DK167342B1 - Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK167342B1 DK167342B1 DK184186A DK184186A DK167342B1 DK 167342 B1 DK167342 B1 DK 167342B1 DK 184186 A DK184186 A DK 184186A DK 184186 A DK184186 A DK 184186A DK 167342 B1 DK167342 B1 DK 167342B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- formula
- compound
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 167342 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt terapeutisk præparat til bekæmpelse af virussygdomme samt anvendelsen af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af præparatet.
5 Det er kendt at visse substituerede alkylderivater af adenin udviser en udtalt antiviral aktivitet. Sådanne adeninderivater er: 9-(S)-{2,3-dihydroxypropyl)-adenin som angivet i US patentskrift nr. 4.230.708, D-eritadenin som er angivet af Holy et al i Coll. Czech. Chem. Comm. j[7, 1392-10 1407 (1982) og 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropansyreestere som er angivet i US patentansøgning nr. 658.438.
Omend disse adeninderivater er angivet som værende bredspektrede antivirale midler, viser det sig at deres an-tivirale aktivitet overvejende er rettet mod RNA-vira såsom 15 mæslinge-, parainfluenza- og blærestomatitis-virus og derudover kun mod et enkelt DNA-virus, nemlig kokoppevirus.
Deres aktivitet mod hovedparten af DNA-vira såsom herpes simplex og herpes zoster er imidlertid temmelig minimal eller ganske fraværende (se tabel 3).
20 Der er derfor behov for antivirale adeninderivater hvis antivirale aktivitet er rettet overvejende mod DNA-vira, og det er opfindelsens formål at tilvejebringe terapeutiske præparater indeholdende adeninderivater med en sådan aktivitet.
25 Det har nu i overensstememlse med opfindelsen vist sig, at visse fosfonylmetoxyalkyladeniner udviser en udtalt antiviral aktivitet mod flere DNA-vira såsom kokoppe-og herpes-vira, mens de er ineffektive mod hovedparten af RNA-vira og har lav toxicitet overfor værtsceller. Dette er over-30 raskende fordi antivirale aktiviteter kun udvises af et begrænset antal adeninderivater, hvorfor man ikke kunne forvente at indførelse af en fosfonylmetoxygruppe ville fremkalde en sådan drastisk ændring i den antivirale aktivitet.
Opfindelsen angår følgelig et terapeutisk præparat 35 til anvendelse ved behandling af virussygdomme, som er ejendommelig ved at det som virksom bestanddel indeholder et DK 167342 B1 2 9-(fosfonylmetoxyalkyl)-adeninderivat med den almene formel j®2 5 fr
CH2R
10 hvor R betegner en af følgende grupper
O
«I
-CH-OCH-P-OH H
Δ Δ i
OH
15 0
II
-CHOCH-P-OH III
/ 2 i
CH, OH
i 2
OH
20
O
-CH(OH)CH2OCH2P-OH IV
OH
25
O-CH, OH
/ \/
—CH P V
\ / \ CH2— o o 35 3 DK 167342 B1
HO O
O-^ P
/ \
CH CH, VI
5 \ / CH2— o hvilket adeninderivat er i (RS) eller (S) form når R betegner en af grupperne III, IV, V og VI, og hvilket adeninderivat er i form af en fri syre eller et salt Ί q deraf.
Når adeninderivatet omhandlet af opfindelsen foreligger i form af salte kan disse f.eks. være alkalimetal-, ammonium- eller aminsalte.
Flertallet af forbindelserne med formel I, undtagen 15 når R betegner gruppen II, vil indeholde et asymmetrisk kulstofatom og vil eksistere i mere end én enantiomer form.
Det skal bemærkes at i det tilfælde vil kun (S)-formen af forbindelserne samt den racemiske eller (RS)-form udvise tilstrækkelig antiviral aktivitet. Den bedste antivirale 20 aktivitet blandt forbindelserne med formel I udvises af (S )-9-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af en forbindelse med formlen I til fremstilling af et terapeutisk præparat mod virussygdomme.
De fleste af derivaterne med formel I er kendte for-25 bindeiser (se GB-A-2 134 907) og derfor udgør forbindelserne som sådanne og deres kemiske syntese ikke nogen del af den foreliggende opfindelse.
Derivaterne kan fremstilles i almindelighed ad -mindst to veje, nemlig (A) kondensation af et 9-(hydroxy-alkyl)-adenin med klormetanfosfonylklorid efterfulgt af alkalisk hydrolyse (GB-A-2 134 907), og (B) kondensation af et 9-(hydroxyalkyl)-adenin med p-toluensulfonyloxymety-lenfosforsyrediester efterfulgt af fjernelse af estergrup-^ pen med trimetyljodsilan. Racemiske blandinger kan adskilles i deres komponenter enten før eller efter fremstillingen og hvis produktet er en fri syre kan det omdannes til et salt ved omsætning med et alkalimetal, ammoniak eller en amin.
DK 167342 Bl 4
Som anført foran har derivaterne med formlen I lav toxicitet for værtsceller. Den cytotoxiske virkning af disse derivater på vævskulturceller iagttages kun ved koncentrationer på over 100 eller 200 eller 400 pg/ml, dvs.
5 ved koncentrationer som er væsentligt højere end de aktive DNA-virostatiske koncentrationer (se omstående tabel 2). Desuden er derivaterne med formel I ineffektive i vævskulturceller inficeret med hovedparten af RNA-vira såsom reo-viraf rhabdovira, paramyxovira og enterovira. Nogle af de-1 0 rivaterne er imidlertid meget aktive mod Moloney musesar-comvirus, et retrovirus som fremkalder sacomatøse svulster hos mus (se omstående tabel 3)f og disse derivater kan derfor forventes at være effektive mod retrovira i almindelighed. Hovedmålet for forbindelserne med formel I er DNA-15 vira såsom vaccinia-vira og herpes simplex-vira.
Forbindelserne inhiberer formering af flere stammer af herpes simplex vira af type 1 og 2 (se tabel 4). Ved sammenligning med kendte forbindelser der anvendes i terapeutiske præparater til behandling af sygdomme forårsaget af 20 herpes vira såsom acyklovir, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxy-uridin og 5-jod-2'-deoxyuridin er forbindelserne med formel I mindre kraftigt virkende; de mangler imidlertid de ulemper der knytter sig til sådanne forbindelser, fx den lave opløselighed af acyklovir, og det mutagene, terato-25 gene, embryotoxiske og carconigene potentiale af 5-jod-2'-deoxyuridin. Et væsentligt træk ved forbindelserne med formel I er deres virkning på de herpes virus-stammer som er deficiente med hensyn til thymidinkinaseinducerende aktivitet (TK -stammer). Thymidinkinase er afgørende for akti-30 viteten af acyklovir og (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin, der således er inaktive mod TK herpes vira (Prusoff et al, side 1-27 i "Targets for the design of Antiviral Agents", red. De Clercq og Walter, Plenum Press, New York og London 1984). I modsætning hertil har forbindelserne med formel 35 i en distinkt aktivitet mod TK herpes vira (se tabel 4). Forbindelserne med formlen I kan derfor bruges til behandling af sygdomme fremkaldt af TK -herpes virusstammer, og de kan desuden være nyttige i kombination med acyklovir og andre kendte forbindelser.
5 DK 167342 B1
Den antivirale aktivitet af derivaterne med formel I er hidtil ganske ukendt og uventet. Det vides at fosforsyreester af antiviralt aktive nukleosidanaloger såsom ade-ninarabinosid, 5-ætyluracilarabinosid, acyklovir, 5-jod-5 2'-deoxyuridin og (E)-5-2-bromvinyl)-2'deoxyuridin også er virksomme som antivirale midler. Disse estere virker imidlertid slet og ret som pro-lægemidler, og endnu før de har lejlighed til at trænge ind i cellerne hydrolyseres de til frigivelse af de frie nukleosidanaloger. Forbindelserne 10 med formel I er lige så polære som de ovennævnte fosforsyreestere. De kan imidlertid som sådanne trænge ind i cellerne og herved fremkalde de ønskede biologiske virkninger uden nogen hydrolyse.
Terapeutiske præparater som indeholder forbindelsen 15 med formel I som virksom bestanddel til behandling af virussygdomme i human- og veterinærterapien kan have form af pulvere, suspensioner, opløsninger, sprøjtepræparater, emulsioner, salver eller cremer og de kan bruges til lokal påføring (læsioner af fx huden, slimhinder eller øjne), el-20 ler til intranasal, rektal, vaginal, oral eller parenteral (fx intravenøs, intradermal, intramuskulær eller intrathecal) indgift. Sådanne præparater kan fremstilles ved at man kombinerer (fx blander eller opløser) den virksomme forbindelse med formel I i form af den frie syre eller et salt 25 med farmaceutisk acceptable excipienter af neutral karakter (fx vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, detergenter eller additiver), og desuden om nødvendigt med farvestoffer og aromagivende stoffer. Koncentrationen af den virksomme forbindelse i det 30 terapeutiske præparat kan variere inden for vide grænser, nemlig mellem 0,1% og 100% i afhængighed af arten af sygdommen og indgiftmåden. Desuden kan dosis af det virksomme stof som indgives variere mellem 0,1 mg og 100 mg pr. kg legemsvægt.
35 Den antivirale aktivitet af forbindelserne med for mel I dokumenteres ved de følgende eksempler. Følgende forkortelser bruges i eksemplerne og tabellerne: DK 167342 B1 6 MCC - mindste forbindelseskoncentration som fremkalder en mikroskopisk konstaterbar ændring i cellemorfologien; MICcri - mindste forbindelseskoncentration som fremkalder ou 50% inhibering af virusets cytopatiske virkning; 5 ID,-- - den koncentration af forbindelsen som bevirker 50%s
DU
nedgang af inkorporering af prækursorer mærket med tritium (3H); dThd - 2'-deoxythymidin; dUrd - 2'-deoxyuridin; 10 Urd - uridin;
Leu - L-leucin.
Cellelinjer: PRK - primær vævskultur af kaninnyre-celler; Vero B og Vero Flow - kontinuerlige linjer af nyreceller af den afrikanske grønne abe; HeLa - kontinuerlig 15 linje af humane hjernecarcinomceller; MO - kontinuerlig musef ostercellelinje.
Identificering af forbindelser med formel I:
Nr. 1: (RS)-9-(2(3)-hydroxy-3(2)-fosfonylmetoxypropyl)-ade-nin.
20 Nr. 2: (RS)-9-(2-hydroxy-3-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 3: (S)-9-(2-hydroxy-3-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 4: (S)-9-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
Nr. 5: 21,3'-cyklisk O-fosfonylmetylæter af (RS)-9-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin.
25 Nr. 6: 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin.
Identifikation af de andre forbindelser: (S)-DHPA: 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin; ACV: acyklovir; BVDU: (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoxyuridin; 30 IDU: 5-jod-21-deoxyuridin.
Forbindelserne nr. 1-6 er blevet fremstillet på følende måde: forbindelsen nr. 1 (en blanding af isomerer) fremstilledes ved omsætning af (RS)-9-(2,3-dihydoxypropyl)-adenin med klormetylfosfonyldiklorid efterfulgt af alkalisk 35 behandling. Forbindelse nr. 2 isoleredes fra forbindelse nr. 1 ved kromatografisk adskillelse.
DK 167342 Bl 7
Forbindelserne nr. 3 og 4 fremstilledes ved omsætning af (S)-9-(2,3-dihydroxypropyl)-adenin med klormetyl -fosfonyldiklorid efterfulgt af alkalisk behandling og ved kromatografisk adskillelse på en ionbytterharpiks. Forbin-5 delse nr. 5, en blanding af isomerer, syntetiseredes ved ringslutning af forbindelse nr. 1 med N,N-dicyklokarbo-diimid. Forbindelse nr. 6 fremstilledes ved omsætning af 9-(2-hydroxyætyl)-adenin med diætyl-p-toluensulfonyloxy-metanfosfonat efterfulgt af spaltning af estergrupperne.
10 Nogle fysiske data opnået ved papirkromatografering og elektroforese er anført i tabel 1.
Tabel 1
Forb. nr. R, E K
15 _I_^_ 1 0,10 0,82 2,37 + 2,63 2 0,10 0,82 2,63 3 0,10 0,82 2,63 4 0,10 0,82 2,37 20 5 0,38 0,47 3,00 + 3,45 6 0,15 0,82 2,31 R^-værdierne opnåedes ved papirkromatografering i 25 2 -propanol/koncentreret ammoniakvand/vand 7:1:2 (rumfang).
Værdierne for opnåedes ved papirelektroforese (20 V/cm) ved pH 7,5 og viser mobiliteten relateret til uridin-3-fosfat. k-Værdierne opnåedes ved HPLC på "Separon six RPS" (5/pm) (4 x 200 mm, 0,7 ml/min) i 5 rumfangs%s metanol i 3Q 0,05 mol/1 triætylammoniumhydrogenkarbonat ved pH 7,5. Detekteringen skete ved 254 nm.
k = (t -t )/t , hvor t er retentionstiden og t op-r o o r 3 o ^ holdstiden.
35
Eksempel 1 DK 167342 B1 8
Bestemmelse af cytotoxicitet og antimetabolisk aktivitet af forbindelser med formel I i vævskultur_
Primære kaninnyrecellekulturer inkuberedes i petri-5 skåle med opløsninger af forbindelser med formel I i stigende koncentrationer (1-400 pg/ml) i Eagles minimumsessentielle medium i 72 timer; de morfologiske ændringer af cellerne i de enkelte skåle bedømtes mikroskopisk. Den i nedenstående tabel 2 viste mindste cytotoxiske koncentra-10 tion (MCC) er den laveste koncentration af forbindelsen, ved hvilken der iagttoges morfologiske ændringer af cellerne under de anvendte forsøgsbetingelser.
Til bestemmelse af de antimetaboliske virkninger af forbindelserne med formel I inkuberedes de primære kanin-15 nyrecellekulturer i Eagles dyrkningsmedium i nærværelse af stigende koncentrationer af forbindelserne og en fast 3 mængde radiomærket prækursor (1 uCi pr. skål, ( H-metyl) dThd 30 Ci/mmol, (3H-1',2')-dUrd 27 Ci/mmol, (3H-5) Urd 3 _ 30 Ci/mmol, ( H 4,5)Leu 47 Ci/mmol). Koncentrationen af 20 den mærkede prækursor bestemtes som tidligere beskrevet (De Clercg et al, Biochem. Pharmac. .24, 523 (1975)). De ID^g-værdier af forbindelserne med formel I, som bevirker 50% nedgang i inkorporeringen af prækursoren i sammenligning med kontrollerne som ikke indeholder forbindelsen, er an-25 ført i tabel 2. Det fremgår klart--af værdierne i tabel 2 at ingen af forbindelserne med formel I udviser udtalt cyto-toxocitet og at kun forbindelserne nr. 4 og 6 specifikt påvirker inkorporeringen af 2'-deoxyuridin i celler ved en koncentration på ca. 100 pg/ml.
30 35 9 DK 167342 B1
Tabel 2
Cytotoxiske og antimetaboliske virkninger af forbindelser med formel I på PRK-celler.
5 Porb. nr. MCC ID50 (pg/ml) dThd dUrd Urd Leu 1 >100 250 230 >400 >400 2 >400 280 >400 >400 >400 3 >200 >400 >400 >400 >400 10 4 >200 297 74 >400 >400 5 >400 >390 >360 >400 >400 6 >200 242 114 >400 >400 (S)-DHPA >400 350 >400 >400 >400 15
Eksempel 2
Bestemmelse af antivirale virkninger af forbindelser med formel I i vævskultur_
Cellekulturerne inficeredes med 100 gange den virus- 20 dosis der behøves til infektion af halvdelen af cellerne (100 CCID,-q ). 1 Time efter infektionen blev cellerne inkuberet videre i nærværelse af Eagles medium indeholdende stigende koncentrationer af forbindelsen med formel I. Under anvendelse af en række forbindelser bestemt ved for-25 skellige koncentrationer, fastsloges den mindste forbindelseskoncentration som var nødvendig for at fremkalde 50% inhibering af den cytopatiske virkning af viruset (MICj-q ) ved den af Rosenthai og Schechmaister angivne metode ("Tissue Culture", Pergamon Press, New York, side 510, 30 1973). Af de i nedenstående tabel 3 viste data fremgår det klart at forbindelserne med formel I effektivt inhiberer kokoppevirus, herpes simplex virustype 1 og 2 og Moloney sarcom-virus.
35 10 DK 167342 B1 gææ«D3S5)gcoh3ft)< < otDfDaeffiopH-pjfDH- p.
o1b,bohHH-cnQjOJ<c ti 3fDfDtO(t)H-OPJCJ'H-h-Cn * (i il ίϋ Ό æ D O H- 3 bj 3 (Dr+iQ^X'robhC H· ICDOl Q (D Η- H il 3 3 S- fci· i ^ ro g in P) 3 3 ro CD ^ ι-i Ό Ό rt tB 3 Ω b-' h-1 H· >fc> N 3 §CD CD r+ 3 i-n XX H- ro to
M - O
— — H
os cr — S h- w 3 D* ro
OaSaroCDCDCDCDCDCDCD H
^KSr'biHhibsi-jhii-i tn 3030000H 2 ·* (D iy H| tu K Cd Od (i- ^ H y ^ § $ ro § l-h V tOOVVVVVVV 2 'JO·' 45- >fc» 41» ,C» tO 4^ 53 σ> l i-jooooooo-» = ototoiooooooo ro O O LO i—1 ° H 1-3 41» -= ovvvvvvv g „
' O W > 41» 41» 41» 41» tO tO ROCT
U1 I It00t000000t00 3°ro -»-»ΙΟΟΟΟΟΟΟ 31 J—1 31 O —» O <j e ti' w LO^J-»VVVVVVV lQ 3
"S
I I I IOOOOOOOU>gH.
—1 —*3)0000000 H
31 31 O — , o o < HI $ o < —»—»—»OVVVVVVV t-5rn I -» 4^ 41» 4»» 41» tO Ϊ1 LO (00>Ρ»000041»41»ΗιΠ IOOOOOOO 03
-» bi H
' O* rt
31 H· C
3 ^ VIOtOOVVVVVVV Qi ^ to O O - J:,—» ,t» 4^ .t» 41» tO ro* O Ό000000001Ι—1 o looooooo tn
LO (D
O 3 bt O -J —» vvvvvvv - 313ΐ»>1»ί·10ιΡ>>ί>ί»_ σι ιοοοοοοοο01
•J UlOOOOOOOO
o V V V V V — to ί» ifc. 45,—>4^ —»cn
OOOOltOtOOLOOtOO—-000000000310 I
§ > 31 O O V t>
O ' ' 45. Q
Ό to -J Ο I I I i I I < o o DK 167342 B1
Eksempel 3
Il-
Bestemmelse af den antivirale virkning af forbindelser med formel I på herpes vira_
Forsøget udførtes som beskrevet i eksempel 2 med 5 primære kaninnyreceller (PRK) inficeret med 100 CCID^ af forskellige stammer af herpes simplex virus af type 1 og 2, og med humane embryonale lungeceller (HEL) inficeret med 20 PFU (plakdannende enheder) af forskellige stammer af varicella zoster virus og cytomegalovirus. Bedømmelsen 10 af virkningen af forbindelserne med formel II er vist i tabellerne 4 og 5. Disse data viser at alle forbindelser var virksomme mod de nævnte vira, herunder TK -mutanter.
I denne henseende var forbindelse nr. 4 den mest effektive.
15
Tabel 4
Virkning af forbindelser med formel I på individuelle stammer af herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2) i PRK- 20 celler MIC50 (pg/ml) _ , HSV-1 (stamme) HSV-2 (stamme)
Forb. _ nr. KOS McIntyre F TK- TK- G 196 Lyons 25 B2006 C1101 1 20-30 30 15-30 7 7-20 7-20 15-70 7-15 2 2-10 10-15 10-15 - 7 10-15 10-15 10-15 3 70-150 150 70-150 - 30-40 30-150 70-150 30-100 4 1 1-3 1-3 1 1 1-3 1-3 1 30 5 30 30 30 7 30 15 15 6 15-30 30 — 3 7 7 15 15 ACV 0,2 0,1 0,2 70 20 0,07 0,07 0,07 BVDU 0,02 0,02 0,02 >200 70 2 70 .7 IDO 0,2 0,2 0,2 - - 0,2 2 0,2 35
Tabel 5 12 DK 167342 B1
Virkning af forbindelse nr. 4 på individuelle stammer af varicella zoster virus (VZV) og cytomegalovirus 5 (CMV) i HEL-celler MIC50 (pg/ml)
Forb. VZV (stamme) CMV (stamme) 10 nr* YS OKa TK- TK- Davis AD 169 YSR 07-1 4 0,004 0,004 0,004 0,004 0,3 0,3 ACV 0,2 0,3 20 4 20 30 BVDU 0,006 0,007 >400 >400 300 200 15 _
Eksempel 4 20 ----------
Virkning af forbindelser med formel I på formeringen (udbyttet) af herpes simplex virus type 1 og vaccinia virus_
De primære kaninnyre-cellekulturer (PRK) blev in- 4 5
25 ficeret med en virusdosis pa 10 ' PFU/0,5 ml (hvor PFU
er én enhed af plakdannelse) herpes simplex virus type 1 (stamme KOS) eller vaccinia virus som beskrevet i eksempel 2. Cellerne blev derefter udsat for en forbindelse I (i en mængde på 100 pg/ml) i Eagles dyrkningsmedium.
30 Virusudbyttet bestemtes efter 1, 24, 48 og 72 ti mer ved bestemmelse af antallet af plakker i PRK-celler-ne. De i tabel 6 anførte data viser at alle de afprøvede forbindelser (nr. 1, 2, 4, 5 og 6) nedsætter udbyttet af herpes simplex virus type 1 (KOS) og vaccinia virus med 35 10.000 til 100.000 gange som bestemt enten 1, 2 eller 3 dage efter virusinficeringen.
13 DK 167342 B1 ^ Ul ιΡ> W H 3 tr] cn o ^2 <0—3 * tj.
ffi (D I rt σ h 3 D 3
Q. 3 EC O
Η· Π) T) H . . .
CD 3 > < <
t-< j-j ^ O
φ H- 3 3 ^ ly r+ i) (!) 3 l_i. 3 H· pi — 3 Ό n < g, 10 Q) <3 Mi hi rt At—1 — 3 CD O Η Η H 1-11
3 - ^ I I I I ’ rt H-CD
rt σ' ω ω co ^..33 fj) rt) η· Ό ft CQ CO rt 33 CD <3 CD ft A A A A CO CD !% 0) P> ι-j CD m at I „ h
a -,-¾ Ω Dl cQ
n g ui'j ιο u> w u> u> r+ Φ CD h· rt Ή φ t-ti i—* 3 CD t-3 ? μ Η Ό 3 pjo ctl AA ^ ^ 2, t' Sf
m CD cti σι u> to Η H it* co CD tV CD 0 CD
p. p * ·» -* * ·* ** * < 3 t*5 t"{ I 1 fD ® U1 CO 00 CO U> O rt I H O' “ * M £ £ 3 ^ <; ^hihiQj
fD σι ov a l—1 3CD
ο, - - - σ> 0 tfiM
co o co * cQ Cfl
(T) o> ί> ^ ο H1 rt CD
η ^ — — o ><3 th cn -J W'J'X) CD 3
0 - - till·' tJ tg CD
p co O co G H Pj rr rt \ 3 ~ Mi 3 t—1 EC 0 EL “ g CD < 3
2, I CD
m H H
CD
cn _, M
tV COCO HCOMMI-a 0 - I ' I ' ' h [0--- 3 o 'j cti co^Jrtrt rt t— n CD 3 o CD 3 3o 3 >& C3C H COHCO 3
p- »·* | » | ^ > it» 3 CD C
P ~j f—j 00 CO Ό Ml ^ 3 rt 5 ft <03
H- A A < CO M
o UlCti Ul Η I—1 CO l·—1 it· 3 »* ** >* > Ί ^ > 00 com m co to o to t-1 Ο Ό rp Ji. rt 0 33 3° 3° ^ --- 'Q ,_.
AAA l-1 < 3 l_i Μ t—1 I—' O 3 3
5 - - > OH
to to co ^ε) O rt χ- 1¾ Η· H- 5 a 3 vd "s' Ut ffi h η h -o 3 Oj h
|_i > ·. I -· I ·» "* [Ο I—1 A
(n CO Ul 00 Ul — 3
rt 3 I
σ
Claims (4)
1. Terapeutisk præparat til anvendelse ved behandling af virussygdomme, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)-5 adeninderivat med den almene formel NH2 0? 1° ch2r hvor R betegner en af følgende grupper 15 0 II -CH-OCH-P-OH H Δ Δ i OH 0 li
20 -CH0CH-P-0H III I 2 i CH- OH i 2 OH O
25 -CH(OH)CH2OCH2P-OH IV OH
0- CH, OH ” / \ / —CH P V \ /\ CH2— o o 35 DK 167342 B1 HO O O-\ ^ / \ ~CH CH2 VI , \ / CH2— o hvilket adeninderivat er i (RS) eller (S) form når R betegner en af grupperne III, IV, V og VI, og hvilket adeninderivat er i form af en fri syre eller et salt 10 deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder (S )-9-(3-hydroxy- 2-fosfonylmetoxypropyl)-adenin.
3. Præparat ifølge krav 1, kendet e.gnet ved at det som virksom bestanddel indeholder 9-(2-fosfonyl-metoxyætyl)-adenin.
4. Anvendelse af en forbindelse med formel I til fremstilling af et terapeutisk præparat mod virussygdomme.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS301885 | 1985-04-25 | ||
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK184186D0 DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| DK184186A DK184186A (da) | 1986-10-26 |
| DK167342B1 true DK167342B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=5369042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK184186A DK167342B1 (da) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724233A (da) |
| EP (1) | EP0205826B1 (da) |
| JP (1) | JPH0692307B2 (da) |
| AT (1) | ATE73663T1 (da) |
| AU (1) | AU586860B2 (da) |
| CA (1) | CA1272956A (da) |
| CS (1) | CS263952B1 (da) |
| DE (1) | DE3684363D1 (da) |
| DK (1) | DK167342B1 (da) |
| EG (1) | EG18436A (da) |
| GR (1) | GR861089B (da) |
| HK (1) | HK217296A (da) |
| IL (1) | IL78553A (da) |
| NZ (1) | NZ215939A (da) |
| PH (1) | PH23112A (da) |
| PT (1) | PT82457B (da) |
| ZA (1) | ZA863133B (da) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| NZ222553A (en) * | 1986-11-18 | 1991-07-26 | Bristol Myers Co | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| DK0481214T3 (da) * | 1990-09-14 | 1999-02-22 | Acad Of Science Czech Republic | Prolægemidler af phosphonater |
| JP3497505B2 (ja) * | 1991-10-11 | 2004-02-16 | インスティテュート オブ オルガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー オブ ザ アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ パブリック | 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体 |
| US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| AU690587B2 (en) * | 1993-09-17 | 1998-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Method for dosing therapeutic compounds |
| EP0754046A1 (en) * | 1994-04-04 | 1997-01-22 | FREEMAN, William R. | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US20030187261A1 (en) * | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| KR100749160B1 (ko) | 2000-07-21 | 2007-08-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물의 제조방법 |
| KR100891366B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2009-04-02 | 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 | 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체 |
| WO2004037161A2 (en) * | 2002-05-13 | 2004-05-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues |
| NZ536327A (en) * | 2002-05-13 | 2007-08-31 | Metabasis Therapeutics Inc | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis |
| US7417036B2 (en) * | 2002-11-12 | 2008-08-26 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation |
| US20040224916A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| KR101102815B1 (ko) | 2003-06-16 | 2012-01-05 | 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트 | 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물 |
| MXPA06014013A (es) * | 2004-06-08 | 2007-03-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos. |
| CN100338080C (zh) * | 2004-06-16 | 2007-09-19 | 山东中科泰斗化学有限公司 | 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法 |
| ATE505196T1 (de) | 2004-07-27 | 2011-04-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel |
| ES2401285T3 (es) | 2004-12-16 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Fármacos con el pulmón como diana |
| US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| ES2391597T3 (es) | 2007-06-18 | 2012-11-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd | Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| CN102272134B (zh) | 2008-12-09 | 2013-10-16 | 吉里德科学公司 | Toll样受体调节剂 |
| RU2485121C1 (ru) | 2009-03-26 | 2013-06-20 | Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| RU2606845C2 (ru) | 2010-12-10 | 2017-01-10 | СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи | Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов |
| ES2687958T3 (es) | 2013-03-15 | 2018-10-30 | The Regents Of The University Of California | Fosfonato diésteres de nucleósido acíclico |
| WO2015038421A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Dow Corning Corporation | Wear-resistant silicon eutectic alloy components and methods of making the same |
| WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015195538A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Dow Corning Corporation | Decorative shape-cast articles made from silicon eutectic alloys, and methods for producing the same |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| MX2017000026A (es) | 2014-07-11 | 2017-05-01 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
| SG11201701957XA (en) | 2014-09-15 | 2017-04-27 | Univ California | Nucleotide analogs |
| EP3350191B9 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-22 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
| US20180263985A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| EP3372227A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | Tablet formulation of adefovir dipivoxil |
| CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| CS238038B1 (en) * | 1983-10-07 | 1985-11-13 | Antonin Holy | Medical drug with antivirus effect |
-
1985
- 1985-04-25 CS CS853018A patent/CS263952B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78553A patent/IL78553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 US US06/854,087 patent/US4724233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-22 DK DK184186A patent/DK167342B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AU AU56468/86A patent/AU586860B2/en not_active Ceased
- 1986-04-24 NZ NZ215939A patent/NZ215939A/xx unknown
- 1986-04-24 PH PH33699A patent/PH23112A/en unknown
- 1986-04-24 GR GR861089A patent/GR861089B/el unknown
- 1986-04-24 EG EG241/86A patent/EG18436A/xx active
- 1986-04-24 PT PT82457A patent/PT82457B/pt unknown
- 1986-04-24 CA CA000507510A patent/CA1272956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 EP EP86105776A patent/EP0205826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 ZA ZA863133A patent/ZA863133B/xx unknown
- 1986-04-25 AT AT86105776T patent/ATE73663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 DE DE8686105776T patent/DE3684363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 JP JP61097811A patent/JPH0692307B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-19 HK HK217296A patent/HK217296A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ215939A (en) | 1988-09-29 |
| PT82457A (en) | 1986-05-01 |
| DE3684363D1 (de) | 1992-04-23 |
| US4724233A (en) | 1988-02-09 |
| ATE73663T1 (de) | 1992-04-15 |
| EP0205826B1 (en) | 1992-03-18 |
| PH23112A (en) | 1989-04-19 |
| HK217296A (en) | 1996-12-27 |
| IL78553A0 (en) | 1986-08-31 |
| AU5646886A (en) | 1986-10-30 |
| DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| AU586860B2 (en) | 1989-07-27 |
| DK184186A (da) | 1986-10-26 |
| PT82457B (pt) | 1988-03-03 |
| IL78553A (en) | 1989-09-28 |
| EG18436A (en) | 1993-02-28 |
| JPS61275218A (ja) | 1986-12-05 |
| EP0205826A3 (en) | 1989-05-10 |
| ZA863133B (en) | 1987-02-25 |
| CS263952B1 (en) | 1989-05-12 |
| GR861089B (en) | 1986-08-26 |
| JPH0692307B2 (ja) | 1994-11-16 |
| EP0205826A2 (en) | 1986-12-30 |
| CA1272956A (en) | 1990-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167342B1 (da) | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet | |
| US6479673B1 (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| CA2479846C (en) | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives | |
| DK170646B1 (da) | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat | |
| JP2866688B2 (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| KR20180014179A (ko) | 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇―플루오로―６＇―메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 | |
| DK148279B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater eller fysiologisk acceptable salte eller optiske isomerer deraf | |
| HUT59152A (en) | Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH0680061B2 (ja) | 新規なプリン誘導体 | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| Qiu et al. | Synthesis and antiviral activity of phosphoralaninate derivatives of methylenecyclopropane analogues of nucleosides | |
| Dejmek et al. | From norbornane-based nucleotide analogs locked in South conformation to novel inhibitors of feline herpes virus | |
| PL207187B1 (pl) | Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| US9023857B2 (en) | Substituted 6-(2-aminobenzylamino)purine derivatives, their use as medicaments and preparations containing these compounds | |
| Hocková et al. | Acyclic nucleoside phosphonates with a branched 2-(2-phosphonoethoxy) ethyl chain: Efficient synthesis and antiviral activity | |
| AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| US6825348B2 (en) | Antiviral compounds | |
| EP3145939A1 (en) | Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases | |
| CA2015671C (en) | Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives | |
| HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
| CA1112571A (en) | Therapeutic application of (s)- and (rs)-9-(2,3- dihydroxypropyl) adenine | |
| AU646594B2 (en) | Nucleoside analogs | |
| NO177306B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |