JP2002536448A - 治療用ヌクレオシド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール、およびＢ型肝炎感染の治療のための医療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノールおよびその医療における使用に関する。

【０００２】

【発明の背景】

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヒトに感染する、少量のＤＮＡを含むウイル
スである。これはヘパドナウイルスとして知られる密接に関連のあるウイルスの
群に属するものであり、その群の各々は哺乳類または鳥類宿主のいずれか、例え
ば、ウッドチャックやアヒルなどに選択的に感染する。ヘパドナウイルスゲノム
複製のメカニズムについての最近の研究によれば、ＲＮＡ中間体の逆転写の重要
性が示され、これにより逆転写酵素が論理的な化学療法標的であることが示唆さ
れている。ＨＢＶは世界的に重要なウイルス病原体である。このウイルスは、病
因学上、一次肝細胞癌と関連があり、世界の肝臓癌の８０％を引き起こすと考え
られている。ＨＢＶ感染の臨床的症状は、頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食
欲不振、および腹痛にまで及ぶ。このウイルスの複製は通常免疫応答によって制
御され、ヒトにおいては回復過程は数週間または数ヶ月続くが、感染がより重篤
で、上述した慢性肝疾患をもたらす可能性もある。

【０００３】 米国特許第４，９１６，２２４号はジデオキシ炭素環式ヌクレオシドおよびＨ
ＩＶ治療におけるそれらの使用を開示している。Wangら（Bioorganic & Medicin
al Chemistry Letters 8, pp. 1585-1588, 1998）はＬ−炭素環式２’，３’−
ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシアデノシンおよびＨＩＶ感染におけるその
使用を開示している。

【０００４】

【発明の概要】

本発明の一つの態様は、Ｂ型肝炎感染の治療における（１Ｒ，４Ｓ）−４−（
６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール
の使用に関する。

【０００５】

【発明の具体的な説明】

本発明は、Ｂ型肝炎感染の予防および治療に用いられる、（１Ｒ，４Ｓ）−４
−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ールとしても知られる下記式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩によ
り特徴づけられる。

【化１】

【０００６】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールの生理学上許容される塩としては、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸などの有機カル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ
−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およ
びスルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。

【０００７】 治療用には、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
−２−シクロペンテン−１−メタノールの塩は生理学上許容されるものとされ、
すなわち、それらは生理学上許容される酸に由来する塩とされる。しかし、生理
学上許容されない酸の塩についても、例えば生理学上許容される化合物の調製ま
たは精製における用途を見出すことができる。生理学上許容される酸に由来する
ものであるか否かにかかわらず、総ての塩が本発明の範囲内にある。

【０００８】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールの好ましい塩はコハク酸塩である。

【０００９】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールは、過剰量の非求核塩基、例えばトリエチルアミンの
存在下でｎ−ブタノールを還流させつつ、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シ
クロペンテン−１−メタノールまたはその塩（４）と５−アミノ−６−クロロピ
リミジンとを縮合させることを含む、公知の３段階法（例えば、Y.F. Shealy an
d J.D. Clayton, J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91: 3075-3887およびその中の参
照文献を参照）によって合成することができる。得られたピリミジン中間体（５
）は、触媒量の酸の存在下でトリエチルオルトホルメートによって６−クロロプ
リン中間体（６）へと変換され得る。アンモニアによる（６）のアミノ化により
、良好な収率および純度で（Ｉ）を得ることができる。

【００１０】

【化２】

【００１１】 （１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノールは、例え
ば実施例１のように、（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンから３段階で合成することができる。

【００１２】 本発明の一つの態様によれば、医療、特にＢ型肝炎ウイルス感染の治療に用い
るための（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される塩が提供される。

【００１３】 本発明は、治療上有効量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容され
る塩を宿主に投与することを含んでなる、宿主におけるＢ型肝炎ウイルス感染の
治療方法により特徴づけられる。宿主は、好ましくはヒトである。

【００１４】 本発明のもう一つの態様は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療または予防のための
薬剤の製造における（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される塩の使
用により特徴づけられる。

【００１５】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（本明細書では「有効成分」とも呼ばれる）は、治療
のため、経口、直腸、経鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣内および非経口
（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）を含むいずれの好適な経路によって
投与してもよい。好ましい投与経路は受容者の状態および年齢、感染の特徴、お
よび選択される有効成分によって異なると考えられる。

【００１６】 必要な有効成分量は治療される症状の重篤度および受容者の特徴を含むいくつ
かの因子に依存し、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。しかし
ながら、一般には、これらの用途および指示の各々について、式（Ｉ）の化合物
の好適な有効量は０．０１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日の範囲、有利には１
〜７０ｍｇ／患者体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは１〜５０ｍｇ／患者体重ｋｇ
／日の範囲であろう。

【００１７】 所望の用量は、好ましくは１日を通じて適当な間隔で投与される１、２、３ま
たは４以上の分割量で提供される。これらの分割量は、例えば約２５〜２０００
ｍｇ、好ましくは約２５、５０、１００、１５０、２００または２５０ｍｇ有効
成分／単位投与形を含む単位投与形で投与すればよい。

【００１８】 有効成分は単独で投与することもできるが、医薬組成物として提供するのが好
ましい。本発明のさらなる態様は、（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許
容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物により特徴づ
けられる。

【００１９】 本発明の組成物は、上記で定義された少なくとも１種の有効成分を、その医薬
上許容される１以上の担体および所望によりその他の治療薬とともに含んでなる
。各担体は、その組成物の他の成分と適合し、かつ、その受容者に害がないとい
う点で「許容され」なければならない。組成物としては、経口、直腸、経鼻、局
所（口内および舌下を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内およ
び皮内を含む）投与に好適なものが含まれる。

【００２０】 本発明の組成物は、便宜上、製薬分野で十分公知の方法のいずれかによって製
造される単位投与形で提供されてもよい。かかる方法には、有効成分を、１以上
の補助成分をなす担体と会合させるステップが含まれる。一般に、これらの組成
物は、有効成分を液体担体もしくは再粉固体担体またはその双方と均一かつ緊密
に会合させ、次いで、必要であれば、製品に整形することで製造される。

【００２１】 経口投与に好適な本発明の組成物は、各々所定量の有効成分を含有するカプセ
ル剤、カシェ剤、顆粒サシェ剤または錠剤（嚥下錠、分散錠またはチュアブル錠
など）などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体
中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水
型液体エマルションとして提供してもよい。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤
またはペースト剤として提供してもよい。

【００２２】 錠剤は、所望により１以上の補助成分とともに、圧縮または成型することによ
り製造することができる。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈
剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような流動
形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成型
錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型
することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望により被覆または
刻み目をつけてもよく、その中の有効成分の遅延放出性または徐放性を与えるよ
うに製剤化してもよい。

【００２３】 口腔内局所投与に好適な組成物としては、通常スクロースおよびアラビアゴム
またはトラガントゴムなどの矯味基剤中に有効成分を含んでなるトローチ剤；ゼ
ラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基
剤に有効成分を含んでなる香錠；および好適な液体担体に有効成分を含んでなる
口中洗浄剤が挙げられる。

【００２４】 直腸投与のための組成物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含んで
なる好適な基剤とともに坐剤として提供すればよい。

【００２５】 膣内投与に好適な組成物としては、有効成分に加えて、当技術分野で適当であ
ることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤
、ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として提供してよい。

【００２６】 非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を
水性および非水性滅菌懸濁液（沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい）とする
溶質を含んでもよい水性および非水性等張滅菌注射液が挙げられる。これらの組
成物は、例えばアンプルまたはバイアルのような単位用量用または複用量用の密
封容器として提供してもよく、また、使用直前に、例えば注射用水などの滅菌液
状担体を加えるだけの凍結乾燥品として保存してもよい。即時調合注射溶液およ
び懸濁液は、これまでに記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製
することができる。

【００２７】 また、有効成分は、マイクロメーターサイズまたはナノメーターサイズの有効
成分粒子を含んでなる組成物として提供してもよい。

【００２８】 好ましい単位投与組成物は、有効成分の１日用量または１日分割用量（本明細
書で上記した）、またはその適当な画分を含有するものである。

【００２９】 特に上記した成分に加え、本発明の組成物は、対象となる製剤のタイプを考慮
して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいものと理解すべきであり、例え
ば、経口投与に好適なものとしては矯味または味覚マスキング剤が挙げられる。

【００３０】 本発明のさらなる態様はウイルス感染患者の治療に用いられるキットに関する
。これらのキットは式（Ｉ）の化合物の１以上の経口用量を含み、１種以上の付
加的な治療薬を含んでもよい。例示すれば、本発明のキットは、式（Ｉ）の化合
物を含有する１以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、また
は液体製剤、および式（Ｉ）の化合物を含有する１以上の錠剤、カプセル剤、カ
プレット剤、ゲルキャップ剤、または液体製剤を上記範囲内の用量で含んでもよ
い。これらのキットは、薬剤の同時投与に関する投与情報を印刷した添付書類を
含んでもよい。

【００３１】 有効成分はまた、マイクロメーターまたはナノメーターサイズの有効成分粒子
を含んでなる組成物として提供してもよい。

【００３２】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールはその他の治療薬とともに投与してもよい。他の治療
薬としては、ウイルス感染または関連症状の治療に有効な薬剤が挙げられ、この
ような薬剤としては、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブ
ジンまたはアバカビル、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオ
キアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミ
ジン）；（１α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ，ＳＱ−３４５１４］；オキセタノシン−
Ｇ［３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）；
非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビ
ル、ガンシクロビル、ペンシクロビル）；非環式ヌクレオシドホスホン酸塩（例
えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シ
トシン（ＨＰＭＰＣ）もしくはＰＭＥＡ）；インジナビル、リトナビル、ネルフ
ィナビル、アンプレナビル、サンキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ラミブジ
ン、ｃｉｓ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−
イル］−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ
−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ジオキソ
ランＧ、Ｌ−ＦＭＡＵなどのオキサチオランヌクレオシド類似体；７−クロロ−
５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ
５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロル−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）な
どのｔａｔ阻害剤；α−インターフェロンなどのインターフェロン；プロベネシ
ドなどの腎臓排泄阻害剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤；ペン
トキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−ト
リコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンIIまたはチモシンなど
の免疫調節物質、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、
可溶性ＣＤ_４およびその遺伝子操作された誘導体；あるいはネビラピン（ＢＩ−
ＲＧ−５８７）、イオビリド（α−ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ）、
およびホスホノギ酸などの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；お
よび（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチ
ル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（Ｌ−７４３
，７２６またはＤＭＰ−２６６）などの１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベン
ゾキサジン−２−オンＮＮＲＴＩ；およびイソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ
−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカル
ボキシレート（ＨＢＹ１２９３）などのキノキサリンＮＮＲＴＩなどが挙げられ
る。（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールをはじめとする治療薬は、同時もしくは逐次投与し
てもよく、または同じ組成物の一部として投与してもよい。

【００３３】 以下の実施例は例示を意図するものであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。

【００３４】実施例1 （＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２− シクロペンテン−１−メタノール （ａ）(１Ｓ，４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート （＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（Chir
oscience, Cambridge, England；５４．５６５ｇ，０．５００モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶かした。炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Aldric
h，１１４．８７ｇ，９７％として０．５１０モル）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（Aldrich，６００ｍｇ）を攪拌混合物に加えた。得られた溶液を周囲
温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った橙色の固体をトルエン
−ヘキサンから結晶化させると、標題の化合物が白色結晶として得られた（９５
．７２ｇ，９１％）；融点８５−８６℃；¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.50 (s, 9H)、2
.24 (app AB q, J = 8.4 Hz, 2H)、3.39 (br s, 1H)、4.96 (m, 1H)、6.66 (m,
1H)、6.89 (m, 1H)。 元素分析値；C₁₁H₁₅NO₃についての計算値: C, 63.14; H, 7.21; N, 6.69；実測
値: C, 63.20; H, 7.26; N, 6.65。

【００３５】（ｂ）（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチ ル）−２−シクロペンテン−１−イル］カルバメート テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）中の(１Ｓ，４Ｒ)−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
２−カルボキシレート（本実施例のパート（ａ）、９５．５０ｇ，０．４５６モ
ル）の溶液を、１０分間にわたって、水（１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリ
ウム（Aldrich，２１．９６ｇ，９９％として０．５８０モル）の激しく攪拌し
ている溶液に加えた。温度を３５℃以下に維持した。２時間後、溶液を冷却して
２５℃以下の温度を維持しつつ、濃塩酸（５０ｍｌ）を１０分間にわたって加え
た。さらに水（１００ｍｌ）を加えて固体を溶かし、溶液をトルエン（４×３０
０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を９：１の飽和硫酸ナトリウム／飽和炭酸
ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下で
溶媒を蒸発させると、無色のシロップが残り、それをヘキサン（２００ｍｌ）と
ともに攪拌して結晶化させると、標題の化合物が白色微粉末として得られた（８
７．１６ｇ、９０％）；融点７２−７３℃；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 6.78 (d, J
= 7.6 Hz, 1H)、5.80 and 5.60 (two m, 2H)、4.58 (t, J = 5.25 Hz, 2H)、4.4
5 (m, 1H)、3.35 (m 重複水)、2.60 (m, 1H)、2.30 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)、1.
20 (m, 1H) ; [α]₅₈₉ +2.80° (c 5.0, メタノール)。 元素分析値；C₁₁H₁₉NO₃についての計算値: C, 61.95; H, 8.98; N, 6.57；実測
値: C, 61.87; H, 8.97; N, 6.55。

【００３６】（ｃ）（＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノ ール塩酸塩 （＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテン−１−イル］カルバメート（本実施例のパート（ｂ）、１
０．６６ｇ，５０．０ミリモル）を濃塩酸（５．０ｍＬ，６０ミリ当量）ととも
に、２．５時間、無水エタノール（２５ｍＬ）中で還流させた。揮発物を蒸発さ
せると標題の化合物が白色固体として残った；質量スペクトル（ＥＳ）：１１４
（M+1）；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.9 (m, 3H)、6.03および5.75 (two m, 2H)、4
.11 (m, 1H)、3.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H)、2.8 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、1.4 (m
, 1H)。この固体を直ちに次の実施例に使用した。

【００３７】（ｄ）（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル） アミノ］−２−シクロペンテン−１−メタノール １−ブタノール（２５ｍＬ）中の（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（本実施例のパート（ｃ）において記載
したように、１０．６６ｇ，５０．０ミリモルの（＋）−（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル
］カルバメートを脱保護することで得られる）、５−アミノ−４，６−ジクロロ
ピリミジン（Aldrich，１６．４０ｇ，０．１００モル）、およびトリエチルア
ミン（１５．２ｇ，０．１５０モル）の溶液を、窒素下で１８時間還流させた。
溶液を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。減圧下で揮発成
分を蒸発させ、残った固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。標題の化
合物を５％メタノール−クロロホルムで淡黄色のガラス質として溶出した（１０
．８ｇ）。かかるサンプルを酢酸エチルから結晶化させると、標題の化合物が白
色針状結晶として得られた；融点１５１−１５４℃；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.7
5 (s, 1H)、6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、5.93および5.82 (two m, 2H)、5.11 (m
, 3H)、4.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、3.40 (br t, J = 6.1Hz, 2H)、2.75 (m, 1H
)、2.20 (m, 1H)、1.38 (m, 1H)。

【００３８】（ｅ）（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シ クロペンテン−１−メタノール （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）アミ
ノ］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例のパート（ｄ）から得ら
れたもの、９．６３ｇ，４０．０ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（１５０ｍ
Ｌ）、および濃塩酸（１４ｍＬ）を３時間攪拌した。揮発成分を蒸発させ、残っ
た固体をクロロホルム（３００ｍＬ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ
）とで分液した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した
クロロホルム層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下で揮発成分を蒸発させ
、残った黄色のガラス質をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
で溶出すると標題の化合物が酢酸エチルから白色針状結晶として得られた（７．
４５ｇ，７４％）；融点１２１−１２４℃；¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.81 (s, 1H
)、8.64 (s, 1H)、6.24および6.21 (two m, 2H)、5.75 (m, 1H)、4.75 (t, J =
5.4 Hz, 1H)、3.34 (m, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.75 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)。 元素分析値；C₁₁H₁₁N₄ClOについての計算値: C, 52.70; H, 4.42; N, 22.35; Cl
, 14.14； 実測値: C, 52.81; H, 4.46; N, 22.31; 14.22。

【００３９】（ｆ）（＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル） −２−シクロペンテン−１−メタノール （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール（本実施例のパート（ｅ）から得られたもの、２．０
０ｇ，７．９８ミリモル）を、２５℃で１８時間、Ｐａｒｒボンベの中の液体ア
ンモニア（５０ｍＬ）中で攪拌した。揮発成分を蒸発させ、残った固体をメタノ
ール−アセトニトリルから結晶化させると、標題の化合物が白色プリズム状結晶
として得られた（１．６１ｇ，８７％）；融点１９５−２００℃；¹H-NMR (DMSO
-d₆) δ: 8.15 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.21 (br s, 2H)、6.15および5.95 (tw
o m, 2H)、5.61 (m, 1H)、4.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2
H)、2.92 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、1.67 (m, 1H); [α]₅₈₉ +4.5° (c 0.5, メ
タノール)。 元素分析値；C₁₁H₁₃N₅Oについての計算値: C, 57.13; H, 5.67; N, 30.28；実測
値: C, 57.25; H, 5.67; N, 30.33。

【００４０】実施例２ Ｂ型肝炎ウイルスの活性 方法 Ｂ型肝炎ウイルスに対する化合物の活性はJansen, R. et al., Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, Vol. 37, No. 3, pp. 441-447, 1993に記載のよう
にして評価した。

【００４１】結果 Ｂ型肝炎ウイルスに対する（＋）−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールのＩＣ_５０は１．
０μＭ（ｎ＝２）であった。細胞傷害性は＞２００μＭであることが分かった。

【００４２】実施例３：錠剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣは成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ス
テアリン酸マグネシウムを添加して打錠することにより製造する。

【００４３】製剤Ａ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００

【００４４】製剤Ｂ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセルＰＨ１０１ ６０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００

【００４５】製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９

【００４６】 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分を直接打錠することによって製造する。
製剤Ｅ中のラクトースは直接打錠型のもの(Dairy Crest-"Zeparox")である。

【００４７】製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ アルファーデンプンＮＦ１５ １５０ ４００

【００４８】製剤Ｅ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセル １００ ５００

【００４９】製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤は成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、打錠することによって製造する。 ｍｇ／錠剤 有効成分 ５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （メトセルＫ４Ｍプレミアム） ラクトースＢ．Ｐ． ５３ ポビドンＢ．Ｐ． ２８ ステアリン酸マグネシウム ７ ７００

【００５０】 薬剤放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了する。

【００５１】実施例４：カプセル剤 製剤Ａ カプセル剤は前記の実施例３における製剤Ｄの成分を混合し、２ツ割硬ゼラチ
ンカプセルに充填することによって製造する。製剤Ｂ（下記）も同様にして製造
する。

【００５２】製剤Ｂ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １４３ グリコール酸ナトリウムデンプン ２５ ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０

【００５３】製剤Ｃ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ． ３５０ ６００

【００５４】 製剤Ｃのカプセル剤はマクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を融解し、有効成分を融解
物に分散させ、融解物を２ツ割硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造
する。

【００５５】製剤Ｄ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０

【００５６】 製剤Ｄのカプセル剤は有効成分をレシチンおよび落花生油に分散させ、分散物
を弾力性のある軟ゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

【００５７】製剤Ｅ ｍｇ／カプセル 有効成分 １５０．０ ビタミンＥ ＴＰＧＳ ４００．０ ポリエチレングリコール４００ＮＦ ２００．５ プロピレングリコールＵＳＰ ３９．５

【００５８】 ４ｋｇのビタミンE ＴＰＧＳ（Eastman Chemical Co.から入手）を液化する
まで５０℃で加熱した。液化したビタミンE ＴＰＧＳに５０℃に加熱した２．
００５ｋｇのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド型
、＜１０ｐｐｍ、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手）を加え、均
一な溶液となるまで混合した。得られた溶液を６５℃に加熱した。１．５ｋｇの
有効成分をビタミンE ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の液化溶液に溶かした。室
温で０．３９５ｋｇのプロピレングリコールを加え、均一な溶液となるまで混合
した。この溶液を２８〜３５℃まで冷却した。次いで、この溶液を脱気した。こ
の混合物はカプセル充填機を用いて、２８〜３５℃で、揮発成分を含まない化合
物１５０ｍｇに相当する充填量で、サイズ１２の卵形の白色不透明軟カプセルに
好ましく封入された。カプセル外被を３〜６％の一定水分量、外被硬度７〜１０
ニュートンになるまで乾燥させ、適当な容器に入れた。

【００５９】製剤Ｆ（徐放性カプセル剤） 以下の徐放性カプセル剤は成分ａ、ｂ、およびｃを押出成形機を用いて押出成
形した後、押出品を球形化して乾燥させることによって製造する。次いで、乾燥
ペレットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、２ツ割硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００６０】 ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）微晶質セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３

【００６１】実施例５：注射剤 製剤Ａ ｍｇ 有効成分 ２００ ０．１Ｍ塩酸溶液または ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ｐＨ４．０〜７．０まで適量 滅菌水 １０ｍｌまで適量

【００６２】 有効成分を水（３５℃〜４０℃）の大部分に溶解し、塩酸または水酸化ナトリ
ウムでｐＨを４．０〜７．０の間に適宜調整する。次いで、このバッチを水で一
定容量にし、滅菌微孔質フィルターを通して滅菌した１０ｍｌの琥珀色のガラス
バイアル（１型）中へ濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉す
る。

【００６３】製剤Ｂ 有効成分 １２５ｍｇ 発熱物質を含まない滅菌リン酸バッファー、ｐＨ７ ２５ｍｌまで適量

【００６４】実施例６：筋肉内注射剤 有効成分 ２００ｍｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グルコフロール７５ １．４５ｇ 注射水 ３．００ｍｌまで適量

【００６５】 有効成分をグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加えて
溶解し、水を加えて３ｍｌとする。その後、混合物を滅菌微孔質フィルターを通
して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）に密閉する。

【００６６】実施例７：シロップ剤 有効成分 ２５０ｍｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 香料、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水 ５．００ｍｌまで適量

【００６７】 グリセロールと大部分の精製水の混合物に有効成分を溶かす。次いで、この溶
液に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液と、最後に香料を
加える。精製水で一定容量にしてよく混合する。

【００６８】実施例８：坐剤 ｍｇ／カプセル坐剤 有効成分 ２５０ ハードファット、Ｂ．Ｐ． (Witepsol H15-Dynamit Nobel) １７７０ ２０２０

【００６９】 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１／５を最高４５℃にて蒸気ジャケット付きパン
で融解する。有効成分を２００μｍ篩を通して篩い分け、滑らかな分散系が得ら
れるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて混合しながら
融解した基剤に加えた。この混合物を４５℃で維持し、懸濁液に残りのＷｉｔｅ
ｐｓｏｌ Ｈ１５を加え、攪拌して確実に均質な混合物とする。全懸濁液を２５
０μｍステンレス鋼製の篩を通し、連続攪拌しながら４５℃まで放冷する。３８
℃〜４０℃の温度で２．０２ｇの混合物を好適な２ｍｌプラスチック鋳型に充填
する。この坐剤を室温まで放冷する。

【００７０】実施例９：ペッサリー ｍｇ／ペッサリー 有効成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００

【００７１】 上記成分を直接混合する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 31/20 31/20 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３１１ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スーザン、メアリー、ダルージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピーオ ー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA36 AA53 BB01 CC16 CC35 DD41 DD67 EE16 EE38 FF05 FF09 GG14 4C086 AA01 AA02 CB07 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 NA14 ZA75 ZB33 ZC75

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、ヒトに抗Ｂ型肝
   炎治療に有効な量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
   ル）−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される塩を投
   与することを含んでなる、方法。
2. 【請求項２】 医薬上許容される塩が（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
   −イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールコハク酸塩である、請求項１に
   記載の治療方法。
3. 【請求項３】 有効な抗Ｂ型肝炎ウイルス量の（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プ
   リン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容
   される塩を医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。
4. 【請求項４】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
   ペンテン−１−メタノール以外の抗ウイルス剤をさらに含んでなる、請求項３に
   記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項３または４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 溶液、懸濁液、またはシロップの形態である、請求項３または４に記載の医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療用または予防用薬剤の製造における、（１Ｒ，４
   Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
   −メタノールの使用。