性を評価するための第Ｉ相臨床試験が進められている。
ＮＰＴ－２００１１は、現在Ｎｅｕｒｏｐｏｒｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ社によってＰＤおよびＭＳＡの治療のために開発が進められている（第Ｉ相）低分子α－シヌクレイン凝集阻害剤である。
ＰＤ－０１およびＰＤ－０３はα－シヌクレインを標的とするペプチドワクチンであり、現在ＡＦＦｉＲｉｓ ＡＧ社によってＰＤの治療のために開発が進められている（第Ｉ相）。
ＬｕＡＦ－８２４２２は、Ｇｅｎｍａｂ ＡＳによって開発された、α－シヌクレインを標的とするモノクローナル抗体であり、現在ＰＤの治療に対する有用性を評価するための第Ｉ相臨床試験が進められている。
ＮＰＴ－０８８は、アミロイドβ、α－シヌクレイン、プリオンおよびタウタンパク質を標的とすることによって作用するＩｇ融合タンパク質である。この化合物はＰｒｏｃｌａｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ社によって開発され、現在アルツハイマー病およびＰＤの治療に対する有用性を評価するための第Ｉ相臨床試験が進められている。
ＵＢ－３１２はＵｎｉｔｅｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ社によって開発されたα－シヌクレインワクチンであり、現在ＰＤおよびＭＳＡにおける第Ｉ相臨床試験が進められている。
５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾールの化学名を有するＡｎｌｅ１３８ｂは、以下に示す化学構造を有する
Figure 2023519882000033
この化合物は、現在ＰＤ、ＭＳＡ、アルツハイマー病およびプリオン病について第Ｉ相臨床試験が進められているα－シヌクレイン凝集阻害剤である。
本発明の第４、第５および第６の態様の好ましい実施形態において、組合せ物は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、およびＮ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ、４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
別の好ましい実施形態において、組合せ物は、少なくとも［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンまたはその薬学的に許容可能な塩（塩酸塩等）、および１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
本発明の第４、第５および第６の態様の別の好ましい実施形態において、上記組合せ物は、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンまたはその薬学的に許容可能な塩（塩酸塩等）、および１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
本発明の第４、第５および第６の態様の別の好ましい実施形態において、組合せ物は、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩（好ましくは塩酸塩）、および１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
別の好ましい実施形態において、組合せ物は、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩（好ましくは、ヨウ化水素酸塩または硫酸塩）、およびＮ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
別の実施形態において、組合せ物は、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素またはその薬学的に許容可能な塩（好ましくは遊離塩基）、および１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、好ましくは１，２－ビス［（Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、好ましくはＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、好ましくは２－アミノ－９－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、好ましくは（１Ｓ、４Ｒ）－４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０１、ＰＤ－０３、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂまたはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される１種以上（好ましくは１種）の化合物を含む。
特に、本発明の組合せ物は、上述したように、対応する（活性）化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物として投与される。
本発明の組合せ物は、典型的には、特定の化合物および疾患の重篤度に依存、熟練した施術者により容易に決定され得る典型的な１日総用量で、１日に１回以上、例えば、１日１回、２回、３回または４回投与される。
第７の態様において、本発明は、シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、第１、第２または第３の態様による化合物および／または第４、第５または第６の態様による組合せ物を含む医薬組成物に関し、ただし、上記化合物がシナカルセト（すなわち、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン）である場合、上記治療および／または予防は、高カルシウム血症または副甲状腺機能亢進症等のカルシウム代謝異常を有する対象では行われない。
特定の実施形態において、第７の態様による医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
第７の態様の特定の実施形態において、治療および／または予防されるシヌクレイノパチーは、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される。好ましくは、治療および／または予防されるシヌクレイノパチーはパーキンソン病（ＰＤ）である。
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、有効成分とともに投与される担体（vehicle）、希釈剤またはアジュバントを指す。そのような医薬賦形剤は、水および油等の無菌液体であり得、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物または合成起源のものが挙げられる。水または生理食塩水溶液、ならびに含水デキストロースおよびグリセロール水溶液、特に注射用溶液が担体として用いられることが好ましい。適切な薬学的担体は当業者に知られている。
本発明の所望の医薬組成物を製造するために必要な薬学的に許容可能な賦形剤は、他の要因の中でも、選択された投与経路に依存する。医薬組成物は、欧州および米国の薬局方ならびに同様の参考文献に記載または言及されているもののような標準的な方法を用いて調製することができる。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を表す。それらは、本明細書において定義される本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
図１Ａは、チオフラビンＴ蛍光発光によって測定され、正規化された平均値として表されるα－シヌクレインの凝集動態（aggregation kinetics）を示す。エラーバーは標準誤差として表される。対照条件下（黒丸）または試験化合物：ロベニジン（黒四角形）；オキシベンダゾール（三角形）；グアンファシン（逆三角形）；ブロピリミン（ひし形）；シナカルセト（白丸）およびアンバゾン（白四角形）の存在下における凝集動態。 図１Ｂは、チオフラビンＴ蛍光発光によって測定され、正規化された平均値として表されるα－シヌクレインの凝集動態を示す。エラーバーは標準誤差として表される。対照条件下（黒丸）または試験化合物：メドロキサロール（黒四角形）；ベンクロニジン（三角形）；スルファメラジン（逆三角形）；アフレセルチブ（ひし形）；（－）－カルボビル（白丸）；グアナドレル（白四角形）の存在下における凝集動態。 図２Ａは、終点（４８時間）において光散乱によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。対照条件下および試験化合物：ロベニジン。オキシベンダゾール；グアンファシン；ブロピリミン；シナカルセトおよびアンバゾンの存在下における３００ｎｍおよび３４０ｎｍでの光散乱測定。データは平均値および標準誤差として示される。 図２Ｂは、終点（４８時間）において光散乱によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。対照条件下および試験化合物：メドロキサロール；ベンクロニジン；スルファメラジン；アフレセルチブ；（－）－カルボビル；グアナドレルの存在下における３００ｎｍおよび３４０ｎｍでの光散乱測定。データは平均値および標準誤差として表示される。 図３は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図４は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図５は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図６は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図７は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図８は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図９は、終点（４８ｈ）において透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図４（ロベニジン）；図５（オキシベンダゾール）；図６（グアンファシン）；図７（ブロピリミン）；図８（シナカルセト）および図９（アンバゾン）の非存在下（図３ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１０は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１１は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１２は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１３は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１４は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１５は、終点（４８時間）においてＴＥＭによって測定されたα－シヌクレインの凝集を示す。試験化合物：図１１（ベンクロニジン）；図１２（スルファメラジン）；図１３（アフレセルチブ）；図１４（（－）－カルボビル）；図１５（グアナドレル）の非存在下（図１０ 対照）または存在下におけるα－シヌクレインの代表的なＴＥＭ画像。 図１６は、グアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）およびグアナドレル（図２０）により達成されたＭＰＰ＋処置ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護を示す。 図１７は、グアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）およびグアナドレル（図２０）により達成されたＭＰＰ＋処置ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護を示す。 図１８は、グアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）およびグアナドレル（図２０）により達成されたＭＰＰ＋処置ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護を示す。 図１９は、グアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）およびグアナドレル（図２０）により達成されたＭＰＰ＋処置ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護を示す。 図２０は、グアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）およびグアナドレル（図２０）により達成されたＭＰＰ＋処置ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護を示す。
材料および方法
Ａ．チオフラビン－Ｔアッセイ
凍結乾燥したα－シヌクレインをＰＢＳ（リン酸緩衝液）に溶解して最終溶液を２１０μＭとし、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２２μｍフィルターで濾過した。α－シヌクレインの凝集は、各ウェルに直径１／８インチのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ポリボール（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ社、エッペルハイム、ドイツ）、４０μＭのチオフラビン－Ｔ（Ｔｈ－Ｔ）、７０μＭのα－シヌクレイン、１００μＭの試験化合物、および最終容量１５０μＬまでのＰＢＳを含む９６ウェルプレート（未処理、黒いプラスチック）で行った。プレートを振とう培養（orbital culture）シェーカーＭａｘ－Ｑ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）に固定して、３７℃、１００ｒｐｍに維持してインキュベーションを行った。２時間ごとに、Ｖｉｃｔｏｒ３．０マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）を用いて、混合物を４３０～４５０Ｎｍフィルターで励起し、４８０～５１０Ｎｍフィルターで発光強度を収集することにより、蛍光強度を測定した。各測定を３回行った。
各プレートには、いずれの試験化合物も存在しない３つのα－シヌクレイン対照が含まれていた。実験の最後にこれらのウェルで得られた平均Ｔｈ－Ｔ蛍光を１に正規化し、異なるウェルの動態曲線をそれに応じてスケール変更した。蛍光シグナルを編集した後、平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を用いて、凝集動態を式（１）に適合させた
Figure 2023519882000034
 ［式中、ｋｂおよびｋａは、それぞれ線維伸長（fibril elongation）および二次核生成を構成する均一核生成速度定数および二次速度定数を示す。］。
対照と化合物との効果を比較し、異なる実験間で対照が再現可能であることを確認するために、スケール変更された曲線を用いた。
光散乱
４８時間での凝集体形成の合計を、石英キュベットに８０μＬの凝集前（pre-aggregated）α－シヌクレインを添加する光散乱によって測定した。サンプルは事前に慎重にボルテックスおよびピペッティングして再懸濁し、次いで３００ｎｍおよび３４０ｎｍで励起し、２８０～３６０ｎｍで９０度散乱を収集した。これらの測定は、Ｃａｒｙ Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光分光光度計（Ａｇｉｌｅｎｔ社、サンタクララ、カリフォルニア州、米国）で行われた。
透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）
α－シヌクレインのサンプルをＰＢＳで１：１０に希釈し、５分間超音波処理し、得られた混合物５μＬを直ちに炭素被覆銅グリッド上に置いた。５分後、サンプルを濾紙片で慎重に乾燥させて余分な液体を除去し、ＭｉｌｌｉＱ水で２回洗浄した。次いで、５μＬの２％（ｗ／ｖ）酢酸ウラニル溶液をグリッドの上に２分間置いた。余分な酢酸ウラニルを濾紙で除去した。最後に、グリッドを１０分間自然乾燥させた。加速電圧１２０ｋＶで動作するＴＥＭ顕微鏡Ｊｅｏｌ １４００（ピーボディ、マサチューセッツ州、米国）を用いて画像を取得した。サンプルごとに最低３０の視野をスクリーニングして、代表的な画像を得た。
試験化合物
ロベニジン塩酸塩、シナカルセト塩酸塩、アフレセルチブ塩酸塩、オキシベンダゾール、グアンファシン塩酸塩およびスルファメラジンは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社から入手した。ベンクロニジンは、Ａｎｇｅｎｅ社から入手した。アンバゾンおよび（－）－カルボビルは、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手した。ブロピリミンおよびグアナドレルヨウ化水素酸塩は、Ｅｎａｍｉｎｅ社から入手した。メドロキサロールは、Ｃｏｏｍｐｏ社から入手した。
結果
Figure 2023519882000035
Figure 2023519882000036
これらのデータを図２Ａおよび２Ｂに示す。
ハイスループットスクリーニングプロトコルでは、チオフラビン－Ｔ（Ｔｈ－Ｔ）をアミロイド形成のレポーターとして用い、再現性の高い反応を４８時間以内に完了した。各化合物について、３つの独立した実験で試験を行った。ロベニジン、オキシベンダゾールおよびシナカルセト（図１Ａ）は興味深い阻害能力を示し、Ｔｈ－Ｔ陽性種を５０％以上減少させた。アンバゾンは、４２５ｎｍで有意な吸光度を示したため、Ｔｈ－Ｔ蛍光の読み取りに干渉した。グアンファシンでは、より穏やかな阻害が観察された。ブロピリミンは、Ｔｈ－Ｔ蛍光の検出可能な阻害を引き起こさなかったが、光散乱によって測定された凝集に有意な影響を与えた（以下の図２Ａを参照）。この明らかな不一致は、無定形（アミロイド線維ではない）凝集体に対するブロピリミンの選択的効果によって引き起こされる可能性がある。他の強力な阻害剤は、ベンクロニジン、アフレセルチブおよびスルファメラジンであった（図１Ｂ）。メドロキサロール、（－）－カルボビルおよびグアナドレル等の他の化合物は、より穏やかな線維形成の阻害を示した（図１Ｂ）。
終点での光散乱測定により化合物の阻害効果が確認され、ロベニジン、オキシベンダゾール、グアンファシン、ブロピリミン、シナカルセトおよびアンバゾンによる３００ｎｍおよび３４０ｎｍでの吸光度の有意な減少が見られた（図２Ａ）。追加の光散乱測定により、メドロキサロール、スルファメラジン、アフレセルチブ、（－）－カルボビルおよびグアナドレルの阻害活性も確認され、両方の長波での吸光度も減少した（図２Ｂ）。
最後に、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）実験により、α－シヌクレインの凝集に対する化合物の効果が確認された。未処理のサンプルのＴＥＭ画像は、Ｔｈ－Ｔ蛍光測定および光散乱測定によって特定された陽性ヒット（positive hit）で処理されたサンプルと比較して、より多くの線維を示した（図３～９および図１０～１５）。
Ｂ．パーキンソン病モデルにおける有効性
パーキンソン病の病理を実験的に模倣するためによく用いられるミトコンドリア毒素（ＭＰＰ＋）で損傷したドーパミン作動性ニューロンの初代培養において、５種の化合物の有効性を評価した（図１６～２０）。
中脳ニューロンの初代培養
ラットのドーパミン作動性ニューロンを得るために、妊娠１５日の妊娠雌ラット（Ｗｉｓｔａｒ、Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ社、フランス）を、ＣＯ２チャンバー内で深い麻酔およびそれに続く頸椎脱臼をにより殺した。１５日齢のラット胚から得られた中脳を顕微鏡下で解剖し、２％のペニシリン－ストレプトマイシン（ＰＳ）および１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ（Ｌ１５）の氷冷培地に置いた。ドーパミン作動性ニューロンが豊富な発達中の脳の領域である中脳屈曲部の腹側部分を、細胞調製に用いた。
中脳を、３７℃で２０分間トリプシン処理することによって解離させた（０．０５％のトリプシンおよび０．０２％のＥＤＴＡの最終濃度の溶液）。ＤＮａｓｅ Ｉ ｇｒａｄｅ ＩＩ（０．５ｍｇ／ｍＬ）および１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を添加することにより、反応を停止させた。次いで、細胞を、１０ｍｌピペットを３回通過させることによって機械的に解離させた。次いで、細胞を、Ｌ１５培地中のＢＳＡ（３．５％）の層上で、＋４℃で１８０×ｇで１０分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを、Ｂ２７（２％）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）および２％のＰＳ溶液および１０ｎｇ／ｍｌの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および１ｎｇ／ｍＬのグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）からなる規定された血清不含有培地に再懸濁した。トリパンブルー排除試験を用いてＮｅｕｂａｕｅｒ血球計算器により生細胞を計数した。細胞を４０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（ポリ－Ｌ－リジンでプレコート）に播種し、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気、３７℃の加湿インキュベーターで維持した。
培地の半分を２日ごとに新鮮な培地に交換した。９６ウェルプレートでは、６０ウェルのみを用いた。最初の列と最初の行はエッジ効果を避けるために用いず、空のウェルは滅菌水で満たした。
試験化合物の適用とＭＰＰ＋曝露
試験化合物を、９６ウェルプレートで培養して試験した（条件当たりｎ＝６の培養ウェル）。
媒体：培地（０．１％ＤＭＳＯ）
プレインキュベーション：培養６日目に、化合物（１０ｎＭ～１０μＭ）をＤＭＳＯに溶解し、次いで培養液に溶解し、ＭＰＰ＋の適用前に１時間または４時間、初代ドーパミン作動性ニューロンとプレインキュベーションした
損傷：試験化合物の適用の１時間後または４時間後に、ＭＰＰ＋を最終濃度４μＭになるように添加し、化合物が存在する対照培地で４８時間希釈した
終点評価
中毒（intoxication）の４８時間後、細胞培養上清を除去し、細胞をｐＨ７．３のＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドの溶液により室温で２０分間固定した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いで透過処理した。非特異的部位は、０．１％のサポニンおよび１％のＦＣＳを含むＰＢＳの溶液により室温で１５分間ブロックした。
免疫染色：ＴＨおよびα－シヌクレイン
培養物を：
・１％のＦＣＳ、０．１％のサポニンを含むＰＢＳで１／１００００に希釈した、マウスで産生されたモノクローナル抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）抗体と共に室温で２時間インキュベートした；
・１％のＦＣＳ、０．１％のサポニンを含むＰＢＳで１／２００に希釈した、ウサギで産生されたポリクローナル抗α－シヌクレイン（α－ｓｙｎ）抗体と共に室温で２時間インキュベートした。
これらの抗体を、１％のＦＣＳ、０．１％のサポニンを含むＰＢＳで１／８００に希釈したＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ、および１／４００に希釈したＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ５６８ヤギ抗ウサギＩｇＧに室温で１時間曝した。
自動コンピューター解析
各条件について、ウェル領域全体を表す２０枚（ＴＨ生存およびα－ｓｙｎ読み出し用）の写真を、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて１０倍の倍率で同じ取得パラメータを用いて自動撮影した（ＴＨニューロンへのＴＨおよびα－ｓｙｎについての２０枚の写真）。画像から、Ｃｕｓｔｏｍ Ｍｏｄｕｌｅ Ｅｄｉｔｏｒ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）によって分析を直接かつ自動的に行った。以下の読み取り値を測定した：
・ＴＨニューロン（ＴＨ陽性ニューロン）の総数の分析、
・ＴＨ陽性ニューロンの神経突起ネットワークの全長（μｍ）、
・α－ｓｙｎの凝集（ＴＨ染色とα－ｓｙｎ染色との重複）。
統計分析
結果を、対照のパーセンテージで表す。すべての値は、条件ごとに４～６ウェルの平均＋／－ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示す。
結果
ＭＰＰ＋による処理は、ドーパミン作動性ニューロンの数（ＴＨ数）の減少および神経突起ネットワークの減少を引き起こし、α－ｓｙｎの凝集（α－ｓｙｎ面積／ＴＨ数の比率）の増大を伴った。様々な濃度のグアンファシン（図１６）、ブロピリミン（図１７）、ベンクロニジン（図１８）、アフレセルチブ（図１９）またはグアナドレル（図２０）による前処理によって、ドーパミン作動性ニューロンの損失が部分的に防止され、ＭＰＰ＋の損傷により惹起されたα－ｓｙｎの凝集の減少が引き起こされ、これらの化合物がＭＰＰ＋による損傷後にドーパミン作動性ニューロンに対して神経保護効果を有することが確認された。

Claims (39)

  1. シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記化合物がＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩、より好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. 前記化合物が［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  4. 前記化合物が２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンである、請求項１に記載の使用のための化合物。
  5. 前記化合物がＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  6. 前記化合物が２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンヨウ化水素酸塩、より好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン硫酸塩である、請求項１に記載の使用のための化合物。
  7. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  8. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーがパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項７に記載の使用のための化合物。
  9. シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物であって、該組合せ物における１種以上の前記化合物が、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記組合せ物。
  10. 請求項２～６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、請求項９に記載の使用のための組合せ物。
  11. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択され、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項９～１０のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
  12. シヌクレイノパチーの治療および／または予防における使用のための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物および／または請求項１０～１１のいずれか一項に記載の組合せ物を含む、医薬組成物。
  13. １種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
  14. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択され、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項１２～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  15. シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬の製造のための、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用。
  16. 前記化合物がＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩、より好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩である、請求項１５に記載の使用。
  17. 前記化合物が［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンである、請求項１５に記載の使用。
  18. 前記化合物が２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンである、請求項１５に記載の使用。
  19. 前記化合物がＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド塩酸塩である、請求項１５に記載の使用。
  20. 前記化合物が２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンヨウ化水素酸塩、より好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン硫酸塩である、請求項１５に記載の使用。
  21. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーがパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項２１に記載の使用。
  23. シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬の製造のための、１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物の使用であって、前記組合せ物における前記化合物の少なくとも１種が、Ｎ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、前記使用。
  24. 前記組合せ物が、請求項２～６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、請求項２３に記載の使用。
  25. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択され、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項２３～２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ剤。
  26. シヌクレイノパチーの治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１０～１１のいずれか一項に記載の組合せ物の使用。
  27. 前記組合せ物が、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２６に記載の使用。
  28. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症病からなる群から選択され、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項２６～２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. シヌクレイノパチーを治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者にＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドおよび２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が投与される、前記方法。
  30. 前記化合物がＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩、より好ましくはＮ－［（２Ｓ）－１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記化合物が［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノンである、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記化合物が２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オンである、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記化合物がＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくはＮ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド塩酸塩である、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記化合物が２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジンまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン）－２－イルメチル）グアニジンヨウ化水素酸塩、より好ましくは２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン硫酸塩である、請求項２９に記載の方法。
  35. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーがパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項３５に記載の方法。
  37. シヌクレイノパチーを治療および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチリデンアミノ］グアニジン、Ｎ－［１－（１－ナフチル）エチル］－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン、Ｎ－［１－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－クロロ－４－（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）チオフェン－２－カルボキサミド、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル］－フェニルメタノン、Ｎ－（６－プロポキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル）カルバミン酸メチル、４－（２－（ジアミノメチリデン）ヒドラジニル）フェニル］イミノチオ尿素、Ｎ－（ジアミノメチリデン）－２－（２，６－ジクロロフェニル）アセトアミド、２－アミノ－５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－ピリミジン－６－オン、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－２－イルメチル）グアニジン、５－［２－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－メチルプロピル］アミノ］－１－ヒドロキシエチル］－２－ヒドロキシベンズアミド、２－アミノ－９－［４－（ヒドロキシメチル）シクロペント－２－エン－１－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン、４－［２－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル］－２－シクロペンテン－１－メタノール、４－アミノ－Ｎ－（４－メチルピリミジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、オピカポン、アマンタジン、ピマバンセリン、ロチゴチン、ロピニロール、アポモルフィン、ラサギリン、サフィナミド、イストラデフィリン、ＫＷ－６３５６、ドネペジル、リバスチグミン、リラグルチド、プラシネズマブ、ベングルスタット、ジプラグルラント、メスドペタム（ＩＲＬ－７９０）、ＳＥＰ－３６３８５６、シンパネマブ、ポシフェン、ＭＥＤＩ－１３４１、ＵＣＢ－０５９９、ＡＢＢＶ－０８０５、ＮＰＴ－２００１１、ＰＤ－０３、ＰＤ－０１、ＬｕＡＦ－８２４２２、ＮＰＴ－０８８、ＵＢ－３１２およびＡｎｌｅ１３８ｂからなる群から選択される１種以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組合せ物が投与される、前記方法。
  38. 前記組合せ物が、請求項２～６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 治療および／または予防される前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）およびレビー小体型認知症からなる群から選択され、好ましくはパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項３７～３８のいずれか一項に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024062344A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of mesdopetam and salts therof
US20240252467A1 (en) * 2023-01-24 2024-08-01 Annovis Bio, Inc. Treatment of mental illness via administration of buntanetap and analogues thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2688015A (en) 1952-07-16 1954-08-31 Us Rubber Co Manufacture of sulfamerazine
DE965723C (de) 1953-01-31 1957-06-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
BE666795A (ja) 1964-08-04 1966-01-13
CH479559A (de) 1967-09-26 1969-10-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
US3547951A (en) 1969-06-17 1970-12-15 Waldo R Hardie 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines
US3883560A (en) 1973-07-05 1975-05-13 Colgate Palmolive Co Salicylamidophenethanolamines
AT330769B (de) 1974-04-05 1976-07-26 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen
AT397801B (de) 1988-01-20 1994-07-25 Univ Minnesota Didesoxydehydrocarbocyclische nucleoside und deren verwendung
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
DE50002340D1 (de) 1999-01-06 2003-07-03 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von robenidin bzw. dessen derivate
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2018-01-19 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP2705842A1 (en) * 2012-09-05 2014-03-12 Pharnext Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
JP5876140B2 (ja) 2011-04-19 2016-03-02 インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー 皮質のドーパミン作動性及びｎｍｄａ受容体介在のグルタミン酸作動性神経伝達の新規なモジュレータ
WO2019161917A1 (en) * 2018-02-23 2019-08-29 Universitat Autonoma De Barcelona 4-substituted 1-ethenylsulfonyl-2-nitrobenzene compounds for treating synucleinopathies

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