JPH04330086A - 新規なある種のヌクレオシドの炭素環状類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明はある種のヌクレオシドの
新規な炭素環状類似体、それらの製造方法及び抗ウイル
ス剤としてのそれらの用途に関する。エイズは致死的な
日和見感染に患者をかかりやすくする、免疫抑制的又は
免疫破壊的な病気である。特徴的にエイズはＴ細胞、特
にＯＫＴ４表面マ−カ−を有しているヘルパ−−インデ
ュ−サ−サブセットの進行的な欠失と関連している。人
の免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）はエイズ又はエイズの前
にしばしばおきる症侯を有する患者から再現可能的に単
離されてきた。ＨＩＶは細胞病であり、ＯＫＴ４マ−カ
−を有しているＴ細胞に優先的に感染し、そしてこれを
破壊するように見え、そしてＨＩＶがエイズの病因であ
ることが一般に認められている。ＨＩＶがエイズの病因
であるという発見以来、数多くの抗−ＨＩＶ化学療法剤
が、エイズにかかっているものを処置するのに有効であ
りうるものとして提案されてきた。例えばヨ−ロッパ特
許出願第１９６　１　８５は３’−アジド−３’−デオ
キシ−チミジンを記載しており（これはジドブジンと名
前が認められている）、その製薬的に受け入れられる誘
導体及びエイズ及び関連する臨床症状を含めた人のレト
ロウイルス感染の治療における用途が記載されている。 ビンス等、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　
９−（１／２），　１２０　（１９８８）はある種の炭
素環状プリンヌクレオシド類（特に（±）−９−（シス
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）
グアニン及びそれらのＨＩＶに対する用途を記載してい
る。世界中でＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は主要な影響
のウイルス病原体である。これはアジアの国々で最も良
くみられ、サブサハラのアフリカで優勢である。このウ
イルスは病因的には原発性の肝細胞癌と関連しており、
世界中の肝臓癌の８０％を生じることが考えられている
。米国では１万人以上の人々が、各毎年ＨＢＶの病気の
ために入院し、急性の病気で平均２５０人が死んでいる
。米国は現在およそ５０万から１００万の感染性のキャ
リア−のプ−ルを有するとみつもられている。慢性の活
性肝炎は２５％を越えるキャリア−に発生し、硬変症に
しばしば進行する。米国で毎年ＨＢＶに関連する硬変症
で５０００人の人々が死ぬとみつもられ、そしておそら
く１０００人がＨＢＶ関連の肝臓癌で死んでいる。世界
的なＨＢＶのワクチンがある場合でさえ、効果的な抗Ｈ
ＢＶ化合物の必要性が続いている。常に大勢、即ち２億
２０００万人の感染しているキャリア−が世界中いると
みつもられるので、ワクチンの恩恵を受けることができ
ず、そしてＨＢＶで誘発される肝臓病の高い危険が続い
ている。この様なキャリア−の人口は感受性のある人が
感染する感染源としての役目をしてしまい、静脈内薬物
の濫用及びホモセクシュアル等の高い危険性のある人々
の群、又は風土病の区域において特に病気の発生を永続
させている。従って慢性的な感染を抑制すること及び肝
臓細胞癌への進行を減少することの両方に対して効果的
な抗ウイルス剤の必要性が存在する。ＨＢＶウイルスで
感染した臨床的な影響は頭痛、発熱、不快感、吐き気、
めまい、食欲不振及び腹痛にわたっている。ウイルスの
複製は通常免疫応答で抑制され、回復の過程は人に於い
て数週間から数か月続くが、感染はよりひどいものであ
り得、上に概略を示した永続的な慢性の肝臓病に導きう
る。”人のウイルス感染”（ニュ−ヨ−ク　プレナム　
パブリッシング　コ−ホ゜レ−ション　（１９８２）　
Ａ．　Ｓ．エバンス編　第２版）第１２章はいくらか詳
細に肝炎の感染の病因を記載している。Ｂ型肝炎ウイル
ス（ＨＢＶ）は人に感染する小さなＤＮＡ含有ウイルス
である。これはヘパドナウイルスとして知られる密接に
関連のあるウイルスの種類の一つであり、各メンバ−は
哺乳類又は例えば山鴫や鴨など鳥類の宿主の何れかに選
択的に感染する。ヘパドナウイルスのゲノムの複製の機
構に対する最近の考えは、ＲＮＡ中間体の逆転写の重要
性を示しており、逆転写酵素が論理的な化学療法の標的
であることを示唆している。他の論理的な標的にはヘル
ペスウイルス例えば単純疱疹ウイルスＩ及びＩＩ（ＨＳ
Ｖ−Ｉ及びＨＳＶ−ＩＩ）、サイトメガロウイルス（Ｃ
ＭＶ）及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）並びにレ
スピレ−トリ−シンシチアルウイルスが本発明の化合物
の最終用途に対する特定の標的である。

【課題を解決する手段】本発明の目的は例えばＢ型肝炎
、レトロウイルス感染、特にエイズ、レスピレ−トリ−
シンシチアルウイルス、及びヘルペスウイルス例えば単
純疱疹ウイルスＩ及びＩＩ、サイトメガロウイルス及び
水痘−帯状疱疹ウイルスの処置又は予防のために式Ｉで
定義されるある種のプリン及びピリミジンヌクレオシド
の以下に定義される炭素環状類似体の用途である。より
詳しくは本発明は式

【化７】 の化合物、その互変異性体、光学及び幾何異性体及びそ
れらの混合物及び製薬上受け入れられる塩に関するもの
である。式中Ｂは式

【化８】 のプリン又はピリミジン部分であり、描かれている波線
は式１の残りの部分へのＢの部分の結合点を示しており
、点線は存在することもあり得る二重結合を表わし、Ｘ
は−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃｌ、−ＳＨ又は
−ＳＣＨ３であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−６アルキル
又はＣ３−６シクロアルキルであり、ＹはＨ又はＮＨ２
であり、ＷはＮＨ２、ＯＨ又は−ＯＣ１−３アルキルで
あり、ＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ
２）（Ｒ２）、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２、又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒであり、ＺはＨ、Ｆ
、又はＮ３であるが、但し点線が二重結合を表わすとき
はＺはＨであり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々はＨ、Ｆ
、又はＯＨであるが但し、Ｚ１とＺ２の一つがＯＨであ
るときは他方はＨであり、さらに条件として点線が二重
結合であるときはＺ１はＨ又はＦであり、Ｚ２は削除さ
れており、Ｒ１−Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
）２、−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、又
は−ＣＨ＝Ｃ（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２であり、ＡはＨ
、Ｆ又はＣｌであり、ＲはＨ、又はＣ１−６アルキルで
ある。Ｃ１−６アルキルと言う用語は、直鎖又は分枝鎖
炭化水素基を表わし、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルを含んでいる。ハロゲノはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ
を包含し、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）と言う用語は、アミノ
、モノ及びジ−Ｃ１−６アルキルアミン類を包含してい
る。Ｒ１−Ｑという式Ｉに表わされている用語は、Ｑ部
分のＲ１及びシクロペンチル部分への結合についての不
明快さ格差をさけるためにＣＨ＝Ｃ（Ａ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、又はＣ
Ｈ２Ｃ（Ａ）（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２と定義される。 しかし本明細書を通じてより良く理解する便宜のために
、前後関係が支配する場合にはＲ１とＱの部分を使用し
て別途に定義し、Ｒ１は

【化９】 であり、Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２−、

【化１０】 及び

【化１１】 であり、ここで

【化１２】 は−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）と記載され、

【化１３】 は−ＣＨ＝Ｃ（Ａ）−とも記載される。式Ｉの化合物の
製造を記載する便宜のために−ＣＨ＝Ｃ（Ａ）の部分は
またＱ１と呼ばれ、−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）はＱ２と呼
ばれ、そして−ＣＨ２ＯＣＨ２はＱ３と呼ばれ、Ｑ４は
−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）と−ＣＨ２ＯＣＨ２の両方を包
含するのに使用する。Ｒ１部分はまたＰ（Ｏ）（ＯＲ’
）２と記載され、Ｒ’はＣ１−６アルキル、好ましくは
エチル又はイソプロピルを表わす。製薬上受け入れられ
る塩と言う表現は、式Ｉの塩基化合物の任意の無毒の有
機又は無機酸付加塩に適用されることを意図する。適当
な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸及び燐酸、そして酸金属塩、例えばオルトリン酸１水
素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な
塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ、およびトリカル
ボン酸を含む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリ
コ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アルコルビン酸、、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サルチル酸、２−フェノキシ安息香酸である。適当
な塩を形成する他の有機酸はスルホン酸例えばメタンス
ルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。 モノまたはジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩
は水和又は実質的な無水形のいずれかで存在出来る。酸
塩は標準の技術、例えば遊離塩基を水性溶液又は水性ア
ルコ−ル溶液に溶解するかまたは、他の適当な酸を含有
する溶媒に溶解し、溶液を蒸発することにより単離する
か、又は遊離塩基を有機溶媒中において反応させること
により行ない、この場合には塩の分離は直接に行なうか
又は溶液の濃縮によって得ることができる。一般に本発
明の化合物の酸付加塩は、結晶性の物質で、水及び、種
々の親水性の有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基
形と比較してより高い融点および増加した安定性を示す
。式Ｉの化合物の光学及び幾何異性体は所望の幾何異性
体又は光学異性体の製造を富んだものに設計された方法
によって製造されるのが最良である。しかし混合物はこ
の分野で良く知られた標準の手順、例えばクロマトグラ
フ分離、分別結晶化、光学活性酸の使用、酵素的な分割
などに従って分割又は単離することができる。互変異性
のエノ−ル−ケトン型もプリン核の６位置で存在し、ピ
リミジンはアミド−イミド、互変異性形を示す。本発明
の化合物の製造はエバンスにより編集された上記の引用
例において知られ記載されている、出発物質としての炭
素環状ヌクレオシドを使用し、当業者に知られ、良く理
解されているのと類似の方法及び標準の化学方法及技術
によって行なうことができる。本発明の製造に有用な他
の引用例はシャルリ−　Ｙ．Ｆ．、オデル　Ｃ．Ａ．、
シャノン　Ｗ．Ｍ．、ア−ネット　Ｇ．、　Ｊ．　Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９８４，　２７，　１４１６；Ａ
．ボルトウィックと共同研究者等、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃ
ｈｅｍ．　１９９１，　３４，　９０７；　Ａ．ボルト
ウィック及び共同研究者等、Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．　１９９０，　３３，　１７９；　マルク−ズ　Ｖ．
Ｅ．、リ−Ｍ．Ｉ．、Ｍｅｄ．　Ｒｅｓ．　Ｒｅｖ．　
６，　１　（１９８６）である。一般に任意の個々の化
合物の合成経路は各分子の特定の置換基にそして、必要
な中間体の入手容易性に依存し、そのような因子も当業
者に理解される。本発明の化合物はＸ−及びＹ−置換さ
れたプリン及びＷ−及びＶ−置換されたピリミジンの両
方を含んでいる。式Ｉに包含される化合物の製造を説明
する都合のためにＸ，Ｙ−置換プリンのみが示される。 しかし全ての場合類似の化学がＷ，Ｖ−置換ピリミジン
にも応用できることが理解されるべきである。したがっ
て構造式がＸ，Ｙ−置換プリン又はＸ’，Ｙ’−置換プ
リンのいずれかを示しているときは、類似的に同じ種類
の反応がＷ，Ｖ−置換ピリミジン又はＷ’，Ｖ’−置換
ピリミジンにも応用でき、ここでＷ’とＶ’部分（並び
にＸ’とＹ’の部分）は、そのままで残される（即ち任
意のサブグル−プ又は特定の化合物の製造に説明され、
記載される反応条件でこれらが変化しない）か、又はこ
れらは所望分子が合成されたならば所望のＷ及びＶ置換
基（又は所望のＸ及びＹ置換基）へ容易に転換できる前
駆体であって、必要なことは前駆体置換基を所望の置換
基に転換しそして保護されたホスホネ−ト部分を脱エス
テル化することだけであるかのいずれかである。これら
の最後の２つの段階の経路は、ほとんどの条件下で任意
付加的であってもなくてもよいものである。一般に式Ｉ
の化合物の全ては次の一般反応経路を用いて製造される
。 反応経路Ａ

【化１４】 式中Ｘ’、Ｙ’、Ｚ’１、Ｚ’２、Ｚ’３は必要なとき
に前に定義したＸ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３部分にそれ
ぞれ変換される前駆体又は任意の与えられた化合物の所
望のＸ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３部分である。Ｒ’
１はＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２そしてＱは前に
定義したとおりである。前駆体（２）の変換の型の例は
、少なくともＺ、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３の一つがＯＨであ
る化合物を造ることが望まれる場合であり、５’ＯＨ部
分はまず選択的に１当量のｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライドで処理されることによって選択的に保護され、
５’ＯＨ基を保護し、そして次に任意の他のＺ部分のＯ
Ｈ基が例えばアセチル、ベンジル、ベンゾイル又はテト
ラヒドロピランのような保護基で保護され得る。一旦Ｚ
、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のＯＨ基が保護されたら５’ＯＨ
　ｔ−ブチルジメチルシリル部分は選択的にテトラヒド
ロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライド（
Ｂｕ４ＮＦ）との反応で選択的に除去されて５’ＯＨを
与え、これは次に所望のＲ’１Ｑ部分をシクロペンチル
又はシクロペンテニル部分の４’位置に結合するために
適当な反応のための準備ができる。 これに続いてＺ部分の任意のＯＨ保護基の除去、式Ｉで
定義される通りのＸ’及びＹ’部分の所望のＸ及びＹ部
分への転換、そしてホスホネ−ト基のＲ’１保護基の脱
エステル化、例えばトリメチルシリルブロマイド（ＴＭ
ＳＢｒ）（又はそのアイオダイド）との無水ＣＨ３ＣＮ
、ＤＭＦ又はＣＨ２Ｃｌ２中での反応、続いて水での処
理が実施され得る。この技術はまた、式Ｉで定義される
プリン及びピリミジン誘導体の製造を開始するのに数多
くの出発物質が使用出来ることを教えており、従ってＸ
’、Ｙ’及びＷ’、Ｖ’前駆体部分であって、所望のＸ
、Ｙ、及びＷ、Ｖ置換基（又はそのまま場合によってそ
のままにされる）に転換可能な部分は全てのそのような
可能性を含むことを意味する。例えばもし、最終生成物
中のＸがクロロであるならば、Ｘ’はある与えられた化
合物に対し全ての反応の経路を通じてそのままに残され
得るからＸ’はクロロを含んでいる。逆に６−クロロ又
は２，６−ジクロロプリン出発化合物を使用することも
出来、一連の反応が完了した後に、これらはそれぞれ適
当なアミン［即ちＮＨ３、−ＨＮ（Ｈ）（Ｒ２）又は−
ＨＮ（Ｒ２）（Ｒ２）］と、メタノ−ル中加圧下約１０
０℃で反応さっせることによってそれぞれ６−アミノ又
は２，６−ジアミノ最終生成物に転換することが出来る
であろう。同様にＸがＯＲである場合、対応する６−ク
ロロプリン部分は、酸（ＨＣｌ／ＨＯＨ）と反応されて
対応する６−ＯＨ類似体を得るか、または塩基性条件下
でアルコ−ルと反応されて、対応する６−ＯＲ類似体を
得る。同じようにＸ’は−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、Ｏ−ベンジル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）フェニル又は−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）メチル等の基を用いて保護されたＯＨ基であ
り得、その場合にはそのような部分には、所望の６−Ｏ
Ｈ部分に転換されるであろう。同様にＸがアミンである
べき化合物ではこれに転換できる前駆体はアミド（即ち
ＮＨＣ（Ｏ）フェニル）、アミン（例えば

【化１５】 ）又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）フェニル）２であり、そのような
部分は標準の手順によって所望のアミンに転換出来る。 同様に６−クロロプリン出発物質は、標準手順を用いて
メチルメルカプタンで処理することによって所望の−Ｓ
ＣＨ３部分に転換出来る。これらの反応はそしてそのよ
うな反応を適正に順序立てることは、当業者に良く理解
され実施されている原則にすべて従い、全ての使用する
段階はこの分野で良く知られ、そして他の因子例えば適
当な出発物質の容易な入手性、反応体及び生じるべき化
合物の容量、能力は全て任意の適当な反応経路を選択す
る為に当業者によって理解されることである。前記の全
般的な反応経路はさらに次の種々のＱの部分に向けられ
た反応経路によって説明される。 サブ化学式

【化１６】 ［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＱ２そして存
在することもあり得る二重結合であるシクロペンチル部
分の２’，３’−点線は前に定義した通りである］の化
合物を製造することが望まれる場合には、次の反応経路
が認められる。 反応経路Ｂ

【化１７】 式中Ｘ’、Ｙ’、Ａ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２そして点線は前に
定義した通りである。この反応の（ａ）において５’Ｏ
Ｈ部分は、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を使用してピリジン
中でトリフリックアンハイドライド（Ｔｆ２Ｏ）（即ち
Ｆ３ＣＳ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３）で処理すること
によってそのトリフレ−トに転換され、生じるトリフレ
−トは適当にＡ，Ａ−ジ−置換ホスホン酸誘導体のジエ
チルエステルのリチオ誘導体（例えばＬｉＣＦ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＥｔ）２）と反応させられ、式（９）の化合物を
製造する。式（９）の生成物はＴＭＳＢｒで脱エステル
化され、プリン塩基のＸ’，Ｙ’前駆体置換基は必要な
らば修正されて所望のＸ，Ｙ置換基を有する所望の化合
物を造る。勿論望まれるならば脱エステル化はプリン塩
基への修正が実施された後に行なわれ得る。 式

【化１８】 の化合物を製造する為に［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２
、Ｚ３及びＱ１置換基は前に定義した通りである。］次
の反応経路が使用される。 反応経路Ｃ

【化１９】 式中Ｍはアルカリ金属好ましくはＮａ又はＬｉであり、
Ｘ’、Ｙ’、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ’、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ
３は前に定義したとおりである。前記反応は約２０℃で
不活性雰囲気（アルゴン）下で無水溶媒（例えばジクロ
ロメタン）中でピリジニウムクロロクロメ−トを用いて
５’ＯＨ官能基を対応するアルデヒドへ酸化することを
ともなう。生じる生成物（１１）は約２０℃で無水テト
ラヒドロフラン中でＡ−置換メチルジホスホネ−トのア
ルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩（例えばテトラ
エチルメチレンじホスホネ−トのナトリウム塩）と反応
させられ、続いて水性塩化アンモニウムで停止させ、化
合物（１２）を生成し、これを次にプリン塩基のＸ’，
Ｙ’−置換基の通常の修正にかけ、そしてホスホネ−ト
エステルをＴＭＳＢｒで脱エステル化する。式

【化２０】 の化合物を製造する為には、［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ１、
Ｚ２、Ｚ３及びＱ３は前に定義した通りである。］次の
一連の反応をそれらの製造に使用できる。 反応経路Ｄ

【化２１】 式中Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ、Ｙ及びＲ
’は前に定義した通りである。前の反応を実施するにあ
たり、中間体（１４）はまず不活性雰囲気（アルゴン下
）で約２０℃で無水テトラヒドロフロン中でＮａＨ又は
ＫＨによってそのアルコキシドにまず活性化され、これ
はテトラヒドロフラン又はジメトキシエタン中で触媒１
８−クラウン−６の存在下で−１５℃〜０℃でトリフレ
−ト［ジエチル−（トリフルオロメチルスルホニルメタ
ン）ホスホネ−ト］又は対応するトシレ−ト（即ちＴｏ
ｓＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）又はＴｆＯＣＨ２Ｐ
（Ｏ）（ＯＥｔ）２と反応される。これらの反応に続い
てピリミジン及びプリンへの脱エステル化及び修正が実
施される。勿論ヌクレオチドの技術からは式Ｉの化合物
がまた、プリン及びピリミジン塩基をＲ１Ｑ部分がすで
に結合しているシクロペンテン誘導体と反応させること
によって製造出来ることが明らかである。しかし、その
ような手順は一般に、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＱ部分の特定の定
義、そして適当な出発物質、反応体の入手容易性、及び
製造される化合物の容量能力等の他の因子にももちろん
依存して、特殊な状況のみで行なわれ、これらの因子の
全ては当業者に知られ認められることである。 サブセネリックな式

【化２２】 を有する本発明の化合物を製造する為には［式中Ｘ、Ｙ
、及びＱは前に定義したとおりであり、Ｚ又はＺ２の一
つはＦ又はＯＨであり、他方はＨであるか又はＺ１とＺ
２の両方がＦである］次の反応経路が使用できる。 反応経路Ｅ

【化２３】 式中Ｒ’１はＰ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）であり、
Ｘ’、Ｙ’、Ｘ、Ｙ及びＱは前に定義した通りである。 前の反応でエポキシド（１８）の形成は、好ましくはマ
グネシウムモノパ−オキシフタレ−ト（ＭＭＰＰ）を用
いて実施され、そしてこのエポキシドは活性化プリン（
１９）と１００℃〜１４０℃でジメチルホルムアミノの
存在下で縮合されて化合物（２０）を製造し、これはＤ
ＡＳＴで処理されたとき対応する３’−フルオロ類似体
（２１）を形成し、これは次にＸ’及びＹ’に対する必
要な修正にかけられ、そして詳細に前に記載したように
ＴＭＳＢｒで脱エステル化され、化合物（２２）を生じ
る。化合物（２０）はまたプリン部分の修正にかけられ
、そして脱エステル化にかけられて化合物（２３）を生
じる。別の方法として化合物（２０）は酸化され、生じ
るその場の中間体をＤＡＳＴで処理し、３’，３’−ジ
フルオロ類似体（２４）を形成し、これをプリンの修正
及び脱エステル化にかけ化合物（２５）を生じる。 サブゼネリックな式

【化２４】 を有する本発明の化合物を造る為には［式中Ｘ、Ｙ及び
Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｑ４はＣＨ２ＯＣＨ２
−又は

【化２５】 であり、ここでＡは前に定義した通りである。（即ちＲ
１Ｑ４は−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２又は

【
化２６】 である）である。］次の反応経路の工程が用いられる。 反応経路Ｆ

【化２７】 式中Ｘ’、Ｙ’、Ｒ’１Ｑ４は前に定義したとおりであ
り、Ｒ’１Ｑ２は

【化２８】 であり、Ｒ’１Ｑ３は（ＥｔＯ）２（Ｏ）ＰＣＨ２ＯＣ
Ｈ２でありφはフェニルである。この方法は４−カルボ
キシシクロペンテン（２７）のエチルエステルを水素化
リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）で還元し、対応するヒ
ドロキシメチル類似体（２８）を生じることによって開
始される。（２８）をホルムアルデヒド、好ましくはパ
ラホルムアルデヒドでＨＣｌの存在下で処理し、続いて
生じる生成物をホスファイトのエステル［好ましくはＰ
（ＯＥｔ）３］で処理する一連の処理によって式（ＩＩ
）の化合物を生じる。別の方法として化合物（２８）は
、ピリジンの存在化でトリフリックアンハイドライドと
の反応で活性化され、生じる化合物（３１）は適当にＡ
，Ａ−ジ−置換されたホスホン酸のジエチルエステルの
リチオ誘導体、即ちＬｉ−Ｃ（Ａ）（Ａ）Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｅｔ）２例えばジフルオロメチルホスホン酸のジエチル
エステルのリチオ誘導体［即ちＬｉ−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（
ＯＥｔ）２］と反応させられて化合物（３２）を造る。 化合物（２９）と（３２）の製造に続いてこれらは約２
０℃でアルゴン下で無水ジクロロメタン中でフェニルセ
レニルクロライド（φＳｅＣｌ）で処理され、中間体（
３０）と（３３）を生じ、これらはアルゴン下で約２０
℃でニトロメタン中で炭酸カルシウムとテトラフルオロ
ホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）の存在下で６−Ｘ’，２−Ｙ’
−プリンと縮合されて化合物（３４）を生じる。フェニ
ルセレニル部分（Ｓｅφ）はアゾイスブチロニトリル（
ＡＩＢＮ）の存在下で水素化トリブチル錫（Ｂｕ３Ｓｎ
Ｈ）との反応で除去され、化合物（２６）を生じ、これ
は次に脱エステル化され、前に記載したようにプリン及
びピリミジン置換基に対する所望の修飾が実施されて化
合物

【化２８】を生じる。 サブゼネリックな式

【化２９】 を有する本発明の化合物を製造するためには［式中Ｘ、
Ｙ、Ｑ４及びＲ１は前に定義したとおりである。］次の
反応経路に説明する方法が用いられる。 反応経路Ｇ

【化３０】 式中Ｒ’１及びＱ４は前に定義した通りである。化合物
（３７）はメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又は好
ましくは安全の観点からはマグヌシウムモノパ−オキシ
フタレ−ト（ＭＭＰＰ）によるエポシキド酸化による形
成に続いてナトリウムセレニルフェニレ−トとの反応に
よってエポキシオド（３８）を開き、続いて約−７８℃
から＋２０℃の温度でＣＨ２Ｃｌ２中でオゾンで処理し
、所望の化合物（３９）の立体異性形を造ることによっ
てそれらのそれぞれのアリルアルコ−ルに転換出来る。 より少ない所望のアリルアルコ−ル（３９）の所望の立
体異性形を得る確実性しかないが、化合物（３７）は１
Ｏ２酸素を用いて一段階酸化にかけることができる。い
ったん得られたら化合物（３９）は、Ｘ’、Ｙ’、Ｗ’
、Ｖ’プリン及びピリミジン塩基化合物と前に述べたミ
ツノブ又はトリフリックアンハイドライドシリ−ズの反
応の何れかを用いて縮合でき、続いてプリン及びピリミ
ジン塩基のＸ、Ｙ、Ｗ及びＶ置換基を修正する為の上記
の反応を行なうことができる。式（３６）の化合物はま
た、化合物（２３）のアルコ−ルをメシレ−ト（ピリジ
ンの存在下で塩化メシルとの反応による）又はトリフレ
−ト（トリフリックアンハイドラリドおよびピリジンと
ＣＨ２Ｃｌ２中での反応による）に転換することによっ
て都合良く製造でき、続いて塩基の存在下で除去反応を
行なう（好ましくはＤＢＵ又はカリウムｔ−ブトキシド
）。 サブゼネリックな式

【化３１】 を有する本発明の化合物を製造する為には［式中Ｘ及び
Ｙは前に定義したとおりであり、Ｚ４はＮ３又はＦであ
る］次の反応経路に従う方法が使用される。 反応経路Ｈ

【化３２】

【化３３】 式中Ｘ’、Ｙ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ’１Ｑ４、Ｒ’１Ｑ２及び
Ｒ’１Ｑ３は前に定義した通りであり、Ｂｎはベンジル
を表わし、

【化３４】 はｔ−ブチルジメチルシリルを表わす。反応経路はジメ
チル−ｔ−ブチルシリルクロライドとの反応により、化
合物（４１）の第一級のアルコ−ルの選択的保護によっ
て開始され、化合物（４２）を生じ、これはピリジンの
存在下に於けるトリフリックアンハイドライドでの一連
の処理によって、そして次に硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ
２）での化合物（４３）の処理によってアルコ−ルを転
移させ、これは次に臭化ベンジル（φＣＨ２Ｂｒ）との
反応によってベンジル保護基で保護され、化合物（４５
）を生じる。化合物（４５）の製造に続いてｔ−ブチル
ジメチルシリル保護基はテトラヒドロフラン中のテトラ
ブチルアンモニウムフルオロライドでの処理によって除
去され、反応経路Ｆにおけるように、そのように脱保護
された化合物（４５）の類似体は、選択的に（ａ）Ｔｆ
２Ｏ／ピリジンでの処理、そして続いてＬｉＣ（Ａ）（
Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＥｔＯ）２で処理して、化合物（４６）
を造るか、または（ｂ）ＨＣＨＯ／ＨＣｌで処理し、続
いてＰ（ＯＥｔ）３で処理し、化合物（４７）を造る。 ここでも類似的に反応経路Ｆで記載したように化合物（
４６）と（４７）は順次フェニルセレニルクロライドと
反応させ、続いて生成物がＸ’、Ｙ’−プリン塩基と縮
合されて化合物（４８）を造る。化合物（４８）を水素
化トリブチル錫でＡＩＢＮの存在下で前に記載したよう
に処理すると、フェニルセレニル（Ｓｅφ）部分を除去
する。生じる生成物を炭素上パラジウムの存在下で水素
で、又は好ましくは三塩化ホウ素でのいずれかで加水分
解するとベンジル保護基を除去し、化合物（４９）を生
じる。ここでも類実的に前に記載したように化合物（４
９）をピリジンの存在下でＴｆ２Ｏで処理し、次にナト
リウムアジドで処理すると化合物（５１）のアジドを生
じる。化合物（５０）及び（５１）の製造に続いて化合
物はＴＭＳＢｒでエステル化され、続いてプリン塩基の
Ｘ、Ｙ−置換基及びピリミジン塩基のＷ、Ｖ−置換基に
対する所望の修正が行なわれる。勿論アルキルエステル
を有しているプリン塩基を修正することが望まれる場合
には、この修正はＴＭＳＢｒの脱エステル化なしに実施
されることができる。次の実施例は本発明の化合物の製
造を説明する。

【実施例】

実施例１ ［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
シクロペンチル］−１，１−ジフルオロエチル］ホスホ
ン酸の製造段階Ａ：３−シクロペンテニルメタノ−ルの
合成４００ｍｌの無水エ−テル中に溶解された０．７８
ｍｏｌ（１０９．４５ｇ）の３−シクロペンテニルカル
ボン酸エチルエステルを５００ｍｌの無水エ−テル中の
２４ｇの水素化リチウムアルミニウム（０．７ｍｍｏｌ
）の攪拌懸濁液に滴下した。反応混合物を２０℃で３時
間攪拌し、２４ｍｌの水、２４ｍｌの１５％の水酸化ナ
トリウム水溶液及び２４ｍｌの水３回を注意深く添加す
ることによって加水分解した。白色の沈殿が瀘過で捨て
られ、瀘液を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、瀘過し、蒸発させ、６７．５ｇの期待される生成
物３−シクロペンテニルメタノ−ル（８８％収率）を与
え、これを次の段階に更に精製することなく使用した。 段階Ｂ：トリフルオロメチルスルホンニロキシ−３−シ
クロペンテニルメタンの合成 ２０ｍＬのトリフリックアンハイドライド（１２０ｍｍ
ｏｌ）を４５ｍｌの無水ジクロロタン中に溶解した１１
ｍｌのピリジンの攪拌溶液に−１０℃でアルゴン下で滴
下した。白色懸濁液を−１０℃で３０分攪拌し、−２０
℃に冷却し、２０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した６
ｇの３−シクロペンテニルメタノ−ルをゆっくりと反応
混合物に加え、これを０℃で４時間攪拌し、冷たい水で
加水分解した。有機層を急速に冷たい飽和塩化アンモニ
ウム水溶液及び塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、瀘過し、蒸発させ、１３．０７ｇの薄茶色の油
を与え、これを次の段階に更に精製することなく使用し
た。 段階Ｃ：２−［３−シクロペンテン−１−イル］−１，
１−ジフルオロエチルホスホン酸ジエチルエステルの合
成６０ｍｌのテトラフラン中に溶解した１００ｍｍｏｌ
（１８．８ｇ）のジフルオロメチルホスホン酸ジエチル
エステルを６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中のリチ
ウムジイソプロピルアミド（１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に−７８℃でアルゴン下でゆっくりと加えた。反応混
合物を−７８℃で３５分間攪拌し、５ｍｍｏｌ（１３．
０７ｇ）の６０ｍｌのテトラヒロドロフラン中に溶解し
たトリフルオロスルホニル−３−シクロペンテニルメタ
ンを−７８℃でゆっくりと加えた。６時間−７８℃でそ
して２時間２０℃においた後、反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液５０ｍｌの添加で停止させ、減圧下で
蒸発させた。残留物を３００ｍｌの酢酸エチル中に溶解
し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
瀘過し、蒸発させ、溶離剤として石油エ−テルと増加す
る量の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィ−で精製し、７．９ｇの期待される生成
物２−［３−シクロペンテン−１−イル］−１，１−ジ
フルオロエチルホスホン酸ジエチルエステル（５２％収
率）を得た。 段階Ｄ：［２−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−４−フェニルセレニルシクロペンチル］−１
，１−ジフルオロエチル］ホスホン酸ジエチルエステル
の合成 ３．５６ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のフェニルセレニルク
ロライドを３０ｍｌの無水ジクロロメタン中の５ｇ（１
８．７ｍｍｏｌ）の２−［３−シクロペンテニル］−１
，１−ジフルオロエチルホスホン酸ジエチルエステルの
攪拌溶液に２０℃でアルゴン下で滴下した。 ２０℃で６時間後反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留
物を３０ｍｌのニトロメタン中に溶解し、順次１９ｍｍ
ｏｌ（２．９４ｇ）の６−クロロプリン、１．８ｇの炭
酸カルシウム及び４ｇの四弗化ホウ酸銀で２０℃でアル
ゴン下で処理した。２０℃４８時間後、オレンジ−緑色
の懸濁液が減圧下で蒸発させられ、溶離剤としてクロロ
ホルムと増加量のメタノ−ルを用いてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィ−で直接精製し、３．１７ｇ
の期待される生成物［２−［３−（６−クロロ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−４−フェニルセレニルシクロペン
チル］−１，１−ジフルオロエチル］ホスホン酸ジエチ
ルエステルを得た（３０％収率）。 段階Ｅ：［２−［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９
−イル）シクロペンチル］−１，１−ジフルオロエチル
］ホスホン酸ジエチルエステルの合成 ２．６４ｍｌの水素化トリブチル錫（９．８ｍｍｏｌ）
を３０ｍｌのトルエン中に溶解された［２−［３−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フェニルセ
レニルシクロペンチル］−１，１−ジフルオロエチル］
ホスホン酸ジエチルエステル（２．８３ｇ、４．９ｍｍ
ｏｌ）及び１６０ｍｇのアゾイソブチロニトリル（ＡＩ
ＢＮ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を７５〜８０℃
で５時間、そして２０℃で２０時間攪拌し、減圧下で蒸
発させ、直接シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィ−で精製し、１．２６ｇ（３ｍｍｏｌ）の［２−［３
−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−シクロペ
ンチル］−１，１−ジフルオロエチル］ホスホン酸ジエ
チルエステルを得た。 段階Ｆ：［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル）シクロペンチル］−１，１−ジフルオロエチル
］ホスホン酸の合成１．６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）のトリ
メチルシリルブロマイドを２０ｍｌの無水ジクロロメタ
ン中に溶解された１．２５ｇの［２−［３−（６−クロ
ロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］−１，
１−ジフルオロエチル］ホスホン酸ジエチルエステルの
攪拌溶液に２０℃でアルゴン下で加えた。薄い茶色の溶
液を減圧で蒸発し、残留物を無水アセトニトリル中に溶
解し、オレンジ色の固体が０．２５ｍｌの水の添加で沈
殿した。固体を瀘過で集め、８０ｍｌのアンモニア飽和
メタノ−ル中にスチ−ル製のシリンダ−中で懸濁し、こ
れを１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃
に冷却し、白い色の固体を瀘過で集めた。表題化合物［
２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シ
クロペンチル］−１，１−ジフルオロエチル］ホスホン
酸がメタノ−ルからの再結晶の後得られた（４３０ｍｇ
）。 実施例２ ｛［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シク
ロペンチル］−メトキシメチル｝ホスホン酸の製造 段階Ａ：３（［（シクロペンテン−１−イル）メトキシ
メチル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成 塩化水素酸ガスを激しく１００ｍｌの無水ジクロロメタ
ン中の１０ｇの３−シクロペンテニルメタノ−ル及び３
ｇのパラフォルムアルデヒドの溶液に０℃で１０分間通
じて泡立てた。穏やかな塩化水素酸の泡立ちが０℃で４
時間続けられ過剰の塩化水素酸を窒素を泡立てることに
よって除去し、そして生じる溶液を減圧下で蒸発させ、
１３ｇの油を与え、これを１５．３ｍｌのトリエチルホ
スファイトに加えた。生じる混合物を７０℃で２０時間
攪拌し、粗生成物（２１ｇ）を次にシリカゲル上で石油
エ−テルと酢酸エチルの増加量を溶離液として使用して
フラッシュクロマトグラフィ−で直接精製し、１４．５
６ｇの期待される生成物　３（［（シクロペンテン−１
−イル）メトキシメチル］ホスホン酸ジエチルエステル
（６１％収率）を得た。 段階Ｂ：｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−４−フェニルセレニルシクロペンチル］メトキシ
メチル｝ホスホン酸ジエチルエステルの合成 ２．６ｇの｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−４−フェニルセレニルシクロペンチル］メトキ
シメチル｝ホスホン酸ジエチルエステが実施例１段階Ｄ
に記載された方法に従って５ｇの３−［（シクロペンテ
ン−１−イル）メトキシメチル］ホスホン酸ジエチルエ
ステル、３．９ｇのフェニルセレニルクロライド、４．
３ｇの四弗化ホウ酸銀、４．６ｇの６−クロロプリン及
び２ｇの炭酸カルシウムから製造された。 段階Ｃ：｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン酸ジ
エチルエステルの合成 実施例１段階Ｄに記載の方法にしたがって、２．３２ｇ
の｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
４−フェニルセレニルシクロペンチル］メトキシメチル
｝ホスホン酸ジエチルエステル、２．３２ｍｌの水素化
トリブチル錫、及び１２０ｍｇのＡＩＢＮから１．４ｇ
の｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン酸ジエチル
エステルが造られた。 段階Ｄ：　　｛［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン
酸の合成｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン酸ジ
エチルエステルから実施例１段階Ｆに記載の方法にした
がって６００ｍｇの最終生成物｛［３−（６−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−シクロペンチル］メトキシ
メチル｝ホスホン酸が２段階で得られた。 実施例３ ｛２−［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル］エチル｝ホスホン酸の製造 段階Ａ：　　［（３−シクロペンテン−１−イル）エチ
ル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成 １００ｍモルのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．
６５Ｎ溶液６０ｍｌ）を６０リットルのテトラヒドロフ
ラン中に溶解した１００ｍモル（１５．２ｇ）のメチル
ホスホン酸ジエチルエステルの攪拌溶液に−７８℃でア
ルゴン下で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、７５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に溶解した７５ｍモルの［（ト
リフルオロメチルスルホニロキシ）−シクロペンテン−
４−イル］メタン（１７．２ｇ）を反応混合物に滴下し
、これを−７８℃で１時間、そして−４０℃で２時間攪
拌し、０℃で１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液
の添加で停止させた。粗混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物を３５０ｍｌの酢酸エチル中に懸濁し、水及び塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、蒸発さ
せ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ−で
精製し、４５ｍモル（１０．４４ｇ）の［（３−シクロ
ペンテン−１−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエス
テルを得た。段階Ｂ：　　［（２−シクロペント［ｂ］
オキシラン−４−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエ
ステルの合成 ４０ｍｌの水中に溶解した２０ｍモル（９．８８ｇ）の
マグネシウムモノパ−オキシフタレ−トを３０ｍｌのイ
ソプロパノ−ル中の［（３−シクロペンテン−１−イル
）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（３０ｍモル，
６．９６ｇ）の攪拌溶液に２０℃で滴下した。反応混合
物を２０℃で５時間攪拌し、２０ｍｌの水性飽和チオサ
ルフェ−ト溶液で処理した。粗混合物を蒸発させ、１０
０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、重
炭酸塩及び塩水で２度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、瀘過し、蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィ−で精製し、２０ｍモルの期待される生
成物、［（２−シクロペント［ｂ］オキシラン−４−イ
ル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（６６％収率
）並びに５ｍモルの他の異性体を得た。 段階Ｃ：　　［２−（４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テン−１−イル）エチル］ホスホン酸ジエチルエステル
の合成０．８６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを３０ｍｌ
のエタノ−ル中のジフェニルジセレナイド（２．８ｇ，
　９ｍモル）の攪拌溶液に加えた。２０℃１時間攪拌後
、［（２−シクロペント［ｂ］オキシラン−４−イル）
エチル］ホスホン酸ジエチルエステル（１５ｍモル，　
３．７２ｇ）を反応混合物に加え、反応混合物を２０℃
で２０時間攪拌し、アセトン（２ｍｌ）及び酢酸（１ｍ
ｌ）で停止させ、減圧下で蒸発させ、粗製の黄色の油を
与え、これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶解し、重
炭酸塩と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘
過し、蒸発させ、６．０５ｇの粗製の油を得た。この油
を２５ｍｌの無水ジクロロメタン中に−７８℃で溶解し
、青色が現われるまで溶液中にオゾンを泡立てることに
よって酸化した。次に窒素を溶液に通じて泡立て、１．
２ｍｌのトリエチルアミンを−７８℃で加えた。反応混
合物をゆっくりと２０℃に加熱し、３時間攪拌し、減圧
下で蒸発させ、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ−で直接精製し
、２．６５ｇ（１０ｍモル）の［２−（４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテン−１−イル）エチル］ホスホン酸
ジエチルエステル（６６％収率）を得た。 段階Ｄ：　　［２−［４−（２−アミノ−６−クロロ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
イル］エチル］ホスホン酸ジエチルエステルの合成 ３．５ｍｌのトリフリックアンハイドライド（２０ｍモ
ル）を８ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．８５ｍｌの
ピリジンの攪拌溶液に−１０℃でアルゴン下で滴下した
。３０分後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した２
．６５ｇ（１０ｍモル）の［２−（４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテン−１−イル）エチル］ホスホン酸ジエ
チルエステルを反応混合物に−２０℃でアルゴン下で加
えた。−２０℃で３時間後反応混合物を冷たいジクロロ
メタンで希釈し、氷水、冷たい飽和塩化アンモニウム及
び塩水で急速に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘
過し、蒸発させ、４．１ｇの粗製トリフレ−トを得、こ
れを５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、２５ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中の１０ｍモル（１．６９ｇ
）の２−アミノ−６−クロロプリン及び１１ｍモルの炭
酸カリウムの攪拌懸濁液に０℃でアルゴン下で加えた。 反応混合物を２０℃で２０時間攪拌し、減圧下で蒸発さ
せ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ−で
直接精製し、６ｍモル（２．４ｇ）の［２−［４−（２
−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−イル］エチル］ホスホン酸ジエ
チルエステル（６０％収率）を得た。 段階Ｅ：　　｛２−［４−（２−アミノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−イル］エチル｝ホスホン酸の合成 ２２ｍモル（３．０ｍｌ）のトリメチルシリルブロマイ
ドを２５ｍｌの無水ジクロロメタン中の［２−［４−（
２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
２−シクロペンテン−１−イル］エチル］ホスホン酸ジ
エチルエステル（２．４ｇ，　６ｍモル）の攪拌溶液に
２０℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を２０℃で３
０分攪拌し、蒸発乾固した。残留物をアセトニトリル中
に溶解し、薄いオレンジ色の固体を水の添加で沈殿させ
た。固体を瀘過で集め２０ｍｌの１Ｎ　ＨＣｌと５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に溶解し、９０〜９５℃で１８
時間加熱した。白色の沈殿が反応混合物を０℃に冷却し
たときに形成し、最終化合物｛２−［４−（２−アミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−シクロペンテン−１−イル］エチル｝ホス
ホン酸が水からの再結晶の後に単離された（０．８１ｇ
，　２．１５ｍモル）。 実施例４ ［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
−４−ヒドロキシシクロペンチル］エチル］ホスホン酸
の製造段階Ａ：　　（ヨ−ドメチル）−３−シクロペン
テンの合成２００ｍモル（２７．８ｍｌ）のトリエチル
アミン及び２ｍモルＤＭＡＰ（０．２４ｇ）を２００ｍ
ｌの無水ジクロロメタン中の１９．６ｇの３−シクロペ
ンテニルメタノ−ル（実施例１段階Ａに記載の通り製造
）の溶液に２０℃でアルゴン下で加えた。反応混合物を
−１０℃に冷却し、２００ｍｌの無水ジクロロメタン中
のｐ−トルエンスルホニルクロライド（３８．１ｇ，　
２００ｍモル）の溶液を滴加した。白色の沈殿が急速に
形成され、反応混合物を２０℃で２０時間攪拌し、瀘過
し、減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィ−（溶離液として９：１の石油
エ−テルとエ−テル）で精製し、３９．６３ｇの純粋な
中間体を与え、これを３５ｇのヨウ化ナトリウムを含有
している２００ｍｌのアセトンに溶解した。混合物を還
流温度で６時間加熱し、２０℃に冷却し、瀘過して注意
深く冷却した。残留物を溶離液として石油エ−テルを用
いるシリカゲル上での急速瀘過で精製し、蒸留し（７５
℃／１５ｍｍＨｇ）、３３ｇの期待される生成物を得た
。 段階Ｂ：　　２−［３−シクロペンテン−１−イル］エ
チルホスホン酸ジイソプロピルエステルの合成 ６５．６ｍｌ（１００ｍモル）のｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の１．５４Ｍ溶液）を１００ｍｌの無水テト
ラヒドロフラン中のジイソプロピルメタンホスホネ−ト
（１８ｇ，　１００ｍモル）の攪拌溶液に−７８℃アル
ゴン下でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２０分
間攪拌し（ヨ−ドメチル）−３−シクロペンテン（２０
．８ｇ，　１００ｍモル）を滴下した。反応混合物を０
℃で２０時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停
止させ、減圧下で蒸発させた。残留物をエ−テルで抽出
し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィ−（溶離液酢酸エチル）で精製し、１０．９ｇの期
待される生成物を得た。 段階Ｃ：　　［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］エチル
］ホスホン酸ジイソプロピルエステル ４５ｍｌの水中のマグネシウムモノパ−フタレ−ト（８
．７２ｇ，　１５ｍモル）を３０ｍｌのイソプロパノ−
ル中の２−［３−シクロペンテン−１−イル］エチルホ
スホン酸ジイソプロピルエステル（６．５ｇ，　２５ｍ
モル）の溶液に２０℃で滴下した。反応混合物を６時間
攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で
停止させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３
　ｘ　３０ｍｌ）で抽出した。有機層を重炭酸塩で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ−で、クロ
ロホルム／メタノ−ル（９／１）を用いて精製し、５．
４５ｇの期待されるエポキシド中間体を薄黄色の油とし
て得た。 この油を１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、
アデニンのナトリウム塩の攪拌溶液に加え（２０℃で３
０分間ジメチルホルムアミド中の２．２３ｇのアデニン
と１当量の水素化ナトリウムを反応させて製造）、反応
混合物を１４０℃で２４時間攪拌した。ジメチルホルム
アミドを次に減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィ−でクロロホルム／メ
タノ−ル（９／１）を溶離液として用いて精製し、３．
１８ｇの期待される生成物を得た。 段階Ｄ：　　［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］エチル
］ホスホン酸の合成［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］
エチル］ホスホン酸ジイソプロピルエステル（２．３４
ｇ，　５．７ｍモル）を１０ｍｌのアセトニトリル中に
溶解し、アルゴン下で２０℃で３ｍｌ（２３ｍモル）の
トリメチルシリルブロマイドで処理した。反応混合物を
２０℃で２０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を
１０ｍｌのアセトニトリル中に再溶解し、０．４５ｍｌ
の水の添加で停止させ、蒸発させて白色の固体を与え、
これを熱い水から再結晶し、１．２５ｇの表題化合物を
得た。 実施例５ ［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
−４−フルオロシクロペンチル］エチル］ホスホン酸の
製造 段階Ａ：　　［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−４−フルオロシクロペンチル］エチル］
ホスホン酸ジイソプロピルエステルの合成 ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ，６ｍ
モル，　０．７５ｍｌ）を１０ｍｌの無水ジクロロメタ
ン中の［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−４−ヒドロキシシクロペンチル］エチル］ホス
ホン酸ジイソプロピルエステル（４ｍモル，　１．６４
ｇ）の攪拌溶液に２０℃でアルゴン下で滴下した。反応
混合物を２０℃２０時間攪拌し、−１５℃に冷却し、注
意深く３ｍｌのメタノ−ルで停止させた。粗混合物を減
圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィ−で、クロロホルム／メタノ−ル（９
５／５）を溶離液として用いて直接精製し、１．０５ｇ
の期待される生成物を得た。 段階Ｂ：　　［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−４−フルオロシクロペンチル］エチル］
ホスホン酸の合成表題化合物は実施例４段階Ｄに記載し
た方法によって対応するジイソプロピルエステル（段階
Ａに記載）から得られた。 実施例６ ｛［３−（６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−
９−イル）シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン
酸の製造１２ｍモル（１．６ｍｌ）のトリメチルシリル
ブロマイドを、２０ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解
した１．３５ｇの｛［３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン
−９−イル）シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホ
ン酸ジエチルエステル（実施例２段階Ｃに記載の様に製
造）の攪拌溶液に２０℃でアルゴン下で加えた。黄色の
溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を無水アセトニトリル
中に溶解し、薄黄色の固体を０．２５ｍｌの水の添加に
よって沈殿させた。固体を瀘過で集め、５ｇのシクロプ
ロピルアミンを含有する８０ｍｌのメタノ−ル中にスチ
−ル製のシリンダ−中で懸濁させシリンダ−を１００℃
で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、白
色の固体を瀘過で集めた。期待される最終化合物｛［３
−（６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）シクロペンチル］メトキシメチル｝ホスホン酸が熱
いメタノ−ルからの２回の再結晶の後に純粋な形態で得
られた（３８０ｍｇ）。 実施例７ ｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−イル］メトキシメチル｝ホスホン酸の製造 段階Ａ：　　｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル］メトキシメチル｝ホスホン酸ジエ
チルエステルの合成１０ｍモルのカルボビル（ｃａｒｂ
ｏｖｉｒ）（２．５ｇ）を３５ｍｌの無水ジメチルスル
ホキシド中の水素化ナトリウム（３０ｍモル，　１．２
ｇ，　油中の６０％，　無水ヘキサンで３回洗浄）の攪
拌懸濁液に少量づつ２０℃でアルゴン下で加えた。反応
混合物を２０℃で３０分攪拌し、２０ｍｌのジメチルス
ルホキシド中に溶解した２０ｍモル（５．３０ｇ）のジ
エチル（トリフルオロメチルスルホニロキシメタン）ホ
スホネ−トをゆっくりと混合物に加え、混合物を２０℃
で２０時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で停止
させ、減圧下で蒸発乾固した。残留物を水中の０．１Ｎ
　ＨＣｌ溶液１００ｍｌに懸濁した。 水相を３５ｍｌ部分のエ−テルで５回洗浄し、木炭上で
攪拌し、瀘過し、蒸発した。残留物を熱い水中に溶解し
、１．５９ｇの期待される生成物｛［４−（２−アミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−シクロペンテン−１−イル］メトキシメチ
ル｝ホスホン酸ジエチルエステルが冷却して沈殿するこ
とによって得られた（４０％収率）。 段階Ｂ：　　｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−イル］メトキシメチル｝ホスホン酸の合
成 １８ｍモル（２．４ｍｌ）のトリメチルシリルブロマイ
ドを２５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の１．５９
ｇ（４ｍモル）の｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シ
クロペンテン−１−イル］メトキシメチル｝ホスホン酸
ジエチルエステルの攪拌溶液に２０℃でアルゴン下で加
えた。反応混合物を２０℃で３６時間攪拌し、蒸発乾固
した。 残留物を３０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、最終化
合物が０．５ｍｌの水の添加によって白色固体として得
られた。 熱い水から更に再結晶すると８００ｍｇの期待される化
合物｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン
−１−イル］メトキシメチル｝ホスホン酸が得られた。 実施例８ ［２−［４−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシク
ロペンチル］エテニル｝ホスホン酸の製造 段階Ａ：　　（±）（１α，２β，３α，４α）−４−
（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）
−３−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンタンメタノ
−ル−（ｔ−ブチルジメチル）シリルエ−テルの合成 ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２ｍモル，　
３．３ｇ）を６０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の
イミダゾ−ル（４５ｍモル，　３．６ｇ）及び（±）（
１α，２β，３α，４α）−４−（２−アミノ−６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−２−
ヒドロキシシクロペンタンメタノ−ル（２０ｍモル，　
６．０２ｇ）の溶液に２０℃で加えた。反応混合物を２
時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィ−で精製し、５．８５
ｇの期待される生成物を得た（７０％収率）。 段階Ｂ：　　（±）（１α，２β，３α，４α）−４−
（２−アセチルアミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−３−フルオロ−２−Ｏ−アセチルオキシシク
ロペンタンメタノ−ルの合成５．８５ｇの（±）（１α
，２β，３α，４α）−４−（２−アミノ−６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−２−ヒド
ロキシシクロペンタンメタノ−ル−（ｔ−ブチルジメチ
ル）シリルエ−テルをピリジン（５０ｍｌ）中に溶解し
、５０ｍモルの無水酢酸で処理した。反応混合物を６０
℃で１８時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ−（溶離
液として酢酸エチルを使用）で精製し、６．８ｇの期待
される中間体を与え、これを５０ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、４０ｍモルのテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドと攪拌した。２５時間後、反応混合物を
蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィ−で精製し、４．７６ｇの期待される生成
物を得た。 段階Ｃ：　　［２−［４−（２−アセチルアミノ−６−
クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−２
−Ｏ−アセチロキシシクロペンチル］−エテニルホスホ
ン酸ジエチルエステルの合成３０ｍｌの無水ジクロロメ
タン中の４．７６ｇの（±）（１α，２β，３α，４α
）−４−（２−アセチルアミノ−６−クロロ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）−３−フルオロ−２−Ｏ−アセチロキ
シシクロペンタンメタノ−ルを１５ｍｌのジクロロメタ
ン中のピリジニウムクロロクロメ−ト（３．０１ｇ，　
１５ｍモル）の懸濁液に２０℃でアルゴン下で滴下した
。反応混合物を４時間激しく攪拌し、セライト上で瀘過
し、蒸発させ、フルオロシル上で急速精製し（溶離液と
してジクロロメタンを使用）、３．７８ｇの粗生成物（
蒸発後）を与え、これを１５ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中に溶解し、−１５℃でテトラエチルメチレンジホ
スホネ−トのナトリウム塩（２５ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中で０℃で４０分間、２０ｍモルのＮａＨを２０ｍ
モルのテトラエチルメチレンジホスホネ−トと反応させ
ることによって製造）の攪拌溶液に加えた。反応混合物
を２０℃で２０時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶
液で停止させ、減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィ−で精製し（溶離液としてク
ロロホルム／メタノ−ル：８５／１５）、３．６ｇの期
待される生成物を白色固体として得た。 段階Ｄ：　　［２−［４−（２−アミノ−６−ヒドロキ
シ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−２−ヒ
ドロキシシクロペンチル］エテニル］ホスホン酸の合成 ２０ｍｌの無水アセトニトリル中に溶解した３．６ｇの
［２−［４−（２−アセチルアミノ−６−クロロ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−３−フルオロ−２−Ｏ−アセチ
ロキシシクロペンチル］−エテニルホスホン酸ジエチル
エステルをアルゴン下で２０℃で２３ｍモル（３ｍｌ）
のトリメチルシリルブロマイドで処理した。反応混合物
を２０℃で２０時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。粘性
の残留物をアセトニトリル中に溶解し、メタノ−ルと反
応させ、蒸発した。得られた白色固体をメタノ−ル中に
懸濁し、１０ｍｇのナトリウムメトキシドと２０℃で一
夜反応させた。反応混合物を蒸発し、残留物を１Ｎ　Ｈ
Ｃｌ中に溶解し、１００℃で２０時間加熱した。表題化
合物１．６ｇが蒸発及びその後２回の水からの再結晶の
後に得られた。本発明の化合物は医学的な治療法に於い
て有用であり、例えば特にＢ型肝炎、レトロウィルス感
染、特にエイズ（ＡＩＤＳ）、レスピレ−トリ−シンシ
チアルウィルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｓｙｎｃｉ
ｔｉａｌ　ｖｉｒｕｓｅｓ）及びヘルペスウィルス、例
えば単純疱疹Ｉ及びＩＩ、サイトメガロウィルス及び水
痘−帯状疱疹ウィルス感染の治療又は予防に有用である
。本発明に従って治療又は予防され得るレトロウィルス
感染の例は、人のレトロウィルス感染、例えば人の免疫
不全ウィルス（ＨＩＶ）、ＨＩＶ−２、及び人Ｔ−細胞
リンパ趨向性ウィルス（ＨＬＴＶ）、例えばＨＬＴＶ−
Ｉ又はＨＬＴＶ−ＩＶ感染が含まれる。本発明に従う化
合物は特にエイズ及び関連する臨床症状、例えばエイズ
関連併発症（ＡＲＣ）、進行性の全身的リンパ腺症（Ｐ
ＧＬ）、エイズ関連神経病学的症状、例えば多発性硬化
症又は熱帯対不全麻痺、抗−ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ
陽性症状、カポジ肉腫、及び血小板減少の紫班病等の治
療又は予防に特に重要である。化合物はまた乾癬の予防
又は治療に有用である。本発明の更に別の面に於いて、
ａ）本発明に従う化合物の治療上有効量で患者を処置す
ることからなるレトロウィルス感染及びＢ型肝炎感染の
治療及び予防法；ｂ）上記の感染又は症状の何れかの治
療又は予防の為に本発明の化合物で医薬を製造する用途
、が含まれる。本発明の化合物は上記の感染又は症状の
治療又は予防に他の治療剤と組合わせて使用できる。 このような更に別の治療剤の例には、ウィルス感染又は
関連する症状の治療又は予防に有効な試薬、例えば３’
−アジド−３’−デオキシチミジン（ズィドブディン：
ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド類、例えば２’，３’−ジデオキシシジチン、
２’，３’−ジデオキシアデノシン、及び２’，３’−
ジデオキシイノシン、非環式ヌクレオチド類（例えばア
シクロヴィル）、インタ−フェロン類、例えばα−イン
タ−フェロン、腎臓分泌阻害剤、例えばプロベニシド、
ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモル、並びに
免疫調製剤例えばインタ−ロイキンＩＩ及び顆粒球マク
ロファ−ジコロニ−刺激因子等が含まれる。そのような
組合わせ療法の成分化合物は、別の又は組合わせ処方の
何れかで同時に、又は異なる時間、例えば組合わせ効果
が達成されるように逐次的に投与できる。活性成分とし
てここで述べている本発明の化合物はまた、経口、直腸
、鼻内、局所（ほほ内及び舌下を含む）、膣内及び非経
口（皮下、筋肉内、静脈内及び経皮を含む）を含めた任
意の適当な経路によって治療の為に投与できる。好まし
い経路は症状と投与を受ける人の年齢、感染の性質およ
び選ばれた活性成分に依存して変化する。一般に適当な
適量は１日当り、非投与者体重キログラム当り３．０〜
１２０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当り、体重ｋ
ｇ当り６〜９０ｍｇの範囲であり、最も好ましくは１日
体重ｋｇ当たり１５〜６０ｍｇの範囲である。望ましい
投与は１日にわたって適当な間隔で２、３、４、５、６
又はそれ以上のサブ投与として提供される。３つのサブ
投与は単位投与形、例えば１０〜１，５００ｍｇ、好ま
しくは２０〜１，０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７
００ｍｇの活性成分が単位投与形当り含有されているも
のとして投与され得る。理想的には活性成分は、約１〜
７５μＭ、好ましくは２〜５０μＭ、最も好ましくは３
〜３０μＭの活性化合物のピ−ク血漿中濃度を達成する
ように投与されるべきである。これは例えば活性成分の
０．１〜５％溶液を任意付加的に食塩水中で、又は食塩
水中で静脈内注射することによって又は約１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの活性成分を含有している丸薬として経口的に
投与されることによって達成できる。望ましい血液水準
は約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時を提供するよう
に連続注入により、又は約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活
性成分を含有する間欠的な注入により保たれ得る。投与
されるべき活性成分を単独で投与することは可能である
が、製薬処方として提供するのが好ましい。本発明の処
方は少なくとも上に定義した活性成分を１又はそれ以上
の受け入れられるその担体、及び任意付加的に他の治療
剤と一緒に含んでいる。 各担体は所望の他の成分と適合性であって、患者に有害
ではないという意味で「受け入れられる」ものでなけれ
ばならない。処方剤は経口、直腸内、鼻内、局所（ほほ
内及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、
静脈内及び経皮を含む）投与に適したものを含んでいる
。処方は投与単位形で提供されるのが都合が良く、任意
の良く知られた医薬技術で良く知られた方法で造られ得
る。そのような方法には、活性成分を１又はそれ以上の
補助的な成分を構成する担体と組合せる段階を含んでい
る。一般に処方は活性成分を液体担体、又は微粉砕固体
担体又はこれらの両方と緊密にそして均一に一緒にし、
そして必要があれば製品の成形をすることによって造ら
れる。経口投与に適した本発明の処方は、カプセル、カ
シェ−又は錠剤であって、各々あらかじめ決められた量
の活性成分を含有するもの等の別個の単位として提供さ
れるか、粉末又は顆粒として提供されるか、精製又は非
水性の液体中の溶液又は懸濁液として提供されるか、又
は水中の油の液体エマルジョン又は油中水の液体エマエ
ルジョンとして提供される。活性成分はまた、丸薬とし
て、塗り薬として、又はペ−ストとして提供され得る。 錠剤は圧縮又は成形によって任意付加的に１又はそれ以
上の補助的な成分とともに造られ得る。圧縮された錠剤
は適当な機械の中で自由流動形の活性成分、例えば粉末
又は顆粒を任意付加的に結合剤と混合して（例えばポビ
ドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス
）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナ
トリウムスタ−チグリコレ−ト、架橋ポビドン、架橋ナ
トリウムカルボキシメチルセルロ−ス）、表面活性剤又
は分散剤と混合して圧縮することによって造られる。成
形された錠剤は、粉末化された不活性液体希釈剤で湿潤
化された粉末化化合物の混合物を適当な機械中で成形す
ることによって造られる。錠剤は任意付加的に被膜又は
刻み目を付けることが出来、そして例えば、種々の割合
のヒドロキシメチルセルロ−スを使用してその中の活性
成分の遅いまたは、抑制された放出を提供するように所
望の放出プロフィ−ルを提供するように処方することが
できる。錠剤は任意付加的に腸溶皮被覆を提供されるこ
とが出来、胃以外の内蔵の部分で放出が提供される。こ
れはプリンヌクレオシド誘導体は酸加水分解に感受性で
あるので、特にプリンヌクレオシド誘導体に有利である
。口の中の局所投与に適した処方剤には、通常は蔗糖及
びアラビアゴム又はトラガカントからなる香味を与えた
基剤中の活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセ
リンなどの不活性基剤、又は蔗糖及びアラビアゴム等の
不活性基剤中の活性成分からなる香を付けた錠剤；及び
適当な液体担体中の活性成分からなるマウスウォッシュ
を含んでいる。直腸内投与のための処方は、例えばココ
アバタ−又はサリチル酸塩などからなる適当な基剤を有
する座薬として提供され得る。膣内投与の為に適した処
方は、活性成分の他に適当であることがこの分野で知ら
れている担体を含有するペッサリ−、タンポン、クリ−
ム、ゲル、ペ−スト、フォ−ム又はスプレ−処方として
提供され得る。非経口投与に適した処方には、水性及び
非水性の等張滅菌注射溶液であって、抗酸化剤、緩衝剤
、静菌剤、及び意図される非投与者の血液と処方物を等
張にする溶質を含むもの；及び懸濁剤及び増粘剤を含ん
でいる水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。この処
方は単位投与として又は複数投与の密封容器例えばアン
プル又はバイアル中に提供され、また凍結乾燥で貯蔵で
き、滅菌液体担体例えば注射用水を使用直前に添加する
ことだけが必要である状態のものにされ得る。即座的な
注射溶液及び懸濁液は、前に記載した種類の滅菌粉末、
顆粒及び錠剤から造られ得る。好ましい単位投与処方は
、上に述べた活性成分の１日の適量又は単位、毎日のサ
ブ適量を含有するものであるか、又はその適当な一部分
を含有するものである。治療剤の用途に適した多くの化
合物類がそうであるように、ある種のザブクラス及びあ
る種の特定のゼネリックなクラスのうちのある種の特定
のメンバ−が他のものよりも効果的であることがわかる
であろう。本発明の場合好ましいＢ部分はプリンである
。好ましいＲ１−Ｑ部分はＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＣＨ＝Ｃ
ＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。好ましいＡ部分はＨ（最
も好ましい）及びＦである。好ましいＺ部分はＨ、Ｆ又
はＮ３である。好ましいＺ１−Ｚ２部分はＨ、Ｆまたは
ＯＨである。好ましいＺ３部分はＨ、Ｆ又はＯＨである
。好ましいＸ部分はＯＨ、Ｃｌ、又はＮＨ２であり、好
ましいＹ部分はＨ又はＮＨ２である。好ましいＷ部分は
ＮＨ２又はＯＨであり、好ましいＶ部分はＨ、ＣＨ３、
Ｉ、Ｃｌ、又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒである。勿論式Ｉのホ
スホネ−トＲ基についてＨが好ましい。好ましい特定の
化合物は次のＲ１がＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の表に示すもの
である。 　　　　Ｑ　　　　　　　　　Ｚ　　　Ｚ１、Ｚ２　　
　　Ｚ３　　　　Ｘ　　　　　　Ｙ　　　　　　　　Ｗ
　　　　　　Ｖ　　　　ＣＨ２ＯＣＨ２　　　Ｈ　　　
　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　　
　　　　　−　　　　　　−ＣＨ２ＯＣＨ２　　　Ｎ３
　　　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　ＯＨ　　　　　ＮＨ
２　　　　　−　　　　　　−ＣＨ２ＯＣＨ２　　　Ｎ
３　　　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　　−　　　　　　
−　　　　　　　　ＯＨ　　　　ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２
　　　Ｆ　　　　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　　−　　
　　　　−　　　　　　　　ＯＨ　　　　ＣｌＣＨ２Ｏ
ＣＨ２　　　Ｈ　　　　Ｈ、ＯＨ　　　Ｈ　　　　ＯＨ
　　　　　ＮＨ２　　　　　−　　　　　　−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　　　　　　　Ｈ　　
　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　　　　　　　−　　　　　　
−ＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ、ＯＨ　　　Ｈ
　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　　　　　　　−　　　　
　　−ＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ、Ｆ　　　
　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　　　　　　　−　
　　　　　−ＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｎ３　　　Ｈ　　
　　　　　　　Ｈ　　　　−　　　　　　　−　　　　
　　　　ＯＨ　　　　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｎ
３　　　Ｈ　　　　　　　　　Ｆ　　　　−　　　　　
　　−　　　　　　　　ＯＨ　　　　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ＊　　　　　　　　Ｈ　　　
　−　　　　　　　−　　　　　　　　ＯＨ　　　　Ｃ
Ｈ３ＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ、Ｈ　　　　
　Ｈ　　　　−　　　　　　　−　　　　　　　　ＮＨ
２　　　ＨＣＨ２ＣＨ２　　　　　Ｈ　　　　Ｈ＊　　
　　　　　　Ｈ　　　　ＯＨ　　　　　ＮＨ２　　　　
　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｈ　　　　Ｈ
＊　　　　　　　　Ｈ　　　　ＯＨ　　　　　ＮＨ２　
　　　　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｆ　　
　　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　
　　　　　　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｎ
３　　　Ｈ、Ｈ　　　　　Ｈ　　　　ＯＨ　　　　　Ｎ
Ｈ２　　　　　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　　
Ｈ　　　　Ｈ、ＯＨ　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ
　　　　　　　　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　
　Ｈ　　　　Ｈ、Ｆ　　　　　Ｈ　　　　ＯＨ　　　　
　ＮＨ２　　　　　−　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　
　　Ｎ３　　　Ｈ　　　　　　　　　Ｈ　　　　−　　
　　　　　−　　　　　　　　ＯＨ　　　　ＣＨ３ＣＨ
＝ＣＨ　　　　　Ｈ　　　　Ｈ＊　　　　　　　　Ｈ　
　　　−　　　　　　　−　　　　　　　　ＮＨ２　　
　ＨＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｈ　　　　Ｈ、Ｈ　　　　　
Ｆ　　　　−　　　　　　　−　　　　　　　　ＯＨ　
　　　ＨＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｈ　　　　Ｈ、Ｈ　　　
　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　　Ｈ　　　　　　　　−　
　　　　　−ＣＨ＝ＣＨ　　　　　Ｈ　　　　Ｈ　　　
　　　　　　ＯＨ　　ＯＨ　　　　　ＮＨ２　　　　　
−　　　　　　−＊＝不飽和

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 の化合物、その互変異性体、光学異性体及び幾何異性体
   及びそれらの混合物及び製薬上受け入れられる塩。〔式
   中Ｂは式 【化２】 のプリン又はピリミジン部分であり、描かれている波線
   は式１の残っている部分へＢの部分を結合した位置を示
   しており、点線は存在することもあり得る二重結合であ
   り、　　Ｘは−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃｌ、
   −ＳＨ又は−ＳＣＨ３であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−
   ６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ＹはＨ
   又はＮＨ２であり、ＷはＮＨ２、ＯＨ又は−ＯＣ１−３
   アルキルであり、ＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲノ
   、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｃ≡
   ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒであり、
   ＺはＨ、Ｆ、又はＮ３であり、但し点線が二重結合を表
   わすときはＺはＨであり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々
   はＨ、Ｆ、又はＯＨであり、但しＺ１又はＺ２の一つが
   ＯＨであるときは他のものはＨであり、さらに条件とし
   て点線が二重結合であるときはＺ１はＨ又はＦであり、
   Ｚ２は削除されており、Ｒ１−Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ
   （Ｏ）（ＯＲ）２、−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）Ｐ（Ｏ）（
   ＯＲ）２、又は−ＣＨ＝Ｃ（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２で
   あり、ＡはＨ、Ｆ又はＣｌであり、ＲはＨ、又はＣ１−
   ６アルキルである。〕
2. 【請求項２】　　Ｂがプリン部分
   である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｂがピリミジン部分である請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】　　ＸがＯＨ、Ｃｌ又はＮＨ２であり、Ｙ
   がＨ又はＮＨ２である請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　ＷはＮＨ２又はＯＨであり、ＶはＨ、
   ＣＨ３、Ｉ、Ｃｌ又は−ＣＨ＝ＣＨＢｒである請求項３
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｂはプリン部分であり、Ｒ１−Ｑが−
   ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＸがＮＨ２
   又はＯＨであり、ＹはＮＨ２またはＨであり、ＺはＮ３
   又はＨであり、Ｚ１がＨであり、Ｚ２がＯＨ又はＨであ
   り、Ｚ３がＨである請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｂはピリミジン部分であり、Ｒ１−Ｑ
   が−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＶがＣ
   Ｈ３又はＣｌであり、ＷがＯＨであり、ＺはＮ３、Ｈ、
   Ｆであり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々がＨである請求
   項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｂがプリン部分であり、Ｒ１−Ｑが−
   ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＸがＮＨ２ま
   たはＯＨでり、ＹがＮＨ２又はＨでり、ＺがＨ又はＮ３
   であり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々がＨである請求項
   １に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｂがピリミジン部分であり、ここでＲ
   １−Ｑが−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
   ＶがＣＨ３又はＨであり、ＷがＯＨ又はＮＨ２であり、
   ＺはＮ３又はＨであり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々が
   Ｈである請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｂがプリン部分であり、Ｒ１−Ｑが
    −ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＸがＮＨ２ま
    たはＯＨでり、ＹがＮＨ２又はＨでり、ＺがＮ３又はＨ
    であり、Ｚ１及びＺ２がＨであり、Ｚ３がＨ又はＯＨで
    ある請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　Ｂがピリミジン部分であり、Ｒ１−
    Ｑが−ＣＨ＝ＣＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＶがＣＨ
    ３又はＨであり、ＷはＯＨ又はＮＨ２であり、ＺはＮ３
    又はＨであり、Ｚ１とＺ２がＨであり、Ｚ３がＦ又はＨ
    である請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　化合物が［２−［３−（６−アミノ
    −９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］−１，１
    −ジフルオロエチル］ホスホン酸、｛［３−（６−アミ
    ノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンチル］−メト
    キシメチル｝ホスホン酸、｛２−［４−（２−アミノ−
    １，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イ
    ル）−２−シクロペンテン−１−イル］エチル｝ホスホ
    ン酸、［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
    イル）−４−ヒドロキシ−シクロペンチル］エチル］ホ
    スホン酸、［２−［３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−
    ９−イル）−４−フルオロシクロペンチル］エチルホス
    ホン酸、｛［３−（６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
    プリン−９−イル）シクロペンチル］−メトキシメチル
    ｝ホスホン酸、｛［４−（２−アミノ−１，６−ジヒド
    ロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−イル］メトキシエチル｝ホスホン酸、
    ［２−［４−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プ
    リン−９−イル）−３−フルオロ−２−ヒドロキシシク
    ロペンチル］エチルホスホン酸からなる群から選ばれる
    請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるＢ型肝炎感染の処置剤。
14. 【請求項１４】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるレトロウイルス感染の処置剤。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるエイズの処置剤。
16. 【請求項１６】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるレスピレ−トリ−シンシチアルウイル
    ス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｓｙｎｃｉｔｉａｌ　ｖ
    ｉｒｕｓ）の処置剤。
17. 【請求項１７】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるヘルペスウイルス感染の処置剤。
18. 【請求項１８】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいる単純疱疹Ｉ及びＩＩウイルス感染の処
    置剤。
19. 【請求項１９】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいるサイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅ
    ｇａｌｏ　ｖｉｒｕｓ）感染の処置剤。
20. 【請求項２０】　　請求項１に記載の化合物の治療上有
    効量を含んでいる水痘−帯状疱疹ウイルス感染の処置剤
    。
21. 【請求項２１】　　式 【化３】 の化合物、その互変異性体、光学及び幾何異性体及びそ
    れらの混合物及び製薬上受け入れられる塩。〔式中Ｂは
    式 【化４】 のプリン又はピリミジン部分であり、描かれた波線は式
    １の残りの部分へＢの部分を結合する点を説明し、点線
    は存在することもあり得る二重結合を表わし、Ｘは−Ｏ
    Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃｌ、−ＳＨ又は−ＳＣ
    Ｈ３であり、ここでＲ２はＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ
    ３−６シクロアルキルであり、ＲはＨ又はＣ１−６アル
    キルであり、ＹはＨ又はＮＨ２であり、ＷはＮＨ２、Ｏ
    Ｈ又は−ＯＣ１−３アルキルであり、ＶはＨ、Ｃ１−３
    アルキル、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＨ、
    −ＳＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、又は−ＣＨ
    ＝ＣＨＢｒであり、ＺはＨ、Ｆ、又はＮ３であるが、但
    し点線が二重結合を表わすときはＺはＨであり、Ｚ１、
    Ｚ２、及びＺ３の各々はＨ、Ｆ、又はＯＨであり、但し
    Ｚ１とＺ２の一つがＯＨであるときは他方はＨであり、
    さらに条件として点線が二重結合であるときはＺ１はＨ
    又はＦであり、Ｚ２は削除されていることを条件とし、
    Ｒ６−Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ
    Ｈ２Ｃ（Ａ）（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、又は−ＣＨ＝
    Ｃ（Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ＡはＨ、Ｆ又はＣ
    ｌである〕を製造する方法において式 【化５】 の化合物、その互変異性体、光学異性体及び幾何異性体
    、それらの混合物〔式中Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は式Ｉで
    定義の通りであり、Ｒ７−Ｑは−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＣＨ２Ｃ（Ａ）（Ａ）
    Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、又は−ＣＨ＝Ｃ（
    Ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２であり、そして
    Ｂ’は式 【化６】 ｛式中Ｘ’は−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃｌ、
    −ＳＨ又は−ＳＣＨ３又はこれらに転換できる部分であ
    り、Ｙ’はＨ又はＮＨ２又はこれらに転換できる部分で
    あり、ＷはＮＨ２、ＯＨ又は−ＯＣ１−３アルキルであ
    るか又はこれらに転換できる部分であり、Ｖ’はＨ、Ｃ
    １−３アルキル、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−
    ＳＨ、−ＳＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨＢｒ又はこれらに転換できる部分であり、Ａ及
    びＲは式Ｉで定義した通りである｝のプリン又はピリミ
    ジン部分である］の化合物をＴＭＳＢｒとの反応で脱エ
    ステル化し、そして必要であるときにＸ’、Ｙ’、Ｗ’
    又はＶ’の転換できる部分を所望のＸ、Ｙ、Ｗ又はＶ部
    分に化学的にそれぞれ転換し、続いて任意付加的に必要
    ならば所望の製薬上受け入れられるその塩を形成するこ
    とからなる方法。