CS263952B1 - Remedy with antiviral effect - Google Patents

Remedy with antiviral effect Download PDF

Info

Publication number
CS263952B1
CS263952B1 CS853018A CS301885A CS263952B1 CS 263952 B1 CS263952 B1 CS 263952B1 CS 853018 A CS853018 A CS 853018A CS 301885 A CS301885 A CS 301885A CS 263952 B1 CS263952 B1 CS 263952B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
virus
cells
effect
Prior art date
Application number
CS853018A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonin Rndr Drsc Holy
Ivan Ing Rosenberg
Original Assignee
Holy Antonin
Rosenberg Ivan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Holy Antonin, Rosenberg Ivan filed Critical Holy Antonin
Priority to CS853018A priority Critical patent/CS263952B1/cs
Priority to US06/854,087 priority patent/US4724233A/en
Priority to IL78553A priority patent/IL78553A/xx
Priority to AU56468/86A priority patent/AU586860B2/en
Priority to DK184186A priority patent/DK167342B1/da
Priority to PT82457A priority patent/PT82457B/pt
Priority to GR861089A priority patent/GR861089B/el
Priority to PH33699A priority patent/PH23112A/en
Priority to NZ215939A priority patent/NZ215939A/xx
Priority to EG241/86A priority patent/EG18436A/xx
Priority to CA000507510A priority patent/CA1272956A/en
Priority to JP61097811A priority patent/JPH0692307B2/ja
Priority to ZA863133A priority patent/ZA863133B/xx
Priority to AT86105776T priority patent/ATE73663T1/de
Priority to DE8686105776T priority patent/DE3684363D1/de
Priority to EP86105776A priority patent/EP0205826B1/en
Publication of CS263952B1 publication Critical patent/CS263952B1/cs
Priority to HK217296A priority patent/HK217296A/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je léčebný prostředek s protlvlrovým účinkem pro použiti v lidském a veterinárním lékařství.
Některé substituované alkylderlváty-adeninu mají protivlrový účinek: např. 9-(S)- (2,3-dlhydroxypropyl jadenín (/S/—DHPA) (Cs. aut. osvědčení 199 093, 199 095], D-eritadenin [Holý A., Votruba I., De Clercq E.: Collect, Czech. Chem. Commun. 47, 1392 (1982) a estery 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropanových kyselin působí proti multiplikaci rhabdovirů (vesíkulární stomatitida, vzteklina), reovirů) reovlruš typu 1, infekční pankreatlcká nekrosa pstruhů], paramyxovirů (parainíluanza 3, spalničky), rotavirů i retrovlrů (Rousův virus, virus Rauscherovy Leukemle) (De Clercq E., Descamps J., De Somer P., Holý A.: Science 200, 563 (1978); Sodja I., Holý A.: Acta Vlrol. 24, 317 (1980); Holý A., Votruba I., De Clercq E.: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 1392 (1982), Rada B., Holý A.: Chemotherapy 26, 184 (1980); Kára J., Vácha P., Holý A.: FEBS Letters 107, 187 (1979); Smee D. F.t Sldwell R. W., Clarck S. M., Barnett В. B., Spendlove R. S.: Antlmicrob. Ag. Chemother. 21, 66 (198)2); De Clercq E., Bergstrom D. E., Holý A., Montgomery J. A.: Antiviral Res. 4, 119 (1984); De Clercq E., Holý A.: J. Med. Chem. 28,282 (1985)].
Protlvlrový účinek všech těchto látek je zaměřen převážně proti RNA-virům. Ze skupiny DNA-virů je proti nim citlivý virus vakcinie (poxviry); v. této skupině je celá řada virů, které působí nebezpečné choroby lidí 1 hospodářských zvířat. Vedle zmíněných poxvirů jsou to především odenoviry a velká skupina herpesvlrů. Herpesviry Jsou příčinou vážných a chronických onemocnění. Např. herpesvlrus typu 1 (HSV-1) působí rekurentní infekce horních cest dýchacích, léze nozder a rtů 1 herpetlckou keratokonjuktivltu, herpes simplex typu 2 je původcem genitálních leží a uvádí se do možné souvislosti s karcinomem cervlxu u žen. Herpes zoster (varicella zoster) vyvolává plané neštovice nebo pásový opar, virus Epstelna-Barrové (EB virus) infekční mononukleosu a Burkíttův tumor. Cytomegaloviry (CMV) jsou příčinou lnvazlvní infekce novorozenců, infekcí sllnných žláz a působí těžké komplikace (1 smrtelné pneumonie) u pacientů pod imunosupresivní terapií (transplantace orgánů apod.). U hospodářských zvířat jsou herpetovtry příčinou např. kachního moru, Markovy choroby drůbeže, rino.pneumonitid koní, rjnotrachltldy skotu 1 dalších'chorob. Z uvedených důvodů jsou* DNA-viry, a především herpesviry důležitým cílem protivirové chemoterapie.
Zmíněné substituované alkylderiváty adeninu mají částečně účinek proti lidským cytomegalovirúm (Wlngard J. R., Hess A. D., Stuart R. K., Saral R., Burns W. H.: Antimicrob. Ag. Chemother. 23, 593 /1983/), Jejich aktivita proti herpesvirům všech ostatních typů je však nízká nebo žádná.
'
Od výše uvedených alkylderivátů adeninu jsou odvozeny také fosfonylmethylderlváty, které obsahují zbytek fosforečné kyseliny vázané v alkylovém řetězci chemicky a enzymaticky stálou etherovou vazbou. Důsledkem této struktury je slabě kyselý charakter těchto látek, který může být neutralizován tvorbou ve vodě rozpustných solí na příkladu s amoniakem a aminy nebo s alkalickými kovy. Některé z těchto látek jsou předmětem čs. přihlášky vynálezu A. O. 233 665a U. K. přihlášky vynálezu číslo 8 400 168. Byl u nich zjištěn chemosterilizační účinek u samic ploštice druhu Pyrrhočoris apterus a slabý cytostatický účinek na růst buněk L-l 210 (Holý A., Rosenberk I., Veselý J., Sláma K.: Nucl. Acid Res. Symp. Series No. 14, str. 277, 1984) při vyšších koncentracích. Zbývající látky nebyly dosud popsány.
Podstatou předmětného vynálezu je léčebný prostředek s protivírovým účinkem, vyznačený tím, že jeho aktivní složkou Jsou racemické nebo (S)-formy fosfonyloxymethoxyalkyladeninů obecného vzorce I.
V) kde R1 je methylen, —CH(OH)—CH2— nebo —CH—CHzOH skupina a R2 je OH skupina, nebo R1 a Rí současně mají význam zbytku odvozeného odečtením vodíku z hydroxylové skupiny v R1, a to ve formě volných kyselin, jejich solí s alkalickými kovy, amoniakem a aminy, přičemž obsah aktivní složky v léčebném prostředku je 0,1 až 100 % hmotnostních.
Látky obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Na buňkách tkáňových kultur se cytotoxlcký účinek začíná projevovat až od • koncentrací vyšších než 200 nebo 400 ug/ml, podstatně vyšších než jsou aktivní koncentrace virostatické (tabulka 1). Na tkáňových kulturách buněk infikovaných různými viry jsou látky obecného vzorce 1 neúčinné proti většině RNA virů (reoviry, rhabdoviry, paramyxoviry, enteroviry); některé z nich jsou však velmi účinné proti Moloneyho viru myšího sarkomu, který Indukuje lymfoldní leukémii u myší (tabulka 2). Hlavním cílem látek obecného vzorce I dle vynálezu jsou DNA-viry: velmi citlivý je virus vakcínie (poxviry) a především rozsáhlá sku4 pina herpesvirů; všechny látky mají virostatický účinek-proti herpes simplex virům typu 1 i 2 a to u všech sledovaných kmenů (tabulka 3). Ve srovnání s třemi známými látkami, které tvoří účinnou složku léčebných přípravků proti onemocněním vyvolaným herpesviry [Acyklovir, 5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin, 5-jod-2‘-deoxyuridin) jsou sice látky vzorce I méně účinné, postrádají však nevýhody zmíněných terapeutik ’ (malá rozpustnost a nefrotoxicita Acykloviru, vysoká toxicita 5-jod-2‘-deoxyurídinu, nebezpečí genetických změn vyvolaných celkovým podáním obou sloučenin 2‘-deoxyuridinn). Důležitým a podstatným význakem látek obecného vzorce I je jejich účinnost proti těm kmenům herpesvirů, které postrádají enzym thymidinkinasu (TK“ kmeny). Tento enzym je důležitý pro aktivaci všech tří referenčních terapeutik, které proto u všech takovvch virů selhávají (Prusoff W. H., Lin T. S., Mancini W. R., Otto M. J., Siegel S. A., Lee J. J. v knize Targets for the Desing of Antiviral Agents (De Clercq E.. Walker R. T., Eds.), Plenům Press 1984. str. 1). Látky vzorce I mohou proto najít uplatnění 1 pro terapii kombinací s uvedenými terapeutiky.
Protivirový účinek léčebného přípravku, který je předmětem vynálezu, je zcela nový a neočekávaný. Je známo, že např. fosforečné estery jsou aktivními metabolity většinv analogů nukleosidů s protivirovým účinkem (adeninarabinosid, 5-ethyluracil-arabinosid, Acyklovir, 5-jod- resp. 5-(2-!bromvinyl)-2‘-deoxyurldln apod.). Tyto látky však vznikají až uvnitř buněk in vivo a jsou neúčinné v- exogenní aplikaci. Látky vzorce I jsou sice stejně polární jako uvedené fosforečné estery, ale jsou schopny pronikat do buněk jako intaktní sloučeniny a vyvolat biologický účinek.
Látky obecného vzorce I mohou být připraveny z 9-(S)- nebo 9-(RS)-(2,3-dihvdro. xypropvl jadeninu (Čs. aut. osv. 191 656] jednoduchou reakcí s chlormethanfosfonylchloridem a n*s’edu|ící alkalickou hvdrnlysou (AA. O. 233 665) nebo reakcí 9-(2-hydroxyethvljadeninu. snadno dostupného z adeninu reakcí s ethvlenkarbonátem (Kondo
K.. Iwasaki H.. Ueda N.. Takemotc K„ Imoto M.: Makromol. Chem. 120, 21 (1963) postupným působením diesteru kvsellny p-toluensulfonvloxymethanfosfonové (Cs. aut. osv. 220 713) a trimethylsilylfodidu.
Léčebné prostředkv s obsahem látek obecného vzorce I pro použití v' lidském i veterinárním lékařství mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, spravů. emulzí, mastí nebo krémů a mohou být použity jako injekční formv. Tvto preparátv mohou sloužit např. pro lokální aplikace (léze kožní. slizniční. oční apod.). aplikace intranazální. rektální, vaginální, i pro podání orální nebo parenterální (itravenózní, intradesmální, Intramuskulární, intrathekální apod.).
Připraví se smíšením nebo rozpuštěním účinné látky vzorce I jako volné kyseliny nebo soli s farmaceuticky použitelnými nosiči neutrálního charakteru (vodným i nevodnými rozpouštědly, stabilizátory, emulgátory, smáčedly, aditivy) a případně i barvivý . a aromatizujícími látkami. Podle povahy podání a onemocnění se Obsah aktivní složky v léčebném prostředku může měnit v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.
V dalším je protivirová účinnost látek obecného vzorce I doložena v příkladech, aniž se tím jakkoliv omezuje: Použité zkratky uvedené v příkladech a tabulkách mají tento význam: MCC — minimální koncentrace látky, která působí mikroskopicky detekovatelnou změnu morfologie buněk; MICso-minimální koncentrace látky, která působí 50 % inhibici cytopathického účinku viru; lD50-koncentrace látky, která působí 50 % snížení inkorporace prekursorů značených radionuklidem vodíku (3H); dThd-2‘-deoxythymidin; dUrd-2'-deoxyuridín; Urd-uridin; Leu-L-Leucin.
Buněčné linie: PRK — primokultura buněk králičích ledvin, Věro В a Věro Flow — primokultura buněk ledvin africké zelené opice, Hela — kontinuální linie buněk lidského cervikálního karcinomu, CsH — kultura myších embryonálních buněk.
Označení látek vzorce 1: 1 R1 je současně rsc^mická — CH(OH)CH2— a —СН,—CHzOH skupina a R2 je OH skupina; 2 R1 je racemická —CH(0H)CH2— skupina a R2 je OH skupina; 3 R1 je (S)—CH—CH2OH a R2 je OH skupina; 4 R1 je (S)—CH(OH)—CH2— skupina a R2 je OH skupina; 5 R1 a R2 jsou současně zbytek odvozený odečtením vodíku hydroxylové skupiny látky 1; 6 R1 je CH2 skupina, R2 je OH skupina.
Označení dalších látek: (S)—DHPA 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin, ACV Acyklovir, BVDU 5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin, IDU 5-jod-2‘-deoxyuridin.
Příklad 1
Stanovení cytotoxicity a antimetabolické aktivity látek vzorce I na tkáňových kulturách.
Buňky primokultury králičích ledvin byly v Petriho miskách inkubovány s roztoky látek vzorce I v řadě rostoucích koncentrací (1 — 400 ^g/ml) v živném roztoku dle Eagla po dobu 72 hod. a mikroskopicky zhodnoceny morfologické změny buněk v jednotlivých miskách. Jako minimální cytotoxic-
ká koncentrace. (MCC) je v tabulce I uvedena nejnižší hodnota koncentrace látky, při níž se v tomto uspořádání právě vyskytly morfologické změny buněk. .
, Pro stanovení antimetabollckého účinku látek vzorce I byly skupiny Petriho misek s primokulturamí buněk králičích ledvin v. základním roztoku dle Eagla s rostoucí koncentrací látek inkubovány po přidání značného prekursoru {1 pCl na misku, 3-H-methyl-dThd 50 Cl/mmol, 3H-1‘, 2*-dUrd 27 С1/ /mmol, 3H-5-Urd 30 Cl/mmol, 3H-4, 5-Leu 46 Cl/mmol) a inkorporace značeného prekursoru stanovena dříve popsanou metodou (DeClercq E., Darzynklewicz E., Shugar D.: Blochem. Pharmac. 24, 523 /1975/). V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty koncentrací látek vzorce I (IDso), které působí snížení inkorporace prekursorů na 50 % oproti kontrole v nepřítomnosti látky. Z těchto údajů je zřejmé, že žádná ze studovaných látek I nemá výraznou cytotoxicitou a že pouze látky 4 a 6 (pro značení látek viz vysvětlivky к tabulce 1) ovlivňují specificky inkorporad 2‘-deoxyuridlnu do buněk při středně vysokých koncentracích.
Příklad 2
Protivirový účinek látek vzorce I na tkáňových kulturách.
Buňky tkáňové kultury v Petriho miskách byly infikovány stonásobkem dávky viru dle tabulky 2, potřebné к infekci poloviny buněk (100 CCIDso), 1 h po infekci byly buňky omyty základním roztokem dle Eágla a kultivovány v tomto roztoku s rostoucí koncentrací zkoumané látky vzorce I. Ze série takto použitých látek a jejich koncentrací byly stanoveny hodnoty minimální koncentrace látky, které působí 50 % lnhl bícl cytopathického účinku viru (MICso) stanoveného kontrolním pokusem, metodou podle Rosenthala a Schechmaistera („Tissue Culture“, str. 510; Pergamon Press, New York 1973). Z údajů uvedených v tabulce 2 vyplývá, že látky vzorce I účinně inhibují virus vakcinie, herpes simplex viry typu 1 a й a virus Moloneyho sarkomu.
Příklad 3
Stanovení protivlrového účinku látek vzorce I na herpesviry.
Pokus je proveden stejně jako je uvedeno v. příkladu 2, s tkáňovými kulturami primokultury buněk králičích ledvin, infikovanými 100 CCID» různých kmenů herpes simplex viru Typu 1 a 2. Vyhodnocení účinku látek vzorce 1 je uvedeno v tabulce 3 Z těchto údajů vyplývá, že všechny zkoumané látky jsou účinné vůči všem kmenům obou typů virů, včetně TK mutantů, a že nejúčinněiší je látka Č. 4.
Přikládá
Vliv látek vzorce I na multiplikaci herpes simplex viru typu 1 a víru vakcinie.
Tkáňové kultury buněk primokultury králičích ledvin (PRK) na Petriho miskách se infikují dávkou 10'·5 PFU/0,5 ml (PFU je jednotka tvorby plaků) viru herpes simplex typu 1 (kmen KOS) nebo viru vakcinie podle příkladu 2 a vystaví se vlivu roztoku látky vzorce I (100 /zg/ml základního média podle Eagla). V Intervalech 1 h, 24 h, 43 h a 72 h se stanoví tltr viru přeočkováním na PRK buňky a určením počtu plaků. Z údajů v. tabulce 4 vyplývá, že látka 1 snižuje po 72 h titr herpes simplex viru typu 1 (KOS) 1 200 X, látky 1. 2 a 5 snižuje tltr viru vakclnie 30 000 — 60 000 krát.
Tabulka 1
Cytotoxické a antimetabolické účinky látek vzorce 1 na PRK buňkách
Látka MCC IDso (,ug/ml) (^ug/ml) dThd dUrd Urd Leu
1 Ž 100 250 280 > 400 > 400
2 > 400 280 > 400 > 400 > 400
3 š 200 > 400 > 400 > 400 > 400
4 > 200 297 74 > 400 > 400
5 > 400 ž 390 ž 360 > 400 > 400
6 ž 200 242 114 > 400 *> 400
(S)-DHPAC · > 400 · • 350 > 400 ·. > 400 > 400 ·
Tabulka 3
Účinek látek vzorce I na jednotlivé kmeny herpesvirů (HSV-1, HSV-2) na PRK buňkách Látka . MICso (jug/ml) ·
HSV-1 (kmen) . HSV-2 (kmen)
KOS Mclntyre F TKChiang TKFleld G 196 Lyons
1 20-30 30 15-30 7 7-30 7-20 15-70 7—15
2 2—10 10—15 IQ—15 — 7 10—15 10—15 10—15
3 70—150 150 70—150 — 30—40 30-150 70—150 30—100
4 1,5-7 7-15 7 — 2-7 3—15 7 3—4
5 30 30 30 — 7 30 15 15
6 15-30 30 — 3 7 7 15 15
ACV 0,02 0,07 0,07 — — 0,01 0,04 0,02
BVDU 0,02 0,02 0,02 > 200 > 200 2 150 4
IDU 0,2 0,2 0,2 — — 0,2 2 0,2
Tabulka 4
Účinek vybraných látek vzorce I (100 ,ug/ml) na multiplikacl herpes simplex viru typu 1 (HSV-1) (kmen KOS) a viru vakcinie (VV) na tkáňových kulturách PRK buněk
Látka Titr HSV-1 (logio PFU/ml) Titr VV (logio PFU/ml )a:b
1 h 24 h 48 h 72 h 1 h 24 h 48 h 72 h
1 < 1,3 3,3 4,0 3,9 1,7 1,7 1,2 1,5
2 — < 1,3 <1,3 — 2,2 2,2 2,0 1,8
(<6,0) (< 1.3)
4 — <1,3 <1,3 — — — <1,3 —
(4,3) (< 1,3)
5 — < 1,3 1,8 — 1,6 1,8 < 1,3 1,5
(6,04) (< 1,3)
6 — <1.3 3,34 — — — 5,54 —
(6,36)
(Kontro- 6,5 7,0 2,7 6,1 6,5 6,3
la) 1,3 6,7
(S)-DHPA 1,3 6,5 6.9 6,9 2,0 4,7 5,2 5,5
a Průměr ze dvou stanovení b Hodnoty v závorkách platí pro koncentraci látky I 10 /ig/ml

Claims (1)

  1. PREDMÉT VYNALEZU
    Léčebný prostředek s protivirovým účinkem vyznačený tím, že jeho aktivní složkou jsou racemické nebo (S)-íormy fosfonyloxymethoxyalkyladeninů obecného vzorce I kde
    R1 je methylen, —CH(OH)-CH2— nebo —CH—CH2OH skupina a
    R2 je OH skupina, nebo
    R1 a R2 současně mají význam zbytku odvozeného odečtením vodíku z hydroxylové skupiny v R1, a to ve formě volných kyselin, jejich solí s alkalickými kovy, amoniakem a aminy, přičemž obsah aktivní složky v léčebném prostředku je 0,1 až 100 % hmotnostních.
    μ
    o o S Q o 2 o O o o ”3< U é § 7 1Л гЧ N ТГ ”3* 1 1 АН А Л A A A А n. o
    o o o o O O O O O O O O O Ό 1 Ю m гЧ r4 | I ”31 ”Ji v v ”3i xfl A A Λ A A A Λ LO o o г*ч cn
    Tabulka 2
    Očlnek látek vzorce· I proti virům na tkáňových kulturách Virus Druh buněk
CS853018A 1985-04-25 1985-04-25 Remedy with antiviral effect CS263952B1 (en)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853018A CS263952B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 Remedy with antiviral effect
US06/854,087 US4724233A (en) 1985-04-25 1986-04-21 Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines
IL78553A IL78553A (en) 1985-04-25 1986-04-21 Therapeutic compositions of phosphonylmethoxyalkyl adenines
AU56468/86A AU586860B2 (en) 1985-04-25 1986-04-22 Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines
DK184186A DK167342B1 (da) 1985-04-25 1986-04-22 Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet
PH33699A PH23112A (en) 1985-04-25 1986-04-24 Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines
GR861089A GR861089B (en) 1985-04-25 1986-04-24 Therapeutic application of phosponylmethoxy alkyl ademines
PT82457A PT82457B (pt) 1985-04-25 1986-04-24 Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica com base em fosfonil-metoxi-alquil-adeninas com actividade antiviral
NZ215939A NZ215939A (en) 1985-04-25 1986-04-24 Phosphonyl methoxyadenine antiviral compositions
EG241/86A EG18436A (en) 1985-04-25 1986-04-24 Therapeutical application of phosponylmethoxy-alkyl adenines
CA000507510A CA1272956A (en) 1985-04-25 1986-04-24 Therapeutical application of phosphonylmethoxy-alkyl adenines
JP61097811A JPH0692307B2 (ja) 1985-04-25 1986-04-25 アデニン誘導体の治療的適用
ZA863133A ZA863133B (en) 1985-04-25 1986-04-25 Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines
AT86105776T ATE73663T1 (de) 1985-04-25 1986-04-25 Phosphonylmethoxyalkyl-adeninen zur behandlung von viruskrankheiten.
DE8686105776T DE3684363D1 (de) 1985-04-25 1986-04-25 Phosphonylmethoxyalkyl-adeninen zur behandlung von viruskrankheiten.
EP86105776A EP0205826B1 (en) 1985-04-25 1986-04-25 Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases
HK217296A HK217296A (en) 1985-04-25 1996-12-19 Phosphonylmethoxy alkyl adenines for the treatment of virus diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853018A CS263952B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 Remedy with antiviral effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS263952B1 true CS263952B1 (en) 1989-05-12

Family

ID=5369042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853018A CS263952B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 Remedy with antiviral effect

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4724233A (cs)
EP (1) EP0205826B1 (cs)
JP (1) JPH0692307B2 (cs)
AT (1) ATE73663T1 (cs)
AU (1) AU586860B2 (cs)
CA (1) CA1272956A (cs)
CS (1) CS263952B1 (cs)
DE (1) DE3684363D1 (cs)
DK (1) DK167342B1 (cs)
EG (1) EG18436A (cs)
GR (1) GR861089B (cs)
HK (1) HK217296A (cs)
IL (1) IL78553A (cs)
NZ (1) NZ215939A (cs)
PH (1) PH23112A (cs)
PT (1) PT82457B (cs)
ZA (1) ZA863133B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
IL84477A (en) * 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
JP3497505B2 (ja) * 1991-10-11 2004-02-16 インスティテュート オブ オルガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー オブ ザ アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ パブリック 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0719274A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-03 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
NZ283658A (en) * 1994-04-04 1999-09-29 William R Freeman Compositions and treatment of increased intraocular pressure with phosphonyl-alkyloxy-pyrimidines/purines (nucleosides)
US5468752A (en) * 1994-04-04 1995-11-21 Freeman; William R. Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
TWI230618B (en) * 1998-12-15 2005-04-11 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
ATE322494T1 (de) * 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
AU2001282941C1 (en) 2000-07-21 2016-12-22 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
KR100891366B1 (ko) 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
JP4476811B2 (ja) * 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐｍｅａおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
CA2485597C (en) * 2002-05-13 2013-07-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
GB2413556B (en) * 2002-11-12 2007-03-14 Tianjin Kinsly Pharmaceutical A new crystal form of adefovir dipivoxil and its composition
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
CN1805966B (zh) 2003-06-16 2013-03-13 捷克科学院有机化学和生物化学研究所 作为抗病毒核苷酸类似物的含膦酸酯基团的嘧啶化合物
CN1964967B (zh) * 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
CN100338080C (zh) * 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
FR2908133B1 (fr) * 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
RU2443703C2 (ru) 2007-06-18 2012-02-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
TR201109333T1 (tr) 2009-03-26 2012-01-23 Daewoong Pharmaceutical Co. Ltd. Adefovir dipivoksilin yeni kristal formları ve bunların hazırlama işlemleri.
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR101880724B1 (ko) 2010-12-10 2018-08-17 시그마팜 래보러토리즈, 엘엘씨 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 또는 경구 활성 뉴클레오티드 유사체 전구약물의 고 안정성 조성물
LT2970346T (lt) 2013-03-15 2018-11-26 The Regents Of The University Of California Acikliniai nukleozido fosfonato diesteriai
WO2015038421A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Dow Corning Corporation Wear-resistant silicon eutectic alloy components and methods of making the same
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015195538A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Dow Corning Corporation Decorative shape-cast articles made from silicon eutectic alloys, and methods for producing the same
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
RS63250B1 (sr) 2014-09-15 2022-06-30 Univ California Nukleotidni analozi
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
EP3372227A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia Tablet formulation of adefovir dipivoxil
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
JPS52105195A (en) * 1976-03-01 1977-09-03 Wellcome Found Substituted purine
US4230708A (en) * 1977-10-20 1980-10-28 Stichting Rega V.Z.W. Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
CS238038B1 (en) * 1983-10-07 1985-11-13 Antonin Holy Medical drug with antivirus effect

Also Published As

Publication number Publication date
DK184186A (da) 1986-10-26
DK184186D0 (da) 1986-04-22
CA1272956A (en) 1990-08-21
AU5646886A (en) 1986-10-30
AU586860B2 (en) 1989-07-27
EG18436A (en) 1993-02-28
JPS61275218A (ja) 1986-12-05
JPH0692307B2 (ja) 1994-11-16
NZ215939A (en) 1988-09-29
GR861089B (en) 1986-08-26
ATE73663T1 (de) 1992-04-15
EP0205826B1 (en) 1992-03-18
US4724233A (en) 1988-02-09
ZA863133B (en) 1987-02-25
IL78553A0 (en) 1986-08-31
PH23112A (en) 1989-04-19
IL78553A (en) 1989-09-28
DK167342B1 (da) 1993-10-18
EP0205826A2 (en) 1986-12-30
HK217296A (en) 1996-12-27
DE3684363D1 (de) 1992-04-23
PT82457B (pt) 1988-03-03
EP0205826A3 (en) 1989-05-10
PT82457A (en) 1986-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS263952B1 (en) Remedy with antiviral effect
De Clercq Vaccinia virus inhibitors as a paradigm for the chemotherapy of poxvirus infections
De Clercq S-Adenosylhomocysteine hydrolase inhibitors as broad-spectrum antiviral agents
Clercq et al. A novel selective broad-spectrum anti-DNA virus agent
US5321030A (en) Creatine analogs having antiviral activity
De Clercq et al. In vitro susceptibility of varicella-zoster virus to E-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and related compounds
Park et al. Acyclovir in oral and ganglionic herpes simplex virus infections
Zakirova et al. Phosphoramidate derivatives of acyclovir: Synthesis and antiviral activity in HIV-1 and HSV-1 models in vitro
De Clercq et al. Selective in vitro and in vivo activities of 5-(2-haloalkyl) pyrimidine nucleoside analogs, particularly 5-(2-chloroethyl)-2'-deoxyuridine, against herpes simplex virus
CA2222154A1 (en) Acyclovir derivatives for topical use
KEATING Antiviral agents
De Clercq The antiviral spectrum of (E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine
AU623341B2 (en) Antiviral therapy for hepatitis b
EP0294443B1 (en) Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus
JPH0618786B2 (ja) 医薬組成物
Machida et al. In vitro antiherpesviral activity of 5-alkyl derivatives of 1-β-d-arabinofuranosyluracil
Wingard et al. Activity of trifluorothymidine against cytomegalovirus
PL207187B1 (pl) Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie
JPS59186985A (ja) ジメチルアミノメチレン化された抗ヘルペス化合物
Griffith et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: comparative effects of treatment with cytosine arabinoside and adenine arabinoside
CS238038B1 (en) Medical drug with antivirus effect
CA1328865C (en) Composition and method for treating hepatitis virus infections using 1-(2&#39;-deoxy-2&#39;-fluoro-beta-d-arabino- furanosyl)-5-ethyluracil
Ayisi et al. Combination chemotherapy: interaction of 5-methoxymethyldeoxyuridine with trifluorothymidine, phosphonoformate and acycloguanosine against herpes simplex viruses
Barnard et al. Acyclic phosphonomethylether nucleoside inhibitors of respiratory viruses
Park et al. Efficacy of (E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine in the treatment of experimental herpes simplex virus encephalitis in mice

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425