CS263952B1 - Remedy with antiviral effect - Google Patents
Remedy with antiviral effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS263952B1 CS263952B1 CS853018A CS301885A CS263952B1 CS 263952 B1 CS263952 B1 CS 263952B1 CS 853018 A CS853018 A CS 853018A CS 301885 A CS301885 A CS 301885A CS 263952 B1 CS263952 B1 CS 263952B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- virus
- cells
- effect
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 abstract description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 9
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 8
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 2
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MZCFKCFREQWYEZ-XJSQPNRTSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OC[C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O MZCFKCFREQWYEZ-XJSQPNRTSA-N 0.000 description 1
- VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCO VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N D-threo-Leutysin Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003559 chemosterilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N d-eritadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UJURSFKZSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N l-leucine l-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O BRHPBVXVOVMTIQ-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 208000005925 vesicular stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je léčebný prostředek s protlvlrovým účinkem pro použiti v lidském a veterinárním lékařství.
Některé substituované alkylderlváty-adeninu mají protivlrový účinek: např. 9-(S)- (2,3-dlhydroxypropyl jadenín (/S/—DHPA) (Cs. aut. osvědčení 199 093, 199 095], D-eritadenin [Holý A., Votruba I., De Clercq E.: Collect, Czech. Chem. Commun. 47, 1392 (1982) a estery 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropanových kyselin působí proti multiplikaci rhabdovirů (vesíkulární stomatitida, vzteklina), reovirů) reovlruš typu 1, infekční pankreatlcká nekrosa pstruhů], paramyxovirů (parainíluanza 3, spalničky), rotavirů i retrovlrů (Rousův virus, virus Rauscherovy Leukemle) (De Clercq E., Descamps J., De Somer P., Holý A.: Science 200, 563 (1978); Sodja I., Holý A.: Acta Vlrol. 24, 317 (1980); Holý A., Votruba I., De Clercq E.: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 1392 (1982), Rada B., Holý A.: Chemotherapy 26, 184 (1980); Kára J., Vácha P., Holý A.: FEBS Letters 107, 187 (1979); Smee D. F.t Sldwell R. W., Clarck S. M., Barnett В. B., Spendlove R. S.: Antlmicrob. Ag. Chemother. 21, 66 (198)2); De Clercq E., Bergstrom D. E., Holý A., Montgomery J. A.: Antiviral Res. 4, 119 (1984); De Clercq E., Holý A.: J. Med. Chem. 28,282 (1985)].
Protlvlrový účinek všech těchto látek je zaměřen převážně proti RNA-virům. Ze skupiny DNA-virů je proti nim citlivý virus vakcinie (poxviry); v. této skupině je celá řada virů, které působí nebezpečné choroby lidí 1 hospodářských zvířat. Vedle zmíněných poxvirů jsou to především odenoviry a velká skupina herpesvlrů. Herpesviry Jsou příčinou vážných a chronických onemocnění. Např. herpesvlrus typu 1 (HSV-1) působí rekurentní infekce horních cest dýchacích, léze nozder a rtů 1 herpetlckou keratokonjuktivltu, herpes simplex typu 2 je původcem genitálních leží a uvádí se do možné souvislosti s karcinomem cervlxu u žen. Herpes zoster (varicella zoster) vyvolává plané neštovice nebo pásový opar, virus Epstelna-Barrové (EB virus) infekční mononukleosu a Burkíttův tumor. Cytomegaloviry (CMV) jsou příčinou lnvazlvní infekce novorozenců, infekcí sllnných žláz a působí těžké komplikace (1 smrtelné pneumonie) u pacientů pod imunosupresivní terapií (transplantace orgánů apod.). U hospodářských zvířat jsou herpetovtry příčinou např. kachního moru, Markovy choroby drůbeže, rino.pneumonitid koní, rjnotrachltldy skotu 1 dalších'chorob. Z uvedených důvodů jsou* DNA-viry, a především herpesviry důležitým cílem protivirové chemoterapie.
Zmíněné substituované alkylderiváty adeninu mají částečně účinek proti lidským cytomegalovirúm (Wlngard J. R., Hess A. D., Stuart R. K., Saral R., Burns W. H.: Antimicrob. Ag. Chemother. 23, 593 /1983/), Jejich aktivita proti herpesvirům všech ostatních typů je však nízká nebo žádná.
'
Od výše uvedených alkylderivátů adeninu jsou odvozeny také fosfonylmethylderlváty, které obsahují zbytek fosforečné kyseliny vázané v alkylovém řetězci chemicky a enzymaticky stálou etherovou vazbou. Důsledkem této struktury je slabě kyselý charakter těchto látek, který může být neutralizován tvorbou ve vodě rozpustných solí na příkladu s amoniakem a aminy nebo s alkalickými kovy. Některé z těchto látek jsou předmětem čs. přihlášky vynálezu A. O. 233 665a U. K. přihlášky vynálezu číslo 8 400 168. Byl u nich zjištěn chemosterilizační účinek u samic ploštice druhu Pyrrhočoris apterus a slabý cytostatický účinek na růst buněk L-l 210 (Holý A., Rosenberk I., Veselý J., Sláma K.: Nucl. Acid Res. Symp. Series No. 14, str. 277, 1984) při vyšších koncentracích. Zbývající látky nebyly dosud popsány.
Podstatou předmětného vynálezu je léčebný prostředek s protivírovým účinkem, vyznačený tím, že jeho aktivní složkou Jsou racemické nebo (S)-formy fosfonyloxymethoxyalkyladeninů obecného vzorce I.
V) kde R1 je methylen, —CH(OH)—CH2— nebo —CH—CHzOH skupina a R2 je OH skupina, nebo R1 a Rí současně mají význam zbytku odvozeného odečtením vodíku z hydroxylové skupiny v R1, a to ve formě volných kyselin, jejich solí s alkalickými kovy, amoniakem a aminy, přičemž obsah aktivní složky v léčebném prostředku je 0,1 až 100 % hmotnostních.
Látky obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Na buňkách tkáňových kultur se cytotoxlcký účinek začíná projevovat až od • koncentrací vyšších než 200 nebo 400 ug/ml, podstatně vyšších než jsou aktivní koncentrace virostatické (tabulka 1). Na tkáňových kulturách buněk infikovaných různými viry jsou látky obecného vzorce 1 neúčinné proti většině RNA virů (reoviry, rhabdoviry, paramyxoviry, enteroviry); některé z nich jsou však velmi účinné proti Moloneyho viru myšího sarkomu, který Indukuje lymfoldní leukémii u myší (tabulka 2). Hlavním cílem látek obecného vzorce I dle vynálezu jsou DNA-viry: velmi citlivý je virus vakcínie (poxviry) a především rozsáhlá sku4 pina herpesvirů; všechny látky mají virostatický účinek-proti herpes simplex virům typu 1 i 2 a to u všech sledovaných kmenů (tabulka 3). Ve srovnání s třemi známými látkami, které tvoří účinnou složku léčebných přípravků proti onemocněním vyvolaným herpesviry [Acyklovir, 5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin, 5-jod-2‘-deoxyuridin) jsou sice látky vzorce I méně účinné, postrádají však nevýhody zmíněných terapeutik ’ (malá rozpustnost a nefrotoxicita Acykloviru, vysoká toxicita 5-jod-2‘-deoxyurídinu, nebezpečí genetických změn vyvolaných celkovým podáním obou sloučenin 2‘-deoxyuridinn). Důležitým a podstatným význakem látek obecného vzorce I je jejich účinnost proti těm kmenům herpesvirů, které postrádají enzym thymidinkinasu (TK“ kmeny). Tento enzym je důležitý pro aktivaci všech tří referenčních terapeutik, které proto u všech takovvch virů selhávají (Prusoff W. H., Lin T. S., Mancini W. R., Otto M. J., Siegel S. A., Lee J. J. v knize Targets for the Desing of Antiviral Agents (De Clercq E.. Walker R. T., Eds.), Plenům Press 1984. str. 1). Látky vzorce I mohou proto najít uplatnění 1 pro terapii kombinací s uvedenými terapeutiky.
Protivirový účinek léčebného přípravku, který je předmětem vynálezu, je zcela nový a neočekávaný. Je známo, že např. fosforečné estery jsou aktivními metabolity většinv analogů nukleosidů s protivirovým účinkem (adeninarabinosid, 5-ethyluracil-arabinosid, Acyklovir, 5-jod- resp. 5-(2-!bromvinyl)-2‘-deoxyurldln apod.). Tyto látky však vznikají až uvnitř buněk in vivo a jsou neúčinné v- exogenní aplikaci. Látky vzorce I jsou sice stejně polární jako uvedené fosforečné estery, ale jsou schopny pronikat do buněk jako intaktní sloučeniny a vyvolat biologický účinek.
Látky obecného vzorce I mohou být připraveny z 9-(S)- nebo 9-(RS)-(2,3-dihvdro. xypropvl jadeninu (Čs. aut. osv. 191 656] jednoduchou reakcí s chlormethanfosfonylchloridem a n*s’edu|ící alkalickou hvdrnlysou (AA. O. 233 665) nebo reakcí 9-(2-hydroxyethvljadeninu. snadno dostupného z adeninu reakcí s ethvlenkarbonátem (Kondo
K.. Iwasaki H.. Ueda N.. Takemotc K„ Imoto M.: Makromol. Chem. 120, 21 (1963) postupným působením diesteru kvsellny p-toluensulfonvloxymethanfosfonové (Cs. aut. osv. 220 713) a trimethylsilylfodidu.
Léčebné prostředkv s obsahem látek obecného vzorce I pro použití v' lidském i veterinárním lékařství mohou mít formu pudrů, suspenzí, roztoků, spravů. emulzí, mastí nebo krémů a mohou být použity jako injekční formv. Tvto preparátv mohou sloužit např. pro lokální aplikace (léze kožní. slizniční. oční apod.). aplikace intranazální. rektální, vaginální, i pro podání orální nebo parenterální (itravenózní, intradesmální, Intramuskulární, intrathekální apod.).
Připraví se smíšením nebo rozpuštěním účinné látky vzorce I jako volné kyseliny nebo soli s farmaceuticky použitelnými nosiči neutrálního charakteru (vodným i nevodnými rozpouštědly, stabilizátory, emulgátory, smáčedly, aditivy) a případně i barvivý . a aromatizujícími látkami. Podle povahy podání a onemocnění se Obsah aktivní složky v léčebném prostředku může měnit v rozsahu 0,1 až 100 % hmotnostních.
V dalším je protivirová účinnost látek obecného vzorce I doložena v příkladech, aniž se tím jakkoliv omezuje: Použité zkratky uvedené v příkladech a tabulkách mají tento význam: MCC — minimální koncentrace látky, která působí mikroskopicky detekovatelnou změnu morfologie buněk; MICso-minimální koncentrace látky, která působí 50 % inhibici cytopathického účinku viru; lD50-koncentrace látky, která působí 50 % snížení inkorporace prekursorů značených radionuklidem vodíku (3H); dThd-2‘-deoxythymidin; dUrd-2'-deoxyuridín; Urd-uridin; Leu-L-Leucin.
Buněčné linie: PRK — primokultura buněk králičích ledvin, Věro В a Věro Flow — primokultura buněk ledvin africké zelené opice, Hela — kontinuální linie buněk lidského cervikálního karcinomu, CsH — kultura myších embryonálních buněk.
Označení látek vzorce 1: 1 R1 je současně rsc^mická — CH(OH)CH2— a —СН,—CHzOH skupina a R2 je OH skupina; 2 R1 je racemická —CH(0H)CH2— skupina a R2 je OH skupina; 3 R1 je (S)—CH—CH2OH a R2 je OH skupina; 4 R1 je (S)—CH(OH)—CH2— skupina a R2 je OH skupina; 5 R1 a R2 jsou současně zbytek odvozený odečtením vodíku hydroxylové skupiny látky 1; 6 R1 je CH2 skupina, R2 je OH skupina.
Označení dalších látek: (S)—DHPA 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin, ACV Acyklovir, BVDU 5-(2-bromvinyl)-2‘-deoxyuridin, IDU 5-jod-2‘-deoxyuridin.
Příklad 1
Stanovení cytotoxicity a antimetabolické aktivity látek vzorce I na tkáňových kulturách.
Buňky primokultury králičích ledvin byly v Petriho miskách inkubovány s roztoky látek vzorce I v řadě rostoucích koncentrací (1 — 400 ^g/ml) v živném roztoku dle Eagla po dobu 72 hod. a mikroskopicky zhodnoceny morfologické změny buněk v jednotlivých miskách. Jako minimální cytotoxic-
ká koncentrace. (MCC) je v tabulce I uvedena nejnižší hodnota koncentrace látky, při níž se v tomto uspořádání právě vyskytly morfologické změny buněk. .
, Pro stanovení antimetabollckého účinku látek vzorce I byly skupiny Petriho misek s primokulturamí buněk králičích ledvin v. základním roztoku dle Eagla s rostoucí koncentrací látek inkubovány po přidání značného prekursoru {1 pCl na misku, 3-H-methyl-dThd 50 Cl/mmol, 3H-1‘, 2*-dUrd 27 С1/ /mmol, 3H-5-Urd 30 Cl/mmol, 3H-4, 5-Leu 46 Cl/mmol) a inkorporace značeného prekursoru stanovena dříve popsanou metodou (DeClercq E., Darzynklewicz E., Shugar D.: Blochem. Pharmac. 24, 523 /1975/). V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty koncentrací látek vzorce I (IDso), které působí snížení inkorporace prekursorů na 50 % oproti kontrole v nepřítomnosti látky. Z těchto údajů je zřejmé, že žádná ze studovaných látek I nemá výraznou cytotoxicitou a že pouze látky 4 a 6 (pro značení látek viz vysvětlivky к tabulce 1) ovlivňují specificky inkorporad 2‘-deoxyuridlnu do buněk při středně vysokých koncentracích.
Příklad 2
Protivirový účinek látek vzorce I na tkáňových kulturách.
Buňky tkáňové kultury v Petriho miskách byly infikovány stonásobkem dávky viru dle tabulky 2, potřebné к infekci poloviny buněk (100 CCIDso), 1 h po infekci byly buňky omyty základním roztokem dle Eágla a kultivovány v tomto roztoku s rostoucí koncentrací zkoumané látky vzorce I. Ze série takto použitých látek a jejich koncentrací byly stanoveny hodnoty minimální koncentrace látky, které působí 50 % lnhl bícl cytopathického účinku viru (MICso) stanoveného kontrolním pokusem, metodou podle Rosenthala a Schechmaistera („Tissue Culture“, str. 510; Pergamon Press, New York 1973). Z údajů uvedených v tabulce 2 vyplývá, že látky vzorce I účinně inhibují virus vakcinie, herpes simplex viry typu 1 a й a virus Moloneyho sarkomu.
Příklad 3
Stanovení protivlrového účinku látek vzorce I na herpesviry.
Pokus je proveden stejně jako je uvedeno v. příkladu 2, s tkáňovými kulturami primokultury buněk králičích ledvin, infikovanými 100 CCID» různých kmenů herpes simplex viru Typu 1 a 2. Vyhodnocení účinku látek vzorce 1 je uvedeno v tabulce 3 Z těchto údajů vyplývá, že všechny zkoumané látky jsou účinné vůči všem kmenům obou typů virů, včetně TK mutantů, a že nejúčinněiší je látka Č. 4.
Přikládá
Vliv látek vzorce I na multiplikaci herpes simplex viru typu 1 a víru vakcinie.
Tkáňové kultury buněk primokultury králičích ledvin (PRK) na Petriho miskách se infikují dávkou 10'·5 PFU/0,5 ml (PFU je jednotka tvorby plaků) viru herpes simplex typu 1 (kmen KOS) nebo viru vakcinie podle příkladu 2 a vystaví se vlivu roztoku látky vzorce I (100 /zg/ml základního média podle Eagla). V Intervalech 1 h, 24 h, 43 h a 72 h se stanoví tltr viru přeočkováním na PRK buňky a určením počtu plaků. Z údajů v. tabulce 4 vyplývá, že látka 1 snižuje po 72 h titr herpes simplex viru typu 1 (KOS) 1 200 X, látky 1. 2 a 5 snižuje tltr viru vakclnie 30 000 — 60 000 krát.
Tabulka 1
Cytotoxické a antimetabolické účinky látek vzorce 1 na PRK buňkách
Látka MCC IDso (,ug/ml) (^ug/ml) dThd dUrd Urd Leu
| 1 | Ž 100 | 250 | 280 | > 400 | > | 400 |
| 2 | > 400 | 280 | > 400 | > 400 | > | 400 |
| 3 | š 200 | > 400 | > 400 | > 400 | > | 400 |
| 4 | > 200 | 297 | 74 | > 400 | > | 400 |
| 5 | > 400 | ž 390 | ž 360 | > 400 | > | 400 |
| 6 | ž 200 | 242 | 114 | > 400 | *> | 400 |
| (S)-DHPAC · | > 400 · | • 350 | > 400 ·. | > 400 | > | 400 · |
Tabulka 3
Účinek látek vzorce I na jednotlivé kmeny herpesvirů (HSV-1, HSV-2) na PRK buňkách Látka . MICso (jug/ml) ·
HSV-1 (kmen) . HSV-2 (kmen)
| KOS | Mclntyre | F | TKChiang | TKFleld | G | 196 | Lyons | |
| 1 | 20-30 | 30 | 15-30 | 7 | 7-30 | 7-20 | 15-70 | 7—15 |
| 2 | 2—10 | 10—15 | IQ—15 | — | 7 | 10—15 | 10—15 | 10—15 |
| 3 | 70—150 | 150 | 70—150 | — | 30—40 | 30-150 | 70—150 | 30—100 |
| 4 | 1,5-7 | 7-15 | 7 | — | 2-7 | 3—15 | 7 | 3—4 |
| 5 | 30 | 30 | 30 | — | 7 | 30 | 15 | 15 |
| 6 | 15-30 | 30 | — | 3 | 7 | 7 | 15 | 15 |
| ACV | 0,02 | 0,07 | 0,07 | — | — | 0,01 | 0,04 | 0,02 |
| BVDU | 0,02 | 0,02 | 0,02 | > 200 | > 200 | 2 | 150 | 4 |
| IDU | 0,2 | 0,2 | 0,2 | — | — | 0,2 | 2 | 0,2 |
Tabulka 4
Účinek vybraných látek vzorce I (100 ,ug/ml) na multiplikacl herpes simplex viru typu 1 (HSV-1) (kmen KOS) a viru vakcinie (VV) na tkáňových kulturách PRK buněk
Látka Titr HSV-1 (logio PFU/ml) Titr VV (logio PFU/ml )a:b
| 1 h | 24 h | 48 h | 72 h | 1 h | 24 h | 48 h | 72 h | |
| 1 | < 1,3 | 3,3 | 4,0 | 3,9 | 1,7 | 1,7 | 1,2 | 1,5 |
| 2 | — | < 1,3 | <1,3 | — | 2,2 | 2,2 | 2,0 | 1,8 |
| (<6,0) | (< 1.3) | |||||||
| 4 | — | <1,3 | <1,3 | — | — | — | <1,3 | — |
| (4,3) | (< 1,3) | |||||||
| 5 | — | < 1,3 | 1,8 | — | 1,6 | 1,8 | < 1,3 | 1,5 |
| (6,04) | (< 1,3) | |||||||
| 6 | — | <1.3 | 3,34 | — | — | — | 5,54 | — |
| (6,36) | ||||||||
| (Kontro- | 6,5 | 7,0 | 2,7 | 6,1 | 6,5 | 6,3 | ||
| la) | 1,3 | 6,7 | ||||||
| (S)-DHPA | 1,3 | 6,5 | 6.9 | 6,9 | 2,0 | 4,7 | 5,2 | 5,5 |
a Průměr ze dvou stanovení b Hodnoty v závorkách platí pro koncentraci látky I 10 /ig/ml
Claims (1)
- PREDMÉT VYNALEZULéčebný prostředek s protivirovým účinkem vyznačený tím, že jeho aktivní složkou jsou racemické nebo (S)-íormy fosfonyloxymethoxyalkyladeninů obecného vzorce I kdeR1 je methylen, —CH(OH)-CH2— nebo —CH—CH2OH skupina aR2 je OH skupina, neboR1 a R2 současně mají význam zbytku odvozeného odečtením vodíku z hydroxylové skupiny v R1, a to ve formě volných kyselin, jejich solí s alkalickými kovy, amoniakem a aminy, přičemž obsah aktivní složky v léčebném prostředku je 0,1 až 100 % hmotnostních.μ
o o S Q o 2 o O o o ”3< U é § 7 1Л гЧ N ТГ ”3* 1 1 АН А Л A A A А n. o o o o o O O O O O O O O O Ό 1 Ю m гЧ r4 | I ”31 ”Ji v v ”3i xfl A A Λ A A A Λ LO o o г*ч cn Tabulka 2Očlnek látek vzorce· I proti virům na tkáňových kulturách Virus Druh buněk
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
| IL78553A IL78553A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-21 | Therapeutic compositions of phosphonylmethoxyalkyl adenines |
| US06/854,087 US4724233A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-21 | Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines |
| DK184186A DK167342B1 (da) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet |
| AU56468/86A AU586860B2 (en) | 1985-04-25 | 1986-04-22 | Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines |
| NZ215939A NZ215939A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Phosphonyl methoxyadenine antiviral compositions |
| GR861089A GR861089B (en) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Therapeutic application of phosponylmethoxy alkyl ademines |
| PH33699A PH23112A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines |
| PT82457A PT82457B (pt) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica com base em fosfonil-metoxi-alquil-adeninas com actividade antiviral |
| EG241/86A EG18436A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Therapeutical application of phosponylmethoxy-alkyl adenines |
| CA000507510A CA1272956A (en) | 1985-04-25 | 1986-04-24 | Therapeutical application of phosphonylmethoxy-alkyl adenines |
| EP86105776A EP0205826B1 (en) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases |
| ZA863133A ZA863133B (en) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Therapeutical application of phosphonylmethoxyalkyl adenines |
| DE8686105776T DE3684363D1 (de) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Phosphonylmethoxyalkyl-adeninen zur behandlung von viruskrankheiten. |
| AT86105776T ATE73663T1 (de) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | Phosphonylmethoxyalkyl-adeninen zur behandlung von viruskrankheiten. |
| JP61097811A JPH0692307B2 (ja) | 1985-04-25 | 1986-04-25 | アデニン誘導体の治療的適用 |
| HK217296A HK217296A (en) | 1985-04-25 | 1996-12-19 | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS263952B1 true CS263952B1 (en) | 1989-05-12 |
Family
ID=5369042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853018A CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1985-04-25 | Remedy with antiviral effect |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724233A (cs) |
| EP (1) | EP0205826B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0692307B2 (cs) |
| AT (1) | ATE73663T1 (cs) |
| AU (1) | AU586860B2 (cs) |
| CA (1) | CA1272956A (cs) |
| CS (1) | CS263952B1 (cs) |
| DE (1) | DE3684363D1 (cs) |
| DK (1) | DK167342B1 (cs) |
| EG (1) | EG18436A (cs) |
| GR (1) | GR861089B (cs) |
| HK (1) | HK217296A (cs) |
| IL (1) | IL78553A (cs) |
| NZ (1) | NZ215939A (cs) |
| PH (1) | PH23112A (cs) |
| PT (1) | PT82457B (cs) |
| ZA (1) | ZA863133B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| AU613592B2 (en) * | 1986-11-18 | 1991-08-08 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| EP0353955A3 (en) * | 1988-08-02 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| ATE167679T1 (de) * | 1990-09-14 | 1998-07-15 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von phosphonaten |
| AU661347B2 (en) * | 1991-10-11 | 1995-07-20 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives |
| US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| EP0754046A1 (en) * | 1994-04-04 | 1997-01-22 | FREEMAN, William R. | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US6635278B1 (en) | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| DE60118521T2 (de) * | 2000-01-07 | 2006-10-12 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purin derivate, ihre herstellung und verwendung |
| NZ535408A (en) | 2000-07-21 | 2006-09-29 | Gilead Sciences Inc | Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues |
| BRPI0210746B8 (pt) | 2001-06-29 | 2021-05-25 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr | derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação |
| JP4332496B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｐｍｅａおよびｐｍｐａ環生成合成 |
| CA2485702C (en) * | 2002-05-13 | 2011-07-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphonic acid based prodrugs of pmea and its analogues |
| RU2225223C1 (ru) * | 2002-06-14 | 2004-03-10 | Закрытое акционерное общество Фирма "ВИТАФАРМА" | Лиофилизированная антигерпетическая вакцина |
| AU2003284800A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-06-03 | Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co., Ltd. | A new crystal form of adefovir dipivoxil and its composition |
| WO2004064845A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| KR101102815B1 (ko) | 2003-06-16 | 2012-01-05 | 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트 | 항바이러스 뉴클레오티드 유사체인 포스포네이트기를 갖는 피리미딘 화합물 |
| MXPA06014013A (es) * | 2004-06-08 | 2007-03-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos. |
| CN100338080C (zh) * | 2004-06-16 | 2007-09-19 | 山东中科泰斗化学有限公司 | 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法 |
| ES2720618T3 (es) | 2004-07-27 | 2019-07-23 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH |
| EP1831235B1 (en) | 2004-12-16 | 2013-02-20 | The Regents of The University of California | Lung-targeted drugs |
| WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| EP2514750B1 (en) | 2007-06-18 | 2013-11-20 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US7935817B2 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof |
| NZ612380A (en) | 2008-12-09 | 2015-01-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors |
| CN102365283B (zh) | 2009-03-26 | 2014-04-09 | 株式会社大熊制药 | 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN103338754A (zh) | 2010-12-10 | 2013-10-02 | 西格玛制药实验有限责任公司 | 口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物 |
| BR112015023705A8 (pt) | 2013-03-15 | 2020-03-17 | Univ California | compostos, composições farmacêuticas, usos de um composto, e método para síntese do composto da fórmula (ia) |
| WO2015038421A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Dow Corning Corporation | Wear-resistant silicon eutectic alloy components and methods of making the same |
| EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015195538A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Dow Corning Corporation | Decorative shape-cast articles made from silicon eutectic alloys, and methods for producing the same |
| JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| TWI733652B (zh) | 2014-07-11 | 2021-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑 |
| CN106795188B (zh) | 2014-09-15 | 2021-02-09 | 加利福尼亚大学董事会 | 核苷酸类似物 |
| CA2997955A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| EP3350191B9 (en) | 2015-09-15 | 2021-12-22 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
| EP3372227A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-12 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | Tablet formulation of adefovir dipivoxil |
| AU2019207625A1 (en) | 2018-01-09 | 2020-07-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| CA3262284A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Antiva Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions and forms for the treatment of human papillomavirus (HPV) infection and HPV-induced neoplasm |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| JPS52105195A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Wellcome Found | Substituted purine |
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| CS238038B1 (en) * | 1983-10-07 | 1985-11-13 | Antonin Holy | Medical drug with antivirus effect |
-
1985
- 1985-04-25 CS CS853018A patent/CS263952B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78553A patent/IL78553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-21 US US06/854,087 patent/US4724233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-22 DK DK184186A patent/DK167342B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AU AU56468/86A patent/AU586860B2/en not_active Ceased
- 1986-04-24 GR GR861089A patent/GR861089B/el unknown
- 1986-04-24 EG EG241/86A patent/EG18436A/xx active
- 1986-04-24 CA CA000507510A patent/CA1272956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 NZ NZ215939A patent/NZ215939A/xx unknown
- 1986-04-24 PH PH33699A patent/PH23112A/en unknown
- 1986-04-24 PT PT82457A patent/PT82457B/pt unknown
- 1986-04-25 EP EP86105776A patent/EP0205826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 DE DE8686105776T patent/DE3684363D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-25 ZA ZA863133A patent/ZA863133B/xx unknown
- 1986-04-25 AT AT86105776T patent/ATE73663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-25 JP JP61097811A patent/JPH0692307B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-19 HK HK217296A patent/HK217296A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5646886A (en) | 1986-10-30 |
| IL78553A0 (en) | 1986-08-31 |
| NZ215939A (en) | 1988-09-29 |
| DK167342B1 (da) | 1993-10-18 |
| PT82457B (pt) | 1988-03-03 |
| DK184186A (da) | 1986-10-26 |
| AU586860B2 (en) | 1989-07-27 |
| IL78553A (en) | 1989-09-28 |
| US4724233A (en) | 1988-02-09 |
| PT82457A (en) | 1986-05-01 |
| ATE73663T1 (de) | 1992-04-15 |
| JPS61275218A (ja) | 1986-12-05 |
| EP0205826B1 (en) | 1992-03-18 |
| EP0205826A3 (en) | 1989-05-10 |
| EG18436A (en) | 1993-02-28 |
| DE3684363D1 (de) | 1992-04-23 |
| EP0205826A2 (en) | 1986-12-30 |
| GR861089B (en) | 1986-08-26 |
| JPH0692307B2 (ja) | 1994-11-16 |
| PH23112A (en) | 1989-04-19 |
| CA1272956A (en) | 1990-08-21 |
| HK217296A (en) | 1996-12-27 |
| DK184186D0 (da) | 1986-04-22 |
| ZA863133B (en) | 1987-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS263952B1 (en) | Remedy with antiviral effect | |
| De Clercq | Vaccinia virus inhibitors as a paradigm for the chemotherapy of poxvirus infections | |
| De Clercq | S-Adenosylhomocysteine hydrolase inhibitors as broad-spectrum antiviral agents | |
| Clercq et al. | A novel selective broad-spectrum anti-DNA virus agent | |
| US5321030A (en) | Creatine analogs having antiviral activity | |
| De Clercq et al. | In vitro susceptibility of varicella-zoster virus to E-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and related compounds | |
| De Clercq et al. | Selective in vitro and in vivo activities of 5-(2-haloalkyl) pyrimidine nucleoside analogs, particularly 5-(2-chloroethyl)-2'-deoxyuridine, against herpes simplex virus | |
| CA2222154A1 (en) | Acyclovir derivatives for topical use | |
| Zakirova et al. | Phosphoramidate derivatives of acyclovir: Synthesis and antiviral activity in HIV-1 and HSV-1 models in vitro | |
| JP4545434B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する６−‘２−（ホスホノメトキシ）アルコキシピリミジン誘導体 | |
| De Clercq | The antiviral spectrum of (E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine | |
| AU623341B2 (en) | Antiviral therapy for hepatitis b | |
| EP0294443B1 (en) | Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus | |
| JPH0618786B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| Machida et al. | In vitro antiherpesviral activity of 5-alkyl derivatives of 1-β-d-arabinofuranosyluracil | |
| De Clercq et al. | Effects of E-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine and other selective anti-herpes compounds on the induction of retrovirus particles in mouse BALB/3T3 cells | |
| CA1328865C (en) | Composition and method for treating hepatitis virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-d-arabino- furanosyl)-5-ethyluracil | |
| Krečmerová | Nucleoside and nucleotide analogues for the treatment of herpesvirus infections: Current stage and new prospects in the field of acyclic nucleoside phosphonates | |
| Ayisi et al. | Combination chemotherapy: interaction of 5-methoxymethyldeoxyuridine with trifluorothymidine, phosphonoformate and acycloguanosine against herpes simplex viruses | |
| Brandi et al. | A new homodimer of aciclovir as a prodrug with increased solubility and antiviral activity | |
| Park et al. | Efficacy of (E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine in the treatment of experimental herpes simplex virus encephalitis in mice | |
| Barnard et al. | Acyclic phosphonomethylether nucleoside inhibitors of respiratory viruses | |
| Holliday et al. | Inhibition of herpes simplex virus types 1 and 2 replication in vitro by mercurithio analogs of deoxyuridine | |
| Michaelis et al. | In vitro antiviral activity of aphidicolin and its derivates | |
| Johnson et al. | Synergistic inhibition of anatid herpesvirus replication by acyclovir and phosphonocompounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000425 |