PT98425A

PT98425A - Processo para a preparacao de novos compostos carbociclicos analogos de certos nucleosidos

Info

Publication number: PT98425A
Application number: PT98425A
Authority: PT
Inventors: Serge Halazy
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-07-24
Filing date: 1991-07-23
Publication date: 1992-05-29
Also published as: AU8110991A; FI913533A; KR920002623A; JPH04330086A; EP0468119A1; CA2047390A1; NO912874D0; IE912587A1; HUT59152A; NO912874L; ZA915657B; EP0468866A1; FI913533A0; CN1059528A; HU912470D0; IL98918A0

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS CARBOCÍLICOS ANÁLOGOS DE CERTOS NUCLEÕSIDOS" A presente invenção refere-se a novos análogos carbocí licos de certos nucleósidos, a um processo para a sua preparação e à sua aplicação como agentes antivirais. A SIDA ê uma doença imunossupressora ou imunodestruido ra que predispõe os indivíduos para infecções oportunistas fa tais. Caracteristicamente, a SIDA está associada à depleção progressiva das células T, especialmente o subconjunto indutor auxiliar que transporta o marcador superficial OKT^. 0 vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem sido iso lado de forma reprodutiva de doentes com SIDA ou com sintomas que frequentemente precedem a SIDA. 0 HIV é citopãtico e pare ce infectar e destruir preferencialmente as células T que transportam um marcador OKT^ e ê geralmente agora reconhecido que o HIV i o agente etiolõgico da SIDA.

Desde a descoberta de que o HIV é o agente etiolégico da SIDA, têm sido feitas numerosas propostas para agentes qui mioterapeuticos de HIV que podem ser eficazes para o tratamen to dos doentes com SIDA. Portanto, por exemplo, a memória descritiva da patente de invenção europeia NQ 196 185 descreve 31-azido-3'-desoxitinidina (que tem o nome aprovado de Zidovu-dina), os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico e a sua aplicação no tratamento das infecções por re-trovírus humanos incluindo a SIDA e doenças a esta associadas clinicamente. Vince et al., Antiviral Research, 9 (1/2) -2- -2-

(1988) 120 descrevem certos nucleosidos de purina carbocícli-cos, em particular (+)-9- (cis-4-(hidroximetil)-2-ciclopente-nil)-guanina e a sua aplicação contra HIV.

Em todo o mundo, o vírus da hepatite B (HBV) é um agen te patogénico virai com graves consequências. É muito corrente nos países asiáticos e prevalece na África do sub-Saará. O vírus está etiologicamente associado ao carcinoma hepatocelu-lar primário e pensa-se que provoca 80% do cancro do fígado em todo o mundo. Nos Estados Unidos mais de dez mil pessoas são hospitalizadas por doença de HBV, e em média 250 morrem de doen ça fulminante.

Segundo estimativas, nos Estados Unidos, existe actual-mente um conjunto de 500 000 a 1 milhão de portadores infeccio-sos. A hepatite activa crónica desenvolve-se em mais de 25% de portadores e frequentemente evolui até ã cirrose. Está avalia do que 5 000 pessoas morrem com a cirrose relacionada com HBV em cada ano nos Estados Unidos da América e que, possivelmente, 1 000 morrem com cancro do fígado relacionado com HBV. Ainda que exista uma vacina universal, há necessidade de procura contínua de compostos anti-HBV eficazes. Um grande reservatório de portadores infectados de forma persistente, calculado em 220 milhões em todo o mundo, não recebe o benefício da vacinação e continua em grande risco de doença hepática induzida por HBV. Esta população de portadores serve como fonte de infecção a in divíduos susceptíveis, perpetuando a situação de doença particularmente em áreas endémicas ou em grupos de alto risco, tais como os utilizadores de drogas endovenosas e os homossexuais. Portanto, há grande necessidade de agentes antivirais eficazes, quer para o controlo da infecção crónica, quer para reduzir a progressão do carcinoma hepatocelular.

Os efeitos clínicos da infecção com o vírus HBV incluem cefaleias, febre, mal-estar, naúseas, vómitos, anorexia e dores abdominais. A replicação do vírus é usualmente contro lada pela resposta imunológica, com um período de recuperação durante semanas ou meses nos seres humanos, mas a infecção po de ser mais grave conduzindo a doença hepática crónica persijs tente, tal como se referiu anteriormente. Em Virai infections of Humans, Ed., Evans, A. S., Nova Iorque, Plenum Publishing Corporation, 2ã ed., 1982, no Capitulo 12, descreve-se cora algum pormenor a etiologia das infecções hepáticas. 0 vírus da hepatite B (HBV) i um pequeno vírus de ADN que infecta os seres humanos. É um membro da classe estritamente relacionada com vírus conhecidos como hepadnavírus , cu jos membros infectam, cada um, selectivamente, quer hospedeiros mamíferos, tais como a marmota, quer hospedeiros aves , tais como o pato. Recentes conhecimentos sobre o mecanismo da replicação do genoma de hepadnavírus indicam a importância da transcrição inversa de um ARN intermédio, sugerindo que a tran^ criptase inversa é o alvo quimioterapêutico lógico. Outros alvos lógicos incluem o vírus da herpes, por exemplo, o vírus I e II de herpes simplex (HSV-I e HSV-II), citomegalovírus (CMV) e o vírus da varicela-Zoster (VZV) assim como os vírus sin-ciais respiratórios que também são alvos específicos para a aplicação final dos compostos da presente invenção. É um objectivo da presente invenção utilizar os análogos carbocíclicos, definidos a seguir, de certos nucleósidos purínicos e pirimidínicos, representados pela fórmula geral I, para o tratamento ou para a profilaxia de infecções virais, tais -4 -4

como, por exemplo, a hepatite B, infecções retrovirais, especialmente a SIDA, vírus sinciais respiratórios e vírus her-pes, tais como herpes simplex I e II, citonegalovírus e vírus da varicela-Zoster.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral

B

Rl-Q §3

• 9 -· ·

Z 1 z z 2 na qual B representa um grupo purina ou pirimidina de fórmula geral

W

em que a linha ondulada representa o ponto de liga çao do grupo representado por B à restante porção da fórmula geral I, X representa um átomo de cloro, um grupo -SH ou -SCH^ ou um grupo de fórmula geral -0R2 ou ~N(R2)(R2), ein que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou ciclo-alquilo C3_g; Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino;

W representa um grupo amino, hidroxi ou -O-alquilo C ul-3' V representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo C^, -SH, -SCH3, -C 3 CH, -CH 2 CH2 ou -CH 2 CHBr ou um grupo de fórmula geral -N(R2)(R2); a linha a ponteado representa, eventualmente uma ligação dupla; Z representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo N3, com a condição de Z representar um átomo de hidrogénio quando a linha a ponteado representa uma ligação dupla; zr Z2 e Z3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi, com a condição de que quando um dos símbolos Z^ e Z2 representar um grupo hidroxi o outro representa um átomo de hidrogénio e ainda com a condição de Z^ representar um átomo de hidrogénio ou de flúor e Z2 estar ausente quando a linha a ponteado representar uma ligação dupla; e R^-Q representa um grupo de fórmula geral -CH2-OCH2-P(0)(0R) -6-

-CH2C(A)P(0) (0R) 2 OU -CH=C(A)P(0) (OR) 2, em que A representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g; e aos seus tautómeros, isómeros ópticos, isómeros geométricos e suas misturas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A designação alquilo C-^g inclui radicais hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada incluindo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo e hexilo. 0 termo halo-gêneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo e o termo -N(R2)(R2) abrange os grupos amino, mono e dialquil(C^_g)-aminas. 0 símbolo R^-Q, como representado na fórmula geral I, representa um grupo CH=C (A) P (0) (OR) 2 , -CH20CH2P(0) (OR) 2 ou CI^C (A) (A) P (0) (OR) 2; pre tende-se evitar qualquer ambiguidade no que se refere ã ligação do grupo representado por Q ao grupo representado por R^ e ao gru po ciclopentilo. Contudo, ao longo desta memória descritiva , por conveniência de melhor compreensão, os grupos representados por e Q, de acordo com o contexto, devem ser utilizados e definidos separadamente, representando R^ um grupo -P-(0R)2 e

A Q um grupo -CH^OCE^-, -CH2C- ou -CH=C-, podendo -CH2=C ser re- A presentado como -CH2C(A)(A)

A

ser também repre-

também ser referido por Q^, -CH2C(A)(A) poderá ser referido por Q2 e -CH2OCH2 pode também ser referido por Q^, sendo Q4 utili^ zado para representar ambos os grupos --CH2C(A) (A) e -CH2OCH2. 0 grupo representado pelo símbolo pode também ser represen tado como P(0)(0R')2 em que R' representa um grupo alquilo de preferência etilo ou isopropilo.

Considera-se que a expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" se aplica a quaJL quer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico de bases dos compostos de fórmula geral I. Os ácidos inorgâni. cos representativos que formam sais apropriados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e os sais metálicos de ácidos, tais como o monohidrogeno-ortofos^ fato de sódio e o hidrogenossulfato de potássio. Ácidos orgânicos representativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Ácidos destes representativos são, por exemplo, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutári-co, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartãrico, ácido cítri co, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, ácido fenilacético, ácido cinâ mico, ácido salicílico e ácido 2-fenoxibenzóico. Outros ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os ácidos sulfónicos, tais como o ácido metanos sul fónico e o ácido 2-hidroxietanossu_l fónico. Podem formar-se tanto sais de mono- como de dl-ácidos, podendo estes sais existir hidratados ou numa forma substancialmente anidra. Os sais de ácidos são preparados por técnicas con vencionais, tais como a dissolução da base livre numa solução aquosa ou aquosa-alcólica ou outra solução de dissolvente apropria do contendo ácido adequado e isolamento por evaporação da solução ou fazendo reagir a base livre no seio de um dissolvente orgânico, caso este em que o sal se separa directamente ou pode obter-se por concentração da solução. Em geral, os sais de adi_ ção de ácidos dos compostos desta invenção são substâncias criss talinas que são solúveis em água e formas diversas hidrófilas que exibem pontos de fusão mais altos e maior estabilidade.

Os isómeros ópticos e geométricos dos compostos de fórmu la geral I podem ser preparados da melhor forma por processos designados para aumentarem o rendimento da produção dos isómeros geométricos e/ou de isómeros ópticos pretendidos. Contudo, as misturas podem ser resolvidas ou isoladas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas, por exemplo, separação cromatográ-fica, cristalização fraccionada, uso de ácidos opticamente acti-vos, resolução por acção enzimática, etc. As formas tautoméri-cas ceto-enólicas podem existir na posição-6 do núcleo da purina e a pirimidina pode exibir formas tautoméricas amido--iminicas. A preparação dos compostos da presente invenção pode efectuar-se por processos químicos convencionais e técnicas analo gamente conhecidas e aceites pelos técnicos nesta matéria, utilizando-se nucleosidos carbocxclicos como compostos iniciais que são conhecidos e estão descritos na referência citada anterior-mente, editada por Evans. Outras referências úteis na preparação da presente invenção são Shealy Y. F., 0'Dell, C.A., Shan-non W. M., Arnett G., J. Med. Chem., 27 (1984) 1416; A. Borth-wick e colaboradores, J. Med. Chem., 34 (1991) 907; A. Borthwick e colaboradores, J. Med. Chem., 33 (1990) 179; Marquez V. E.,

Lin Μ. I., Med. Res. Rev., 6 (1986) 1. Em geral, a via de sínte se para qualquer composto individual depende de substituintes es -9 pecíficos de cada molécula e da maior disponibilidade dos inter médios necessários; estes factores também devem ser determinados pelos técnicos nesta matéria.

Deve notar-se que os compostos da presente invenção incluem as purinas X- è-Y- substituídas e pirimidinas W- e V-substituídas . Por uma questão de comodidade, ao exemplificar a preparação dos compostos de fórmula geral I, apenas se descreverão as purinas X, Y-substituídas . Contudo, em todas as circunstâncias deve entender-se que a química de análogos é aplicável às pirimidinas W, V-substituídas . Assim, nos casos em que uma forma de estrutura representa uma purina X, Y-substituída ou uma purina X', Y'-substituída, então por analogia o mesmo tipo de reacções ê aplicável a pirimidinas W, V-substituídas ou piri-midina W', V-substituídas em que os grupos representados por W' e V (assim como os grupos representados por X' e Y') são os que ou permanecem intactos (isto é, não são alterados pelas condições reaccionais descritas para a preparação de qualquer sub--grupo ou compostos específicos) ou então são precursores facilmente transformáveis nos substituintes Y ou V pretendidos (ou os substituintes pretendidos X e Y), uma vez sintetizadas as moléculas pretendidas, e tudo o que é necessário é transformar o substituin te precursor ou substituinte pretendido e desesterificar o grupo fosfonato protegido; a sequência destas duas últimas fases é opcional sob a maioria das condições.

Em geral, todos os compostos de fórmula geral I podem ser preparados aplicando o esquema reaccional geral seguinte: -10-

ESQUEMA REACCIONAL A

Z Z 2 (5) em que X', Y', Z', Z'^, Z12/ Z12 são precursores que, quando necessários, são transformáveis nos grupos X, Y, Z, Z^, Z2 e Z^ respectivamente, definidos antes, ou são os gru pos X/ Y, Z, Z^, Z2 e Z3 pretendidos de qualquer composto considerado. R^' representa um grupo P(0) (O-alquilo C^_g) e Q tem os significados definidos antes. É exemplo do tipo de transformação dos precursores (2) o caso em que se pretende obter um composto em que pelo menos um dos símbolos Z, Z^, ou Z^ representa um grupo hidroxi, o grupe 5'-OH deverá ser primeiro selectivamente protegido mediante o tratamento com um equivalente de cloreto de t-butil-: dimetilsililo para proteger o grupo 5'-OH e, em seguida, qual_ quer outro grupo OH dos grupos representados pelo símbolo Z po de ser protegido por grupos protectores tais como, por exemplo, grupos acetilo, benzilo, benzoílo ou tetra-hidropirano. Logo que os grupos OH dos grupos representados por Z, Z^, Z^ ou tenham sido protegidos, o grupo protector de 5'-OH, t-butilodi metilsililo, é selectivamente removido mediante reacção com fluoreto de tetrabutilamônio (Bu^NF) em tetra-hidrofurano para se obter o grupo 5'-OH que, em seguida, está apto para a reacção apropriada de ligação com o radical representado por R'Q na posição 4' do grupo ciclopentilo ou ciclopentenilo. Após isto, pode efectuar-se a remoção dos grupos protectores de OH dos grupos representados por Z, a transformação de grupos representados por X' e Y1 nos grupos representados por X e Y pre tendidos, como definidos para a fórmula geral I, e a deseste-rificação dos grupos protectores R^1 do grupo fosfonato, tal como a reacção com brometo de trimetilsililo (TMSBr) (ou o seu iodeto) em cianeto de metilo, dimetilformamida ou cloreto de me tileno, seguido de tratamento com água. -12- A técnica também indica que existem numerosos compostos iniciais que se podem utilizar na iniciação da preparação dos derivados de purina e de pirimidina definidos para a fórmu la geral I e que, portanto, os grupos precursores representados por X', Y1 e W', V", transformáveis nos substituintes representados por X, Y e W, V pretendidos (ou possivelmente mantidos intactos), considerando-se incluída essas possibilidades. Por exemplo, se X representa um átomo de cloro no produto final, então o grupo representado por X' deverá incluir cloro que se deverá manter intacto durante toda a série de reacções para um dado composto. Por outro lado, pode utilizar-se um composto inicial 6-cloro-purina ou 2,6-dicloro-purina depois de efectuar uma série de reacções e transformã-lo em um produto final 6-ami-no ou 2,6-diamino, respectivamente, por reacção com aminas apropriadas [isto é, NH^, -HN(H) (í^) ou -HNÍí^) (R2)] em metanol, sob pressão reduzida, a uma temperatura de cerca de 100°C. Identicamen te, nas circunstâncias em que X representa um grupo de fórmula geral OR, pode fazer-se reagir o grupo 6-cloro-purina correspon dente com um ácido (HC1/H0H) para se obter o análogo correspondente 6-OH ou com um álcool sob condições básicas para se obter o análogo correspondente de fórmula geral 6-OR. Do mesmo modo, o grupo representado por X' pode ser um grupo OH protegido utilizando grupos, tais como -OCH^, OCH^Cí^OCH^, O-benzilo, 0-C(0)--fenilo ou -0-C (0)-metilo, sendo, em seguida, estes grupos tranjs formados nos grupos 6-OH pretendidos. Analogamente, um composto em que o símbolo X pode representar um grupo amina, o precur sor transformável de imediato pode ser uma amida (por exemplo, NHC(0)fenilo), uma amidina (por exemplo, -N=CHN ^ ) ou -N(C(0)-fenilo)2, sendo os referidos grupos transformáveis no grupo ami- na pretendido mediante a aplicação de técnicas convencionais. Similarmente, o composto inicial 6-cloro-purina pode transfor mar-se no grupo -SCH^ pretendido mediante tratamento com meti], mercaptano utlizando técnicas padrão. Estas reacções e a sequência adequada destas reacções, seguem princípios e práticas bem conhecidas e todos os passos dos processos aplicados são conhecidos da técnica, mas outros factores, tais como a facili dade de obtenção dos compsotos iniciais e dos reagentes apropriados e o volume de produção dos compostos a preparar são tam bém factores que serão avaliados pelo técnico para a escolha de um dado esquema reaccional. 0 esquema reaccional genérico anterior pode ser melhor exemplificado seguindo os esquemas reaccionais seguintes corre£ pondentes a diversos significados do símbolo Q.

Quando se pretende preparar compostos da sub-férmula ge ral

X

(6) na qual X, Y, Z, Z^, Z2, e Q2 têm os significados definidos -14- antes e a linha a tracejado 2' e 3' do grupo ciclopen tilo representa, eventualmente, uma ligação dupla, pode aplicar-se o esquema reaccional seguinte.

ESQUEMA REACCIONAL B

.Z' (1) TMSBr

HO (2) Modificações de purina

X

(6) -15- em que X', Y", A, Z, Z1# Z2 e a linha a tracejado têm os significados definidos antes.

No passo A desta reacção o grupo 5'-OH ê convertido no triflato correspondente por tratamento com anidrido triflico (Tf20), (isto é, F3CS(0)20S(0)2CF3) em piridina utilizando cio reto de metileno como dissolvente e fazendo reagir o triflato resultante com um derivado de lítio do éster dietílico derivado do ácido fosfónico AfA-dissubstituído apropriadamente (por exemplo, LiCF2P(0)(OEt)2) para se obterem compostos de fórmula geral 9.

Os compostos de fórmula geral 9 são desesterificados com brometo de trimetilsililo (TMSBr) e os substituintes precursores X', Y', se apropriado, da base purinica são modificados para se obterem os compostos pretendidos com os substituintes representados por X e Y desejados. Evidentemente, que se for apropriado, pode realizar-se a desesterificação após se efectuarem as modifi^ cações da purina.

Para se prepararem os compostos de fórmula geral

X

-16 na qual X, Y, Z, Z^r Z^f Z^ e os substituintes representados por têm os significados definidos antes, pode aplicar-se o esquema reaccional seguinte.

Z' Z' (12) (1) Modificação da Purina de X', Y' (2) Desesterificação com TMSBr (10) em que M representa um metal alcalino, de preferência sódio ou lítio e

X', Υ' , X, Υ, A, R', Ζ, Ζ^,, Ζ2 e Ζ^ têm os significados definidos antes. A reacção anterior envolve a oxidação da função S'-OH no seu aldeído correspondente utilizando clorocromato de piri dínio no seio de um dissolvente anidro, (por exemplo, dicloro-metano) sob atmosfera inerte (argon), a uma temperatura de cer ca de 20°C. Faz-se reagir o produto resultante (11) com um sal de um metal alcalino, de preferência, com um sal de sódio de um difosfonato de metilo A-substituIdo (por exemplo, sal de sódio de difosfonato de tetraetilmetileno) em tetra-hidrofurano anidro, a uma temperatura de cerca de 20°C, seguido de diluição com cloreto de amónio aquoso para se obterem os compostos (12) que são depois submetidos à modificação usual dos substituintes X", Y1 da base purínica e desesterificação do éster fosfonato com brometo de trimetilsililo (TMSBr).

Para preparar compostos de fórmula geral

X

(13)

na qual X, Y, Z, Z^, Z2, Z2 € Q2 têm os significados definidos antes, pode utilizar-se a sequência reaccional seguinte.

ESQUEMA REACCIONAL D

X' X

Modificações da purina Desesterificação em que (13) X', Y', Z, Z^, Z2> xf Y e R' têm os significados definidos antes.

Para efectuar as reacções anteriores, os compostos in termédios (14) são primeiramente activados com hidreto de sódio ou hidreto de potássio para o seu alcóxido, em tetra-hidro furano anidro, a uma temperatura de cerca de 20°C, sob atmosfera inerte (argon), o qual mediante reacçao com um triflato -19- [dietil-(trifluorometilsulfonilmetano)-fosfonato] ou com o to silato correspondente (isto é, TosOCI^P(0)(OEt)2) ou com Tf0CH2P(0)(OEt)2 na presença de um catalisador inerte, 18-co-roa-6, a uma temperatura compreendida entre -15°C e 0°C, em tetra-hidrofurano ou dimetoxietano. Depois destas reacções, po dem efectuar-se a desesterificação e modificações dos núcleos de purina e pirimidina.

Evidentemente, que através da química dos nucleõsidos é óbvio que os compostos de fórmula geral I podem também ser preparados mediante reacção das bases purínicas e pirimidi-nicas com um derivado de ciclopenteno ao qual o grupo representado por R^Q já está ligado. Contudo, estes processos são geral mente seguidos apenas para situações especiais, dependentes de condições específicas dos grupos representados por X, Y, Z e Q e, evidentemente, de outros factores, tais como a fácil disponibilidade dos compostos iniciais e reagentes apropriados e o volu me de produção do composto a ser obtido; sendo todos estes facto res avaliados pelo técnico nesta matéria.

Para a preparação dos compostos da presente invenção de fórmula sub-genérica geral

(16) -20- na qual X, Y e Q têm os significados definidos antes e um dos símbolos Z e Z2 representa um átomo de flúor ou um grupo hidroxi e o outro representa um átomo de hidrogénio ou Z^ e 2 representam, cada um, um átomo de flúor, pode utilizar-se o esquema reaccional seguinte.

ESQUEMA REACCIONAL E

Oxidação

Modificação de purina Desesterificação

(D

(2) DAST -21-

XX' X

em que R1^ representa um grupo P(0)(O-alquilo C^_g) e X', Y'f X, Y e Q têm os significados definidos antes.

Nas reacções precedentes a formação de epóxido (18) é efectuada utilizando de preferência monoperoxiftalato de maç[ nésio (MMPP) e o epóxido é condensado com uma purina activada (19) a uma temperatura compreendida entre 100°C e 140°C, na pre sença de dimetilformamida para se obterem os compostos (20) que, mediante tratamento com DAST, formam o análogo 3'-fluoro correjs pondente (21) que, em seguida, se pode submeter a quaisquer das modificações necessárias para se formarem X" e Y' e desesterifd. cação com brometo de trimetilsililo (TMSBr), tal como se descreveu pormenorizadamente antes, para se obterem os compostos (22). Os canpostos (20) podem também ser submetidos a modificações do radical purina e a desesterificação para se obterem os compostos (23). Alternativamente, os compostos (20) podem ser oxida -22- dos e os compostos intermédios resultantes in situ tratados com DAST para se formarem os análogos 3',31-difluoro (24) se submetem a modificações de purina e a processos de desesteri ficação para se obterem os compostos (25).

Para a preparação dos compostos da presente invenção de sub-fórmula geral

X

(26) na qual X, Y e têm os significados definidos antes e Q4 representa um grupo CH2OCH2- ou um grupo de fórmu

A è i na qual A tem o significado defini la geral -CH2 do antes (isto é, R.^ representa um grupo de fór- f mula geral -CH20CH2P(0)(0R')2 ou -CH2-Ç P(0)(0R')2),

A podem utilizar-se os processos representados no esquema reaccio -23- nal seguinte

ESQUEMA REACCIONAL F

Et I 0 1 C—0

HO R'lQ3 R'lQ3

LAH HCHO/HC1 P(OEt) _ ®SeCl

(30) (27) TfO- (28) (31)

(29) eSeCl

(33) X'

Bu3SnH AIBN (34) X’

(26) -24- -24-

em que X1, Y', R' ^ têm os significados definidos antes, ! R 1 Q2 representa um grupo de fórmula geral f (Et0)2(0)P-Ç-CH2 ,

A R'^ representa um grupo (EtO) 2 (0) PCH2<XH2 e0 repre senta um grupo fenilo. 0 processo inicia-se por redução do éster etílico do 4-carboxi-ciclopenteno (27), com hidreto de alumínio e litio (LAH) para se obter o análogo hidroximetílico correspondente (28). 0 tratamento sequencial de (28) com formaldeído (de preferência com paraformaldeído) na presença de ácido clorídrico, segui do de tratamento do produto resultante com um éster de fosfito (de preferência P(OEt)^), dará os compostos de fórmula geral II. Alternativamente, os compostos (28) podem ser activados mediante reacção com anidrido tríflico na presença de piridina, fazendo--se reagir os compostos resultantes (31) com um derivado de lí-tio do éster dietílico do ácido fosfónico apropriadamente A,A--di-substituído, isto é, de fórmula geral Li-C(A)(A)P(0)(OEt)2, tal como por exemplo o derivado de litio do éster dietílico do ácido difluorometilofosfónico [isto é, Li-CF2P(0)(OEt)2] para se obterem os compostos (32). Após a preparação dos compostos (29) e (32), estes são tratados com cloreto de fenilselenenilo (0SeCl) em diclorometano anidro, sob atmosfera de argon, a uma temperatura de cerca de 20°C, para se obterem os compostos intermédios (30) e (33) que se condensam com uma 6-X',2-Y'-puri-na na presença de carbonato de cálcio e de tetrafluoroborato de prata (AgBF^) em nitrometano, a uma temperatura de cerca de -25

20°C, sob atmosfera de argon, para se obterem os compostos (34). 0 grupo fenilselenilo (Se0) é removido por reacção com hidreto de tributil-estanho (Bu^SnH) na presença de azoisobutironitrilo (AIBN) para se obterem os compostos (26) que, em seguida, podem ser esterifiçados, efectuando-se as modificações adequadas dos substituintes de purina e de pirimidina , do modo descrito an-teriormente para se obterem os compostos de fórmula geral

X

(HO)2-P-Q4

II o

(35)

Para a preparação dos compostos da presente invenção de sub-fórmula geral x

(36) -26- \ na qual X, Y, Q4 e têm os significados definidos antes, podem utilizar-se os processos representados no esquema reac cional seguinte.

ESQUEMA REACCIONAL G

...OH em que R'iQ4 têm os significados definidos antes.

Os compostos (37) podem ser convertidos nos respectivos álcoois alílicos, por formação de uma oxidação de epóxido com ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA) ou, preferencialmente, sob o ponto de vista de segurança, com monoperóxiftalato de magnésio (MMPP), seguido de uma abertura de epóxido (38) por reac-ção com fenilato de selénio e sódio, seguido de tratamento com ozono a uma temperatura compreendida entre cerca de -78°C e +20°C, em cloreto de metileno, para se obter os esteroisómeros apropriados dos compostos (39). Com menos certeza na obtenção da forma estereoisomérica pretendida do álcool alílico apropria do (39), podem submeter-se os compostos (37) a uma oxidação em um passo utilizando oxigénio (^C^). Uma vez obtidos os compo£ tos (39) podem ser condensados com compostos de base de purina -27 ou pirimidina com substituintes X', Y1, W, V utilizando a sé rie de reacções de Mitsunobu, ou a série de reacções de anidri do tríflico, do modo descrito anteriormente, seguido pelas reacções citadas antes para se modificar os substituintes X, Y, W e V das bases purina ou pirimidina. Os compostos de fórmula (36) podem também ser preparados de forma conveniente por trans^ formação do álcool dos compostos (23) em um mesilato (por reac-ção com cloreto de piesilo na presença de piridina) ou num tri-flato (por reacção com anidrido triflico e piridina em cloreto de metileno) seguido de uma reacção de eliminação na presença de uma base (de preferência DBU ou t-butóxido de potássio).

Para preparar os compostos da presente invenção de sub--fórmula geral

X

na qual X e Y têm os significados definidos antes e represen ta um átomo de fluor ou um grupo podem utilizar-se os processos representados no esquema reaccio nal seguinte.

-28- ESQUEMA REACCIONAL H HO.

r t-Busici I

t-BuSi-O- I t t-BuSi-O-

Tf20 /

Piridina

Lf, OH (41) OH (42) os(o)2cf3 (43)

NaNO,

NaH t-BuSi-O— m , I 0CH„Br ^OBn z yOB. (45 (44) 1) bu4nf 2) Tf20/Piridina 3) LiC(A)P(0) (EtO) R’lQ3 k^> OBn k: 1) Bu^NF 2) HCHO/HC1 3) P(OEt)3 R,1Q2 OBn kl

H2/Pd/c (48) -29- ESQUEMA REACCIONAL H (cont.) -29-

X'

(50) (51) 1) TMSBr 2) Modificações para base purina Ί (40) -30/-

'X em que X*, Y1 , X, Y, R^Q^, RI1^2 e R"l^3 os significaâ°s definidos antes, Bn representa um grupo benzilo e t-BuSi representa t-butildimetilsililo. A série de reacções inicia-se pela protecção selectiva dos compostos álcool primário (41) por reacção com cloreto de dimetil-t-butilsililo para se obterem os compostos (42) que, por tratamento sequencial com anidrido tríflico na presença de piridina e depois o tratamento dos compostos (43) com nitrito de sódio (NaNC^) inverte o álcool que, em seguida, é protegido com um grupo protector benzilo mediante reacção com brometo de benzilo ^CE^Br) para se obterem os compostos (45) . Após a preparação dos compostos (45) o grupo protector t-butil-dimetiJL sililo i removido por tratamento com fluoreto de tetrabutilamó-nio na presença de tetra-hidrofurano e, como no Esquema Reaccio nal F, o análogo assim desprotegido do composto (45) é alternativamente: a) tratado sequencialmente com TÍ20/piridina e de pois com LiC(A)(A)P(O)(EtO)^ Para se obterem os compostos (46); ou b) tratado sequencialmente com HCHO/HCl e depois com P(OEt)2 para se obterem os compostos (47). Também de forma análoga â descrita no Esquema Reaccional F, faz-se reagir sequencialmente os compostos (46) e (47) com cloreto de fenilselénio, sendo os respectivos produtos condensados com a base X’, Y1-purina para se obterem os compostos (48). O tratamento dos compostos (48) com hidreto de tributil-estanho, na presença de AIBN, do modo descrito anteriormente, remove o grupo fenilselenilo (Se Φ). A hidrólise dos produtos resultantes com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão ou, de preferência, com triclo reto de boro remove o grupo protector benzilico produzindo-se os corrpostos

(49). Também analogamente ao descrito anteriormente, o trata mento dos compostos (49) com Tfna presença de piridina, e depois com azeto de sódio, produz os azetos dos compostos (51). Após a preparação dos compostos (50) e (51) estes são deseste-rifiçados com TMSBr, efectuando-se depois as modificações pretendidas para Χ,Υ-substituintes da base purina e W,V-substi-tuintes da base pirimidina. Evidentemente que, nas situações em que se pretende modificar a base purina que contém os ésteres alquilícos, as modificações podem efectuar-se sem a deses-terificação com TMSBr.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. EXEMPLO 1

Preparação do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]--1,1-difluoroetil]-fosfónico

Passo A: Síntese de 3-ciclopentenilmetanol

Adicionou-se, gota a gota, 0,78 mole (109,45 g) do éster etílico do ácido 3-ciclopentenilcarboxílico em 400 ml de éter dietílico anidro a uma suspensão agitada de 24 g de hidre to de alumínio e litio (0,7nmole) em 500 ml de éter dietílico anidro. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 3 horas e hidrolizou-se pela adição cuidadosa de 24 ml de água, 24 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% e de 3x24 ml de água. Rejeitou-se o precipitado branco por fil- -32- tração e lavou-se o filtrado duas vezes com solução concentra da de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 67,5 g do produto esperado, 3-ciclopentenilmetanol (rendimento de 88%) que se utili_ zou no passo seguinte sem outra purificação.

Passo B: Síntese de trifluorometilsulfoniloxi-3-ciclopentenilmetano

Adicionaram-se, gota a gota, 20 ml de anidrido trífli^ co (120 mmoles) a uma solução agitada de 11 ml de piridina âis solvida em 45 ml de diclorometano, â temperatura de -10°C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a suspensão branca à temperatura de -10°C durante 30 minutos, arrefeceu-se até à temperatura de -20°C e adicionaram-se lentamente 6 g de 3-ciclopentenilmetanol dissolvido em 20 ml de diclorometano, à mistura reaccio-nal que se agitou à temperatura de 0°C durante 4 horas, depois do que se hidrolisou com água arrefecida. Lavou-se três vezes rapidamente a fase orgânica com solução aquosa saturada de alo reto de amónio arrefecida e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evapo-rou-se para se obterem 13,07 g de um óleo castanho pálido que se utilizou no passo seguinte sem mais purificação. PASSO C: Síntese do éster dietllico do ácido 2-[3-ciclopenten-l-il]-1,1--difluoroetilfosfónico -33- -33- if.

Adicionaram-se lentamente 100 mmoles (18,8 g) do ester dietílico do ácido difluorometilfosfónico, dissolvido em 60 ml de tetra-hidrofurano, a uma solução agitada de 100 mmoles de d^ isopropilamideto de litio em 60 ml de tetra-hidrofurano anidro, ã temperatura de -78°C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de -78°C durante 35 minutos e adicionaram-se lentamente 57 mmoles (13,07 g) de trifluorometil^ sulfoniloxi-3-ciclopentenilmetano dissolvidos em 60 ml de tetra--hidrofurano, à temperatura de -78°C. Decorridas 6 horas à temperatura de -78°C e 2 horas ã temperatura de 20°C, diluíu-se a mistura reaccional mediante adição de 50 ml de solução aquosa de cloreto de amónio saturada e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 300 ml de acetato de etilo, lavou-se com ãgua e solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se e puri-ficou-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizan do éter de petróleo e quantidades crescentes de acetato de etjl lo, como eluentes, obtendo-se 7,9 g do produto esperado, o éster dietílico do ácido 2-[3-ciclopenten-l-il]-1,1-difluoroetil fosfónico (rendimento de 52%).

Passo D: Síntese do éster dietílico do ácido [2-(3-(6-cloro-9H-purin--9-il)-4-fenilselenilciclopentil]-1,1-difluoroetil]-fosfónico.

Adicionaram-se, por porções, 3,56 g (18,7 mmoles) de cloreto de fenilselenenilo a uma solução agitada de 5 g (18,7 mmoles) de éster dietílico do ácido 2-[3-ciclopentenil]-1,1--difluoroetilfosfónico em 30 ml de diclorometano anidro, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. Após 6 horas ã temperatura de 20°Cf evaporou-se a mistura reaccional sob pre£ são reduzida e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de nitrometano, tratando-se, sucessivamente, com 19 mmoles (2,94 g) de 6-cloro purina, 1,8 g de carbonato de cálcio e 4 g de tetrafluorobora-to de prata, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. De corridas 48 horas à temperatura de 20°C, evaporou-se a suspensão verde alaranjada sob pressão reduzida e purificou-se direc tamente por cromatografia rápida sobre gel de sílica, utilizan do clorofórmio e quantidades correctas de metanol como eluen-tes, para se obterem 3,17 g do produto pretendido, éster die-tílico do ácido [2-[3-(6-cloro-9H-purin-9-il)-4-fenilselenil-ciclopentil]-l,l-difluoroetil]-fosfõnico (rendimento de 30%).

Passo E: Síntese do éster dietllico do ácido [2-[3-(6-cloro-9H-purin-9--il)-ciclopentil]-1,1-difluoroetil]"fosfónico.

Adicionaram-se 2,64 ml de hidreto de tributil-estanho (9,8 mmoles) a uma solução agitada de 2,83 g (4,9 mmoles) de és^ ter dietílico do ácido [2-[3-(6-cloro-9H-purin-9-il)-4-fenilse-lenilciclopentil]-1,1-difluoroetil]-fosfónico e 160 mg de azo-isobutironitrilo (AIBN) dissolvidos em 30 ml de tolueno. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 75° e 80°C durante 5 horas e à temperatura de 20°C durante 20 horas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se di-rectamente por cromatografia rápida sobre gel de sílica, obtendo-se 1,26 g (3 mmoles) do éster dietílico do ácido [2-[3-(6-clo -35- -35-

ro-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-1,1-difluoroetil]-fosfónico.

Passo F: Síntese do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]--1,1-difluoroetil]-fosfónico.

Adicionou-se 1,6 ml (12 mmoles) de brometo de trime-tilsililo a uma solução agitada de 1,25 g do éster dietílico do ácido [2-[3-(6-cloro-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-1,1-difluo roetil]-fosfónico dissolvido em 20 ml de diclorometano anidro, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. Evaporou-se a solução de cor castanho pálido, sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo anidro, e tendo precipitado um sólido cor de laranja após a adição de 0,25 ml de água. Recolheu-se o sólido por filtração e suspendeu-se em 80 ml de me tanol saturado com amoníaco num cilindro de aço inoxidável que se aqueceu ã temperatura de 100°C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura de 20°C e recolheu-se por filtração um sólido branco. Após recristalização em metanol obtiveram-se 430 mg de ácido [2-[3-(6-amino-9,H-purin-9-il)--ciclopentil]-1,1-difluoroetil]-fosfónico. EXEMPLO 2

Preparação do ácido {[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]- -metoximetil) -fosfónico

Passo A; Síntese do éster dietílico do ácido 3-[(ciclopenten-l-il)-meto -36 - -36 -

ximetil]-fosfõnico

Fez-se borbulhar vigorosamente ácido clorídrico gasoso numa solução de 10 g de 3-ciclopentenilmetanol e 3 g de para-formaldeído em 100 ml de diclorometano anidro, ã temperatura de 0°C, durante 10 minutos. Manteve-se a borbulhar o ácido clorídrico, suavemente, ã temperatura de 0°C durante 4 horas. Removeu-se o excesso de ácido clorídrico fazendo borbulhar azo to e evaporou-se a solução resultante sob pressão reduzida para se obterem 13 g de um óleo que se adicionaram a 15,3 ml de trietilfosfito. Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 70°C durante 20 horas. Em seguida, purificou-se directamen te por cromatografia rápida sobre gel de sílica o produto impu ro (21 g) utilizando éter de petróleo e quantidades crescentes de acetato de etilo como eluentes, obtendo-se 14,56 g do produ to esperado, o éster dietílico do ácido 3-[(ciclopenten-l-il)--metoximetil]-fosfónico (rendimento de 61%).

Passo B: Síntese do éster dietílico do ácido ([3-(6-cloro-9H-purin-9--il) ^-fenilselenilciclopentil] -metoximetil) -fosfónico

Prepararam-se 2,6 g de éster dietílico do ácido C[3--(6-cloro-9H-purin-9-il)-4-fenilselenilciclopentil]-metoximetil} -fosfónico a partir de 5 g de éster dietílico do ácido 3-[ ( ciclopenten-l-il)-metoximetil]-fosfónico, 3,9 g de clore to de fenilselenenilo, 4,3 g de tetrafluoroborato de prata, 4,6 g de 6-cldropurina e 2 g de carbonato de cálcio, de acordo com o método descrito no Exemplo 1, Passo D. -37- -37-

Passo C: Síntese do éster dietilico do ácido {[3-(6-cloro-9H-purin-9--il)-ciclopentil]-metoximetil} -fosfõnico

Prepararam-se 1,4 g do éster dietilico do ácido {[3— -(6-cloro-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-metoximetil } -fosfõnico, a partir de 2,32 g de éster dietilico do ácido { [3-(6-cloro--9H-purin-9-il)-4-fenilselenilciclopentil]-metoximetil ) -fosfõ nico, 2,32 ml de hidreto de tributil-estanho e 120 mg de azo-isobutironitrilo (AIBN) de acordo com o método descrito no Exem pio 1, Passo D.

Passo D: Síntese do ácido {[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-me-toximetil ) -fosfónico

Obtiveram-se 600 mg do produto final, ácido { [3-(6-ami no-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-metoximetil} -fosfõnico, em dois passos, a partir de éster dietilico do ácido {[3-(6-cloro-9H--purin-9-il)-ciclopentil]-metoximetil }-fosfónico, de acordo com o método descrito no Exemplo 1, Passo F.

Exemplo 3

Preparação do ácido ( 2-[4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-pu-rin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-etil} -fosfónico

Passo A:

Sintese do éster dietilico do ácido [3-ciclopenten-l-il)-etil]--fosfônico.

Adicionaram-se 100 mmoles (60 ml de uma solução 1,65 N em hexano) de n-butil-lítio a uma solução agitada de 100 mmoles (15,2 g) de éster dietilico do ácido metilfosfónico dissolvidos em 60 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C sob atmosfera de argon. Após agitação à temperatura de -78°C durante 1 hora, adicionaram-se, gota a gota, 75 mmoles (17,2 g) de [(tri-fluorometilsulfoniloxi)-ciclopenten-4-il]-metano dissolvido em 75 ml de tetra-hidrofurano, à mistura reaccional e agitou-se à temperatura de -78°C durante 1 hora e à temperatura de -40°C durante 2 horas e diluiu-se à temperatura de 0°C mediante adição de 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Evaporou-se a mistura impura sob pressão reduzida, suspendeu-se o residuo em 350 ml de acetato de etilo, lavou-se com água e solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, evaporou-se e purificou-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica, obtendo-se 45 mmoles (10,44 g) do éster dietilico do ácido [3-ciclopenten-l-il)-etil]-fosfônico.

Passo B: Síntese do éster dietilico do ácido [2-ciclopent[b]oxiram-4-il)-étil--fosfónico

Adicionaram-se, gota a gota, 20 mmoles (9,88 g) de mono peroxiftalato de magnésio, dissolvido em 40 ml de água, a uma solução agitada de éster dietilico do ácido [3-ciclopenten-l-il)- -39- -39-

-etil]-fosfónico (30 mmoles), 6,96 g em 30 ml de isopropanol à temperatura de 20°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 5 horas e tratou-se com 20 ml de solução aquosa saturada de tiossulfato. Evaporou-se a mistura impura, extraíu-se com três porções de 100 ml de acetato de eti lo. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se duas vezes com solução de hidrogenocarbonato e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, eva porou-se e purificou-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica, obtendo-se 20 mmoles do produto esperado, o éster dietj! lico do ácido [2-ciclopent[b]oxiran-4-il)-etil]-fosfónico (rendimento de 66%), assim como 5 mmoles do outro isómero.

Passo C: Síntese do éster dietilico do ácido [2-(4-hidroxi-2-ciclopent--1-il)etil]-fosfónico

Adicionou-se 0,86 g de boro-hidreto de sódio a uma solução agitada de 2,8 g (9 mmoles) de disseleneto de difenilo em 30 ml de etanol. Após agitação à temperatura de 20°C durante 1 hora, adicionaram-se 15 mmoles (3,72 g) do éster dietilico do ácido [2-ciclopent[b]oxiran-4-il)-etil-fosfónico à mistura reaccional e agitou-se durante 20 horas ã temperatura de 20°C, dilulu-se com 22 ml de acetona e 1 ml de ácido acético e evapo rou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo amarelo não pu rificado que se dissolveu em 150 ml de acetato de etilo, lavou--se com solução de hidrogenocarbonato e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou- -40 . - -se e evaporou-se para se obterem 6,05 g de um oleo nao purificado. Dissolveu-se este óleo em 25 ml de diclorometano ani dro à temperatura de -78°C e oxidou-se fazendo borbulhar ozono na solução atê o aparecimento de coloração azul. Depois , fez-se borbulhar azoto na solução e adicionou-se 1,2 ml de trietilamina à temperatura de -78°C. Aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura de 20°C, agitou-se durante 3 horas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se d_i rectamente por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo, obtendo-se deste modo , 2,65 g (10 mmoles) do éster dietílico do ácido [2-(4-hidroxi--2-ciclopenten-l-il)-etil]-fosfónico (rendimento de 66%).

Passo D; Síntese do éster dietílico do ácido [2- [3 (2-antino“6-cloro-9H--purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-etil]-fosfónico

Adicionaram-se, gota a gota, 3,5 ml de anidrido trífli-co (20 mmoles) a uma solução agitada de 1,85 ml de piridina em 8 ml de diclorometano anidro, à temperatura de -10°C sob atmosfera de argon. Decorridos 30 minutos, adicionaram-se ã mistura reaccional, 2,65 g (10 mmoles) do éster dietílico do ácido [2-- (4-hidroxi-2-ciclopenten-l-il)-etil]-fosfónico em 10 ml de d_i clorometano, â temperatura de -20°C sob atmosfera de argon. De corridas 3 horas à temperatura de -20°C diluíu-se a mistura reaccional com diclorometano arrefecido e lavou-se rapidamente com água arrefecida com gelo, solução saturada de cloreto de amó nio arrefecida e com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 4,1 g do triflato impuro que se dissolveu em 5 ml de dimetilformamida, adicionando-se a uma suspensão agitada de 10 mmoles (1,69 g) de 2-amino-6-cloro-purina e 11 .mmoles de car bonato de potássio em 25 ml de dimetilformamida, ã temperatura de 0°C sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 20 horas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se directamente por cromatografia rápida em gel de sílica, obtendo-se 6 mmoles (2,4 g) do éster dietíli-co do ácido [2-[4-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il] -etil] -fosfónico (rendimento de 60%).

Passo E; Síntese do ácido {2-[4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9--il)-2-ciclopenten-l-il]-etil } -fosfónico

Adicionaram-se 22 mmoles (3 ml) de brometo de trimetil-sililo a uma solução agitada do éster dietílico do ácido [2— [4 — - (2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il) -2-ciclopenten-l-il] -etil] -fo_s fónico (2,4 g, 6 mmoles) em 25 ml de diclorometano anidro, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 20°C durante 30 horas e evaporou--se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo, precipitando um sólido cor de laranja pálido mediante a adição de água. Recolheu-se o sólido por filtração, dissolveu-se em 20 ml de ácido clorídrico IN e 5 ml de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 90° e 95°C durante 18 horas. Formou-se um precipitado branco quando se arrefeceu a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e isolou-se, após recrista-lização em água, 0,81 g (2,15 mmoles) do ácido { 2-[4-(2-amino- -1,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-etil} --fosfónico, como composto final. EXEMPLO 4

Preparagão do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxici-clopentil]-etil]-fosfónico

Passo A: Síntese de (iodometil)-3-ciclopenteno

Adicionaram-se 200 mmoles (27,8 ml) de trietilamina e 2 mmoles de DMAP (0,24 g) a uma solução de 19,6 g de 3-ciclo-pentenilmetanol (preparado pelo processo descrito no Exemplo 1, Passo A) em 200 ml de diclorometano anidro à temperatura de 20°C sob atmosfera de argon. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -10°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 38,1 g (200 mmoles) de cloreto de £-toluenossulfonilo em 200 ml de diclorometano anidro. Formou-se rapidamente um precipitado branco e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 20 horas, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica, utilizando como eluente éter de petró leo e éter dietílico numa relação de 9:1, obtendo-se 39,63 g de um composto intermédio puro que se dissolveu em 200 ml de aceto na contendo 35 g de iodeto de sódio. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 6 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 20°C filtrou-se e evaporou-se cuidadosamente. Purificou-se o resíduo por filtração rápida sobre gel de sílica utilizando éter de -43- petroleo como dissolvente e destilou-se (75 C/15 mmHg) para se obterem 33 g do produto esperado.

Passo B: Síntese do éster diisopropílico do ácido 2-[3-ciclopenten-l-il]--etilfosfónico

Lentamente, adicionaram-se 65,6 ml (100 mmoles) de n--butil-lítio (uma solução 1,54 M em hexano) a uma solução agita da de metanofosfonato de diisopropilo, 18 g (100 mmoles) em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -78°C sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 0°C durante 20 minutos e adicionaram-se, gota a gota , 20,8 g (100 mmoles) de (iodometil)-3-ciclopenteno. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 0°C durante 20 horas, di-luíu-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com éter dietílico, lavaram-se as fases orgânicas com solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, concentraram-se e purificaram-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo, para se obterem 10,9 g do produto esperado.

Passo C; Síntese do éster diisopropílico do ácido [2-[3-(6-amino-9H-pu-rin-9-il)-4-hidroxiciclopentil]-etil]-fosfõnico.

Adicionaram-se, gota a gota, 8,72 g (15 mmoles) de mo-noperftalato de magnésio em 45 ml de água a uma solução de 6,5 g -44 (25 miaoles) de éster diisopropílico do ácido 2-[3-ciclopenten--1-il]-etilfosfónico em 30 ml de isopropanol, à temperatura de 20°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 6 horas, diluíu--se com 50 ml de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, e concentrou-se sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com 3x30 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases or gânicas com hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, evaporaram-se sob pressão reduzida e purificaram-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluentes clorofórmio/metanol a 9:1, obtendo-se 5,45 g do epóxido intermédio esperado sob a forma de um óleo amarelo cia ro. Dissolveu-se este óleo em 10 ml de dimetilformamida e adi cionou-se a uma solução agitada do sal de sódio de adenina, (preparado mediante reacção de 1 equivalente de hidreto de sódio com 2,23 g de adenina em dimetilformamida, à temperatura de 20°C durante 30 minutos) e agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 140°C durante 24 horas. Em seguida, evaporou-se a dimetilformamida sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente clorofórmio/metanol a 9:1 para se obterem 3,18 g do produto esperado.

Passo D: Síntese do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxiciclo-pentil]-etil]-fosfónico.

Dissolveram-se 2,34 g (5,7 mmoles) do éster diisopropílico do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxi-ciclopen til]-etil]-fosfónico em 10 ml de acetonitrilo e trataram-se com

3 ml (23 mmoles) de brometo de trimetilsililo â temperatura de 20°C sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 20°C durante 20 horas e concentrou-se sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetonitri lo, diluíu-se mediante a adição de 0,45 ml de água e evaporou--se para se obter um sólido branco que se recristalizou em água quente para se obterem 1,25 g do composto em título. EXEMPLO 5

Preparação do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluorociclo- -pentill-etilfosfónico

Passo A: Síntese do éster diisopropílico do ácido [2-[3-(6-amino-9H-pu-rin-9-il)-4-fluorociclopentil]-etilfosfónico

Adicionaram-se, gota a gota, 6 mmoles (0,75 ml) de trd^ fluoreto de dietilamino-enxofre (DAST) a uma solução agitada de 4 mmoles (1,64 g) de éster diisopropílico do ácido [2-[3-(6-ami no-9H-purin-9-il)-4-hidroxi-ciclopentil]-etil]-fosfónico em 10 ml de diclorometano anidro, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 20°C durante 20 horas, arrefeceu-se até à temperatura de -15°C e diluíu-se cuidadosamente com 3 ml de metanol. A mistura impura evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se directa-mente o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando-se clorofõrmio/metanol a 95:5 como eluente, para se obterem 1,05 g do produto esperado. -46 -46

Passo B: Síntese do ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluorociclo-pentil]-etilfosfônico

Obteve-se o composto em título a partir do éster diiso propilico correspondente (descrito no Passo A) pelo método des^ crito no Exemplo 4, Passo D. EXEMPLO 6

Preparagão do ácido f[3-(6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)-ci-clopentil]-metoximetil ) -fosfónico

Adicionaram-se 1,6 ml (12 mmcles) de brometo de trime-tilsililo a uma solução agitada de 1,35 g de éster dietílico do ácido { [3-(6-cloro-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-metoximetil } -fosfónico (preparado pelo processo descrito no Exemplo 2, Passo C)dissolvidos em 20 ml de diclorometano anidro, à tem peratura de 20°C, sob atmosfera de argon. Evaporou-se a solução amarela sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em ace tonitrilo anidro, tendo precipitado um sólido amarelo pálido, após a adição de 0,25 ml de água. Recolheu-se o sólido por fiJL tração, suspendeu-se em 80 ml de metanol contendo 5 g de ciclo-propilamina num cilindro de aço inoxidável, que se aqueceu à temperatura de 100°C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até â temperatura de 20°C e recolheu-se um sólido bran co por filtração. Obtiveram-se 380 mg do composto final esperado, o ácido { [3-(6-ciclopropilamino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]- -47- -metoximetilj -fosfonico, sob a forma pura, apos duas recrista lizações em metanol quente. EXEMPLO 7

Preparagão do ácido Ç [4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin--9-il)-2-ciclopenten-l-il]-metoximetil ) -fosfónico

Passo A;

Sintese do éster dietílico do ácido ( [4-(2-amino-l,6-di-hidro--6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-metoximetil ) -fosfó-nico

Adicionaram-se por porções 2,5 g (10 mmoles) de carbo-vir a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,2 g, 30 mmo les.; 60% em óleo, lavada por 3 vezes com hexano anidro) em 35 ml de dimetilsulfóxido anidro à temperatura de 20°C sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 30 minutos e adicionaram-se, lentamente à mistura 5,30 g (20 mmoles) de dietil-(trifluorometil-sulfoniloxi-metano)-fosfo-nato dissolvidos em 20 ml de dimetilsulfóxido e agitou-se durante 20 horas à temperatura de 20°C; diluiu-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se até à secura, sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo, em 100 ml de solução de ácido clorídrico 0,1 N em água. Lavou-se a fase aquosa cinco vezes com porções de 35 ml de éter dietílico, agitou-se com carvão, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo com água quente, precipitando 1,59 g do produto esperado, e éster dietíli. co do ácido { [4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2- -48- -48-

-ciclopenten-l-il]-metoximetil] -fosfónico, por arrefecimento. Passo B;

Sintese do ácido { [4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9--il)-2-ciclopenten-l-il]-metoximetil } -fosfónico A uma solução agitada de 1,59 g (4 mmoles) de éster die tílico do ácido { [4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo~9H-purin-9-il)--2-ciclopenten-l-il]-metoximetil }-fosfónico, em 25 ml de dime-tilformamida anidra, adicionaram-se 2,4 ml (18 mmoles) de brome to de trimetilsililo, à temperatura de 20°C sob atmosfera de ar-gon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C duran te 36 horas e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo, não purificado, em 30 ml de acetonitrilo e obteve-se o composto final, branco, sob a forma de um sólido, mediante adição de 0,5 ml de água. A recristalização subsequente com água quente deu 800 mg do composto esperado, o ácido { [4-(2-amino-l,6-di-hl dro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-metoximetil] -fosfó nico. EXEMPLO 8

Preparação do ácido [2-[4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-3--fluoro-2-hidroxiciclopentil]-etenilfosfónico

Passo A;

Sintese do éter (±) (1# ,2P ,3* ,4d )-4-(2-amino-6-cloro-9H- -purin-9-il)-3-fluoro-2-hidroxi-ciclopentanometanol-(t-butil- -49- -49-

dimetil)-silílico. A uma solução de 3,6 g (45 mmoles) de imidazol e de 6,02 g (20 mmoles) de (+) (lOí , 2? , 3oê , Au )-4-(2-amino-6-clo ro-9H-purin-il]-3-fluoro-2-hidroxiciclopentanometanol em 60 ml de dimetilformamida anidra, ã temperatura de 20°C, adicionaram--se 3,3 g (22 mmoles) de cloreto de t-butildimetilsililo. Agi tou-se a mistura reaccional durante 2 horas, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rá pida sobre gel de sílica para se obterem 5,85 g do produto esperado (rendimento de 70%).

Passo B: Síntese de (±) (Ιικ , 2β , 3cc , Aot ) -4- (2-acetilamino-6-cloro-9H--purin-9-il)-3-fluoro-2-O-acetiloxi-ciclopentano-metanol

Dissolveram-se 5,85 g de éter (+) (lD£ ,2β , 3oi , AU )--4-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-3-fluoro-2-hidroxiciclopenta nometanol-(t-butildimetil)-silílico em 50 ml de piridina e trataram-se com 50 mmoles de anidrido acético. Agitou-se a mistu-Qra reaccional à temperatura de 60°C durante 18 horas e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo impuro por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluen-te acetato de etilo para se obterem 6,8 g do composto intermédio esperado que se dissolveu em 50 ml de tetra-hidrofurano e se ag_i tou com 40 mmoles de fluoreto de tetrabutilamónio. Após 25 horas, evaporou-se a mistura reaccional até à secura e purificou--se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica para se obterem 4,76 g do produto esperado. -50-

Lr

Passo C; ( .« Síntese do éster dietilico do ácido [2-[4-(2-acetilamino-6-clo-ro-9H-purin-9-il)-3-fluoro-2-0-acetiloxi-ciclopentil]-etenil--fosfónico

Dissolveram-se 4,76 g (+) (lc* , 2β , 3oc , 4oí )-4-(2-ace tilamino-6-cloro-9H-purin-9-il)-3-fluoro-2-O-acetiloxi-ciclopen tanometanol em 30 ml de diclorometano anidro e adicionou-se gota a gota, a uma suspensão de 3,01 g (15 mmoles) de clorocroma-to de piridínio em 15 ml de diclorometano à temperatura de 20°C sob atmosfera de argon. Agitou-se vigorosamente a mistura reac cional durante 4 horas, filtrou-se sobre celite, evaporou-se e purificou-se rapidamente sobre florisil, utilizando diclorometa no como eluente, para se obterem 3,78 g de um produto impuro (após evaporação) que se dissolveu em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro e se adicionou à temperatura de -15°C, a uma solução agi tada do sal de sódio de difosfonato de tetraetilmetileno (preparado à temperatura de 0°C mediante reacção de 20 mmoles de h_i dreto de sódio com 20 mmoles de difosfonato de tetraetilmetileno em 25 ml de tetra-hidrofurano durante 40 minutos). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 20°C durante 20 horas, di-luíu-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, evaporou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatogra-fia rápida sobre gel de sílica utilizando-se como eluente cloro fórmio/metanol a 85:15, para se obterem 3,6 g do produto espera do sob a forma de um sólido branco.

Passo D: Síntese do ácido [2-[4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-3-fluo-ro-2-hidroxiciclopentil3-etenilfosfônico

Dissolveram-se 3,6 g de éster dietílico do ácido [2—[4— -(2-acetilamino-6-cloro-9H-purin-9-il)-3-fluoro-2-0-acetiloxi--ciclopentil]-etenilfosfônico em 20 ml de acetonitrilo anidro e tratou-se com 3 ml (23 mmoles) de brometo de trimetilsililo, à temperatura de 20°C, sob atmosfera de argon. Agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura de 20°C durante 20 horas e evaporou--se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo aderente em acetonitrilo e fez-se reagir com metanol e em seguida evaporou--se. Obteve-se um sólido branco que se suspendeu em metanol e se fez reagir com 10 mg de metóxido de sódio, à temperatura de 20°C, durante toda a noite. Evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico IN e aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 20 horas. Obtiveram-se 1,6 g do com posto em título após evaporação e duas recristalizações em água.

Os compostos da presente invenção são utilizáveis na terapêutica clínica, particularmente para o tratamento ou profilaxia de infecções virais, tais como, por exemplo, hepatite B , infecções retrovirais , especialmente SIDA, vírus respiratórios sinciais e vírus herpes, tais como herpes simplex I e II, cito-megalovírus e vírus de varicela Zoster.

Os exemplos de infecções retrovirais que se podem tratar ou prevenir de acordo com esta invenção incluem as infecções retrovirais humanas, tais como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HIV-2 e vírus linfotrópico de células T humanas (HLTV), por exemplo, infecções por HTLV-I ou infecções por HTLV-IV. Os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente utilizáveis para o tratamento ou para a profilaxia da SIDA e con dições clinicas relacionadas, tais como o complexo relacionado com a SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), condições neurológicas relacionadas com a SIDA, tais como a esclerose múltipla ou a paraparesis tropical, condições positi-õvas a anti-corpos anti-HIV e HIV, sarcoma de Kapossi e púrpura trombocitopénica. Os compostos podem ser utilizados também no tratamento ou prevenção de psoríase.

Num outro aspecto desta invenção inclui-se: a) um método para o tratamento e profilaxia de infecções retrovirais e infecções de hepatite B que consiste no tratamento do indivíduo com uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a presen te invenção; b) aplicação de um compsoto de acordo com esta invenção na preparação de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de qualquer das infecções mencionadas an-teriormente.

Os compostos desta invenção podem ser utilizados em asso ciação com outros agentes terapêuticos para o tratamento e para a profilaxia das infecções ou situações mencionadas anteriormen-te. Os exemplos de outros agentes terapêuticos incluem os agentes que são eficazes para o tratamento ou profilaxia de infecções virais ou infecções associadas, tais como S^azido-S^desoxitimi-dina (zidovudina), 21,31-didesoxinucleósidos, tais como 2',3'-di-desoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina e 2',31-didesoxiinosina, nucleósidos acíclicos (por exemplo, aciclovir), interferons, tais comoot -interferon, inibidores da excreção renal, tais como probenicid, inibidores do transporte de nucleósidos, como dipiri -5 3-

damol, assim como imunomoduladores, tais como interleucina II e factores que estimulam as colónias de macrófagos granuloci-ticos. Os compostos componentes destas associações terapêuticas podem ser administrados simultaneamente quer em separado quer em composições associadas ou em momentos diferentes, por exemplo, de forma sequencial de forma a obter-se um efeito com binado.

Os compostos de acordo com esta invenção também referi, dos aqui como ingrediente activo, podem ser administrados para terapêutica através de qualquer via apropriada, incluindo via oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), va ginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, endo venosa e intradérmica. Deve entender-se que a via preferida po de variar de acordo com a condição e idade do paciente, natureza da infecção e componente activo escolhido.

Em geral, uma dose apropriada situa-se entre 3,0 e 120 mg/kg de peso do corpo do paciente e por dia, de preferência entre 6 e 90 mg/kg/dia e com maior preferência entre 15 e 60 mg/kg de peso do corpo e por dia. A dose preferida, é apre sentada de preferência em duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses, administradas com intervalos apropriados duran te o dia. Estas sub-doses podem ser administradas sob formas posológicas unitárias, por exemplo, contendo 10 a 1500 mg, de preferência 20 a 1 000 mg e ainda com maior preferência 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma posolõgica unitária. com maior pre-

Idealmente, o componente activo deve ser administrado de modo a conseguirem-se concentrações plasmáticas máximas do composto activo compreendidas entre cerca de 1 e cerca de 75 jiM, de preferência entre 2 e 50 uM, aproximadamente, -54-

ferência entre 3 e 30 jpM., aproximadamente. Isto pode conseguir--se, por exemplo, por injecção endovenosa de uma solução com 0,1 a 5% do ingrediente activo, eventualmente em solução aquosa de cloreto de sódio, ou por administração oral de um bolus contendo cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg do ingrediente activo. Os níveis sanguíneos desejados podem manter-se por perfusão contínua de modo a proporcionar 0,01 a 5,0 mg/kg/hora, aproximadamen te, ou por perfusões intermitentes contendo cerca de 0,4 a cerca de 15 mg/kg de ingrediente activo.

Embora seja possível a administração isolada do ingrediente activo, de preferência este deve apresentar-se sob a for ma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas da presente invenção contem pelo menos um ingrediente acti. vo, como definido anteriormente, conjuntamente com um ou mais veículos aceitáveis e, eventualmente, outros agentes terapêuti. cos. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não nocivo pa ra o doente. As composições incluem as composições apropriadas para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo as vias subcutânea, intramuscular, endovenosa e intradérmica). As com posições podem ser apresentadas, de forma conveniente, em formas posolõgicas unitárias e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na tecnologia farmacêutica. Estes métodos incluem o passo de preparação de uma associação do ingrediente activo com um veículo que constitui um ou mais componentes adi. cionais. Em geral, as composições são preparadas efectuando uma associação uniforme e íntima do ingrediente activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, se necessário, dando depois forma ao produto. As composições da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas sob a forma de unidades separadas, tais como cãpsu las, hóstias ou comprimidos contendo cada uma, uma quantidade previamente determinada de ingrediente activo; sob a forma de põs ou grânulos; ou soluções ou suspensões num liquido aquoso ou não aquoso; ou emulsões liquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de ãgua-em-õleo. 0 ingrediente activo pode ser apre sentado em bolus, sob a forma de electuário ou de pasta. Podem preparar-se comprimidos por compressão ou moldagem, eventualmen te com um ou mais componentes acessórios. Os comprimidos podem preparar-se por compressão numa máquina apropriada do componente activo sob uma forma de escoamento fácil, tal como pós ou grânulos, eventualmente misturado com um agente ligante (por exemplo, povidone, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), um agente lubri ficante, um dissolvente inerte, um agente de desagregação (por exemplo, glicolato de amido e sódio, povidone reticulada, carbo-ximetilcelulose reticulada) um agente tensioactivo ou um agente disfarsante. Os comprimidos podem ser preparados por moldagem em máquina apropriada, de uma mistura do composto pulverizado, humidificado com dissolvente líquido inerte. Os comprimidos po dem, eventualmente, ser revestidos ou apresentar sulcos e podem ser formulados de modo a proporcionarem uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizado, por exemplo, com hi droxipropilmetilcelulose em proporções diversas de modo a propor cionar o perfil de libertação pretendido. Os comprimidos podem, eventualmente, ser providos de um revestimento entérico para pro porcionar a sua libertação nas partes do tubo digestivo com exclusão do estômago. Isto ê particularmente vantajoso para derj. -56- vados nucleosidos de purina, tais como os compostos que são sus^ ceptíveis de hidrólise ácida.

As composições apropriadas para administração tópica na boca, incluem as pastilhas contendo o ingrediente activo em uma base correctora do paladar, usualmente sacarosee acácia ou tra-gacantia; as pastilhas que contêm ingrediente activo numa base inerte, como, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; as preparações para lavagens bucais, contêm o componente activo num veículo líquido apropriado.

As composições para administração rectal podem apresentar-se sob a forma de supositórios em uma base adequada contendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Composições apropriadas para aplicação vaginal podem apresentar-se sob a forma de pessãrios, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou pulverizações, contendo, além do ingrediente activo, veículos que são conhecidos como tecnicamente apropriados .

As composições apropriadas para administração parentéri-ca incluem as soluções injectáveis estéreis aquosas ou não aquosas isotónicas que podem conter agentes anti-oxidantes, tampões, agentes bacteriostãticos e solutos que tornem a composição isotó nica com o sangue do recipiente a que se destina; e suspensões estéreis aquosas ou não aquosas que podem incluir agentes sus-pensores ou agentes espessantes. As composições podem ser apre sentadas em contentores fechados de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas ou frascos-ampola , e podem ser conservados sob uma forma liofilizada que requer apenas a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, água para injectáveis imediatamente antes do uso. As soluções injectáveis extemporâ-

neas, assim como as suspensões podem ser preparadas a partir de põs estéreis, grânulos e comprimidos da espécie descrita ante-riormente.

As composições em forma de dosagem unitária preferidas são as que contêm uma dose diária ou unidade, uma sub-dose diá ria, como descrita anteriormente, ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo.

Tal como sucede com muitas grandes classes de compostos apropriados para utilização como agentes terapêuticos, certas sub-classes e certos membros específicos da classe genérica devem ser mais eficazes do que outros. Neste sentido, o grupo re presentado pelo símbolo B preferido é a purina. Os grupos preferidos representados por R^-Q são os grupos C^OCI^P (0) (OH) 2, CH2CH2P(0)(OH)2 e CH=CHP(0)(0H)2·

De preferência, o símbolo A representa um átomo de hidrogénio (o mais preferido) ou vim átomo de fluor. De preferên cia Z representa um átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo N^. De preferência Z^ e Z2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, fluor ou um grupo hidroxi. De preferência Z^ representa um átomo de hidrogénio, ou de fluor ou um grupo hidro xi. De preferência X representa um átomo de cloro ou um grupo hidroxi ou amino e ;Y representa um átomo de hidrogénio ou um gru po amino. Os grupos preferidos representados pelo símbolo W são o grupo amino e hidroxi; e V representa de preferência um átomo de hidrogénio, iodo ou de cloro ou um grupo metilo ou -CH=CHBr. Evidentemente, que nos fosfonatos de fórmula geral I prefere-se que o símbolo R represente um átomo de hidrogénio.

Os compostos específicos preferidos são os que se apresentam em seguida, em que R^ representa um grupo P(0)(0H)2. -58-

Q Z Z1'Z2 Z3 X Y W V ch9och9 H H,H H NH2 H - - ch9och9 N3 H,H H OH nh2 - - CH9OCH9 N3 H,H H - - OH CH3 CE0OCE0 F H,H H - - OH Cl ch2och2 H H,OH H OH nh2 - - ch2ch2 H H H nh2 H - - ch2ch2 H H,OH H nh2 H - - ch9ch9 H H,F H nh2 H - - ch9ch9 N3 H H - - OH ch3 ch2ch2 N3 H F - - OH ch3 ch2ch2 H H* H - - OH CH3 ch2ch2 H H,H H - - nh2 H CH2CH2 H H* H OH NH2 - CH=CH H H* H OH NH2 - - CH=CH F H,H H nh2 H - - CH=CH n3 H,H H OH nh2 - - CH=CH H Η,ΟΗ H nh2 H - - CH=CH H H,F H OH nh2 - - CH=CH N3 H H - - OH ch3 CH=CH H H* H - - nh2 H CH=CH H H,H F - - OH H CH=CH H H,H H nh2 Η - - CH=CH H H OH OH nh9 - - * insaturado

Claims

-59-

REIVINDICAÇQES 1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral B RrQ Is z z2 X na qual B representa um grupo purina ou pirimidina de formulas gerais -60- χ w Y

ο

em que a linha ondulada representa o ponto de ligação do grupo B ã restante porção da fórmula geral I, X representa um átomo de cloro, um grupo -SH ou -SCH^ ou um grupo de fórmula geral “OR2 ou em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou cicloalquilo C3-6’ Ύ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; W representa um grupo amino, hidroxi ou -0-alquilo _2 ϊ V representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo

-CH=CHBr ou um grupo de fórmula geral -N(R2)(R2); a linha a ponteado representa eventualmente uma ligação dupla; Z representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo , com a condição de -61- Z representar um átomo de hidrogénio quando a Iminha ponteada representa uma ligação dupla; Z^, Z2 e Zg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi, com a condição de um de entre Z^ e Z2 representar um grupo hidroxi e o outro • um átomo de hidrogénio e ainda com a condição de Z^ representar um átomo de hidrogénio ou de flúor e Z2 estar ausente quando a linha ponteada representa uma ligação dupla; e R-^-Q representa um grupo de fórmula geral -CH20CH2P(0)(0R)2, -CH2C(A)(A)P(0)(0R)2 ou -CH=C(A)P(0) (0R)2, em que A‘representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C _ g; e dos seus tautómeros, isómeros ópticos e isómeros geométrico e suas misturas e dos seus sais aceitáveis do ponto de- vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de,para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio se desesterificar um composto de fórmula geral B* r7-q h 1 z z z2 Π -62-

na qual Z, Z^» %2 e ^3 os icados como definidos antes para a formula geral I; Rj-Q representa um grupo -CH20CH2P(0)(0~alquilo -CH2C(A)(A)P(O)(O-alquilo C1_g)2 ou -CH=C(A)P(0)(0-alquilo C.^)^ e B' representa um grupo purina ou pirimidina de fórmulas gerais X

w em que X* representa um átomo de cloro, um grupo -SH ou -SCH^ ou um grupo de fórmula geral -0R2 ou -N(R2)(R2), ou um grupo transformável nestes; Y' representa um átomo de hidrogénio, um grupo amino ou um grupo transformável nestes; W representa um grupo amino, hidroxi, -O-alquilo ou um grupo transformável nestes; -63- V* representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo -SH, -SCH^, -C=CH, -CH=CH2 ou -CH=CHBr, um grupo de fórmula geral ou 11111 grupo transformãvel nestes; e A e K. têm os significados definidos antes para a fórmula geral I; e os seus tautómeros, isómeros ópticos e isómeros geométricos e as suas misturas; mediante reacção com brometo de trimetilsililo (TMSBr) e, se necessário, de se transformar quimicamente um grupo transformável representado por X', Y', W' ou V' em um grupo representado por X, Y, W e V, respectivamente e, eventualmente, de se formar o sal pretendido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo purina, caraterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substutuídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo pirimidina, caraacterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre- -64-

paração de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de cloro ou um grupo hidroxi ou amino, e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual W representa um grupo amino ou hidroxi e V representa um átomo de hidrogénio, cloro ou iodo ou um grupo metilo ou -CH=CHBr, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para.a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo purina, R-^-Q representa um grupo -CH^OCH^PCO)(0H)2, X representa um grupo hidroxi ou amino, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, Z representa um átomo de'hidrogénio, ou um grupo N^, representa um átomo de hidrogénio, Z2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo pirimidina, R^-Q representa um grupo CH^CH^PCO) (0H)2, V representa um átomo de cloro ou um grupo metilo, W representa um grupo hidroxi, Z representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo e -65- Ζ^, e representam, cada um, um átomo de hidrogénio caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo purina, R^-Q representa um grupo CH2 CH2P(0)(0H)2, X-representa um grupo hidroxi ou amino, Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ng e Zj, Z2 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo pirimidina, R^-Q representa um grupo -CH20CH2P(0) (0H)2, V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, W representa um grupo hidroxi ou amino, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo e Z^, Z2 e ^3 rePrôsentâm cada cm, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo purina, R-j-Q represneta um grupo -CH=CHP(0)(OH)2, X representa um grupo hidroxi ou amino, Y representa um átomo de hidrogénio ou -66- um grupo amino, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ng, Z^ e Z2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Z^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo pirimidina, R^-Q representa um grupo -CH=CHP(0)(OH^, V representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, W representa um grupo hidroxi ou amino, Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo , Zj e Z2 representam, cada um, um.átomo de .hidrogénio e Z^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto escolhido no grupo constituído pelos compostos seguintes: Ácido [2-[3-(6-amino-9H- purin-9-il)-ciclopentil]-l,1-difluoro-etil]-fosfónico; Ácido [3- (6-amino-9H-purin-9-il)-ciclopentil]-metoximetil--fosfónico; Ácido 2-[4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-l-il]-etil j- -fosfónico; Ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxi-ciclopentil]- * -67-

-etil3-fosfónico; Ácido [2-[3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluorociclopentil]-etil]--fosfónico; Acido £ [3-(6-ciclopropilamino-9H-purin-8-il)-ciclopentil]~ -metoximetil ^ -fosfónico; Ácido £[4-(2-amino-l,6-di-hidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciclo-penten-l-il]-metoximetilJ-fosfónico; Ácido [2~[4-(2-amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-3-fluoro-2-hidro-xiciclopentil]-etenil-fosfónico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
13.-- Método de tratamento de infecções virais, retrovirais ou por citomegalovírus, tais como hepatite B, s índr orne de imuno d eficiência adquirida, doenças respiratórias provocadas por vírus sin-• ciais, herpes simplex I e II e herpes Zoster, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade terapeu-ticamente eficaz, compreendida entre 6 e 90 mg por quilograma e por dia, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo proces so de acordo com a reivindicação 1, Lisboa, 23 de Julho de 1991 Q Agente v^nuui gg ffopnpdade industriai