HUT59152A - Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT59152A
HUT59152A HU912470A HU247091A HUT59152A HU T59152 A HUT59152 A HU T59152A HU 912470 A HU912470 A HU 912470A HU 247091 A HU247091 A HU 247091A HU T59152 A HUT59152 A HU T59152A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
group
formula
compounds
purin
Prior art date
Application number
HU912470A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912470D0 (en
Inventor
Serge Halazy
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU912470D0 publication Critical patent/HU912470D0/hu
Publication of HUT59152A publication Critical patent/HUT59152A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás nukleozidok új gyűrűs szár mazékainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vírusellenes tulajdonságuak.
Az AIDS egy immunszupressziv vagy immundestruktiv betegség, amely végzetes fertőzéseknek teszi ki áldozatait. Az AIDS jellemzően együtt jár a T-sejtek elpusztulásával.
- 2 A HÍV vírus Ismételtun izolálták AIDS-es betegeköől vagy AIDS-hez vezető tüneteket mutató betegekből. A HÍV citopatikus és elpusztítja a T-sejteket, napjainkban általános feltételezés az, hogy a HÍV vírus az AIDS kóroki ágense.
A HÍV vírus ezen szerepének felismerése óta számtalan javaslat született az AIDS áldozatok hatékony kezelésére alkalmas anti-HIV kemoterápiás szerek kifejlesztésére.
A 196 1 85 számú Európai szabadalmi leírás 3’-azido-3’-dezoxi-timidint /zidovudin/, gyógyászatilag alkalmazható származékait és a humán retrovirus fertőzések kezeléséoen való alkalmazását ismerteti.
Vince és társai /Antiviral Research, 9-(1/2), 120 (19Θ8) bizonyos karbociklusos purin nukleozid származékokat /főként (+)-9-(cisz-4-(hidroximetil)-2-ciklopentil)guanidint) és a HÍV vírus elleni alkalmazásukat ismerteti.
A hepatitis B vírus (HBY) komoly oetegséget okozó patogén vírus. Legáltalánosabban az ázsiai országokban fordul elő és gyakori Afrika Szahara alatti részében is. A vírus kórokilag a primer májsejti karcinomához kapcsolódik és igy a világon előforduló májrákos esetek 8Ü Vát okozza. Az Egyesült Államokoan évente ezernél tüDu HbY oetegség miatt kórházija kerülő eset fordul elő, átlagosan 25D halálesettel.
Az Egyesült Államokban napjainkoan becsültén 5UD uüu-1 millió furtőzéshordozo eset van. Erinek 25 %-a fejlődik krónikus hepatitisszé, amely gyakran uirrózishoz vezet. Becslések szerint • · · · · · ♦ άΖ UoA-baíl t: V C11t0 >üÜU uliibui Hűl híúj ilüV Vli'UöuKlJZXü Uiííl·z. i s l> s ί i c.^j λ x' li ίου 1 úi i l i u ü ! u i c 1 l u i következik o e Η ζ> V okozta májrák Következtében. Ha lenne univerzális HÖV vakcina, hatékony HŰV elleni szerekre akkor is szükség lenne. A t'ertőzésnordozok nagy tömege - amely becslések szerint 220 millió embert jelent világszerte - semmiféle vakcináé segítséget nem kap es továbora is fennáll a HÖV okozta májoetegseg nagy kockázata. Ez a fertozéshordozó populáció fertőzésforrást jelent az erre fogékony egyedek számára, állandósítva a betegség előforduláiinaK veszélyét Különösen ;; veszélyeztetett csoportoknál, mint amilyenek ;jz Intravénás KáDitöszcrt élvezők es a homoszexuális eyyeneK. ilyen móoon láthatu, hogy igen nagy szükség van Hatékony vírusellenes szerekre, mxnú a krónikus fertőzések kor.trclálasa, .rína a májsejti rákbetegség terjedésének visszaszorítására céljából.
A HBV vírus fertőzés klinikai tünetei a fejfájás, láz, rossz közérzet, émelygés, hányás, étvágytalanság es hasi fájdalmak. A vírus replikácioját rendszerint befolyásolja az immunválasz, hetekig vagy hónapokig tartó gyógyulási perioGussal, de a fertőzés tartós krónikus májoetegséget is okozhat, amint az a fentiekoen részleteztük. A következő irodalom a hepatitisz fertőzések koruktanának részleteivel foglalkozik. ''vitai Infections o 1 humán s 2 . , co., cvans, A . 3 . ( 19 ö 2) rienuiii Fublishiny öorporatiün, uew York.
A Hepatitis □ vírus (H5) egy kis üríA tartalmú vírus, • * · · · · ··«· · · · * • * · · · · · • · * « · ···· ···· · ·· ···
- 4 amely megfertőzi az embereket. Ez a vírus a hepadnavirusok családjának tagja, ezek mindegyike szelektíven megfertőzi az e>alcsőket és a madarakat is. A hepadnavirusok replikáéit)ja mechanizmusának tanulmányozása jelzi az RNA intermedier reverz transzkripciójának fontosságát, sugallva, hogy a reverz transzkriptáz a találmány szerinti vegyületek alkalmazásánaK egy logikus kemoterápiás célja. Más logikus célok a herpesz viruok, igy a herpesz simplex I és II vírus (HSV-I és HSV-II) citomegalovirus (CMV) és varicella-zoster-virus (VZV), valamint a respirációs syneitiális vírusok.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű purin és pirimidin nukleozid gyűrűs analógok alkalmazásának célja a vírusfertőzések, igy például a hepatitisz ö vírus, retrovírusok - főleg az AIDS vírus - respirációs syneitiális vírusok és herpeszvirusok, igy herpesz simplex I és II vírus, cytomegalovirus és varicella-zoster-virus okozta fertőzések kezelése vagy megelőzése.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
B jelentése (a) vagy (b) általános képletű purin vagy pirimidin csoport, ahol a hullámos vonal a ö csoportnak az (I) általános vegyűlethez való kapcsolódási helyét jelzi és a szaggatott vonal egy fakultatív kettős kötést jelent;
X jelentése -ÜfL, -NCF^Xf^)» Cl, -SH vagy -SCH^ csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy
- 5 3-6 széíiator.ios ciklcalkil-csoport;
Y jeluiitese hidrogénatom vagy -NH^ csoport;
íJ jelentésé MH2, -OH vagy -0(1-3 szénatomos alkil)-csoport;
V jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport, -N(R2)(R2), “8H, -SCH^, -0=011, -CH=CH2 vagy -CH=0HBr csoport;
L jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy csoport, azzal a feltétellel, hogy ha a szaggatott vonal jelentése kettős Kötés, Z jelentése hidrogénatom es Z^, Z^, L-^ jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy -OH csoport, azzal a feltétellel, hogy na Z^ vagy Z^ egyikének jelentése -OH csoport, a másik jelentése hidrogénatom, valamint azzal a feltétellel, nogy na a szaggatót i «/oiial j ölen tusa Kectos kőlcs, Zj jelentése Hidrogénatom vagy iluoratom és a Z<2 szuusztiLU0t1 út tüLOxják,
R^-Q jelentése -Cr^OCH^ÍiJ)(0R)2, ~CH2C(A)(A)P(O)(0R>2 vagy -CH=C(A)P(O)(0i1)2 csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, flaoratom vagy kloratom és R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénaxoüios alkii-csoport - tautomerjeik, optikai és geometriai izomerjeiK és azok keverékei, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására.
Az 1-6 szénatomos alKil kifejezés egyenes és elágazó láncú szénhiorogén gyököket jelent, igy metii-, etil-, propil-, izopropil-, outil-, t-butil-, pentil- és hexil-csoportót. A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot je lent .
♦ · ·· ··«· ···· • « * · · · • · · · · · • · · · ···· ·«·· · ···
Az -N(R2)(R2) általános képletű csoport amino-csoportot, valamint mono- és di-(l-6 szénatomos alkil)-aminokat jelent.
Az Rf-Q általános képletű csoport az (I) általános képletoen -CH = (J/A/P(ü) (ÜR),, -ΜΙΙ,ΡίΟΧΰΚ). vuqy -CH, C(A)(A)P(ü)(üR)„ i. L C L. ‘' ' i. Z csoportokat jelent a Ü csoportnak az Rf csoporthoz és ciklopontil csoportokhoz való kapcsolódásában rejlő félreérthetőséü elkerülése végett. Részletesebben, az Rf és Q csoportok jelentése külön-külön:
Rf jelentése -P-(CR)2 csoport és Q jelentése -CH^GICH^-,
A °A
1 -CH0C és -CH=C- csoportok, az figyelembevéve, hogy -CHQC z I I
A AA jelölhető a -CH2C(A)(A) képlettel is, és -CH-C- jelelölhető
A a -CH=C(A)- képlettel is.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának leírásakor a -CH=C(A) csoport elnevezése Qf csoport, a -CH2c(A)(A) csoport elnevezése Q2 csoport, és a -CH20CH2 csoport elnevezése csoport is lehet; a csoport elnevezés pedig egyaránt vonatkozhat a -CH2C(A)(A) és a -CH2üCH2 csoportra egyaránt. Az Rf csoportot nevezhetjük P(ü)(üR’)2 csoportnak is, ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen etil- vagy izopropil-csoport.
A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só kifejezés az (I) általános képletű bázis bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. A megfelelő
1« ········ · • · · · · · ·· • · · ··· · • · · · · ···· ··«· · ··· ···
- 7 sokat képző szervetlen savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsavak; a savas fémsók, igy a náti’iurn-monohidrogén-ortofoszfát és kálium-nidrogénszulfát. Megfelelő szerves savak lehetnek a mono-, di- és trikarbonsavak, igy az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borkcsav, glutársav, fúmársav, almasav, borostyánkcsav, citrcmsav, aszkoroinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoésav, hioroxi-benzoésav, fenil-ecetsav, fahejsav, szalicilsav és a 2-fenoxibenzoésavak.
Megfelelő sókat képző egyéb szerves savak a szulfonsavak, igy a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Mono- vagy di-savas sók egyaránt képezhetők, ezek a savak egyaránt létezhetnek hicratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában. A savas sókat ismert módokon állíthatjuk elő, azaz, a szabad bázist vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más alkalmas, a megfelelő savat tartalmazó oldószerben feloldjuk és az oldószer bepárlásával izoláljuk a sót; vagy a szabad bázist valamilyen szerves oldószerben reagáltatjuk, amely esetben a só közvetlenül kiválik, vagy az oldószer bekoncentrálásával kaphatjuk meg. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddiciós sói kristályos vegyületek, amelyek vizoldhatók és különféle hidrofil formákban létezhetnek, amelyeket magasabb olvadáspontok és jobb stabilitás jellemez.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomerjeti legelőnyösebben olyan eljárásokkal állíthat• · • · ···· ···· ···· ···· • · • ♦ ·· • · • · · · juk elő, amelyekkel a kívánt geometriai izomerekben és/vagy optikai izomerekben gazoag termékeket kapunk. A kapott keverékeket ismert módszerrel rezolvá1 hatjuk és izolálhatjuk. Alkalmas izolálás! módszer például a kromatográfiás elválasztás, a frakciunált kristályosítás, optikailag aktív savak alkalmazása, enzinatikus rezolválás, stb. A purin gyüríi 6os helyen enol-keto tautomer formák létezhetnek; a pirimidin pedig amid-imln tautumer formákban lefűzhet..
A találmány szerinti (I) általános képleté vogyiiluteket ismeri eljárásokkal állíthatjuk ulo, az Evuns el járásban ismertututtokkol analóg módon. Már irodalmi hivatkozások a találmány s z o r Int 1 vegyületek _· i öál li tásarú , Shealy Y. F., Ü’Ocll, C. A., Shannon b. M., Amott G., ó. Hed. Chem. 1991, 34, 907; A. Eortwick és társai, 3. Meü. Chem. 1990, 33, 179; Marquez V. E., Liu Μ. I., Mód. Rés. Rév. 6, 1 (1986). Általánosságban a szintézisét a szóban forgó molekula szubsztituenscitól es a szükséges intermedierektől függ; olyan faktoroktól, amelyek a szakember számára értékelendük.
Λ találmány szerinti vegyületekkerébe tartoznak az X- és Y-szubsztituált purinok us a U- es V-szuosztltuált. piririiuinc-k. A találmány szerint (I) vugyulot.sk előállítását, csuk az X,Y-dzubszti teáit ourlnok előállításává! szemléltetjük. Nyllvánvalu, hogy analóg kémiai út alkalmazható ε W,V-szubsztituált pirimidinek előállításánál is.
Általában az összes, az (1) általános képlet körébe • 4 44 44 ····
4 4 4 · · « ♦ ·4·· • · · · ···· ···· ♦444
Tartozó vegyület előállítható a következő általános reakcióvázlat szerint.
A reakcióvázlat (2) ---(3) ------- (4) ---- (5) ahol
X’, Y’, Z’, Z’p Z’^, Ζ’^ prekurzorok, amelyek szükség esetén átalakíthatok az előzőekben definiált X, Z, Zp és Z^ csoportokká /megfelelóleg/ vagy jelentésük a kívánt X, Y, Z, Zp Z^ és Z^ csoport jelentésével megegyező.
R’l jelentése P(0)(0C-L_4 alkil)0, és Q jelentése az előzőekben megadott.
A (2) prekurzorok átalakítása olyan esetet példáz, amikor olyan vegyületet kivárunk előállítani, ahol Z, Zp <2 vagy Z-, legaláeb egyikének jelentése hidroxil-csoport. Ekkor először az 5ΌΗ csoportot védjük szelektíven egy ekvivalens t-butil-dimetil-szilil-kloridős kezeléssel, majd bármelyik másik Z -OH csoportot védhetjük olyan védőcsoportokkal, mint amilyen például az acetil-, benzil-, benzoil- vagy tetrahidropirán-csoport. Mihelyet a Z, Zp Z2 vagy Z^ -OH csoportok védettek, az 5ΌΗ t-butil-dimetil-szilil csoportot szelektíven eltávolítjuk tetrahidrofuránban végzett tetradutil-ammónium-fluoridos (Bu^NF) kezeléssel; ekkor az 5ΌΗ csoport kész ·· · 4 ··♦· 444 4 a · · · · · • · · ··· • · · · *«·· ···· · ···
1G a reakcióra, amelyben a kívánt R’^Q csoport a ciklopentilvagy ciklcpentenil-csaporthoz kapcsolódik. Ezt követően elvégezhetjük bármelyik UH védűcscport eltávolítását, az X’ és Y’ csoportoknak a kívánt X és Y csoportokká való áralakítását és a l'oszf or.át csoport R’^ védőcsoportjainak cuzészterezéset. A dezészterezést vízmentes metil-cianidban, dirnetil-fól-mamidban vagy diklór-metánban trimetil-szilil-bromiddal (TMSSr) (vagy jodicdal) végzett reakcióval, majd vizes kezeléssel hajtjuk végre.
Az irodalomban ismeretes, hogy számtalan kiindulási anyag van, amelyből az (I) általános képlete purin- és pirimidin-származékok előállíthatok, ezért a kívánt X, Y és W, V szubsztituensekké átalakitr.ató (vagy adott esetben érintetlenül maradó) X’, Y’ és W’, V’ prekurzor csoportok mindezeket a lehc'U'séyókst magukban foglalják. Például ha a végtermékben X julcitése klúratcm, akxor X* jelentésében klóratomnak is lennie kell, amely a reakciósorozaton keresztül változatlan kell maradjon. Másrészt, kiindulási anyagként 6-klórvagy 2,6-diklór-purin vegyületet is alkalmazhatunk, amelyeket 6-amino- vagy 2,ó-diamino végtermékké alaKitunx, a megfelelő aminokkal/azaz, -NH^, -HN(H)(R^) vagy -HN(R2)(R2) csoportokkal/, metanoloan, Kerülőéiül lüü °C körüli hőmérsékleten reagáltatva. HasonloKéppen, azon eseteküeii; aniiKor X jelentése -üR csoport, a megfcluló ó-Klur purin csoportot reagáltathatjuk egy savval (HCl/Hőn) a mugíuluié ó-úH analóg Keleta a
«· ·· ·«· ···« • · « · · · · • · · · · · • · · · ··«····· · ··· ·
KuZécC kézbuíi, vóp) r ecgí·.Itathax juk egy alkohol i al.. ótóuis ;· ..űrcl;. eryek kőzett, i χΐ,ιοίύ'υ u-Ok <·ί·:?ίι.ι, kczelí.-tkuz:e re
i.í.zbt.n. >' jelerthu·’!. vedt; -ül ctiy-erxcx 1:-., ...gy -i,·Γ.Η. ,
'.' 11 hí l. —ÍJC:í! 211, u-u(L) feni! - ‘«Λ.) -> - u ( k ) i'.e t i a - i, t, C -
pül τυΐ , él í; ί; 1 y cccp ürTüka' i: ϊ 1 ’ t z 11: kI' a i gok r k.'.V' ii ·. Ó-UH
pCi’l· klx. λ t; r x i. g Γ: ú ü u i > , r, z ü:>y e •Ivi kAkrs tc'o X í i ' u P Z é :>
1 i 1 ! , ó Z Jl .1 iir:; Íz f c:i t i ' αν X i' z. ,. í; X1 '1 1 \ C ,.:.i ..J:U.lZl 1' V _l c.
öli yuu .. nlii (|ÍC J l·ÍJ ui HHC(í ) zrll, C ii'irie (pé Jüíui - i‘-C!; (i<)
VG'.. V rf C ( C ) leiül) , ÜÜC.prrt 1 ehet. Has. őrlőké ppen X- klór
X
.? U Γ i.> ki írt: U leli í. nyugct ici.i ért rúd ük':' ' ,.t il- f. erkaptí- Γ. 0 ü
> 1.' Z. cl érü o.' a !< 3 V c ΓΊ t “üCH-. gs J* C púi? 1 L Íj a 1 a k r t h a tü.
A l’L'í! keiük, ó r íj c 1 \ t, ϊ .. 1 c π ó s i’ r r u r, d j e, a megtel ülő
k .i i neki] ú í í íi iiy 3 gok h O 7. z' f é l h etúsépe . vaja mi ί t az f a k -
torok a szakúTxber szánárz r ϊ y 11 v é n v ε 1 óari ismertek.
Az aj óbb kevetkazé úItalaπc s reakcióvázlat a külcinbczo
B csepert'. jk előfordulását 3 llu-Ztl'É 1 jc .
Azon esetben, ári kei- (<·) á 1 tál árus képlotb - akci X,
V , 1 . X ; Z ; Z- és 0 x Z. > Z. jelentésű c7 elózós kueri niepaiiott, a
ciklopei'ti 1 -csoport 2’ , ? ’ -szaggatót-' i v ü o a 1 - '-b i c k ο 11 a . . v
i;ütt!''b kik! évi jelunt - v ο . y. .iC'itkv't i; i v í iii; ok ;. J ij iául ,
• ki.’vutxtzí. ruakclúv-.z lat szerint j; . 4. Í ' Cl t ' J I ' k 1. 1 .
ti reakcióvázlat
(a) LióH?C(A)(A)R’
( 7) ---------►* ( V.) ----—------------( /
(□) k - * .· i n . , i · J t j.
(2) Puriii f.iudosulatok
(6)
a szaunáintt vonul ielunt dúlt uaÍí dines trifliiüi--Mutánszulforisav-anhidridos (TF..O) kezeléssel trlfláttá alakítjuk diklór-mctán oldószerben. A kapott triflá tót a megfelelően A,A-di-szubsztituált foszfonsav származék diutil-észterének litio-származékával (például LiCF^P(0)(0Et)2 vii reagál tatjuk a (7) vegyület keletkezése közben. A (9) zéuztt. UzZUr. l: ο ί! Z a , I ’ p £ cKUT ZU1’ J ZIIüti! ti t U Ü113 Ü ! \ ü 1 K ί V ί: 11 t U S
ben i.iuUóJi'ljuK .j n. i v jii i ?s, i -5zub□ z. b.L t ueiυekυi arrü11n.zu
Vó^yulct Ko-iu t.<uz. e\ 2ú küzbuíl· Tózméüzctcsűri} xivár.t júutócn
ú u c. z é s z t e 1' e z u s ι a bZUüuZ ti üdüli Síik HiütlüdltuSa U t 3 11 1 S 31VG
gOZhetjük.
A ( lé ) általános képletű vegyületek - ahol X, Y, Z,
Zl’ Z2’ ZÁ ú5 Q jelentése az előzőekben megadott - olűálli-
L <* ο νΐ d 15 G <í í 1 d Következő reakcióváziat szerint járhatunk el.
ex idácio (7) ------------ (11)
M-cf
I \
A
P(ö)(ük’)2 p(ü)(o,r)2 (12) (1) X’ , Y? módosítása (2) dezészterezés (ló) • · ·4 ·»«««· ν • V « · · · • · · «·· • · · · • · · · ···· · ···
ό ί I □ 1 λ' j U χ J íl 1 c 3 J 3 1 Κ '3 1 1 ί 31 ti 1 (j I ’ y U 30 I ί ”! á t I? 1 U Ιί ν' 3 j y 1 ΐΤΐΐΙίΓί,
X’, Υ5 , X, Υ, A, R’, ζ, Σ·( , Ζ,. és Ζ. jelentése az előzőekben χ Ζ.
ϊ;ϊegado11.
Az elűző reakcióban az 5’-0H funkciós csoportot megfelelő aldehidjévé alakítjuk valamilyen vízmentes oldószerben (például diklór-metánban) végzett píridinium-klór-kromátós reakcióval. Ezt a reakciót inért atmoszférában (argon), körülbelül 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (11) vegyületet valamilyen alkálifém sóval, előnyösen az A-szubsztit’jált mű tj.l-cii-f ocz fenét nátrium sójával /pl. tetraeti i-r.cti1u1;-Jii..szxuiiat nátrium s u v a 1) reagaltatjuk vízmentes cetra — hicrofuránban, körülbelül 2(J °ü hőmérsékleten. Ezt követően a reakciót vizes ammónium-klcrid hozzáadásával lefojtjuk a (12) vegyület keletkezése közben, amelyet aztán a szokásos X' ,Y’-szubsztituens módosításnak vetünk alá és a foszfonát észtert dezészterezzük TMS8r-os kezeléssel.
általíncs képletű vegyületek előállítása csl-
jelent'.: se az e 1 öze ük ijíj11 i.ieguOC’CX a k v c t kezű icakcióvázlat szerint járhatunk (1) Hall (14)---—-------9- (2) Tf0CH2P(0)(ÜR’)2
Purin módosítások (15) ----------------------* (13) űezészterezés enni X’, Y ’ , Z, L, , Z.,, Z,
-L Z- J ·· «4 ···< «··« • · · · · · • « * *·« • · · · • · · · ···· « ·*»
X, Y és k’ jdontéaö az előzőckbcn ir.egadott.
aktiváljuk alxoxidjaikká, viz..ί öntés tatra hidrofor «ónban, körülbelül 20 inért atmoszférában (argon). Ezeket a származékokat valamilyen trillattal /aieti1-(trif1uor-meti1-szu1foin il-mo tán) f őszi oná t/ vagy a >ncj.jfelelő toziláttál (például
TÜSOCH^Pdl) (OEt)^/ vagy Tf OCH^P(0)(CJEt)7-vel reagáltatunk a katalizátor (18-korona-ó) jelenlétében -15 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérsékleten tetrahidrofuránoan vagy aimetoxi-etán ban. Ezen reakciók után végrehajthatjuk a dezészterezést és a picimidin és purin vázzá való módosításokat.
Természetesen nyilvánvaló a nukleozid irodalomból a szakember számára, hogy az (I) általános képletű úgy is előállíthatjuk, nagy a parin és pírImidin bázisoka t
J.
ahol
J.U csapért
Ljárásoka t
Ltalá.jan :sak spjci gyen faktorok, igy a kilHűjlási anyagok , cü3Qalü3Zbrak nozzáíérhetusá-j^, stü.
ül ÍJ j 1 J t ÉJ d íj J t Ü i I .
« (ló) általános κ e p 1 e t u vegyületek előállítása céljáéul - ancl X, Y, Q jelentőse az eluzőekoen megadott, és L vagy Z^ egyikének jelentése fluoratom vagy hidroxil-csoport, ·« ·*·· ···· · · · · t · *· « · · Ο·· « • · · · · ···· ···· ’ «·* ···
- 15 á masiK j cl ürítése ρegij nicii eaíi'ia tsm, vagy z^ és l. mincegyiKének jelentése íluoratem - a következő reakcióvázlat szerint járhatuπX el.
E reakció vázlat.
MMPP (17)---(18) (41) + (15) □ Ab I (21) <-----
üezeszterezes (23)
Purin módo- i t á S G k
Dezészterezés i' (22) (24) (1) oxidáció (2) DAST i'* U Γ a. I · I > '7 ü 0 Z 1 u c «(, K
Üezészterezes (25) ahol R’, jelentése P(ü)(Ű-l-6 szénatomos)-csoport és X’,
Y ’ , X . Y és Q jelentése ez elczóekben meradott.
Az elöző reakcicban a (18) epcxicl e 1 cá 1.1 it.ást e 1.0ny□ sen mapnézium-monoperoxid-ftálát alkalmazásával hajtjuk végre és az epoxiout egy (19) aktivált purinnal kondenzáljuk 100 üC-140 °C közötti hőmérsékleten dimetil-formamid jelenlétében a (20) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyet ezután OAST-tal kezelünk a (21) általános kép- 16 (:-2) módosításoknak és dczészterczésnck is kitehetjük, ekkor a (23) általáncs képletű vegyületek keletkeznek. Alternatív módon, a (20) általános képletű vegyületcket oxicálhatjuk a kapott in sitii intermediereket DAST-tal kezeljük a (24) általános képletű 3 ’, 3 ’-dif luor analógok keletkezése közepette, amelyeket ezután purin módősitásókkal és dezészterezéssel a (25) általános
A (26
Ált ahol A jelentése az előzőekben megadott (azaz, ,Λ -CH üCH,?P(0)(ÜR’)o vagy -CH, C í- Z. Z. \ 5
RfCf jelentése
P(0)(üR^)2 csoport), - a közhatunk el
F reakcióvázlat
HCHÜ/HC1
----------*· (29
P/üEt/^
SeCl )--- (30)
-*1 (32)
C.'
X’Y’-Pórin u -, ο π H (34) --*
33)
Α1ΒΝ (26) • · ······· · · · · · ········ · · · · · · ·
- 17 ahol X’, Y’, RjQ. jelentése az előzőekben megadott, Fi ’, Q „ 1 4 ZA 1 z jelentése (E_tü)9(C)P-C -CrL· csoport, R’.Q-, jelentése pedig z XA 1 (Etü^CtOPiJH^ÜCl·^ csoport és Q jelentése fenil-csoport.
Az eljárás elején a (R7) képletű 4-karboxi-ciklopentén-etilésztert litium-aluminium-hidriddel (LAH) redukáljuk, a (2ü) képletű megfeleld hioroximetil-analug keletkezése kezűén. A (2ü) képletű vegyületet egymást Követően előszűr formalcieníddel kezeljük (előnyösen paraformaldeniddel) sósav jelenlétéoen, majd a kapott terméket valamilyen foszfitészterrel, amely előnyösen P(úEt)^ kezeljük a (II) általános képletű vegyületek keletkezése közben. A (28J Képletű vegyületet trii'luor-metánszulf onsav-anhidr iddel való kezeléssel, piridin jelenlétében aktiválhatjuk is és a kapott (31) képletű vegyületet a megfelelő A,A-diszubsztitualt foszfonsav dietil-metil-leszíonsav dietil-észter lítium-származékával (Li-üF^P(U)(üEt)^ reagaltatjuK a (32) általános képletű vegyületek keletkezése közben. A (29) és (32) általános képletű vegyületeket ezt követően fenil-szelenil-Kloriddal(0SeCl) kezeljük vízmentes diklúr-metánban, argon atmoszféráoan, Körülbelül 2Ü ÜC hőmérsékleten, a (3Ü) es (33) általános képletű intermedierek keletkezese közben, amelyeket azután 6-X’, 2-Y’-purinnal kondenzálunk Kaicium-KarOonat és ezüst-tetraíluoru-uorát (AyöF^) jeleiixeteuen , ni crometanoan , kerülőéiül 2ü lJü hőmérsékletén , argon atmoszíeráoan, eKkor a (34) általános képletű vegyüleΐυκ KeieiKeznuK. A íunil-szelenil (Se0) csoportot trioutil-
- 1Ó -ón-hiuriaes (Bu-jSiiH) ruakciuval, azo-izo-autironitri 1 (AIBN) jelenlétéuen eltávolítjuk a (26) általános képletű vegyületek keletkezése közijén, amelyeket ezután dezészterezzük és végrehajtjuk a szükséges, purin és pirimidin szubsztituenseket érintő módosításokat, a (35) általános képletű vegyületek keletkezése közben.
A (36) általános képletű vegyületek - ahol X, Y, Q és Rf jelentése az előzőekben megadott - előállítása esetén a következő reakcióvázlattal illusztrált el járáslépesőket hajthatjuk végre.
G reakciováziat
MMPP <37/ -----1/ 0SeNa ( ·> u ) -----------------*- ( 3 '> )
2/ 0,
A (37) általános képlete vegyületeket átalakíthatjuk megfelelő allilalkohol-származékaikká, méta-klórpereenzoésavas (MCP3A) vagy előnyösen laagnézium-menoperoxi-f talátos (ííMPP) epoxid oxidáció létrejötte és a keletkezett (33) epoxid
felnyitása kdzüen. A (33) epoxid vegyület felnyitáséi nátrium-
- s z e 1 a n i u iii - f e n i 1 á t c s reakcióval, majd ózoncs kezeléssel hajt-
juk végre. Az é z ο n a e ‘.jo t -le 0 p + 2 ij .< / . λ L Πυ-
..lérsúkle lei., di.Cl ur-me tánoan végezzek, a Kívánt (37) általáijs xéplstd szteres izomer forma Keletkezésével. Kisebo való19 • · · · · · · • · · · · ········ · ··· ··· szinüséggel kapjuk meg a kívánt (39) sztereoizomer formát, ha a (37) általános képletű vegyületeket egy lépéses oxidációban ln oxigénnel kezeljük.
u2
A bármelyik reakcióúton kapott (39) általános képletű vegyületet kondenzálhatjuk az X’, Y’, W’, V’ purin és pirimidin bázis vegyületekkel akár a Mitsunobu, akár a trifluor-metánszulfonsavanhidrides reakciók segítségével, amint azt az előzőekben ismertettük. Ezután pedig a fentiekben leirt reakciókat hajtjuk végre a purin és pirimidin bázisok X, Y, W és V szubsztituenseinek módosítása céljából. A (36) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (23) alkoholt meziláttá mezil-kloridos reakcióval, pirimidin jelenlétében vagy trifláttá alakítjuk (trifluor-metánszulfonsav anhidriddel és pirimidinnel végzett reakcióval, diklór-metánban), majd egy eliminációs reakciót hajtunk végre valamilyen bázis, előnyösen DBU vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében.
A (40) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X és Y jelentése az előzőekben megadott, Zn jelentése vagy fluoratom, a következő reakcióvázlat szerint járhatunk el.
- 20 H reakcióvázlat l
t-Bu-SiCl (41) --------!---T f 0 / N a N 0 „ (42) ---------(43) ----£ pirimiüin
1/ Bu4NF
2/ Tí^ü/pirimicin
3/ LiC(A)P(Ü)(Etb)2
1/
2/
3/ ίύ beCl
X’Y’Purin
ÜAüI
Bu,3nH
AgBF4
T í'Ü/Piriiiiiüin (40)
N ah üul-j vagy F^/Pd/c ahol
Bu„NF
HCHü/HCl
P(OEt), j
1/ TMSÖr
2/ Purin bázis nióuositások ·· ···· ····
- 21 ahol X5, Y ’ , X, Υ, R ’ Q és R’jü-j jelentésű az elözöekoen megadott, Bu jelentése oenzil-csoport, ΐ-BuSi jelentése pedig terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
A fenti reakciovázlatban először a (41) képletű primer alkohol védését hajtjuk végre dimetil-t-butil-szilil-kloriqos reakcióval, a (42) képletű vegyületek keletkezése közben, amelyet először trifluor-metánszulfonsav anhidriddel kezelünk pirimidin jelenlétében, majd a (43) képletű vegyületet nátrium-nitrittel kezelve, az alkohol invertálódása játszódik le, s a keletkezett (44) vegyületet benzil védőcsoporttal védjük, benzil-bromiddal (tfCF^Br) végzett reakcióval, a (45) képletű vegyület előállítását követően, tetrahidrofuránban végzett tetrabutil-ammonium-fluoridos kezeléssel eltávolítjuk a t-butil-oimetil-szilil véoőcsoportot és az F reakciovázlatban ismertetettek szerint a véaucsoportjátol megfosztott analógot vagy a/ Tf^ó/pirimidines, majd LiC(A)(A)P(ü)(Etü)2 os kezeléssel a (46) általános képletű vegyületté, vagy b/ HCHO/HCl-as, majd P(OEt)-j-os kezeléssel a (47) általános képletü vegyületté alakítjuk. Újra csak az F reakcióvázlatban ismertetettek szerint eljárva, a (46) és (47) vegyületeket fenil-szelunium-kloriddal reagálta!juk, majd a kapott vegyuleteket az Χ’,Υ’-purin oázissal kondenzáltatva megkapjuk a (48) általános képletű vegyületet. Ezt a vegyületet az előzőekben ismertetettek szerint tributil-on-hidriddel, AIBN jelenlétében kezelve eltávolítjuk a fenil-szelenil (Se0) csoportot. A kapott termék palládium/szén jelenlétében hidrogénnel, ·· «··· ···· • · · · · · ·♦ • · ♦ · · · • · · · · ···· ···· · ··· ···
- 22 vagy előnyösen bór-trikloriddal végzett hidrolízisével eltávolítjuk a benzil védőcsoportot, a (49) általános képletű vegyület keletkezése közben. Az előzőekben ismertetettekkel analóg módon eljárva, a (49) általános képletű vegyületet Tf2ű-dal, piridin jelenlétében, majd nátrium-aziddal kezelve, megkapjuk az (51) általános képletű vegyületet. A kapott (5Ü) és (51) általános képletű vegyületeket ezután TMSBr-dal dezészterűzzük, majd elvégezzűK a kívánt X,Y-szubsztituens módosításokat a purin bázison es a W,V-szubsztituens modositásokt a piriinidin bázison. Természetesen azokban az esetekben, amikor a purin bázis alkil észter csoportokat kell viseljen, a módosításokat dezészterezés nélkül hajthatjuk végre.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást illsutrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra KorlátoznánK.
1. példa /2-/3-(6-Amino-9H-purin-9-i1)úiKlopentil)-1,1-difluor-etil/ f oszfonsav
A reakciólépés:
3-ciklopentenil-metanol előállítása
Ü,78 mól (109,45 g) 3-ciklopentenil-karbonsav etilésztert feloldunk 400 ml vízmentes éterben és cseppenként hozzáadjuk 24 g /0,7 mmol) litium-aluminium-hidrid 500 ml
• 4 4 * ····»<· · • · « · · · ·· • · · · ·· · · · · · • ••4 ···· 4 ··· ·4· vízmentes éterben készült szuszpenziójához. A reakcioelegyet 20 °C-on 3 órán át keverjük és 24 ml viz, 24 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid és háromszor 24 ml viz óvatos hozzáadásával elhidrolizáljuk. A fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szürletet kétszer mossuk telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ilyen módon 67,5 g cím szerinti 3-ciklopentenil-metanolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben .
Termelés: 88 %.
B reakciólépés:
Trifluor-metil-szulfoniloxi-3-ciklopentenil-metán előállítása ml (120 mmol) trifluor-metánszulfonsav anhidridet adunk cseppenként 11 ml, 45 ml vízmentes diklór-metánban -10 °C-on, argon atmoszférában feloldott piridin kevert oldatához. A fehér szuszpenziót -10 °C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -20 °C-ra és 6 g, 20 ml diklór-metánban feloldott 3-ciklopentenil-metanolt adunk lassan a reakcióelegyhez, amelyet 0 °C-on 4 óra hosszat keverünk, majd hideg vízzel hidrolizálunk. Ezután a szerves fázist háromszor gyorsan átmossuk hideg telített vizes ammónium-kloriddal és telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ilyen módon 13,07 g halványbarna •« ·· ···· ··«· • · · 4 · · · • · * ··· • · · · ···· ♦··· * ··· *
- 24 olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk tovább a következő reakciólépésben.
C reakciólépés: 2-/3-Ciklopentén-l-iI/l,l-difluor-metil-foszfonsav dietilészter
100 mmol (18,8 g) difluor-metil-foszfonsav dietilésztert feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban és -78 QÜ-on, argon atmoszférában lassan Hozzáadjuk lüü mmol litium-diizopropil-amid 60 ml vizmenxes tetrahidrofuránban készült oldatához. A reakcióelegyet -78 °C-on 35 percig keverjük és 57 mmol (13,07 g), 60 ml tetrahidrofuránban feloldott trifluor-metil-szulíoniloxi-3-ciklopentenil-metánt adunk hozzá lassan, -78 °C-on. -78 °C-on tartjuk 6 órán át, majd 20 °C-on 2 órán át, ezután a reakcióelegyet 50 ml telitett vizes ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljok és szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként petrolétert és növekvő mennyiségű etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módón 7,9 g 2-/3-ciklopentén-l-il/-l,1-difluor-etil-foszfonsav oietilésztert kapunk.
Termeles. 52 %.
·· ·«·· i
• 4
9 · » 4 4··
4 · ··*9 « 4 ♦ *·
4·4· 4··4 4 44··♦·
- 25 D reakciólépés:
/2-/3-(b-Kiur-9H-purin-9-ii)-4-feriil-szelenii-ciklopentil/-1,1-difluor-etil/foszfonsav die tilesz tér
3,56 g (12,7 mmol) fenil-szelenil-kloridot adunk ‘3 g (13,7 mmol) . 30 ml vízmentes diklor-metánean oldott 2-/3-clKlopentenil/1,1-difluor-etil-foszfonsav díetilészter oldathoz keverés közben, 20 °C-on, argon atmoszférában. A reakcioelegyet 6 órán át keverjük 2U C-οπ, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 30 ml nitrometánban feloldjuk és 19 ml (2,94 g) 6-klor-purinnal, 1,8 g kalcium-karbonáttal és 4 g ezüst-tetrafluoro-boráttal kezeljük 20 °C-on, argon atmoszférában. 48 órán át 20 °C-on való tartás után a narancs-zöld szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk és gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen. Eluensként kloroformot és emelkedő mennyiségű metanolt alkalmazunk. Ilyen módon 3,17 g cim szerinti dietilésztert kapunk. Termelés: 30 %.
E reakciolépés:
/2-/3-(6-klor-9H-purin-9-il)ciklúpentil/l,l-difluor-etil/ foszfonsav, díetilészter
2,64 ml (9,8 mmol) trioutii-ónhidriOet adunk 2,83 g (4,9 mmol) /z-/3-(o-Klur-9H-purin-9-il)-4-ienil-szelenil-ciKlopentil/-!,1-difluor-etil/foszfonsav, dietileszter és 160 mg
- 2 6 azoizcóutironitril (AIBN) 30 ml toluolban készült oldatához.
A reakcioelegyet 75-30 °C-on keverjük 5 órán át és 20 °C-on órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen, gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Ilyen módon 1,26 g 3 mmol cím szerinti dietilésztert kapunk.
F reakciólépés;
/2-/3-(Amino-9H-purin-9-il)ciklopcntil/-l,1-difluor-etil/ feszionsav
1,6 ml (12 mr.iol) tririetil-szilil-broüiioot aounk 1,25 g /2-/3-(ó-klór-9H-purin-9-11)ciklopentil/főszionsav dietileszter zu ni vízmentes oiklúr-metánban 20 °C-on, argon atmoszférában készült oldatához keverés közben. A halványbarna oldatot csökkentett nyomáson bepereljük, a maraaékot vízmentes acetonitrilben feloldjuk; 0,25 ml viz hozzáadásakor narancsszínű szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük es 60 ml. ammóniával telitotó metanolban szuszp«ndáljuk egy acélhengerben; amelyet 2ü urán át 100 uö-ra melegítünk. Lzutan a reaKcioeleyyct 2ü °ó-ra íiü ijük co a keletkezett fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A 430 mg cim szerinti vegyületet motanclből való átkristályositás után kapjuk meg.
···· ···· £/p-( ó-Aíiiino -9h-pürin-9-il)uikiüpünxil/hiet oxi -h.ctilj í oszl'onsa v
A •ccakciolepés.
3-/(ülklupciji.en-l-ii)ilietuxi-rlictil/iübZiunsdV oiuilléseiéi g 3-ciklopentenil-metanul es 3 g paraformaldehid
100 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatán 0 °C-on 10 percen át sósavat buborékoltatunk át. A gyenge sósav buborékoltatást 4 órán át 0 °C-on tovább folytatjuk: a sósav feleslegét nitrogén átbuborékoltarással eltávolítjuk és a kapott oldatot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ilyen mouon 13 y olajat kapunk, amelyet 15,3 ml rrietil-foszfithcz adunk. A kapott elegyet 70 °ü-on *zü órán át keverjük, a kapott 21 g nyers terméket gyors folyadekkromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen. Eluensként petrolétert és növekvő mennyiségű etil-acetátotalkalmazunk.
Ilyen módon 14,56 g cím szerinti dietilétert Kapunk. Termelés: 61 T>.
reakciólépés: £/3-(6-klór-9H-purin-9-il)-4-fenil-szelenil-ciklopentil/metoxi-metilf főszfonsav, dietilészter
- 2 b 2 L· tj cím szerinti dietilésztert állítunk elő 5 g 3-/(ciklopenten-l-il)metoxi-metil/foszfonsav dietilészter, 3,9 g f enil-szelenil-klorid, 4,3 g ezüst-tetraflucroborát,
4,6 g 6-klór-purin és 2 g kalcium-karbonát reagáltatásával, az 1. példa D lépése szérint éljárva.
c r e a κ c i G1 e ρ é s : ^/3-(b-k±ur-9H-puixn-9-il)-üiklüpuritxi/i.iutuxi-ii'iutxxjiosziünsav üxetxieszíer
1,4 g cim szerinti dictxlészieit állítunk elő 2,32 g ^/3-(6-kior-9H-purin-9-11)-4-íenil-szelenii-cikloperrt 11/ metoxi-metilj f osztorisav oietilészter , 2,32 ml tributil-ónhidrid es 12(j mg AltíN reagaltatásával, az 1. példa D reakciúlépése szerint eljárva.
b reakciolépés:
£/3-(6-Amino-9H-purin-9~il)ciklopentil/metoxi-metil|foszfonsav
6Lib mg xoszionsav végterméket kapunk kei lépesben £/3-( b-kxor-9H-pux iii-9-ix)cxkiopentil/metoxi-íiie lil] fősz ionsav diuLiltszLerbúl, az 1. példa F lépésé szerint eljárva.
• · · · . példa £/4-(2-Ámino-l,6-üihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciklopeí)ten-
A reakciulépés;
/ő-uiklopenten-l-iDetil/foszfonsav, oietilészter
100 mmol n-butil-litiumot (60 ml 1,65 N hexános oldat) adunk keverés közben 1U0 mmol (15,2 g) metil-foszfonsav dietilészter 60 ml tetrahidrofuránban -78 °Ü-on, argon atmoszferáoan Készült olcatához. Ezen a hőmérsékleten még 1 ura hosszat keverünk, majd 75 mmol (17,2 g) /(trifluor-metil-szulfoniloxí)ciklopenten-4-il/metánt adunk hozzá 75 ml tetrahidrof uránban feloldva, cseppenként és a reakcióelegyet -78 °C-on 1 óra hosszat, -40 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd 0 °C-on lefojtjuk 10Ű ml telitett vizes ammónium-klorid hozzáadásával. A nyers elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot 350 ml etll-acetátban szuszpendáljuk, vízzel és telitett nátrium-klórid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikaaélen, gyors iolyaoekkrcmatograíiával tisztítjuk. Ilyun mcucn 45 mmol (li.,44 g) cím szerinti díetilésztui t kapunk.
reakciólépés:
mmol (9,85 g) magnézium-monoperoxi-ftalátet felolcuiik 40 ml vizáén és 20 °C-on, keverés közben cseppenkét hozzá • · · · · · ····
- aojuk 6,-96 g (30 mmol), 30 ml izopropanoloan feloldott /3-ciklopontοπ-1-i1)et i1/fοs zf j ηs a v dicti1és ztur old aτhoz.
m rúukulu.jlegyot 20 uC-on > óra Hosszat Keverjük, i.iajd telített vizes tioszulfát oldattal kezeljük, majd telitetT, vizes tioszulfái oldattal kezeljük. A nyers elegyet eepáreljuk és iuO ml etil-acetáttal extraháljuk három részletben. Λ szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd sziliagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk.
Ilyen módon 20 mmol óim szerinti dietilésztert kapunk. 5 mmol másik izomer mellett.
Γ e Γ Π) é 1 íj 3 : 6 6 'í .
reakciolepes · /2-(4 - Hiürsxi-2-cik lapon tori-l-il)atil/í esz fonsav diet ílészter ü,úó u nátriuni-borhidrioet adunk 2,8 g (9 mmol) oifenil-diszelcnio 30 ml etanoloan készeit kevert oldatához. A Keverést ni ég 1 óra hosszat folytatjuk 2 íj 0 0 - ο n , majd a r e akcióulcgyhez 3,72 g (15 mmol) 2-ciklopont/D/oxiran-4-il)etil/ foszíonsav dietilésztert aounk, 20 űC-on 20 óra hosszat keverjük, 2 ml aceton és 1 ml ecetsav hozzáadásával lefojtjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után nyers sárga olajat kapunk, amelyet 150 ml etil-acetátban feloldunk, hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klórid oldattal mossuk, • · ···· ···· • · · · · · · • · · · · ···· ···· · ··· ···
- 31 nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük; bepárlás után 6,05 g nyers olajat kapunk. Ezt az olajat 25 ml vízmentes diklór-metánba oldjuk -78 °C-on és ózon átbuborékoltatásával oxidáljuk kék színeződés megjelenéséig. Ezután nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton és 1,2 ml trietil-amint adunk hozzá -78 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet 20 °C-ra mlegitjük, 3 órán át keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 2,65 g (10 mmol) cím szerinti dietilésztert kapunk.
Termelés. 66 %.
D reakciólépés:
/2-/4-(2-Amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopenten-l-il/etil/ foszfonsav dietilészter
3,5 ml (20 mmol) trifluor-metánszulfonsav anhidridet adunk keverés közben cseppenként 1,85 ml piridin 8 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatához -10 °C-on, argon atmoszférában. 30 perc után 2,65 g (10 mmol) /2-(4-hidroxi-2-ciklopenten-l-il)etil/foszfonsav dietilésztert adunk hozzá 10 ml diklór-metánban oldva, -20 °C-on, argon atmoszférában. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd hideg diklór-metánnal hígítjuk, gyorsan mossuk jeges vízzel, hideg telített ammónium-klorid és telített nátrium ·· ·· ···*···· • · · · · · · • · · · · · • · ♦ · ········ · ··· · i
- k 1 i j 1 u' t ’ í ; l , Γ·· . a l·. uiii s / · · i I..«t i u i 1 1 SZcTlt j'jk J;*.r j‘ ík es bepárclguk. Λ kapott 4,1 g nyers trif látót 5 ír. 1 dimetil-1 Gcmamioban felelőjük, majc 1,ó9 y (lü mmol) 2-amirc-6-klór-purin és 11 mmol kálium-karbonát 25 rr.l olmetll-íorfiiauicban készült szuszpenziújához aojuk ü °C-on, keverés közben, argon atmoszférába!;. A reakcióelegyet 20 'C-cn 20 ára hosszat keverjük, csökkentett nyomáson oepárcljuk és szí 1 ikac.é 1 se , gyors foiyaijékkiúijotogrέ 11ava 1 tisztítjuk. Ilyen ir.ooon t,*· j (<> 0.11,.1, u*iii szerinti sietilesztert κβρυηκ.
V . . c,
I c i »»·<;(. ; g c .
-/4- ( 2-Ar.iine-1, ó-űih iovo-ó- uxo· 7ii-pui i 11- 9 - ii j · 2 · e* .«.epen tuiií ‘ 1 J. / ú t 1 1] Iv^Z.ÜIijÓV z ii.íi.si l>kí) íríf-istii·szi 11 j.~üiGi'iigüt sűi.iiiK Keverés közben z,4 y (6 rímel) /z-/4-’(z-ai;.inü~ó-kicr->h-puriri->-ii)-l-cikiopenttíri-i- il/etii/foszíonssv dietilészter 25 iái vizinófitűs üiklcr-mtitáiiüaii 2u hC-on, argon atmoszíéráo«ú készült üloatáiiüz. A rudkciöcifcyyet 2u ^ü-on 3ü cráiy keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonitriloen feloldjuk, viz i'iuzzouüásávai világos narancsszínű sziiaro csapauek válik ki. A szilül'ti únyagüt szűréssel elkülönítjük, *u :.i.l i n só· oóv uioatáüii ts 5 fii i.eliahicroiurduban íuiolojuk t>u-95
ÍJ .
_. · i a uuiüjl .ti 1 u u 1 c. > i(.. o S Z Ο X . A L'vckuiu'úi..j) :ί I J ·.. - £3 ·· ···· ···· ·* ···· ·· · · • · · · ·· · • · · · · ···· ···· · ··· ···
- 3 3 hütve fehér csapadék keletkezik, amelyből a cim szerinti fosztó 3 s a v v e 7, t c r í> z x e t v i .< ö ο 1 való a t κ r i s t a 1 y o s i t á ο s & 1 n y e r j ü k ki.
T ..L iííu 1 e ο · u , *j g , z , 15 i,>hi o.l · . példa /2-/3-(6-Amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxi-ciklopentil/etil/ foszfonsav
A reukoiolépés:
(Jüümetil)-3-ciklopenxéri
200 miliői (27,6 ml) trietil-amint és 2 mmol (Ü,24 g) DtlAP-t adunk 19,6 g 3-ciklopentenil-metanol (előállítva az 1. példa A reakciúlépése szerint) 2oü ml vízmentes diklor-metánban készült oldatához 2o °C-on, argon atmoszférában. A reakcióelegyet -10 °C-ra nütjük és 30,1 g (2uü mmol) p-toluol-szulfoni1-klorid 2ÜÜ ml vízmentes diklúr-metánean készült oldatát adjuk hozzá cseppcnként. Gyorsan egy fenér csapadék képződik, a reakcióelegyet 20 °C-on 20 óra hosszat Keverjük, majd szürjÜK, csökkentett nyomáson koncentráljuk es a maradékot szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. E1 u e n s ; ρexre±eter és éter 9:1 aranyu elegye.
Ilyen mücoii 39,05 g tiszta intermediert kapunk, amelyet 2UU i;ú, 35 ο nátrium- jón időt tartalmazó acetcnoan felelőnek. Az t.lr, jy.; , <> u.í d 11 ·.> 3 S Z. 3 1 x Ül £ cl 1 J UK V 1 S S Z 3 X Ο X y 3 C O h Ο 1 O 3 .1. 3 t C ,
- 34 ·· ·· ··♦· ···· • · · · · · • · · ··· • · · 9 ···· ···· · ··· majd lehűtjük 26 °C-ra, szűrjük és gondosan bugáróljuk. A maradákot szilikagélen történő gyors szűréssel tisztítjuk, petrolétert használva oldószerként, majd ledesztillálva (75 °C/15 Hgmm).
g kívánt terméket kapunk.
reakciólépés:
2-/3-Ciklopentén-l-il/etil-foszfonsav diizopropilészter
65,6 ml (lüü mmol) n-outil-litiumot (1,54 molos nexános oldat) adunk lassan lő g (lüü mmol) diizopropil-metán-íoszfonát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránoan Készült oldatához -76 GC-ori, argon atmoszí éráoan. A reakcioulegy et ü UCon 2ü percig keverjük és 2ü,8 g (1Ü0 mmol) (jódmetil)-3-ciklopentént adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 0 °C-ori órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, majd szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát) .
Termelés: 10,9 g cím szerinti vegyület.
• · · • · 4 β ···«·««· » « · · · · • · · · · · • · · · ·«·· «··· · ···
C ruakoió.i ept'.s /2-/3 -(6-Amino-9Η-porin-9- il )-4-hidrcxi-ciklopentil/util/
ÍObZEuPSclV diÍZÜ|JrO|JÍléSZtuT
0,72 c (15 mmol) magnézium-monoperftalálat 45 ml vízben feloldunk és oseppenként 6,5 g (25 mmol) 2-/3-ciklopenten-1-il/etil foszfonsav diizopropilészter 30 ml izopropanolban készült oldatához adjuk, 20 °C-on. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, 50 ml telitett vizes nátrium-ticszulfát oldat i ίο z z a a c á s c. v a 1 lefojtjuk, m a j ο c s g k k e f ι c o 11 nyomásún oepá toljuk. A maradékot 3x32 ml etil-acetáttal extrábóljuk. A szerves fázisokat nátdum-hidrogénkarbonáttal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bugái óljuk és szilikagélen gyors folyadekkromatográfiával tisztítjuk. Eluens: kloroform/metanol 9/1 arányú elegye. Ilyen muuon
5,45 g világos sárga olaj formájában megkapjuk ε vári epoxid intermediert. Ezt az olajat lü mi dimexii-forihamioban feloldjuk es adenin nátrium só oldathoz (amelyet 1 ekvivalens nátrium-hiurio es 2,23 g, uimetil-formamiúoao oldott aoeoiii 20 oí;-on, 3u percig tartó reagáltatásaval állítunk elő) adjuk keverés közben. Ezt a reakcióelegyet 140 GC-on 24 órán át keverjük, ezután a oimetii-formamidet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk es a maradéküt szilikagélen, gyors íuiyadékκlurnaίograiiava 1 tisztítjuk, duettekéi 11 kiürül orin/i:ie ianol 9/1 arányú urugyét alkalmazzuk.
Ilyen módon 3,10 j cim szerinti vegyületet kapunk.
A ·<· ··*· ···· «···
- 36 Ο Γ e 3 k c i u 10 ,J é s :
/ 2 - / 3 - 6 - ·□ m i π o - 9 Η - p u r i n -?-il)-4-hidroxi-ciklopentil/etil/foszI b π □ a v
2,34 g (5,7 mmol) /2-/3-(6-amino-9H-purin-9-i1)-4-hidroxi-ciklopentil/etil foszfonsav diizopropilésztert 10 ml acetonitrilben feloldunk és 3 ml (23 mmol) trimetil-szililbromiddal kezeljük 20 °C-en, argon atmoszférában. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 óra hosszat keverjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 10 ml acatonitrilbcn feloldjuk, majd 0,45 ml viz hozzáadásával lefojtjuk és bepároljuk: igy fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet forró vízben átkristályositunk.
Termelés: 1,25 g cim szerinti vegyület.
5. példa /2-/3-(6-Amino-9H-purin-9-il)-4-fluor-ciklopentil/etil foszfonsav
A rcakciólépés:
/2-/3-(6-amino-9H-purin-9-11)-4-fluor-ciklopentil/etil foszíonsav, diizopropilészter
1,64 g (4 mmol) /2-/3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-hidroxi
-ciklopentil/etil/foszfonsav diizopropilészter 10 ml vizmen4* 4« ··*«« *·4« · • · « 4 4 ·· • « ♦ ··· 4 • · 4 · ·
44444444 4 ··· 4 4 4 tes diklermetanban készült oldatához 2C θϋ-οπ, argon atmoszférában cseppenkent, keverés közben 0,75 ml (6 mmol) dietii-amino-kén-trikloridct (0A5T) adunk. A reakciueiegyct 20 °Cori, 20 ura hosszat keverjük, majd lehűtjük -15 °C-ra es gondosan lefojtjuk 3 ml metanol hozzáadásával. A nyers elegyet csökkentett nyomáson bepáreljuk és a maradékot szilikagélen, gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Eluens kloroform/ /metanol 95/5 arányú elegye. Ilyen módon 1,05 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Ü reakciólepés: /2-/3-(6-aminu-9H-purin-9-ii)-4-fiuor-cikiopentil/etil foszfunsav
A cim szerinti vegyületet az A lépesben kapuit megfelelő diizoprcpilészterből állítjuk elő. a 4. példa D reakciólépésében ismertetettek szerint.
. példa [/3-(6-Ciklopropil-amino-9H-purin-9-il)ciklopentil/metüxi-metilj foszfonsav
1,6 ml (12 mmol) trimetil-szilil-bromidot adunk 1,35 g£/3-(6-klór-9H-purin-9-il)-ciklopentil/metoxi-meti 1J foszfonsav dietilcsztcr (a 2. példa 0 reakciclépcsc szerint előállítva) 20 ml vízmentes diklór-metánban 20 °C-on, argon atmosz-
·· ·· ·*<· ···* · • · · · · Λ ·· • · · ··· 9 • · · · · ·«·« »«·· * ·'· ·♦·
L: érában készült oldatához, keverés közoen. A sárga oldatot csűKkontett nyomáson bep.-jr.iljuk , a maradékot vízmentes acetouitriloen feloldjuk és 0,25 ml viz hozzáadására halvány sárga szilárd csapadék keletkezik. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 30 ml metanolban szuszpendáljuk, amely 5 g ciklopropi1-amint tartalmaz. A szuszpenziot egy acélhengerben készítjük el, amelyet 20 órán át 100 °C-ra melegítünk.
A reakcióelegyet 20 °C-ra hütjük és a keletkezett fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A cím szerinti foszfonsavat tiszta formában forró metanolból kétszer átkristályosiiva kapjuk meg.
Tvl'MuiSS: 3 U;j <:ij .
. példa | / 4 - ( 2 -Ami no-1,6-dihioro-6-oxo-9H-parin-9-il)-2-cikloponten
- 1-il/metoxi iné ti ljfoszfonsav
A reakciólépés:
amino-1,6-űihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciklopenten-1-il/metoxi
foszfonsav dietilészter
2,5 g (10 mmol) carbovin-t adunk részletekben 1,2 g (30 mmol, 60 %-os olajos szuszpenzió, vízmentes hexánnal háromszor mosott) nátrium-hidrid 35 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, 20 üC-on, argon atmoszférában készült szuszpenziójához keverés közben. , or
A reakcióclegyet 2u u-on percig keverjük • · · · · i · · · • · ···· ····
- 39 és 20 mmol (5,30 y) die til( trif luor-metil-szulf oniloxi-metán) foszfonátot adunk hozzá lassan, amelyet 20 ml dimetil-szulfoxidban oldottunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával lefojtjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 0,1 N vizes sósav oldatban szuszpcndáljuk. A vizes fázist 5x35 ml éterrel mossuk, aktív szénnel összekeverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot forró vízben feloldjuk, lehűtés után 1,59 μ cim szerinti dietilészter csapódik ki.
Termelés: 40 fí.
B reakciólépés'. -[/4-(2-ainino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciklopenten-1-il/metoxi-metil^ foszfonsav
2,4 ml (18 mmol) trlmetil-szilil-bromidot adunk 1,59 g (4 mmol) {/4-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H~purin-9-il)-2-ciklopenten-l-il/metoxi-metilj foszfonsav dietilészter 25 ml vízmentes dimetil-formamidban 20 üC-on, argon atmoszférában készült oldatához. A reakcióelegyet 20 °C-on, 36 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A nyers maradékot 30 ml acetonitrilben feloldjuk, a végterméket 0,5 ml viz hozzáadása után fehér szilárd anyagként kapjuk meg. Forró vízből valú újabb átkristályositás után 000 g cim szerinti foszfonsavat kapunk.
8. példa /2-/4-(2-Amino-6-hidroxi-9H-purin-9-il)-3-fluor-2-hidroxi-ciklopentil/etenil foszfonsav
A reakciólépés:
( + )(1°1 ,2 fi ,5 , 4 <*· )-4-(2-ainino-6-klúr-9ll-purin-3-il)-3-£luor-2-hidroxi-ciklopentán-metanol-(^butil-dimetll)szilil éter
3,3 g (22 mmol) ^butil-dimetil-szilil-kloridot adunk
3,6 g (45 mmol) imidazol és 6,02 g (20 mmol) (+0(1^ ,2(^,3^, 4<*)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-3-fluor-2-hidroxi-ciklopentán-metanol 6U ml vízmentes dimetil-formamidban 20 °C-on készült oldatához. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Ilyen módon 5,85 g cim szerinti vegyületet kapunk.
Termelés: 70
B reakciólépés:
(+_) (1^,2 /5,3°<,4<*-)-4-(2-acetilamino-6-klór-9H-purin-9-il)-3-fluor-2-0-acetiloxi-ciklopentán metanol
5,85 g ( + )(lcx,2^,3ot,40<)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-3-fluor-2-hidroxi-ciklopentán-metanol-(tbutii-dimetil) szililétert 50 ml piridinben feloldunk és 50 mmol ecetsavanhidriddel kezelünk. A reakcióelegyet 60 °C-on 18 órán át keverλ • ·
X >
i Λ ( , I 'iy ü .'fi
.) >
yen i< i J λ n
1'1 ti L
-L (j
G .k. i ekei
1Γ1 il i JÚ
S VG/'
C) ~! j L u ·.
uk ,s ti
4b .rtb
L 01 >) il í. i..J í j L <j t x u i/ ti i
I.
I.
^y el., t kn.y.iiix.
kli lé
Ί
4- -L !'íJ8K~ (-)( )C'
Jle ci- 2
I in Cl , a r gon
Λ í?
LÍ] c: i ó c 1 c g y c t tsζί.rjük (cl
UCU1G ;
cii:l
Cl ! i |· I
- L .
*> c*· /l
Igv a r 1 d i γϊ i íj ί-r- k 1 ú r - k r c í i á 1, crcteljesen keverjük
c..
Hív,
Ί .1 (J 1' C' erei tu!<
L L·
r.il
j.
l.
re oki
!.
- L· t:L· i
+
I
I t U t r érti i X X Ln - ci c z J. t >
b Γ, ,
• · · η y t r
I urán
4. íj cIdáiéhoz ϊ oülegyet
4- ί X
Γχ
05/15 ϋ ι υ jy...
ódon
I ϋ 1' Π ι 3. j cj ύ 1L
C K b v G Γ *C t Keverjük, x majd
J.; . :oj...ozzük .
szer '.iiι-i l ú úKóxuíc^íS :
/2-/4-(2 < b
Ϊ u b
Ί .. - » o J. G U X Z. - U ci c> b - λ 1 0 X 1
/1 e r t í.. J id X VÍZ KI b íl
1 .... . 1 λ > Ιι 1 Hl U X ) í £ X 1 ; | u t i x * ó Z
OCSz.l üí Cl 0 cl 1 ) · A X b cl
x j. “ ü 1? <j lií i Cl ü íJ i lu i UjUA é t.
I i h, c V ·»
l.
P.cl fc.szf erős felülounk r\ ü z. ó cíU c· • LJ í
G-üfi
2ü
I I y ΰ Ki 8 3 G ί ι ÍJ (3 p a 1' □ JL j U K ο Z.
i' őa Kbi ücí cy y U L Lj uρ
V i. /. LJ (.’ _L V cl jL b a i.
x 1 u 1' u lilQ J u J C jj (i 1 ü
i-1 ó ’* í
í t y G (_ c 1 > i c X ci í 1 <-» -L u ci 11 S Z U S Z μ ú ι ι c
1 Q J (J 1 ύ Cl L j 11 Κ Ζ. b 0 r·. --0,1, byV
8 χ b χ j ύ ι\ b b α 1. ι d £ ιJ ti UKl/b 1 i l
i t £ · J l > l. ci 11 U b ó / ci L i' : : ;J ί l j ι. r
X.
1«.
J.
J ·>
C S U , o > Ί
X J J - A “
J i e t i 1 > ml i, argon k e v e r j u κ , ; e t υ n i t r i 1 : üljük.
* ... j u iá e e
L. jbZdkall
L bil VOüll . ι J U |J cl x. ~ <1 f :> ze-
• · ·
- 43 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek virusfertüzesek, igy például hepetitis 3 vírus, retrovirusok (lóként AIDS), respirációs syntitialis vírusok, herpeszvirusok, igy herpesz simplex I és herpesz simplex II vírusok, cytomegalovirus és varicellazoster vírus okozta fertőzések profilaktikus kezelésében alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhető retrovirusos fertőzések kozu tartoznak a íiufiiáo rotrovirusos fertőzések, igy a Hív (Humán Iniiiiunoűeficiency Vírus), HIV-2 és a HTLV (Humán 1-ceil lymphotropic Vírus), például a HTLV-I vagy HTLV-IV fertőzések. A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók az AIDS és a vele kapcsolatos klinikai kórképek, igy az AIDS-sel összefüggő tünetkomplexum (ARC), progresszív generalizált lymphaóenopathia (PLG), az AIDS-sel összefüggő neurológiai állapotok, igy a multiplex sclerosis vagy tropikális paraparesis, az anti-HIV antitest-pozitiv és HIV-pozitiv állapotok, a Kaposi szarkoma és a thrombocytopenikus purpura kezelésében és profilaxisában.
A vegyületek alkalmazhatók a psoriasis kezelésében es megelőzésében is.
A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyogyszeikészítményük előállítási eljárása is.
A találmány szol inti vegyületeket más terápiás szerekkel keverve is alkalmazhatjuk az előzőekben felsorolt kórképek • · • · ···· ···* • · · · · · • « * ·♦· • · · · ···· ···· · ♦··
- 44 kezelésében. Ilyen más terápiás szerek lehetnek azok, amelyek a vírusfértózésck vagy azzal kapcsolatos állapotok kczeléseü e n illetőleg profilaxisában hatásosak. Ilyenek például. 3' -azido-3’-dezoxi-thimioin (zidovudin); a 2 ’ ,3’-diüezoxi-nukleüzibok, igy a 2’ , 3 ’-didezuxi-cititíin, 2 ’, 3 ’-didezoxi-adenuzin és 2’,3’-didezexi-inozin; az aciklusos nukleozidok (például aciklovin); az interferonok, igy az <<-interferőn; a renális excretiós inhibitorok, igy a probenicid; a nukleozid transzport inhibitorok, igy a dipinidamol; valamint az immunomodulátorck, igy az interlukin és a granulocita makrofág kolónia stimuláló faktorok. A kombinációs terápia komponens vegyületeti egyidejűleg is beadhatjuk akár külön-külcn, akár kombinációs készítmények formájában. A vegyületeket beadhatjuk különböző időpontokban is, például egymást követően úgy, hogy cjy kunioiíia 11 listást érjünk cl.
A találmány szerinti vegyületeket bármilyen mcgiulelu úton, igy orálisan, roktálisan nazálisán, topikálisan (ide értunció a szájüregi és szuűlinguáiis beadási mód is) vaginálisan és parenterálisan (ide értendő a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális beadás) beadhatjuk. A legelőnyösebb beadási mód a páciens állapotától és életkorától, a fertőzés természetétől és a kezeléshez választott hatóanyag milyenségétől függ. Általában a megfelelő dózis a 3,0-120 liig/testsúlykg/nap, előnyösen a 6-90 mg/kg/nap, legelőnyösebben a 15—6U mg/kg/nap tartományban van. A kívánt
1/ ···· · · · · • ♦ • · · · • · • ♦ · ♦
- 45 dózist előnyösen két, három, négy ót, hat vayy még tobo részre osztva adjuk oe naponta. Ezeket az osztott dózisokat beadhatjuk egységdozisok formájában, amelyek például 10-1500 ing, előnyösen 20-lUuú mg, legelőnyösebben 5U-7OÜ mg hatóanyagot tartalmazhatnak egységdözisonként.
Ideális esetben az aktív hatóanyagot úgy adjuk be, hogy körülbelül 1-75 /uM, előnyösen körülbelül 2-50 yuM, legelönyöseboen körülbelül 3-30 /UM maximális plazma koncentrációt érjünk el a hatóanyaggal. Ezt úgy érhetjük el például, hogy 0,1-5 %-os hatúanyagkoncentrációju intravénás injekcióban adjuk be a hatóanyagot, előnyösen sóoldatban. A kívánt hatást elérhetjük körülbelül 1-100 mg/kg hatoanyagkoncentrációju pirula orális beadásával is. Körülbelül 0,01-5 mg/kg/óra sebességű folyamatos infúzióval vagy körülbelül 0,4-15 mg/kg hatóanyagkoncentrációjú szakaszonkénti infúziókkal fenntarthatjuk a kívánatos megfelelő vérszinteket.
A hatóanyagot önmagában is beadhatjuk, de előnyösebb a gyógyszerkészítmény formában való beadás. A találmány oltalmi köréoe eső gyógyszerkészítmények legalább egy aktív hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag és kívánt esetben más terápiás szerek kíséretében. A gyógyszerkészítmények orális, rektális, nazális, topikális, vaginális vagy parenterális úton alkalmazható gyógyszerkészítmények lehetnek. A készítményeket egységdózis formában adhatjuk be, s előállítási eljárásuk bármely, • · · · ··*·
- 46 az irodalomból ismert előállítási eljárás lehet. A gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyago(ka)t összekeverjük a hordozóanyaggal, amely egy vagy több más adalékanyagot is tartalmazhat. Általában a gyógyszerkészítmények úgy készülnek, hogy az alkotórészeket egyidejűleg összekeverjük, majd szükség esetén a terméket formulázzuk.
Az orális beadásra alkalmas készítménye* Különálló egységek, igy kapszulák, ostyázott adagok vagy tabletták lehetnek, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza. Orális beadásra alkalmas készítmények lehetnek még porok, granulátumokt; vizes vagy nem vizes alapú oldatok, szuszpenziók; ólaj-a-vizben vagy viz-az-olajban emulziók. A hatóanyag beadható pirula, lictarium vagy paszta formájában is. A hatóanyag mellett egy vagy több adalékanyagot tartalmazó tablettát sajtolással vagy öntéssel állíthatjuk elő. A sajtolt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a por vagy granulátum formájú hatóanyagot adott esetben adalékanyagokkal, igy kötőanyaggal (például ilyen a povidon, zselatin, térhálós povidon, térhálós nátrium-karboximetil-cellulóz) felületaktív vagydiszpergáló szerekkel összekeverve valamilyen megfelelő berendezésben tablettákká sajtoljuk. Az öntött tablettákat megfelelő berendezésben, inért folyékony higitóanyaggal nedvesített poralaku hatóanyagból állíthatjuk elő. A tablettákat kívánt esetben bevonhatjuk, vagy késleltetett hatóanyaglebontásu készítményeket formulázhat• · *· ··«· ···· juk, ehhez például nidroxi-propil-metilcellulóz alkalmazható.
A tablettákat enterálls bevonóanyaggal is elláthatjuk, ekkor a hatóanyag nem a gyomorban, hanem a bélben oldódik. Ez különösen a purin nukleozio származékok esetében előnyös, amelyek érzékenyek a savas hidrolízisre.
A topikális alkalmazású készítményeknél a gyógycukrok esetében a hatóanyagot valamilyen éces alappal, igy szacharózzal és akácmézgával vagy tragantmézgával keverjük össze;
a pasztillák a hatóanyagot valamilyen inért alappal, igy zselatinnal vagy glicerinnel, szacharózzal és akácmézgával keverve tartalmazzák; a szájöblitó Készítmények pedig a hatóanyagot valamilyen megfelelő folyékony hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. A rektális beadásra alkalmas készítmények kúpok lehetnek, ilyenkor a hatóanyag mellett kakaóvaj vagy valamilyen szalicilét a hordozóanyag.
Vaginális alkalmazásra való készítmények, kúpok, pesszáriumuk, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray-k lehetnek, ilyenkor a hatóanyagot valamilyen megfelelő, a szakirodalomból jól ismert hordozóanyaggal keverjük.
A párénterólis beadásra alkalmas készitmények vizes és nem-vizes izotóniás steril injekciós oloatok lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett antioxiőánsokat, puffereket, baktériumülőszereket és izotóniás szereket tartalmaznaK. Ilyen készitmények még a vizes és nem-vizes steril szuszpenziok, amelyek egyebek mellett szuszpenziúk, amelyek együek mellett
L' '·./ ·· ·· ·······* · • · · · · · ·· • · · ·♦♦ · • · · · ·.
···· ···· · ··· ♦··
- 48 szuszpendálószereket és süritőszereket is tartalmazhatnak.
A készítményeket egységdózis vagy többszörös dózis tartalmú ampullákban, fiolákban szerelhetjük ki, amelyek liofilizált kiviféléén tárolhatók, ilyenkor steril folyékony hordozóanyag, például viz felhasználás előtti hozzáadásaval a készítmény felhasználásra kész.
Azonnali használatra való injekciók és szuszpenziók steril porok, granulátumok és taöletták felhasználásával készíthetők. Előnyös egyséjdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyagból egy napi dózist vagy egységet, vagy dózisrészt tartalmaznak.
Amint az általában tapasztalható, a találmány citálni Körébe tartozó vegyületek közül is bizonyos csoportok liaték uriy aübnsκ o i z ο i < y u 1 n a k , mint a többiek.
A találmány szerinti vegyületek esetében előnyös 8 csoport a pufin. z. 1 οi iy cs K - Q csoportűK; L í 12 u u rí 2 P (L)) ( ü H ) 2 ,
CH2CH2P(Ö)(ÜH)2 ás ü H - ü Η P ( ü ) ( ü H ) 2 .
előnyös A csoportok: hiarojsnatóm - amely & ledelőnyösebc
- es fluoratom. Az előnyös 2 csoportűK_ hicrogén-, fluoraturu ss hj csoport. Az előnyős csoportok: hidrogén-, fluoratom és hidroxil-csoport. Előnyös csoport: hidrogén-, fluoratom vagy hidroxil-csoport. Előnyös X csoportok: klóratom, hidroxil-csoport vagy NH2csoport. Előnyös Y csoportok; hidrogénatom vagy NH2 csoport. Előnyös W csoportok: NH2 vagy hidr-
oxil-csoport; előnyös V csoportok: hidrogénatom, fluor-, jódatom, CHj vagy -CH=CHBr csoport. Természetesen az (I) általános képletü vegyület foszfonátos R csoportja esetében a hidrogénatom is előnyös. R^=P(0)(0H)2 jelentése esetén előnyös vegyületek a következő táblázatban felsorolt vegyületek:
Q Z Zl’ Z2 b X Y W V
ΟΗ,,ΟΟΗ,. z z H Η, H H nh2 H - -
CH„0CHo Η, H H OH NH - -
CH2OCH2 ’b Η, H H - - OH CH-, j
CHn0CHo F Η, H H - - OH Cl
CH20CH2 H H, OH H OH nh2 - -
CH2CH2 H hl H nh2 H - -
CH2CH2 H H, OH H nh2 H - -
CH2CH2 H H, F H NH H - -
CH2CH2 N _ H H - - OH CH,. j
U H r\ H , » z z N, j H F - - OH CH.., J
CH,.CH,, z z H H* H - - OH CH.,
ch2ch2 H Η, H H - - nh2 H
ch2ch2 H H H OH nh2 - -
CH = CH H H* H OH nh2 - -
ÜH = CH F Η, H H NH2 H - -
CH = CH N-. Η, H H OH NHo - -
• J
0 L Zl> Z2 li x Y W V
CH = CH H H, ÜH H nh2 H - -
CH = CH H H, F H OH nh2 - -
CH = CH N3 H H - - OH CH3
CH = CH H H* H - - nh2 H
CH = CH H H, H F - - OH H
CH = CH H H, H H NH2 H - -
CH = CH H H OH OH nh2 - -
telítetlen

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonal egy fakultatív kettős kötést jelül;
    B jelentese (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol a hullámos vonal a B csoportnak az (I) általános Képletű vegyület másik részéhez való kapcsolódását jelöli;
    X jelentése klóratom, -UR2> -n(R2)(R2)» vagy -SŰri^ csoport, ahol k2 nidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos ciKloalKii-csoportot jelent;
    Y jelentése hidrogénatom vagy NH2 csoport;
    W jelentése NH2, UH vagy -ű(l-3 szénatomos alkil)-csoport;
    V jelentese hidrogénatom, halogenatoin, 1-3 szénatomos alkil-
    -csoport, -N(R2)(R2), -SH, -SCH-j, -C?CH, -CH = CH2 vagy -CH = CHBr csoport;
    L jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy csoport azzal a feltétellel, hogy ha a szaggatott vonal kettős kötést jelent, L jelentése hidrogénatom és Z^, Z2 és Z-j mindegyikének jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy nidroxil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z^ vagy egyikének jelentése hidroxil-csoport, a másik hidrogénatomot jelent, azzal a további feltétellel, hogy ha a szaggatott vonal jelentése kettős kötés, Z^ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és a Z2 csoportot töröljük;
    i ♦ *·· • *
    R,-Q jelentési -0!1.,ü.JH,, 1 ( 1) (OH),. ,
    O zz z -Cfi2C(A)(A)P(u)( 0H)2 , va„y <.u-:(2)/0.3 Ól·;)., lóvéit, :-,-.:.1
    L.
    :J .1 Ο Γ; L ,jL u: I.'Jó 0 í :i 1 .j ’i, 1 1 u. j i - Vü J j. '. 1 L . 1 .11..
    1 nj;i j>..i/:, u.itikoi e.: jeo····-ir i ai izc.-.ér jcik, czr.'< ’overék o _l , valamint e y g g y c s z a 111 a g a 1 k a 1 iti a z h a t c sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű és Z-j jelentése a fentiekben az ahol Z, 2-^, L2 (I) általános
    S GOtt,
    - Q jelentése
    -CH.,C(A) (A)P(O) (00 . , alkil).,,
    Z 1 - ο Z
    -CH = C(A)P(Li)(GO. , alkil).,
    1 ~ ο Z csoport;
    általános képletű vagy pirimidin csoport r\
    π. . l.- ó Γ, ,j '„ r v , y
    L.
    <j i <3 κ 11.11 a t ú csoport, <» az clőzüeKKÓ átalakítna tó halogénatori.. 1-3 szér.atumGO alkil-csoport, • · »
    • ·· ι ' és A, valamint R jelentése az (I) általános képletnél megaoott - tautomerjeit, optikai és geometriai izomerjei, vagy ezek keverékeit trimetil-szilil-bromiddal kezelve cezészterezűnk és kívánt esetben az X’, Y’, W’, vagy V’ átalakítható csoportokat a kívánt X, Y, W vagy V csoporttá alakítjuk, megfelelőleg és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet gyúgyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a B helyén purin csoportot viselő (I) általános képletű vegyületek előállítására, - ahol a töűbi szubsztituens jelctése az 1. igénypontoan megadott - azzal jellemezve, ho^y u megfelelő kiindulási vegyülő tűket alkai, ? a z z ti k .
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a Ö helyén pirir.iidin csoportot viselő (I) általános képleté vegyületek előállítására, - ahol a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a B helyén purin-
    -csoportot, X helyén kloratomot, hidro,xil- vagy NH^ csoportot, Y helyén hidrogénatomot vagy csoportot tartalmazd (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a tüobi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    .. ·. »··· »·«· · ·*·« ♦ · · * • · · ··*. Σ • · · · · ««I* ···· · ··· ·*
    4Iy
    ó. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3 helyén □urin-csoportot, R,-Q helyén -CHoÜCH,,P(ü)(0H).- csoportot, X helyén
    1 Z z. Z vagy OH csopürtot, Y helyén HH^ csoportút v.. hidrogén-lg ti i i cl t G ló 0 t általános kepletü vegyületek előállítására - ahol a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hegy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  5. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a B helyén pirimiuin-csoportot, R^-Q helyén -CiLc’CH^PCü) (OH)^ csoportot, V helyen CH^ csoportot vagy kloratcmot, W helyén hioroxil-csoportot, Z helyén IL csoportot, hidrgoónatomot vagy fluoratomot, Z., Z.. és Z, helyén pedig hidrogénatemet viselő (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a többi szuosztituens jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
    3 . Az 1 . igénypont szcrrπ t□. x j<?,j.'a s c b í i l 1 y íj i ; ρiríni diri-csoHcr tel, R^-Q hciyc.ii ulLCIhPCO) (CH)2 csoportot, X helyén NH^ vagy OH csoportot, Y helyén iüL· csoportot vagy hidrogénatomot, Z helyén hidrogénatomot vagy csoportot, Zp Z2 és Z-, helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a többi szubszti
    4*· i • · · ··· ·
  6. 9 · · · · ·«·« »··· · ··· tucns jelentése az 1. igénypontiján megadott szza 1 jeliemíjz ve , hogy <. i.hj1u 1 íjιu k j.ii)diii<js 1 v e jyu 1tl.Ke t gIaíjIi.. jz.zvík .
    >. Az. j. . igenypu>11 szerinti e 1 jőras 3 3 helyen piri~ midin-csoportot, R^-Q helyén -ÜILOCÍLP(ü) (OH)^ csoportot, V helyén Cii^ csoportot vagy hidrogénatomot, W helyén ÜH vagy NHg csoportot, Z helyén N-j csoportot vagy hidrogénatomot, Z^, és Ζ^ helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek előállítására - ahol a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  7. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a B helyén purin-
    -csoportot, helyén - CH = CH 2 (□) (3 H) csoportút, V helyén
    CH-j csoportot vagy hidrogénatomot, W helyén OH vagy NHg csoportit, Z helyén csoportot vagy hidrogénatomot, és helyén hiarogenatonot, Zj helyén hidrogénatomot vagy ÜH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a töboi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  8. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 3 helyén pirimidin csoportot, R^-L] helyén -ÜH = CHP(0)(0H)2 csoportot, V helyén CHj csoportot vagy hidrogénatomot, W helyén OH vagy
    I
    .. «. .♦·. .··· * Λ fe 4 Μ 9 · · . . . ··· · 4*4 * * ···« ···· * ·®· ··*
    - 56 PH... csoportot, Ζ helyén l·!.. csopertet vac,y hidrogénatomot,
    Δ J
    1'1 és Z, helyén hioroijénatomot, helyén fluor- vagy hidrogénatofiiot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a tebbi szubsztituons jelentése az 1. igényíj í > n t iü a í i megadott — azzal jellemezve, hegy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  9. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyü-
    Ί ,-.4.-. · , .1 u u U K /2-/3-(6-amiric-9H-purin-9-il)ciklopentil/-l,l-difluor-ctil/ f o s z f ο n s a v ;
    {/3-(6-arrino-9H-purin-9-il)ciklcpentil/-metoxi-metilj-foszf ο n s a v ;
    /2-/4-(2-aríino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-l-il/stilj fesziensav ;
    /2-/3-(6-anino-9H-purin-9-il)-4-hidrcxi-ciklopcntil/-etil/ foszfonsav;
    /2-/3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-flur-ciklopentil/etil feszion s a v ;
    {/3-(6-ciklupropil-amino-9H-purin-9-il)ciklopentil/-mEtoxi-rietil^ foszfor.sav;
    •{/4-(2-aniinG-l,6-dihio‘ro-6-oxü-9ll-purin-9-il)-2-ciklopcntcri- l-il/mutoxi-metiljfoszfonsav ;
    /2-/4-( 2-afnino-ó-hidroxi-9H-purin-9- i '1 ) -3-f lucr -2-hidroxi -/ λ .-. 1.> u1 < 1 x / u i u i í 1 .i. j Cí . < z i ή: i a a v bármelyikének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  10. 13. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    A meghatalmazott
HU912470A 1990-07-24 1991-07-23 Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT59152A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90402129A EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1990-07-24 Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912470D0 HU912470D0 (en) 1991-12-30
HUT59152A true HUT59152A (en) 1992-04-28

Family

ID=8205742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912470A HUT59152A (en) 1990-07-24 1991-07-23 Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP0468119A1 (hu)
JP (1) JPH04330086A (hu)
KR (1) KR920002623A (hu)
CN (1) CN1059528A (hu)
AU (1) AU8110991A (hu)
CA (1) CA2047390A1 (hu)
FI (1) FI913533A (hu)
HU (1) HUT59152A (hu)
IE (1) IE912587A1 (hu)
IL (1) IL98918A0 (hu)
NO (1) NO912874L (hu)
PT (1) PT98425A (hu)
ZA (1) ZA915657B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
ATE133678T1 (de) * 1990-07-04 1996-02-15 Merrell Dow Pharma 9-purinyl-phosphonsäurederivate
ATE153533T1 (de) * 1992-12-03 1997-06-15 Merrell Pharma Inc Zubereitungen, die acyclovir-ähnliche verbindungen und 2'-vinylsubstituierte nukleosidanaloge enthalten, zur behandlung viraler infektionen
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0719274A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-03 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1996001638A1 (en) * 1994-07-11 1996-01-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
IL118626A0 (en) 1996-06-11 1996-10-16 Xtl Biopharmaceuticals Limited Anti HBV antibody
WO1998006726A1 (fr) 1996-08-13 1998-02-19 Mitsubishi Chemical Corporation Composes nucleotidiques a base de phosphonate
GB9821058D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
GB9903091D0 (en) * 1999-02-12 1999-03-31 Glaxo Group Ltd Therapeutic nucleoside compound
KR100891366B1 (ko) 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
CN1805966B (zh) 2003-06-16 2013-03-13 捷克科学院有机化学和生物化学研究所 作为抗病毒核苷酸类似物的含膦酸酯基团的嘧啶化合物
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
EA018308B1 (ru) 2008-07-08 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Соли соединений ингибиторов вич
CN102395590A (zh) 2009-02-06 2012-03-28 Rfs制药公司 用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药
WO2018067424A1 (en) * 2016-10-03 2018-04-12 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of adenosine 5'-nucleotidase
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2001715C (en) * 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides

Also Published As

Publication number Publication date
AU8110991A (en) 1992-01-30
FI913533A (fi) 1992-01-25
KR920002623A (ko) 1992-02-28
JPH04330086A (ja) 1992-11-18
PT98425A (pt) 1992-05-29
EP0468119A1 (en) 1992-01-29
CA2047390A1 (en) 1992-01-25
NO912874D0 (no) 1991-07-23
IE912587A1 (en) 1992-01-29
NO912874L (no) 1992-01-27
ZA915657B (en) 1992-05-27
EP0468866A1 (en) 1992-01-29
FI913533A0 (fi) 1991-07-23
CN1059528A (zh) 1992-03-18
HU912470D0 (en) 1991-12-30
IL98918A0 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59152A (en) Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DK167342B1 (da) Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet
CA2297294C (en) Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US6479673B1 (en) Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
JP2866688B2 (ja) プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤
IL90752A (en) History 4-) 2-Amino-6-Transformed-H9-Purine-9-Isole (-2-Cyclopentane-1-Methanol, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5688778A (en) Nucleoside analogs
IE72184B1 (en) Substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HUT70030A (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR0184530B1 (ko) 항비루스 비고리 포스포노메톡시알킬치환, 알켄일 및 알킨일 퓨린 및 피리미딘 유도체
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
EP1019404A1 (en) Purine acyclonucleosides as antiviral agents
EP0366385B1 (en) Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts
US4920210A (en) 2,6-diaminopurine-9-β-D-2&#39;,3&#39;-dideoxyribofuranoside
JP2002533470A (ja) 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
HUT57764A (en) Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds
EP0479822B1 (en) Therapeutic nucleosides
AU740264C (en) Antiviral agents
AU646594B2 (en) Nucleoside analogs
CA2015671C (en) Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives
JPH06199812A (ja) 新規シクロペンテン誘導体
JPH06206880A (ja) 新規シクロペンテン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application