CN102365283B - 阿德福韦酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲酯，即阿德福韦酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G及其制备方法。根据本发明，可通过简单的方法以高产率获得高纯度的所述新晶型。

Description

阿德福韦酯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及9-[2-[膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲酯(“阿德福韦酯”)的核苷酸类似物的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿德福韦酯是一种抗病毒的核苷酸类似物，作为艾滋病毒(HIV)感染和乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗药物具有优良的效果。所述化合物的抗病毒活性示于参考文献中(例如，美国专利Nos.4724233和4808716；欧洲专利No.0481214；Benzaria等，“核苷和核苷酸”14(3-5)：563-565，1995；Starrett等，J.Med.Chem.37：1857-1864，1994)。
阿德福韦酯的化学结构示于下式1：
Figure BPA00001443533400011
阿德福韦酯首次公开于欧洲专利No.0 481 214中，其可以非晶体或晶体形式存在。可通过用甲醇(约4％)和二氯甲烷(约96％)的混合物对硅凝胶柱进行洗脱，并在35℃下减压旋转蒸发进行沉淀而获得阿德福韦酯的非晶体形式(见J.Med.Chem.，19：1857-1864，1994)。然而，这种纯化和制备非晶体形式的缺点为该方法不适合应用于大批量生产，而且该非晶体形式必须避免暴露于高温、光照、氧气和水分。因而，作为一种替代方法，人们制备和使用了阿德福韦酯的晶体形式。作为它一个实施例，WO04/043972公开了一种喷雾干燥方法，其中，将直接制备的或市售获得的阿德福韦酯溶于有机溶剂中并在高温气流下将药液喷雾成微小液滴，所获得的液滴立即干燥获得晶体。然而，这种方法的缺点为使用喷雾-干燥装置，因而不适合大批量生产。另一方面，美国专利No.6,451,340公开了一种制备晶型(Form)2(2水合物)的方法，其通过用丙酮稀释含有0.2％或以下的水和50％或以上1-甲基吡咯烷酮的阿德福韦酯溶液，加入正丁醚制备晶体，冷却后获得晶型1，将所述晶型1和含有75％以上相对湿度的空气接触或从含有2-5％水的溶剂中使其结晶。然而，这种方法使用危险的爆炸性有机溶剂如正丁醚作为结晶溶剂。
多晶型通常被认为是指具有相同分子式但熔点、溶解度、密度等物理性质不同的单独固体。多晶型在物理性质上的差异来源于邻近的分子(复合体)的排列(alignment)和在一大块固体(bulk solid)中分子之间的相互作用。因此，具有相同分子式的多晶型是特别的固体，因为一种多晶型的物理性质是否优于另一种是不明确的。药理多晶型的一个最重要的物理性质是在水中的溶解度，尤其是在病人胃液中的溶解度。例如，当通过肠道吸收缓慢时，所希望的是当药物在病人胃或肠道中不稳定时，药物缓慢溶解，并且在这种有害的情况下，药物不积累。这种晶体化合物可具有不同的流动性、弹性形变度、在药物制剂中的溶出率、稳定性、有效性等。因此，一种更稳定、更易操作，并具有较高溶出率的晶型是本领域所需的。也就是说，发现一种药物的新晶型可使制剂领域的技术人员设计出具有所需的释放形式(profile)或其它特性的药物制剂。
发明内容
因此，本发明提供了多种阿德福韦酯的新晶型，拓宽了在制备药物组合物时的选择范围，以及解决了现有技术在制备新晶型中的问题。
因此，本发明一个目的在于提供阿德福韦酯的新晶型。
本发明另一个目的在于提供制备阿德福韦酯的新晶型的方法。
为实现上述目的，进行了大量的研究，结果本发明的发明人成功研发出了阿德福韦酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G。
本发明提供的新晶型可更具体地定义如下。
晶型A的XRD谱在2θ＝12.9、25.9和28.1表现出特征峰。具体地，晶型A表现出2θ＝4.4、8.7、12.9、17.2、19.8、21.6、25.9、28.1和30.38±0.3°的粉末XRD谱图。
晶型B的XRD谱在2θ＝7.3、16.3、17.2和22.2表现出特征峰。具体地，晶型B表现出2θ＝6.4、7.3、8.6、9.7、12.6、13.5、16.3、17.2、19.5、20.8、22.2和26.0±0.3°的粉末XRD谱图。
晶型C的XRD谱在2θ＝8.1、8.8、9.5、24.5、25.3和32.9表现出特征峰。具体地，晶型C表现出2θ＝8.1、8.8、9.5、15.4、17.2、17.6、19.7、21.8、24.5、25.3、26.8、28.9和32.9±0.3°的粉末XRD谱图。
晶型D的XRD谱在2θ＝3.8和13.0表现出特征峰。具体地，晶型D表现出2θ＝3.8、7.2、10.4、12.4、13.0、15.9、17.5、21.0和23.3±0.3°的粉末XRD谱图。
晶型E的XRD谱在2θ＝3.4表现出特征峰。具体地，晶型E表现出2θ＝3.4、6.9、11.8、12.7、15.7、17.2、20.7、21.5、22.5和23.3±0.3°的粉末XRD谱图。
晶型F的XRD谱在2θ＝5.6表现出特征峰。具体地，晶型F表现出2θ＝5.6、6.9、11.8、12.7、15.7、17.2、20.7、21.5、22.5和23.3±0.2°的粉末XRD谱图。
晶型G的XRD谱的特征在于缺乏2θ＝11.8时的特征峰，其为美国专利No.6,451,340中晶型1的特征峰。具体地，晶型G表现出2θ＝6.9、12.7、15.7、17.2、20.7、21.5、22.5和23.3±0.2°的粉末XRD谱图。
晶型通常由热力学特性如溶解度和动态特性如一些操作因素决定的。结晶机理由操作因素决定，而该机理影响到晶核形成、晶体的生长以及为获得所需晶体的晶型变形。因而，对结晶机理进行分析对于控制晶型来说是必不可少的，因此有必要在晶型研究中开展。为开发有效的方法，已经研究了多种形成过饱和的方法。
通过大量的研究已经确定，根据各种溶剂中的浓度和温度发生的过饱和变化，是制备阿德福韦酯的晶型的最重要因素。当通过成核从饱和溶液中沉淀出晶体时，对颗粒晶型影响最大的参数是温度和溶剂。各种离线(off-line)方法，如X-射线衍射分析法(XRD)、差示扫描量热法(DSC)、镜检法等被用于检测通过晶体形成过程而获得的晶型。
用于制备本发明的阿德福韦酯的新晶型的起始原料可通过公知的方法获得，如美国专利No.5,663,159或J.Med.Chem.，(1994)19：1857-1864中所述的方法。然而，本发明对阿德福韦酯的起始原料的制备方法并没有特殊的限制。
如上所述，本发明提供各种阿德福韦酯的新晶型以及制备它们的方法。本发明在本领域中具有下述优点。
首先，本发明提供的各种晶型拓宽了在制备药物组合物中基材的选择范围。
其次，本发明中，水作为制备阿德福韦酯的晶型的结晶溶剂，，由此具有一些药学限制的有机溶剂残留量比现有技术要少。此外，本发明降低了生产成本，而且使大批量生产也变得容易。
再次，本发明的晶型具有较高的回收率、优异的溶出率和储存稳定性。
附图说明
图1表示阿德福韦酯已知晶型的XRD结果[(a)晶型1，(b)晶型2，(c)晶型3，(d)晶型4(晶型1～4公开于美国专利No.6,451,340中)，(e)WO04/043972的晶型]。
图2表示实施例1所得阿德福韦酯的晶型A的X-射线衍射谱图。
图3表示实施例4所得阿德福韦酯的晶型C的X-射线衍射谱图。
图4表示实施例5所得阿德福韦酯的晶型D的X-射线衍射谱图。
图5表示实施例7所得阿德福韦酯的晶型E的X-射线衍射谱图。
图6表示实施例9所得阿德福韦酯的晶型F的X-射线衍射谱图。
图7表示实施例10所得阿德福韦酯的晶型G的X-射线衍射谱图。
图8表示实施例11所得阿德福韦酯的晶型B的X-射线衍射谱图。
图9表示实施例3所得阿德福韦酯的晶型A的DSC吸热曲线。
图10表示实施例11所得阿德福韦酯的晶型B的DSC吸热曲线。
具体实施方式
在制备本发明的新晶型过程中，新晶体的种类由溶质(阿德福韦酯)∶良溶剂∶结晶溶剂的比例、溶解度条件、结晶温度等决定，以下将进行详述。
1)用水作为结晶溶剂的情况
在本发明的一个实施方案中，使用阿德福韦酯重量的2～7倍，优选4～6倍的丙酮作为良溶剂，其为溶解阿德福韦酯的最小量。在10～40℃下，优选在20～30℃下溶解阿德福韦酯后，往上述溶液中加入水作为阿德福韦酯结晶的溶剂。水的量为阿德福韦酯重量的20～40倍，优选25～30倍。加入结晶溶剂以形成晶体，所获得的混合物在0～30℃，优选5～25℃搅拌4～30h，优选5～20h，以辅助晶核的形成和生长。将混合物过滤，收集的晶体在35℃或以下进行减压干燥获得阿德福韦酯的晶型A。干燥后，通过卡尔·费歇尔滴定法测定晶型A的水分含量为6.5％～7.1％。如果搅拌温度较高，产率有可能会降低。因而，温度和搅拌时间在获得所需阿德福韦酯的晶型A的产率和纯度中起着重要作用。
在本发明的另一个实施方案中，作为良溶剂的丙酮以阿德福韦酯重量的2～7倍，优选2～4倍的量，在10～40℃，优选20～30℃下溶解阿德福韦酯。然后，往上述溶液中以阿德福韦酯重量的7～13倍，优选9～11倍的量加入水作为结晶溶剂。所得的混合物不进行搅拌而将其在0～10℃，优选5～10℃的恒定的冷却温度下，静置5～30h，优选5～20h以诱导晶体生长。将混合物过滤，收集的晶体在35℃或以下进行减压干燥。干燥后，通过卡尔·费歇尔滴定法测定晶型C的水分含量为6.5％～7.1％。
在本发明的另一个实施方案中，用1-甲基吡咯烷酮或乙醇作为良溶剂以及水作为结晶溶剂制备晶型A。在以1-甲基吡咯烷酮作为良溶剂溶解阿德福韦酯的情况下，1-甲基吡咯烷酮的使用量为阿德福韦酯重量的2～5倍，优选3～4倍。在以乙醇作为良溶剂的情况下，乙醇的使用量为阿德福韦酯重量的5～15倍，优选8～12倍。所得的溶液在10～40℃，优选20～30℃下静置溶解阿德福韦酯。然后，往上述溶液中加入以阿德福韦酯重量的10～30倍，优选15～20倍的水作为结晶溶剂。混合物在0～10℃，优选5～10℃的恒定冷却温度下搅拌3～10h，优选4～5h以诱导晶体的生长。将混合物过滤，收集的晶体在30℃或以下进行减压干燥获得阿德福韦酯的晶型A。在这种以水作为结晶溶剂进行结晶的情况下，干燥后通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量为6.5％～7.1％。
2)用有机溶剂作为良溶剂和结晶溶剂的情况
通过将结晶溶剂如正庚烷或环己烷和在良溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈或异丙醇中的阿德福韦酯溶液混合制备阿德福韦酯的晶型。
在本发明的另一个实施方案中，在30～50℃，优选35～45℃下，将阿德福韦酯溶于以阿德福韦酯重量的1～5倍，优选2～4倍的良溶剂氯仿中。将该溶液冷却到10～30℃，优选20～25℃，并加入正庚烷进行结晶。正庚烷的量为阿德福韦酯重量的1～5倍，优选2～3倍。结晶后，混合物维持在-10～30℃，优选-5～25℃搅拌4～20h，优选5～10h，以辅助晶核的形成和生长。将混合物过滤，收集的晶体干燥后获得阿德福韦酯的晶型D。
在本发明的另一个实施方案中，在10～40℃，优选20～30℃下，使用阿德福韦酯重量的0.5～2倍，优选0.5～1倍的良溶剂乙酸乙酯制备阿德福韦酯含量较高的溶液。然后，在-20～20℃，优选-5～5℃下，将该溶液加入到正庚烷中进行结晶。正庚烷的量为阿德福韦酯重量的10～100倍，优选20～50倍。结晶后，混合物维持在-20～20℃，优选-5～5℃搅拌4～20h，优选5～10h，以辅助晶核的形成和生长。将混合物过滤，收集的晶体干燥后获得阿德福韦酯的晶型D。
在本发明的另一个实施方案中，在10～40℃，优选20～30℃下，使用阿德福韦酯重量的5～20倍，优选10～15倍的良溶剂异丙醇制备阿德福韦酯溶液。然后，在10～40℃，优选20～30℃下，往溶液中加入环己烷进行结晶。环己烷量为阿德福韦酯重量的10～40倍，优选20～30倍。结晶后，混合物维持在-20～20℃，优选0～10℃搅拌10～40h，优选15～25h以辅助晶核的生长。将混合物过滤，收集的晶体干燥后获得阿德福韦酯的晶型F。
在本发明的另一个实施方案中，在10～40℃，优选20～30℃下，使用阿德福韦酯重量的1～5倍，优选2～3倍的良溶剂氯仿制备阿德福韦酯溶液。然后，在10～40℃，优选20～30℃下，往溶液中加入正己烷进行结晶。正己烷量为阿德福韦酯重量的5～30倍，优选5～10倍。结晶后，混合物维持在10～40℃，优选20～30℃搅拌1～10h，优选2～5h，以辅助晶核的生长。将混合物过滤，收集的晶体干燥后获得阿德福韦酯的晶型G。
3)制备阿德福韦酯的晶型B
在本发明的另一个实施方案中，制备并过滤阿德福韦酯的晶型A。收集的晶体在35～45℃下进行减压干燥获得阿德福韦酯的晶型B。干燥后通过卡尔·费歇尔滴定法测定水分含量为0.01％～0.5％。
4)制备阿德福韦酯的晶型E
在本发明的另一个实施方案中，在10～40℃，优选20～30℃下，使用良溶剂乙酸甲酯或乙腈以阿德福韦酯重量的3～40倍，优选3～15倍的量溶解阿德福韦酯。在相同温度下，通过减压旋转蒸发去除所用的良溶剂获得阿德福韦酯的晶型E。
通过下述实施例对本发明进行更加详细的说明。然而，应当理解，所提供的实施例仅作说明之用，本发明的范围不限于此。
实施例1：晶型A的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.3g)和1-甲基吡咯烷酮(1.00g)以重量比1∶3.33进行混合，在30℃下彻底溶解阿德福韦酯。往该溶液中加入预热至25℃的水直至形成晶体。加入水的量为5.00g。用冰箱将溶液冷却至5℃。将所冷却的溶液搅拌约4.5h，对浆液进行过滤分离晶体。用水对过滤所得的晶体进行洗涤并再次过滤。在25～30℃下，减压干燥晶体获得0.3g(回收率：93％)的晶型A(通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量：6.7％)。
实施例2：晶型A的制备
除根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.3g)和乙醇(3.31g)以重量比1∶11.03进行混合外，以实施例1相同的方法获得0.31g(回收率：96％)的晶型A(通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量：7.1％)。
实施例3：晶型A的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(3.94kg)和丙酮(14.15kg)以重量比1∶3.59进行混合，在30℃下充分溶解阿德福韦酯。往该溶液中加入预热至25℃的水(141.5kg)，混合物在20～25℃下搅拌约10h。过滤分离晶体，并用水进行洗涤。在25～30℃下，减压干燥晶体获得3.83kg(回收率：91％)的晶型A(通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量：6.9％)。
实施例4：晶型C的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.301g)和丙酮(1.30g)以重量比1∶4.32进行混合，在30℃下充分溶解阿德福韦酯。往该溶液中加入两倍丙酮溶剂量的水，即2.60g。混合物在6.4℃下静置约17h以诱导晶体的生长。过滤分离晶体，在25～30℃下，减压干燥晶体24h获得0.29g(回收率：90％)的晶型C(通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量：6.5％)。
实施例5：晶型D的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(1.00g)和氯仿(3g)以重量比1∶3.00进行混合，在45℃下充分溶解阿德福韦酯。将所得溶液冷却至25℃，加入预热至25℃的正庚烷(2.7g)。用冰箱将混合物冷却至0℃并搅拌约5h。过滤分离晶体，并用正庚烷进行洗涤。在25～30℃下，减压干燥晶体24h获得0.89g(回收率：89％)的晶型D。
实施例6：晶型D的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(3.8g)和乙酸乙酯(2.7g)以重量比1∶0.71进行混合，在30℃下充分溶解阿德福韦酯制备高浓度溶液。将所得溶液加入到0℃的正庚烷(82g)中，使混合物结晶约6h。过滤分离所形成的晶体，用正庚烷进行洗涤并再次过滤。在25～30℃下，减压干燥晶体24h获得3.7g(回收率：97％)的晶型D。
实施例7：晶型E的制备
将根据美国专利No.5,663，159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.2g)和乙酸甲酯(2.8g)以重量比1∶14进行混合，在25℃下充分溶解阿德福韦酯。在相同温度下，减压旋转蒸发掉所得溶液中的溶剂，获得0.18g(回收率：90％)的晶型E，其与美国专利No.6,451,340的晶型1相比，具有额外的2θ＝3.4°的峰。
实施例8：晶型E的制备
除根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.2g)和乙腈(0.8g)以重量比1∶4进行混合外，实施与实施例7相同的方法。结果获得0.18g(回收率：90％)的晶型E，其与美国专利No.6,451,340的晶型1相比，具有额外的2θ＝3.4°的峰。
实施例9：晶型F的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.5016g)和异丙醇(6.11g)以重量比1∶12.2进行混合，在30℃下充分溶解阿德福韦酯。往该溶液中加入约两倍异丙醇溶剂的量的环己烷，即12.83g。然后，混合物在6.4℃下搅拌约20h以诱导晶体的生长。过滤分离晶体，用环己烷洗涤并再次过滤，在25～30℃下，减压干燥晶体24h获得0.45g(回收率：90％)的晶型F，其与美国专利No.6,451,340的晶型1相比，具有额外的2θ＝5.6°的峰。
实施例10：晶型G的制备
将根据美国专利No.5,663,159的实施例9制备的阿德福韦酯(0.50g)和氯仿(1.50g)以重量比1∶3进行混合，在30℃下充分溶解阿德福韦酯。往该溶液中加入预热至相同温度的正己烷(3.03g)。然后，将混合物搅拌约4h，通过吸气器过滤分离晶体，在25～30℃下干燥24h获得0.42g(回收率：84％)的晶型G，其与美国专利No.6,451,340的晶型1相比，缺少2θ＝11.8°的峰。
实施例11：晶型B的制备
根据实施例3相同的方法制备晶型A的阿德福韦酯(3.83kg)，过滤收集，在35～45℃下减压干燥获得3.54kg(回收率：99％)的晶型B的阿德福韦酯(通过卡尔·费歇尔滴定法测定的水分含量：0.2％)。
实验1：X-射线衍射谱图
通过X-射线衍射分析装置分析实施例制备的阿德福韦酯[仪器：M18XHF-SRA(Mac Science，日本)和Powder XRD(Bruker AXS，德国)]，结果示于图2、3、4、5、6、7和8中。
实验2：差示扫描量热仪；DSC
通过差示扫描量热仪分析实施例3和11制备的阿德福韦酯的晶型[仪器：DSC822e，Mettler Toledo]，结果示于图9和10中。
实验3：制备晶型A和B的干燥温度条件
在0.1～1.0托的真空条件下，用不同的干燥温度和干燥时间处理实施例3制备的晶型A，晶型的转变结果示于表1中。
表1
Figure BPA00001443533400111
如表1所示，当根据实施例3制备的阿德福韦酯的晶型A在25℃下真空干燥时，它不会转变成其它的晶型，并维持相应的如晶型A的二水合物的水分含量。然而，当在35～45℃下干燥时，发现它从晶型A转变成了晶型B。另一方面，当晶型I在上述温度下干燥时，不会转变成晶型B。
实验4：稳定性测试
精确称取本发明实施例3和11的新晶型A和B以及50mg纯正的阿德福韦酯(纯度：99.5％)，加入到50mL容量瓶中，并溶于稀释液中。达到标定容量后，他们分别用作样品溶液和标准溶液。根据下述条件进行分析，通过峰面积计算新晶型A和B的含量以及阿德福韦酯形成的分解产物的量。在5℃和加速条件下6个月，测定新晶型含量的变化和分解产物量的变化。结果示于下述表2和3。
分析条件
仪器：Waters HPLC型号2695
柱子：Allech混合型阴离子交换C8柱，7um 100A孔径，250mm×4.6mm
分析条件
流动相混合条件如下：19min，流动相A从100％变至0％，流动相B从0％变至100％。用100％的流动相B洗脱至36min后，改为用0％～100％的流动相A洗脱至46min。
流动相A：缓冲液/乙腈(70∶30，v/v)
流动相B：缓冲液/乙腈(50∶50，v/v)
缓冲液：将9.2g K2HPO4和47.2g KH2PO4溶于2L的纯净水中
稀释液：将3.4g KH2PO4溶于1L纯净水中，并调至pH 3.0
检测波长：260nm
流速：1.2mL/min
表2
Figure BPA00001443533400131
表3
如表2和3所示，在5℃和加速条件下，新晶型A和B的含量都维持在98.85％～100.48％，分解产物的总量都维持在0.25％～0.66％，因此晶型A和B表现出非常优异的稳定性。
实验5：溶出度测定
以本发明实施例11制备的新晶型B和WO99/04774实施例1制备的晶型I作为原料，根据WO00/35460实施例1所公开的方法制备各自的制剂。在0.01N HCl溶液、pH 1.2的缓冲液(NaCl 20g+37％HCl68～70mL+双蒸水9L)、pH 4.0的缓冲液(醋酸钠7.38g+醋酸25mL+双蒸水9L)、pH 6.0缓冲液(KH2PO468g+NaOH+双蒸水10L)和pH 7的双蒸水中比较溶出率。每个实验重复三次，平均值示于表4中。
表4
Figure BPA00001443533400141
表4中结果表明利用本发明新晶型B的制剂所表现出的溶出率优于利用晶型1的制剂。

Claims (2)

1.阿德福韦酯的晶型B，其中，粉末XRD谱在2θ=6.4、7.3、8.6、9.7、12.6、13.5、16.3、17.2、19.5、20.8、22.2和26.0±0.3°表现出特征峰。
2.制备权利要求1所述阿德福韦酯的晶型B的方法，其特征在于，将根据下述方法收集的阿德福韦酯的晶型A在35～45℃下进行减压干燥，所述阿德福韦酯的晶型A的粉末XRD谱在2θ=4.4、8.7、12.9、17.2、19.8、21.6、25.9、28.1和30.38±0.3°表现出特征峰：
(a)将阿德福韦酯溶于2～7倍阿德福韦酯重量的良溶剂丙酮中，将20～40倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体，或
(b)将阿德福韦酯溶于2～5倍阿德福韦酯重量的良溶剂1-甲基吡咯烷酮或5～15倍阿德福韦酯重量的良溶剂乙醇中，将10～30倍阿德福韦酯重量的水作为结晶溶剂加入到该溶液中，收集所得晶体。
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